EP1853607A2 - Pyrazolopyrimidine - Google Patents

Pyrazolopyrimidine

Info

Publication number
EP1853607A2
EP1853607A2 EP06706711A EP06706711A EP1853607A2 EP 1853607 A2 EP1853607 A2 EP 1853607A2 EP 06706711 A EP06706711 A EP 06706711A EP 06706711 A EP06706711 A EP 06706711A EP 1853607 A2 EP1853607 A2 EP 1853607A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
optionally substituted
substituted
atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP06706711A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Herrmann
Olaf Gebauer
Herbert Gayer
Stefan Hillebrand
Ulrich Heinemann
Oliver Guth
Kerstin Ilg
Thomas Seitz
Ronald Ebbert
Ulrike Wachendorff-Neumann
Peter Dahmen
Karl-Heinz Kuck
Horst-Peter Antonicek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer CropScience AG
Original Assignee
Bayer CropScience AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer CropScience AG filed Critical Bayer CropScience AG
Publication of EP1853607A2 publication Critical patent/EP1853607A2/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system

Definitions

  • R 3 is optionally substituted alkenyl, or
  • R 3 is optionally substituted alkynyl, or
  • R 3 is an optionally substituted amino group
  • R 1 is hydrogen, alkyl of 1 to 10 carbon atoms which is unsubstituted or monosubstituted, monosubstituted or differently substituted by halogen, cyano, hydroxy, Alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, mercapto, alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, amino, mono- or dialkylamino having in each case 1 to 4 carbon atoms, or
  • R 1 is alkenyl of 2 to 10 carbon atoms which is unsubstituted or monosubstituted to trisubstituted, identically or differently substituted by halogen, cyano, hydroxy, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, mercapto, alkylthio of 1 to 4 Carbon atoms, amino, mono- or dialkylamino each having 1 to 4
  • R1 is cycloalkyl of 3 to 10 carbon atoms which is unsubstituted or monosubstituted to trisubstituted, identically or differently substituted by halogen and / or alkyl of 1 to 4
  • Heteroatoms such as nitrogen, oxygen urtd / or sulfur, wherein the heterocyclyl is unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cyano, nitro, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, hydroxy,
  • R 2 is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached, are a saturated or unsaturated heterocyclic ring having from 3 to 8 ring members, the heterocycle optionally containing one further nitrogen, oxygen or sulfur atom as ring member, and wherein Heterocycle may be unsubstituted or substituted up to three times by
  • R 3 is C 1 -C 10 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 1 0 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 1 (alkyl) in which R 3 is unsubstituted or partially or fully halogenated and / or optionally carries one to three radicals from the group R x , or C ⁇ C ⁇ -haloalkyl which optionally carries one to three radicals from the group R x , and R x cyano, nitro, hydroxy , C 1 -C 6
  • R 3 is phenyl, which may be monosubstituted, monosubstituted or differently substituted by one to four times
  • haloalkyl straight-chain or branched haloalkyl, haloalkoxy, haloalkylthio, haloalkylsulfinyl or haloalkylsulfonyl having in each case 1 to 6 carbon atoms and 1 to 13 identical or different halogen atoms;
  • alkylamino straight-chain or branched alkylamino, dialkylamino, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyloxy, hydroximinoalkyl or alkoximinoalkyl having in each case 1 to 6 carbon atoms in the individual alkyl moieties;
  • R 2 is saturated or wholly or partially unsaturated or aromatic heterocyclyl having 3 to 8 ring members and 1 to 3 heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, where the heterocyclyl may be monosubstituted or disubstituted by halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, Alkoxy of 1 to 4 carbon atoms,
  • R 3 is C 1 -C 6 -alkylamino, C 2 -C 8 -alkenylamino, C 2 -C 8 -alkynylamino, di-C 1 -C 6 -alkylamino, di-C 2 -C 3 -alkenylamino, di-C 2 - C 8 -alkynylamino, C 2 -C 8 -alkenyl- (C 2 -C 8 ) -alkynylamino, C 2 -C 6 -alkynyl- (C 1 -C 8 -alkylamino, C 2 -C 8 -alkenyl- (C 1 -C 8 ) -alkylamino, Cg-C ⁇ Q-aryl-amino, Cg-C i Q-aryl- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, Cg-C i Q-aryl 1- (C 1 -C 4) -
  • R 4 is CONR 6 R 7 ;
  • R 5 is H, halogen, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms (C 1 -C 4 ) alkyl, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms cyclopropyl; SCH 3 , SOCH 3 , SO 2 CH 3 or OCH 3 .
  • X is H, fluorine, chlorine, bromine, CN, hydroxy, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms or alkylthio of 1 to 4 carbon atoms, (Ci-C ⁇ Valkyl or (Ci-C3) -haloalkyl;
  • R 6 is H, an alkali or alkaline earth metal, copper, NH 3, mono- (C 1 -C 10 ) -alkylammonium, di- (C 1 -C 10 ) -alkylammonium, tri- (C 1 -C 10 ) -alkylammonium, tetra- (C C 1 -C 10 ) -alkylammonium, where the alkyl radicals of the ammonium ions can be substituted by aryl or hydroxyl, cholinium, C 1 -C -alkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • R 7 is COR 8 , S (O) 1-2 R 8 , cyano, COOR 8 , CON (R 8 ) 2 , wherein the radicals R 8 may be the same or different, or
  • A, B, D, E, G are the same or different CR 9 , CR 9 R 9 , N, NR 9 , O or S with the proviso that at least one symbol is N, O or S, and that oxygen atoms are not adjacent ;
  • Y is C, CR 9 or N
  • R 8 is independently H, C 1 -C 10 -alkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, C 2 -C 10 -alkynyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 3 -C 8 -cycloalkenyl, aryl, phenyl-C 1 -C 10 wherein R 8 unsubstituted or partially or completely halogenated and / or optionally carries one to three radicals from the group R x , or C 1 -C 10 haloalkyl, which optionally one to three
  • Carrying radicals from the group R x, and R x is cyano, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 - ⁇ lkoxy, C 1 - C 6 -haloalkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -haloalkylthio, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -haloalkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 - C 6 -haloalkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, di-C 1 -C 6 -alkylamino, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkenyloxy, C 2
  • R 6 and R 8 together with the N-CO or NS (O) U 2 group to which they are attached form a 4-8 membered cycle which may contain one or more heteroatoms selected from sulfur, oxygen and / or nitrogen where oxygen atoms are not allowed to be adjacent;
  • R 9 is R 7 , H, halogen, NR 7 2 , OH, SR 7 or OR 7 ;
  • R is hydrogen or a radical of the formula
  • R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, or
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached are pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, 3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinyl or Tetrahydro-l (2H) -pyridazinyl, where these radicals are unsubstituted or substituted by 1 to 3 fluorine atoms, 1 to 3 methyl groups and / or trifluoromethyl,
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached, are a radical of the formula
  • R ' is hydrogen or methyl
  • R is methyl, ethyl, fluorine, chlorine or trifluoromethyl
  • n is the numbers 0, 1, 2 or 3, where R "is identical or different radicals, when m is 2 or 3,
  • R '" represents methyl, ethyl, fluorine, chlorine or trifluoromethyl
  • n is the numbers 0, 1, 2 or 3, where R '"is identical or different radicals, when n is 2 or 3.
  • R 3 is (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, wherein R 3 is unsubstituted or substituted by an or a plurality of fluorine or chlorine atoms is substituted, benzyl or
  • R 3 is phenyl which may be monosubstituted to trisubstituted, identically or differently substituted by
  • R.3 is pyridyl which is linked in the 2- or 4-position and may be monosubstituted, monosubstituted or differently monosubstituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxyl, mercapto,
  • R 3 is pyrimidyl which is linked in the 2- or 4-position and may be monosubstituted to trisubstituted, identically or differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy,
  • R3 is thienyl which is linked in the 2- or 3-position and may be monosubstituted to trisubstituted, identically or differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy,
  • R 2 is C 1 -C 6 -alkylamino or di-C 1 -C 6 -alkylamino, or
  • R 2 is thiazolyl which is linked in the 2-, 4- or 5-position and may be monosubstituted, disubstituted or differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy, mercapto, methyl, ethyl, methoxy, Methylthio, hydroximinomethyl, hydroximinoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl, trifluoromethyl, carboxy and / or carboxymethyl or
  • R 3 is N-piperidinyl, N-tetrazolyl, N-pyrazolyl, N-imidazolyl, N-1,2,4-triazolyl, N-pyrrolyl, or N-morpholinyl, each unsubstituted or one or - if possible - several times identical or different with fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy, mercapto, Methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroximinoethyl, methoxyminomethyl, methoximinoethyl and / or trifluoromethyl,
  • R 4 is CONR 6 R 7 ;
  • R 5 is H, Cl, F, CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 or cyclopropyl
  • X is H, F, Cl, CN, unsubstituted or substituted by one or more fluorine or chlorine atoms C 1 -C 4 alkyl;
  • R 6 is H, Na, K, V 2 Ca, V 2 Mg, Cu, NH 4 , NH (CH 3 ) 3 , N (CH 3 ) 4 , HN (C 2 H 5 ) 3 , N (C 2 H 5) 4, H 2 N (iC 3 H 7) 2, H 3 NCH 2 Ph, (H 3 C) 3 NCH 2 Ph, cholinium, (C r C 8) alkyl, (C 3 -C 6) - alkenyl, (C 1 - C 8) cycloalkenyl, (C r C 8) cycloalkyl, phenyl, benzyl;
  • R 7 is COR 8 , S (O) 1-2 R 8 , cyano, COOR 8 , CON (R 8 ) 2 , where R 8 may be the same or different, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,3,4 Triazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, oxadiazinyl, 4H- [1,2,4] -oxadiazin-3-yl, dioxazinyl, 5 , 6-dihydro- [l, 4,2] -dioxazin-3-yl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, where the heterocyclic radicals are optionally substituted by one or more radicals from the group C 1 -C 4 - AIlCy
  • R 8 is independently H, (C r C 8) alkyl, (C r C 8) haloalkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, propargyl, (C 3 -C 8) cycloalkyl, benzyl; or two radicals R 8 form a cycle having 3 to 6 carbon atoms, which is saturated or partially unsaturated and optionally contains 1 or 2 further N, S or O atoms, wherein oxygen atoms may not be adjacent;
  • R 6 and R 8 together with the N-CO or NS (O) 1-2 group to which they are attached form a 4-8 membered cycle containing one or more heteroatoms selected from sulfur, oxygen and / or nitrogen may contain, wherein oxygen atoms may not be adjacent;
  • R 1 and R 2 have the above-mentioned particularly preferred meanings;
  • R 3 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -6) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, wherein R 3 is unsubstituted or substituted by one or more fluorine or Chlorat ⁇ me and / or alkyl is substituted,
  • R 3 is 2,4-, 2,5- or 2,6-disubstituted phenyl, or 2-substituted phenyl or 2,4,6- or 2,4,5-trisubstituted phenyl having substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, Bromine, cyano, nitro, hydroxy, mercapto, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroximinoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl, carboxy and / or carboxymethyl or
  • R 3 is pyridyl which is linked in the 2- or 4-position and may be monosubstituted, monosubstituted or differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy, mercapto, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroximinoethyl , Methoximinomethyl, methoximinoethyl, trifluoromethyl and / or carboxymethyl or
  • R 3 is pyrimidyl which is linked in the 4-position and may be monosubstituted to trisubstituted, identically or differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy, mercapto,
  • R 3 is thienyl, which is linked in the 2- or 3-position and may be monosubstituted to trisubstituted, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy, mercapto, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl , Hydroximinoethyl,
  • Methoximinomethyl methoximinoethyl, trifluoromethyl, carboxy and / or carboxymethyl
  • R 4 is CONR 6 R 7 ;
  • R 5 is H, -CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , Cl or cyclopropyl;
  • X is fluorine, chlorine, (C 1 -C 7 ) -alkyl or (C 1 -C 3 ) -haloalkyl;
  • R 6 is H, Na, K, NH 4 , HN (Et) 2 , H 2 N (iPr) 2 , H 3 NCH 2 Ph, (H 3 C) 3 NCH 2 Ph, in whole or in part by F and / or Cl and / or carboxy (Ci-C 4) alkyl, CONR 6 R 7, CONR 7 oR 7, COOR 8 substituted (C r C 8) alkyl, (C 3 -C 6) -alkenyl, propargyl, ( C 3 -C 8 ) cycloalkyl, benzyl;
  • R 7 is COR 8 , S (O) i -2 R 8 , cyano, COOR 8 , CON (R 8 ) 2 , where R 8 may be the same or different, 1-H-pyrrolyl, 1-H-imidazolyl , 1,3,4-oxadiazolyl, 1-H-pyrazolyl, Isoxazolyl, oxazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1-H-1,3,4-triazolyl, tetrazolyl, oxadiazinyl, 4H- [1,2,4] - Oxadiazin-3-yl, dioxazinyl, 5,6-dihydro- [l, 4,2] -dioxazin-3-yl, pyridyl, where the heterocyclic radicals are optionally substituted by one or more radicals from the group Ci-C 4 - Alkyl and
  • R 8 is independently H, methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, (C 1 -C 3) -haloalkyl, (C 2 -C 6 ) Alkenyl, propargyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, benzyl;
  • R 6 and R 8 together with the N-CO or NS (O) i. 2 group to which they are attached, a 4-8 membered cycle containing one or more heteroatoms from the series sulfur,
  • R 1 and R 2 have the above-mentioned particularly preferred meanings
  • R- * is 2,4-, 2,5- or 2,6-disubstituted phenyl, or 2-substituted phenyl or 2,4,6- or
  • R 2 is thienyl, which is linked in the 2- or 3-position and may be monosubstituted to trisubstituted, identically or differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy, mercapto, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl , Hydroximinoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl, trifluoromethyl, carboxy and / or carboxymethyl;
  • R 4 is CONR 6 R 7 ;
  • X is fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 5 is H, -CH 3 ;
  • R 6 is H, Na, K, NH 4 , HN (Et) 2 , H 2 N (iPr) 2 , H 3 NCH 2 Ph, (H 3 C) 3 NCH 2 Ph, in whole or in part by F and / or Cl and / or carboxyKQ-C ⁇ alkyl, CONR 6 R 7 , CONR 7 OR 7 , COOR 8 substituted (C 1 -Cg) -AlkVl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, propargyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, benzyl;
  • R 7 is COR 8 , S (O) 2 R 8 , COOR 8 , 1-H-pyrrolyl, 1-H-imidazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1-H-pyrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, 1.3 , 4-oxadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1-H-1,3,4-triazolyl, tetrazolyl, oxadiazinyl, 4H- [1,2,4] oxadiazin-3-yl , Dioxazinyl, 5,6-dihydro- [l, 4,2] -dioxazin-3-yl, pyridyl, wherein the heterocyclic radicals are optionally substituted by one or more radicals from the group Ci-G t -alkyl and halogen.
  • R 8 is independently of one another H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, (C 1 -C 3 -haloalkyl, (C 2 -C 6 ) - Alkenyl, propargyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, benzyl;
  • R 6 and R 8 together with the N-CO or NS (O) i -2 group to which they are attached form a 4-8 membered cycle containing one or more heteroatoms from the sulfur,
  • New and thus also the subject of the present invention is the stepwise reaction of the amides IX with the halogen compounds of the formula X to give compounds of the formula XI and the further reaction either with halogen compounds of the formula XII or compounds of the formula XHI to give compounds of the formula Ia.
  • Suitable reaction auxiliaries are, if appropriate, the customary inorganic or organic bases or acid acceptors. These include, preferably, alkali metal or alkaline earth metal acetates, amides, carbonates, bicarbonates, hydrides, hydroxides or alkoxides, such as, for example, sodium , Potassium or calcium acetate, lithium, sodium, potassium or calcium amide, sodium, potassium or calcium carbonate, sodium, potassium or calcium bicarbonate, lithium, sodium, potassium or Calcium hydride, lithium, sodium, potassium or calcium hydroxide, sodium or potassium methoxide, ethanolate, n or propanolate, n, -i, -s or -t-butanolate; furthermore also basic organic nitrogen compounds, such as, for example, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, ethyldiisopropylamine, N 5 N-dimethylcyclohexylamine, dicyclohexyl
  • reaction temperatures can be varied within a substantial range in the processes according to the invention. In general, one works at temperatures between 0 0 C and 25O 0 C, preferably at temperatures between 10 0 C and 185 0 C.
  • the processes according to the invention are generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to work under elevated or reduced pressure.
  • the substances according to the invention have a strong microbicidal action and can be used for combating unwanted microorganisms, such as fungi and bacteria, in crop protection and in the protection of materials.
  • Fungicides can be used in crop protection, for example for controlling Plasmodiophorotnycetes, Oomycetes, Chytridiomycetes, Zygomycetes, Ascomycetes, Basidiomycetes and Deuteromycetes.
  • Bactericides can be used in crop protection, for example, to combat Pseudomonadaceae, Rhizobiaceae, Enterobacteriaceae, Corynebacteriaceae and Streptomycetaceae.
  • Xanthomonas species such as Xanthomonas campestris pv. Oryzae
  • Pseudomonas species such as Pseudomonas syringae pv. Lachrymans
  • Erwinia species such as Erwinia amylovora
  • Blumeria species such as Blumeria graminis
  • Podosphaera species such as Podosphaera leucotricha
  • Sphaerotheca species such as Sphaerotheca fuliginea
  • Uncinula species such as Uncinula necator
  • Phakopsora species such as Phakopsora pachyrhizi and Phakopsora meibomiae
  • Puccinia species such as Puccinia recondita
  • Uromyces species such as Uromyces appendiculatus
  • Bremia species such as Bremia lactucae
  • Peronospora species such as Peronospora pisi or P. brassicae;
  • Pythium species such as Pythium ultimum
  • Cercospora species such as Cercospora beticola
  • Cochliobolus species such as Cochliobolus sativus (conidia form: Drechslera, Syn: Helminthosporium);
  • Colletotrichum species such as Colletotrichum lindemuthanium
  • Cycloconium species such as cycloconium oleaginum
  • Diaporthe species such as Diaporthe citri;
  • Glomerella species such as Glomerella cingulata
  • Guignardia species such as Guignardia bidwelli;
  • Ramularia species such as Ramularia collo-cygni
  • Typhula species such as Typhula incarnata
  • Venturia species such as Venturia inaequalis
  • Fusarium species such as Fusarium oxysporum
  • Gaeumannomyces species such as Gaeumannomyces graminis
  • Tapesia species such as Tapesia acuformis
  • Thielaviopsis species such as Thielaviopsis basicola
  • Alternaria species such as Alternaria spp .
  • Aspergillus species such as Aspergillus flavus
  • Cladosporium species such as Cladosporium spp .
  • Claviceps species such as Claviceps purpurea
  • Fusarium species such as Fusarium culmorum
  • Gibberella species such as Gibberella zeae
  • Monographella species such as Monographella nivalis
  • Sphacelotheca species such as Sphacelotheca reiliana
  • Tilletia species such as Tilletia caries
  • Urocystis species such as Urocystis occulta
  • Ustilago species such as Ustilago nuda
  • Aspergillus species such as Aspergillus flavus
  • Penicillium species such as Penicillium expansum
  • Sclerotinia species such as Sclerotinia sclerotiorum
  • Verticilium species such as Verticilium alboatrum
  • Fusarium species such as Fusarium culmorum; Phytophthora species, such as Phytophthora cactorum; Pythium species such as Pythium ultimum; Rhizoctonia species, such as Rhizoctonia solani; Sclerotium species, such as Sclerotium rolfsii;
  • Nectria species such as Nectria galligena
  • Rhizoctonia species such as Rhizoctonia solani
  • the following diseases of soybean beans can be controlled:
  • Alternaria leaf spot (Alternaria spec. Atrans tenuissima), Anthracnose (Colletotrichum gloeosporoides dematium var. Truncatum), Brown spot (Septoria glycines), Cercospora leaf spot and blight (Cercospora kikuchii), Choanephora leaf blight (Choanephora infundibulifera trispora (Syn.)) , Dactuliophora leaf spot (Dactuliophora glycines), Downy Mildew (Peronospora manshurica), Drechslera blight (Drechslera glycini), Frogeye leaf spot (Cercospora sojina), Leptosphaerulina leaf spot (Leptosphaerulina trifolii), Phyllostica leaf spot (Phyllosticta sojaecola), Powdery Mildew (Phyllosticta sojaecola) Microspha
  • Black Root Red (Calonectria crotalariae), Charcoal Red (Macrophomina phaseolina), Fusarium Blight or Wiit, Root Red, and Pod and Collar Red (Fusarium oxysporum, Fusarium orthoceras, Fusarium semitectum, Fusarium equiseti), Mycoleptodiscus Root Red (Mycoleptodiscus terrestris), Neocosmospora (Neocosmopspora vasinfecta), Pod and Star Blight (Diaporthe phaseolorum), Stem Canker (Diaporthe phaseolorum var.
  • Phytophthora red (Phytophthora megasperma), Brown Stem Red (Phialophora gregata), Pythium Red (Pythium aphanidermatum, Pythium irregular, Pythium Debaryanum, Pythium myriotylum, Pythium ultimum), Rhizoctonia Root Red, Stem Decay, and Damping Off (Rhizoctonia solani), Sclerotinia Stem Decay (Sclerotinia sclerotiorum), Sclerotinia Southern Blight (Sclerotinia rolfsii), Thielaviopsis Root Red (Thielaviopsis basicola).
  • the active compounds according to the invention also have a very good tonic effect in plants. They are therefore suitable for mobilizing plant-own defenses against attack by unwanted microorganisms.
  • plant-strengthening (resistance-inducing) substances are to be understood as meaning substances which are capable of enhancing the defense system of plants stimulate that the treated plants unfold in subsequent inoculation with unwanted microorganisms extensive resistance to these microorganisms.
  • Undesirable microorganisms in the present case are phytopathogenic fungi and bacteria.
  • the substances according to the invention can therefore be used to protect plants within a certain period of time after the treatment against the infestation by the mentioned pathogens.
  • the period of time within which protection is afforded generally extends from 1 to 10 days, preferably 1 to 7 days after the treatment of the plants with the active ingredients.
  • the good plant tolerance of the active ingredients in the necessary concentrations for controlling plant diseases allows treatment of aboveground plant parts, of plant and seed, and the soil.
  • the active compounds according to the invention can be used with particularly good success for combating cereal diseases, such as, for example, against Erysiphe species, diseases in the cultivation of wine, fruit and vegetables, for example against Botrytis, Venturia, Sphaerotheca and Podosphaera species ,
  • the active compounds according to the invention are also suitable for increasing crop yield. They are also low toxicity and have good plant tolerance.
  • the active compounds according to the invention can also be used in certain concentrations and application rates as herbicides, for influencing plant growth and for controlling animal pests. If appropriate, they can also be used as intermediates and precursors for the synthesis of other active ingredients.
  • plants and parts of plants can be treated.
  • plants are understood as meaning all plants and plant populations, such as desired and undesired wild plants or crop plants (including naturally occurring crop plants).
  • Crop plants can be plants that can be obtained by conventional breeding and optimization methods or by biotechnological and genetic engineering methods or combinations of these methods, including the transgenic plants and including the plant varieties which can or can not be protected by plant variety protection rights.
  • Plant parts are to be understood as meaning all aboveground and subterranean parts and organs of the plants, such as shoot, leaf, flower and root, examples of which include leaves, needles, stems, stems, flowers, fruiting bodies, fruits and seeds, and roots, tubers and rhizomes.
  • the plant parts also include crops and vegetative and generative propagation material, such as cuttings, tubers, rhizomes, offshoots and seeds.
  • the treatment according to the invention of the plants and plant parts with the active ingredients is carried out directly or by acting on their environment, habitat or storage space according to the usual treatment methods, e.g. by dipping, spraying, vaporizing, atomizing, spreading, spreading and in propagation material, in particular in seeds, further by single or multi-layer wrapping.
  • the substances according to the invention can be used to protect industrial materials against infestation and destruction by undesired microorganisms.
  • Technical materials as used herein mean non-living materials that have been prepared for use in the art.
  • technical materials to be protected from microbial change or destruction by the active compounds of the invention may be adhesives, glues, paper and cardboard, textiles, leather, wood, paints and plastics, coolants, and other materials that may be infested or degraded by microorganisms .
  • materials to be protected are also parts of production plants, such as cooling water circuits, called, which can be affected by the proliferation of microorganisms.
  • technical materials which may be mentioned are preferably adhesives, glues, papers and cartons, leather, wood, paints, cooling lubricants and heat transfer fluids, particularly preferably wood.
  • microorganisms that can cause degradation or a change in the technical materials, for example, bacteria, fungi, yeasts, algae and mucus organisms may be mentioned.
  • the active compounds according to the invention preferably act against fungi, in particular molds, wood-discolouring and wood-destroying fungi (Basidiomycetes) and against slime organisms and algae.
  • microorganisms of the following genera There may be mentioned, for example, microorganisms of the following genera:
  • Alternaria such as Alternaria tenuis, Aspergillus such as Aspergillus niger, Chaetomium such as Chaetomium globosum, Coniophora such as Coniophora puetana, Lentinus such as Lentinus tigrinus, Penicillium such as Penicillium glaueum, Polyporus such as Polyporus versicolor, Aureobasidium such as Aureobasidium pullulans, Sclerophoma such as Sclerophoma pityophila, Trichoderma such as Trichoderma viride, Escherichia such as Escherichia coli,
  • Pseudomonas such as Pseudomonas aeruginosa
  • Staphylococcus such as Staphylococcus aureus.
  • the active compounds can be converted into the customary formulations, such as solutions, emulsions, suspensions, powders, foams, pastes, granules, aerosols, superfine encapsulations in polymeric substances and in seed coating compositions, as well as ULV KaIt and warm mist formulations.
  • formulations are prepared in a known manner, for example by mixing the active compounds with extenders, ie liquid solvents, liquefied gases under pressure and / or solid carriers, optionally with the use of surface-active agents, ie emulsifiers and / or dispersants and / or foam-forming agents.
  • extenders ie liquid solvents, liquefied gases under pressure and / or solid carriers
  • surface-active agents ie emulsifiers and / or dispersants and / or foam-forming agents.
  • organic solvents can also be used as auxiliary solvents.
  • Suitable liquid solvents are essentially: aromatics, such as xylene, toluene or alkylnaphthalenes, chlorinated aromatics or chlorinated aliphatic hydrocarbons, such as chlorobenzenes, chloroethylenes or methylene chloride, aliphatic hydrocarbons, such as cyclohexane or paraffins, for example petroleum fractions, alcohols, such as butanol or glycol, and their ethers and esters, ketones, such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone or cyclohexanone, strongly polar solvents, such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, and water.
  • aromatics such as xylene, toluene or alkylnaphthalenes
  • chlorinated aromatics or chlorinated aliphatic hydrocarbons such as chlorobenzenes, chloroethylenes or methylene chloride
  • liquefied gaseous diluents or carriers are meant those liquids which are gaseous at normal temperature and under normal pressure, for example aerosol propellants, such as halogenated hydrocarbons as well as butane, propane, nitrogen and carbon dioxide.
  • Suitable solid carriers are: for example ground natural minerals, such as kaolins, clays, talc, chalk, quartz, attapulgite, montmorillonite or diatomaceous earth, and ground synthetic minerals, such as finely divided silica, alumina and silicates.
  • Suitable emulsifiers and / or foam-formers are: for example nonionic and anionic emulsifiers, such as polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, for example alkylaryl polyglycol ethers, alkylsulfonates, alkyl sulfates, aryl sulfosulfonates. nate and protein hydrolysates.
  • Suitable dispersants are: for example lignin-sulphite liquors and methylcellulose.
  • Adhesives such as carboxymethylcellulose, natural and synthetic powders, granules or latexes such as gum arabic, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, as well as natural phospholipids such as cephalins and lecithins, and synthetic phospholipids may be used in the formulations.
  • Other additives may be mineral and vegetable oils.
  • the formulations generally contain between 0.1 and 95% by weight of active ingredient, preferably between 0.5 and 90%.
  • the active compounds according to the invention can also be used in admixture with known fungicides, bactericides, acaricides, nematicides or insecticides, so as to obtain e.g. to broaden the spectrum of action or to prevent development of resistance.
  • synergistic effects i. E. the effectiveness of the mixture is greater than the effectiveness of the individual components.
  • Azoxystrobin Cyazofamide, Dimoxystrobin, Enestrobin, Famoxadone, Fenamidon, Fluoxastrobin, Kresoximmethyl, Metominostrobin, Orysastrobin, Pyraclostrobin, Picoxystrobin, Trifloxystrobin
  • copper salts such as: copper hydroxide, copper naphthenate, copper oxychloride, copper sulfate, copper oxide, oxine-copper and bordeaux mixture, dichlo
  • bactericides Bronopol, dichlorophen, nitrapyrin, nickel dimethyldithiocarbamate, kasugamycin, octhilinone, furancarboxylic acid, oxytetracycline, probenazole, streptomycin, tecloftalam, copper sulfate and other copper preparations.
  • carbamates eg alanycarb, aldicarb, aldoxycarb, allyxycarb, aminocarb, azamethiphos, bendocarb, benfuracarb, bufencarb, butacarb, butocarboxim, butoxycarboxim, carbaryl, carboofuran, carbosulfane, chloethocarb, coumaphos, cyanofenphos, cyanophos, dimetilane, ethiofencarb, fenobucarb, Fenothiocarb, formetanate, furathiocarb, isoprocarb, metam-sodium, methiocarb, methomyl, metolcarb, oxamyl, pirimicarb, promecarb, propoxur, thiodicarb, thiofanox, triazamate, trimethacarb, XMC, xylylcarb)
  • organophosphates eg acephates, azamethiphos, azinphos (-methyl, -ethyl), bromophosethyl, bromfenvinfos (-methyl), butathiofos, cadusafos, carbophenothion, chloroethoxyfos, chlorfenvinphos, chloroformes, chlorpyrifos (-methyl / -ethyl), Coumaphos, Cyanofenphos, Cyanophos, Chlorfenvinphos, Demeton-S-methyl, Demeton-S-methylsulphon, Dialifos, Diazinon, Dichlofenethione, Dichlorvos / DDVP, Dicrotophos, Dimethoates, Dimethylvinphos, Dioxabenzofos, Disulfoton, EPN, Ethion, Ethoprophos, Etrimfos, Famphur, Fenamiphos, Fenitrothion, Fen
  • Pyrethroids eg acrinathrin, allethrin (d-cis-trans, d-trans), beta-cyfluthrin, bifenthrh, biotethrin, bioallethrin-S-cyclopentylisomer, bioethanomethrin, biopermethrin, bioresmethrin, chlovaporthrin, cis-cypermethrin, cis -Resmethrin, cis-permethrin, clocthrin, cycloprothrin, cyfluthrin, cyhalothrin, cypermethrin (alpha-, beta-, theta-, zeta-), cyphenothrin, DDT, deltamethrin, empenthrin (IR isomer), esfenvalerate, etofenprox, fenfluthrin,
  • Oxadiazines e.g., indoxacarb
  • chloronicotinyls / neonicotinoids e.g., acetamiprid, clothianidin, dinotefiran, imidacloprid, nitenpyram, nithiazines, thiacloprid, thiamethoxam
  • Fiproles e.g., acetoprole, ethiprole, fipronil, vaniliprole
  • Mectins for example, abamectin, avermectin, emamectin, emamectin benzoate, ivermectin, milkmectin, milbemycin
  • diacylhydrazines e.g., chromafenozides, halofenozides, methoxyfenozides, tebufenozides
  • Benzoylureas e.g., bistrifluron, chlorofluazuron, diflubenzuron, fluazuron, flucycloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, penfluron, teflubenzuron,
  • Organotin e.g., azocyclotin, cyhexatin, fenbutatin oxides
  • METI's e.g., Fenazaquin, Fenpyroximate, Pyrimidifen, Pyridaben, Tebufenpyrad, Tolfenpyrad
  • Tetronic acids e.g., spirodiclofen, spiromesifen
  • 16.2 tetramic acids e.g. 3- (2,5-Dimethylphenyl) -8-methoxy-2-oxo-1-azaspiro [4.5] dec-3-en-4-yl ethyl carbonate (also known as: Carbonic acid, 3- (2,5-dimethylphenyl) -8-methoxy-2-oxo-1-azaspiro [4.5] -dec-3-en-4-yl ethyl ester, CAS Reg.
  • fumigants e.g., aluminum phosphides, methyl bromides, sulfuryl fluorides
  • mite growth inhibitors e.g., clofentezine, etoxazole, hexythiazox
  • the compounds of the formula (I) according to the invention also have very good antifungal effects. They have a very broad antimycotic spectrum of activity, in particular against dermatophytes and yeasts, mold and diphasic fungi (eg against Candida species such as Candida albicans, Candida glabrata) and Epidermophyton floccosum, Aspergillus species such as Aspergillus niger and Aspergillus fumigatus, Trichophyton species such as Trichophyton mentagrophytes, Microsporon species such as Microsporon canis and audouinii.
  • Candida species such as Candida albicans, Candida glabrata
  • Epidermophyton floccosum Aspergillus species such as Aspergillus niger and Aspergillus fumigatus
  • Trichophyton species such as Trichophyton mentagrophytes
  • Microsporon species such as Microsporon canis and audouinii.
  • the list of these fungi is by no means
  • the active compounds can be used as such, in the form of their formulations or in the use forms prepared therefrom, such as ready-to-use solutions, suspensions, wettable powders, pastes, soluble powders, dusts and granules.
  • the application is carried out in a conventional manner, for example by casting, spraying, spraying, scattering, dusting, foaming, brushing, etc. It is also possible to apply the active ingredients by the ultra-low-volume method or the active ingredient preparation or the active ingredient itself in the Inject soil. It can also be the seed of the plants to be treated.
  • the application rates can be varied within a relatively wide range, depending on the mode of administration.
  • the application rates of active ingredient are generally between 0.1 and 10,000 g / ha, preferably between 10 and 1,000 g / ha.
  • the application rates of active ingredient are generally between 0.001 and 50 g per kilogram of seed, preferably between 0.01 and 10 g per kilogram of seed.
  • the application rates of active ingredient are generally between 0.1 and 10,000 g / ha, preferably between 1 and 5,000 g / ha.
  • plants and their parts can be treated according to the invention.
  • wild-type or plant species obtained by conventional biological breeding methods such as crossing or protoplast fusion
  • plant cultivars and their parts are treated.
  • transgenic plants and plant cultivars obtained by genetic engineering if appropriate in combination with conventional methods (Genetically Modified Organisms), and parts thereof are treated.
  • the term "parts” or “parts of plants” or “plant parts” has been explained above.
  • Plant varieties are understood to be plants having new traits which have been bred either by conventional breeding, by mutagenesis or by recombinant DNA techniques, which may be varieties, breeds, biotypes and genotypes.
  • the treatment according to the invention may also give rise to superadditive ("synergistic") effects.
  • superadditive For example, reduced amounts of application and / or extensions of the spectrum of action and / or or enhancing the effect of the materials and agents useful in the invention, better plant growth, increased tolerance to high or low temperatures, increased tolerance to dryness or to bottoms, increased flowering, easier harvesting, acceleration of ripeness, higher crop yields, higher quality and / or higher nutritional value of the harvested products, higher shelf life and / or workability of the harvested products possible, which go beyond the actual expected effects.
  • the preferred plants or plant varieties to be treated according to the invention to be treated include all plants which, as a result of the genetic engineering modification, received genetic material which gives these plants particularly advantageous valuable intrinsic properties.
  • traits include better plant growth, increased tolerance to high or low temperatures, increased tolerance to dryness or to bottoms, increased flowering efficiency, easier harvesting, acceleration of ripeness, higher crop yields, higher yields Quality and / or higher nutritional value of the harvested products, higher shelf life and / or workability of the harvested products
  • Further and particularly highlighted examples of such properties are an increased defense of the plants against animal and microbial pests, such as insects, mites, phytopathogenic fungi, bacteria and / or viruses as well as an increased tolerance of the plants against certain herbicidal active substances.
  • transgenic plants are the important crop plants, such as cereals (wheat, rice), corn, soya, potato, cotton, tobacco, rapeseed as well as fruit plants (with the fruits apples, pears , Zitru and maize, soya, potato, cotton, cotton
  • Bt plants are the increased defense of the plants against insects, arachnids, nematodes and snails by toxins produced in the plants, in particular those which are produced by the genetic material from Bacillus thuringiensis (eg by the genes Cry ⁇ A (a) , Cry ⁇ A (b), Cry ⁇ A (c), CryllA, Cryi ⁇ A, CryIIIB2, Cry9c Cry2Ab, Cry3Bb, and CrylF, and combinations thereof) in the plants (hereinafter "Bt plants”).
  • Bacillus thuringiensis eg by the genes Cry ⁇ A (a) , Cry ⁇ A (b), Cry ⁇ A (c), CryllA, Cryi ⁇ A, CryIIIB2, Cry9c Cry2Ab, Cry3Bb, and CrylF, and combinations thereof
  • Traits also become particularly emphasized is the increased defense of plants against fungi, bacteria and viruses by systemic acquired resistance (SAR), systemin, phytoalexins, elicitors and resistance genes and correspondingly expressed proteins and toxins. Traits which are furthermore particularly emphasized are the increased tolerance of the plants to certain herbicidally active compounds, for example imidazolinones, sulphonylureas, glyphosate or phosphinotricin (eg "PAT" gene) . The genes conferring the desired properties (“traits”) may also occur in combinations with each other in the transgenic plants.
  • SAR systemic acquired resistance
  • PAT phosphinotricin
  • Bt plants include maize varieties, cotton varieties, soybean varieties and potato varieties sold under the trade names YDELD GARD® (eg corn, cotton, soya), KnockOut® (eg corn), StarLink® (eg maize), Bollgard® ( Cotton), Nucoton® (cotton) and NewLeaf® (potato).
  • YDELD GARD® eg corn, cotton, soya
  • KnockOut® eg corn
  • StarLink® eg maize
  • Bollgard® Cotton
  • Nucoton® cotton
  • NewLeaf® potato
  • herbicide-tolerant plants are maize varieties, cotton varieties and soybean varieties, which are sold under the trade names Roundup Ready® (tolerance to glyphosate eg corn, cotton, soy), Liberty Link® (tolerance to phosphinotricin, eg rapeseed); IMI® (tolerance to imidazolinone) and STS® (tolerance to sulfonylureas eg corn).
  • Herbicide-resistant (conventionally grown on herbicide tolerance) plants are also the varieties marketed under the name Clearfield® (eg corn) mentioned. Of course, these statements also apply to the market developed in the future or in the future coming plant varieties with these or future developed genetic traits.
  • the listed plants can be treated particularly advantageously according to the invention with the compounds of the general formula (I) or the active substance mixtures according to the invention.
  • the preferred ranges given above for the active compounds or mixtures also apply to the treatment of these plants. Particularly emphasized is the plant treatment with the compounds or mixtures specifically mentioned in the present text.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are suitable for suppressing the growth of tumor cells in humans and mammals. This is based on an interaction of the compounds of the invention with tubulin and microtubules and by promoting microtubule polymerization.
  • Microtubules play a key role in regulating the structure, metabolism, and division of cells. Inside the cells, tubulin is polymerized in microtubules that form the mitotic spindle. The microtubules are depolymerized when the purpose of the mitotic spindle has been fulfilled. Agents that disrupt the polymerization or depolymerization of microtubules in neoplastic cells, thereby inhibiting the proliferation of these cells, are among the most effective chemotherapeutic cancer agents currently available. The best known examples are the discodermolides and epothilones (Nicolaou et al., Angew Chem. 1998, 110, 2120-2153) and paclitaxel (Taxol).
  • an effective amount of one or more compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof can be administered.
  • Compounds of formula (I) can be used for the treatment of a variety of cancers and other proliferative diseases. Examples of such diseases are:
  • Carcinomas including bladder, breast, colon, kidney, liver, lung, ovarian, pancreatic, gastric, cervical, thyroid and skin cancers, including squamous cell carcinomas;
  • Hematopoietic tumors of the lymphoid cell line including leukemias, acute lymphocytic leukemias, acute lymphoblastic leukemias, B-cell lymphomas, T-cell lymphomas, Hodgkin's lymphomas, non-Hodgkin's lymphomas, hairy cell lymphomas, and Burke's lymphomas;
  • Hematopoietic tumors of the myeloid cell line including acute and chronic myelogenous leukemias and promyelocytic leukemias; Tumors of mesenchymal origin, including fibrosarcomas and rhabdomyosarcomas;
  • Tumors of the central and peripheral nervous system including astrocytomas, neuroblastomas, gliomas and schwannomas;
  • Tumors of mesenchymal origin including fibrosarcomas, rhabdomyosarcomas and osteosarcomas;
  • tumors including melanomas, seminomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, xenoderma pigmentosum, keratoctanthomas, and follicular thyroid carcinomas.
  • the effective amount of a compound of formula I can be determined by one of ordinary skill in the art and includes exemplary dosage levels for a human of about 0.05 to 200 mg / kg / day given in a single dose or in the form of single divided doses such as 1 to 4 times a day, can be administered.
  • the compounds are administered at a dosage of less than 100 mg / kg / day, in a single dose or in 2 to 4 divided doses.
  • the specific dose and frequency of dosing may be varied for a particular patient and will depend on a variety of factors including the effectiveness of the specific compound used, the metabolic stability and the length of action of that compound, the species, the age, body weight, general health status, sex and diet of the patient, the type and time of administration, the rate of excretion, the drug combination and the severity of the particular condition.
  • the present invention provides a human medicament comprising at least one compound of formula (I) capable of treating cancer or other proliferative diseases in an amount effective therefor and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the compositions of the invention may contain other therapeutic agents as described below, and may be prepared, for example, using conventional solid or liquid carriers or diluents, such as pharmaceutical additives of a type suitable for the desired administration (for example, excipients, binders, preservatives, stabilizers, Flavoring agents, etc.) according to techniques well known in the pharmaceutical pharmaceutical field or as required by accepted pharmaceutical practice.
  • the compounds of formula I may be prepared by any suitable means, for example orally, such as in the form of tablets, capsules, granules or powders, sublingual, buccal, parenteral, such as by subcutaneous, intravenous, intramuscular or intrasternal injection or infusion techniques (eg as sterile, injectable, aqueous or non-aqueous solutions or suspensions), nasally, such as by inhalation spray; topically, as in the form of a cream or ointment, or rectally, such as in the form of suppositories, in dosage unit formulations containing nontoxic pharmaceutically acceptable carriers or diluents.
  • the compounds of formula I may be administered in a form suitable for immediate release or prolonged release.
  • Immediate release or sustained release may be achieved by the use of appropriate drugs containing the compounds of formula I, or more particularly in the case of prolonged release by the use of devices such as subcutaneous implants or osmotic pumps.
  • the compounds of the formula I can also be administered liposomally.
  • the active ingredient may be used in a composition such as a tablet, capsule, solution or suspension containing from about 5 to about 500 mg per unit dosage of a compound or mixture of compounds of the formula or in a topical form (0.01 to 5 wt % Compound of formula I, one to five treatments per day). It may be mixed conventionally with a physiologically acceptable carrier, excipient, excipient, preservative, stabilizer, flavoring agent, etc., or with a topical carrier.
  • the compounds of formula I may also be formulated in compositions such as sterile solutions or suspensions for parenteral administration.
  • compositions such as sterile solutions or suspensions for parenteral administration.
  • About 0.1 to 500 mg of a compound of formula I may be mixed with a physiologically acceptable carrier, excipients, excipients, preservative, stabilizer, etc. in a unit dosage form as required by the accepted pharmaceutical practice.
  • the amount of the active substance in these compositions or preparations is preferably such that a suitable dosage is obtained in the stated range.
  • compositions for oral administration include suspensions containing, for example, microcrystalline cellulose to provide bulk, alginic acid or sodium alginate as a suspending agent, methyl cellulose as a viscosity enhancer and sweetening or flavoring agents such as those known in the art, and tablets containing immediate release, which may include, for example, microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate, starch, magnesium stearate and / or lactose and / or other excipients, binders, extenders, disintegrating agents, diluents and lubricants, such as those known in the art.
  • Shaped tablets, compressed tablets or freeze-dried tablets are exemplary forms that can be used.
  • compositions include those that formulate compounds of Formula I with fast-dissolving solvents such as mannitol, lactose, sucrose, and / or cyclodextrins.
  • fast-dissolving solvents such as mannitol, lactose, sucrose, and / or cyclodextrins.
  • Such formulations can also Contain high molecular weight excipients such as celluloses (Avicel) or polyethylene glycols (PEG).
  • Such formulations may also contain excipients to aid mucosal adhesion such as hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), sodium carboxymethylcellulose (SCMC), maleic anhydride copolymer (eg Gantrez) and release control agents such as polyacrylic copolymer (eg Carbopol 934 ), contain.
  • Lubricants, lubricants, flavorants, colorants and stabilizers may also be added for ease of manufacture and use.
  • compositions for nasal aerosol and inhalation administration include solutions in physiological saline containing, for example, benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption enhancers to enhance bioavailability and / or other solubilizers or dispersants such as those known in the art.
  • compositions for parenteral administration include injectable solutions or suspensions containing, for example, suitable non-toxic, parenterally-acceptable diluents or solvents such as cremophor, mannitol, 1,3-butanediol, water, Ringer's solution, an isotonic sodium chloride solution, or other suitable dispersion; or wetting and suspending agents, including synthetic mono- or diglycerides, and fatty acids, including oleic acid.
  • suitable non-toxic, parenterally-acceptable diluents or solvents such as cremophor, mannitol, 1,3-butanediol, water, Ringer's solution, an isotonic sodium chloride solution, or other suitable dispersion
  • wetting and suspending agents including synthetic mono- or diglycerides, and fatty acids, including oleic acid.
  • compositions for rectal administration include suppositories which may contain, for example, a suitable non-irritating excipient such as cocoa butter, synthetic glyceride esters, or polyethylene glycols which are solid at normal temperature but liquefy and / or dissolve in the rectal cavity to release the drug.
  • a suitable non-irritating excipient such as cocoa butter, synthetic glyceride esters, or polyethylene glycols which are solid at normal temperature but liquefy and / or dissolve in the rectal cavity to release the drug.
  • compositions for topical administration include a topical carrier such as Piastibase (mineral oil gelled with polyethylene).
  • a topical carrier such as Piastibase (mineral oil gelled with polyethylene).
  • the compounds of formula I can be administered topically to treat the psoriatic plaques and, as such, can be formulated as a cream or ointment.
  • the compounds of formula I may be administered either alone or in combination with other anti-cancer and cytotoxic agents and treatments useful in the treatment of cancer or other proliferative diseases. Particularly useful are anticancer and cytotoxic drug combinations in which the second selected drug acts in different manners or at a different phase of the cell cycle, eg S-phase, than the present compounds of formula I, which exert their effects in the G2-M Exercise phase. Examples of classes of anticancer and cytotoxic agents include alkylation.
  • Antimetabolites such as folate antagonists, purine analogs and pyrimidine analogs
  • Antibiotics such as anthracyclines, bleomycins, mitomycin, dactinomycin and plicamycin
  • Enzymes such as L-asparaginase
  • Farnesyl protein transferase inhibitor hormonal agents such as glucocorticoids, estrogens / anti-estrogens, androgens / antiandrogens, progestins and luteinizing hormone releasing hormone antagonists, octreotide acetate
  • Microtubule-destroying agents such as ectein ascidines or their analogs and derivatives
  • microtubule stabilizing agents such as paclitaxel (Taxol), docetaxel (Taxotere) and epothilone AF or their analogs or derivatives
  • Agents include, mechlorethamine hydrochloride, cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan, ifosfamide, busulfan, carmustine, lomustine, semustine, streptozocin, thiotepa, dacarbazine, methotrexate, thioguanine, mercaptopurine, fludarabine, pentastatin, cladribine, cytarabine, fluorouracil, doxorubicin hydrochloride, daunorubicin , Idarubicin, bleomycin sulfate, mitomycin C, actinomycin D, safracine, saframycin, quinocarcine, discodermolide, vincristine, vinblastine, vinorelbine tartrate, etoposide, teniposide, paclitaxel, tamoxifen, estramustine, estramustine phosphate sodium
  • Preferred members of these classes include paclitaxel, cisplatin, carboplatin, doxorubicin, carminomycin, daunorubicin, aminopterin, methotrexate, methopterine, mitomycin C, ecteinascidin 743, porfiromycin, 5-fluorouracil, mercaptopurine, gemcitabine, cytosine arabinoside, podophyllotoxin or podophyllotoxin derivatives such as Etoposide, etoposide phosphate or teniposide, melphalan, vinblastine, vincristine, leurosidine, vindesine and leuosine.
  • the combinations of the present invention may also be formulated or co-administered with other therapeutic agents which, because of their particular utility in administering therapies associated with the above-noted conditions, to be selected.
  • the compounds of formula I can be formulated with agents to prevent nausea, hypersensitivity and gastric irritation, such as antiemetics and Hl and H2 antihistamines.
  • therapeutic agents indicated above when used in combination with the compounds of formula I, may be used in the amounts specified in the Physicians' Desk Reference (PDR) or otherwise determined by one of ordinary skill in the art.
  • PDR Physicians' Desk Reference
  • a further object of the present invention is the use of compounds of the formula I for the production of medicaments, in particular medicines for the treatment of cancer.
  • Emulsifier 1 part by weight of alkyl-aryl-polyglycol ether
  • active compound 1 part by weight of active compound is mixed with the indicated amounts of solvent and emulsifier, and the concentrate is diluted with water to the desired concentration.
  • the compounds according to the invention of the following example numbers showed an efficacy of 70% or more at a concentration of active ingredient of 100 ppm.
  • Emulsifier 1 part by weight of alkyl-aryl-polyglycol ether
  • active compound 1 part by weight of active compound is mixed with the indicated amounts of solvent and emulsifier, and the concentrate is diluted with water to the desired concentration.
  • the plants are then placed in the greenhouse at about 21 0 C and a relative humidity of about 90%.
  • Emulsifier 1 part by weight of alkyl-aryl-polyglycol ether
  • active compound 1 part by weight of active compound is mixed with the indicated amounts of solvent and emulsifier, and the concentrate is diluted with water to the desired concentration.
  • the compounds according to the invention of the following example numbers showed an efficacy of 70% or more at a concentration of active ingredient of 100 ppm.
  • Emulsifier 1 part by weight of alkylaryl polyglycol ether
  • active compound 1 part by weight of active compound is mixed with the indicated amounts of solvent and emulsifier, and the concentrate is diluted with water to the desired concentration.
  • the compounds of the invention of the following formulas show an efficacy of 70% or more at an active ingredient concentration of 500 ppm.
  • Emulsifier 1 part by weight of alkylaryl polyglycol ether
  • active compound 1 part by weight of active compound is mixed with the indicated amounts of solvent and emulsifier, and the concentrate is diluted with water to the desired concentration.
  • the plants are then placed in a greenhouse at a temperature of about 2O 0 C and a relative humidity of 80% to promote the development of rust pustules.
  • HeLa, SW620 and A375 All from ATTC, American Type Culture Collection.
  • the cells were plated in microtiter plates from Greiner (manufacturer No. 781092) in a cell density of 1000 cells / microtiter plate well and cultured in cell culture medium at 37 0 C under 5% carbon dioxide atmosphere.
  • the cell culture media and additives were purchased from the company Invitrogen, the fetal calf serum from the company. Biochrom.
  • the cell culture media for Heia and A375 cells were used as indicated at ATCC (HeLa: MEM, Order No.
  • test compounds were added to the cells at various concentrations of a maximum of 100 ⁇ M to a minimum concentration of 5 nM.
  • Stock solutions of the test compounds (10 mM) were prepared in DMSO and stored at -2O 0 C.
  • the test compounds were diluted in the appropriate cell culture medium.
  • the cells were washed with medium and analyzed by the manufacturer according to a two-color fluorescence cytotoxicity / viability test (LIVE / DEAD Viability / Cytotoxicity ASSAY Kit from Molecular Probes, order no. L-3224).
  • LIVE / DEAD Viability / Cytotoxicity ASSAY Kit from Molecular Probes, order no. L-3224.
  • the medium was aspirated and the cells each 30 .mu.l LIVE / DEAD reagent per microtiter plate well added and incubated for 30 minutes. Subsequently, the cells were washed washed with PBS (phosphate buffered saline).
  • the number of living cells was analyzed by measuring the green fluorescence of the live dye calcein-AM as a component of the LIVE / DEAD reagent on a fluorescence plate measuring instrument (Flexstation, Molecular Devices) at an excitation wavelength of 485nM and an emission wavelength of 525nM (Oral et al 1998). In parallel, cells were carried and analyzed only with cell culture medium without addition of test compounds as growth controls.
  • As reference compounds for anti-tumor agents having a cytotoxic or proliferation-inhibiting action were colchicine (Merck / Calbiochem, Order No. 234115) and taxol (Baccatin HI N-benzyl-b-phenylisoserine ester, Fa.
  • test compounds are expressed as log GI50 - values (growth (growth-) inhibiting logarithmic concentration value measured at the 50% reduced cell growth when compared to the control without the test compounds; Xia et al, 2001; Smith et al., 2005).
  • the various cells were also cultured on coverslips and incubated analogously with the test compounds. As described, the cells were treated with the reagents from the LIVE / DEAD Assay Kit according to the manufacturer's instructions and then viewed on a fluorescence microscope.

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Pyrazolopyrimidine der Formel (I) in welcher R<SUP>1</SUP>, R<SUP>2</SUP>, R<SUP>3</SUP>, R<SUP>4</SUP>, R<SUP>5</SUP>, und X die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe und deren Verwendung zur Bekämpfung von unerwünschten Mikroorganismen.

Description

Pyrazolopyrimidine
Die Erfindung betrifft Pyrazolopyrimidine, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Bekämpfung von unerwünschten Mikroorganismen.
Es ist bereits bekannt, dass bestimmte Pyrazolopyrimidine fungizide Eigenschaften besitzen (siehe z.B. WO-A 02/048 151, WO-A 04/000 844, WO-A 04/106 341 oder WO-A 05/082 907).
Da sich aber die ökologischen und ökonomischen Anforderungen an moderne Fungizide laufend erhöhen, beispielsweise was Wirkspektrum, Toxizität, Selektivität, Aufwandmenge, Rückstandsbildung und günstige Herstellbarkeit angeht, und außerdem z.B. Probleme mit Resistenzen auftreten können, besteht die ständige Aufgabe, neue Fungizide zu entwickeln, die zumindest in Teil- bereichen Vorteile gegenüber den bekannten aufweisen.
Es wurden nun neue Pyrazolopyrimidine der Formel (I) gefunden,
in welcher die Symbole folgende Bedeutungen haben:
R1 ist Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, Amino, gegebenenfalls substituiertes Alkylamino oder gegebenenfalls substituiertes Dialkylamino;
R2 ist Wasserstoff oder Alkyl;
oder
R1 und R2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring;
R-* ist gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls sub- stituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Halogen, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, gegebenenfalls substituiertes (Ci-Cs)-AIkOXy, gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes (Cg-Cio)-Aryloxy, gegebenenfalls substituiertes (Cg-Cio)-Arylthio, gegebenenfalls substituiertes Hetero- cyclyloxy, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkoxy, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Hetero- cyclyl-(C1-C4)-alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl-(C1-C4)-alkylthio, C(S)OR8, C(O)SRS oder C(S)SR8;
R4 ist CONR6R7;
R5 ist H, Halogen, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cycloalkyl, O-(CrC4)-Alkyl oder S(O)0-2(Ci-C4)-Alkyl;
X ist Halogen, Cyano, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, (Ci-C3)-Haloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfinyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl;
R6 ist H, ein Kation, beispielsweise ein gegebenenfalls Alkyl oder Arylakyl substituiertes
Ammonium-Ion, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes
Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl und gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl;
R7 ist COR8, S(O)1-2R8, Cyano, COOR8, CON(R8)2, wobei die Reste R8 gleich oder verschieden sein können, gesättigtes, teilweise oder vollständig, ungesättigtes oder aromatisches, gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-Ring Heterocyclyl, dasgegebenen- falls 1 oder bis zu drei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und / oder O-Atomen enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
R8 ist unabhängig voneinander H, gegebenenfallssubstituiertes Alkyl, Haloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht; oder zwei Reste R8 bilden einen Cyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere N, S oder O-Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen; oder
R6 und R8 bilden zusammen mit der N-CO oder N-S(O) 1-2 Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4 - 8 gliedrigen Cyclus, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff und / oder Stickstoff enthalten kann, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
sowie agrochemisch wirksame Salze davon.
Pyrazolopyrimidine der Formel (I) eignen sich sehr gut zur Bekämpfung von unerwünschten Mikroorganismen. Sie zeigen vor allem eine starke fungizide Wirksamkeit und lassen sich sowohl im Pflanzenschutz als auch im Materialschutz verwenden.
Die Verbindungen der Formel (I) können sowohl in reiner Form als auch als Mischungen verschiedener möglicher isomerer Formen, insbesondere von Stereoisomeren, wie E- und Z-, threo- und erythro-, sowie optischen Isomeren, wie R- und S-Isomeren oder Atropisomeren, gegebenenfalls aber auch von Tautomeren vorliegen. Die Erfindung umfasst sowohl die reinen Isomeren als auch deren Gemische.
Je nach Art der oben definierten Substituenten weisen die Verbindungen der Formel (I) saure oder basische Eigenschaften auf und können Salze, gegebenenfalls auch innere Salze bilden. Tragen die Verbindungen der Formel (I) Hydroxy, Carboxy oder andere, saure Eigenschaften induzierende Gruppen, so können diese Verbindungen mit Basen zu Salzen umgesetzt werden. Geeignete Basen sind beispielsweise Hydroxide, Carbonate, Hydrogencarbonate der Alkali- und Erdalkalimetalle, insbesondere die von Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium, weiterhin Ammoniak, primäre, sekundäre und teritäre Amine mit (CrC4-)-Alkylresten, Mono-, Di- und Trialkanolamine von (Cr C4)-Alkanolen, Cholin sowie Chlorcholin. Tragen die Verbindungen der Formel (I) Amino, Alkylamino oder andere, basische Eigenschaften induzierende Gruppen, so können diese Verbindungen mit Säuren zu Salzen umgesetzt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salz-, Schwefel- und Phosphorsäure, organische Säuren, wie Essigsäure oder Oxalsäure, und saure Salze, wie NaHSO4 und KHSO4. Die so erhältlichen Salze weisen ebenfalls fungizide Eigenschaften auf.
Die erfindungsgemäßen Pyrazolopyrimidine sind durch die Formel (I) allgemein definiert.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) in denen R6 eine der folgenden Bedeutungen hat:
a1: H,
a2: Kation, a3: gegebenenfalls substituiertes Alkyl,
a4: gegebenenfalls substituiertes Alkenyl,
a5: gegebenenfalls substituiertes Alkinyl,
a6: gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl,
a7: gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl,
a8: gegebenenfalls substituiertes Aryl oder
a9: gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl ,
Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen R7 eine der folgenden Bedeutungen hat:
a1': COR8,
a2': SO,-2R8,
a3 : Cyano,
a4': COOR8,
a5 : CON(R8 )2 , wobei die Reste R8 gleich oder verschieden sein können, oder
a6 : gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches, gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-Ring Heterocyclyl,
Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen R6 = H oder ein Kation ist und R7 eine der folgenden Bedeutungen hat:
a1': COR8,
a2': SOr2R8,
a3 : Cyano,
a4': COOR8,
a5 : CON(R8 )2 , wobei die Reste R8 gleich oder verschieden sein können, oder a6 : gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches, gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-Ring Heterocyclyl,
Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen R2 eine der folgenden Bedeutungen hat:
Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen R7 eine der folgenden Bedeutungen hat:
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen
bl) R3 für gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder
b2) R3 für gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, oder b3) R3 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, oder
b4) R3 für gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, oder
b5) R3 für gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, oder
b6) R3 für gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, oder
b7) R3 für gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, oder
b8) R3 für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, oder
b9) R3 für gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkylthio, oder
b10) R3 für gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkoxy steht.
Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen R3 eine der folgenden Bedeutungen hat:
Weiterhin bevorzugt sind diejenigen Stoffe der Formel (I), in denen ein oder mehrere Symbole eine der im folgenden angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, d.h.
R1 ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis fünffach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
R1 ist Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, oder
R1 ist Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, oder
Rl ist Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen und/oder Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, oder
R1 ist gesättigtes oder ungesättigtes Heterocyclyl mit 3 bis 10 Ringgliedern und 1 bis 3
Heteroatomen, wie Stickstoff, Sauerstoff urtd/oder Schwefel, steht, wobei das Heterocyclyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Mercapto;
R2 ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R1 und R2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring mit 3 bis 8 Ringgliedern, wobei der Heterocyclus gege- benenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied enthält und wobei der Heterocyclus unsubstituiert oder bis zu dreifach substituiert sein kann durch
.Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluor- und/oder Chloratόmen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Haloalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluor und/oder Chloratomen, Mercapto, Thioalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Haloalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluor und/oder Chloratomen; R3 ist C1-C10-AIlJyI, C2-Cκ)-Alkenyl, C2-C1O-AIkUIyI, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl-C 1-C1(J- alkyl, wobei R3 unsubstituiert oder teilweise oder vollständig halogeniert ist und/oder gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, oder C ^C ^-Halogenalkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, und Rx Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C6-AIlCyI, C1-C6-HaIOaIlCyI, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-AIkOXy, C1-C6-HaIOaIkOXy,
C1-C6-AHCyIAiO, Ci-Ce-Halogenalkylthio, C1-C6-AUCyISuIfUIyI, Ci-Ce-Halogenalkyl- sulfinyl, Ci-Cö-Alkylsulfonyl, C^Cö-Halogenalkylsulfonyl, C1-C6-AHCyIaHiUiO, Di- C^Cö-alkylamino, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-AIkUIyI- oxy und gegebenenfalls halogeniertes OXy-C1 -C4-alkyl-C1-C4-alkenoxy, OXy-C1-C^ alkenyl-C 1 -C4-alkoxy, Oxy-C 1 -C4-alky 1-C 1 -C4-alkyloxy, oder
R3 ist Phenyl, das einfach bis vierfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch
Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Formyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamoyl, Thio- carbamoyl;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkyl- sulfonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkenyloxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfinyl oder Halogenalkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 13 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkenyl oder Halogenalkenyloxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 11 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonyl, Alkyl- carbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyloxy, Hydroximinoalkyl oder Alkoximinoalkyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylteilen;
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;
in 2,3-Position verknüpftes 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, Methylendioxy (-0-CH2-O-) oder 1,2-Ethylendioxy (-O-CH2-CH2-O-), wobei diese Reste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein können durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen und/oder Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9. gleichen oder verschiedenen Halogenatomen; oder
R2 ist gesättigtes oder ganz oder teilweise ungesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern und 1 bis 3 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei das Heterocyclyl einfach oder zweifach substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro und/oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder/und Carboxyalkyl
oder
R3 ist C1-C6-Alkylamino, C2-C8-Alkenylamino, C2-C8-Alkinylamino, Di-C1-C6-alkylamino, Di-C2-C3-alkenylamino, Di-C2-C8-alkinylamino, C2-C8-Alkenyl-(C2-C8)-alkinylamino, C2-C6-Alkinyl-(C ι -CgHlkylamino, C2-C8-Alkenyl-(C \ -Cg)-alkylamino, Cg-C γ Q-Aryl- amino, Cg-C i Q-Aryl-(C1-C6)-alkylamino, Cg-C i Q-Ary 1-(C \ -C4)-alky 1-(C i -Cg)-alkyl- amino, Heterocyclyl-(C1-C6)-alkylamino oder Heterocyclyl-(C1-C4)-alkyl-(C1-C6)-alkyl- amino;
R4 ist CONR6R7;
R5 ist H, Halogen, unsubstituiertes oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes (C1-C4)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes Cyclopropyl; SCH3, SOCH3, SO2CH3 oder OCH3.
X ist H, Fluor, Chlor, Brom, CN, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (Ci-CγVAlkyl oder (Ci-C3)-Haloalkyl;
R6 ist H, ein Alkali oder Erdalkalimetall, Kupfer, NHt, mono-(C1-C10)-Alkylammonium, di- (C1-Cio)-Alkylammonium, tri-(CrC10)-Alkylammonium, tetra-(C1-C10)-Alkylammonium, wobei die Alkylreste der Ammoniumionen mit Aryl oder Hydroxy substituiert sein können, Cholinium, Ci-CiQ-Alkyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-Cκ)-Alkinyl, Cß-Cg-Cycloalkyl,
CrCg-Cycloalkenyl, Aryl, Phenyl-C1-C10-alkyl, wobei R" unsubstituiert oder teilweise oder vollständig halogeniert ist und/oder gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, oder Ci-CiO'Halogenalkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, und Rx Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-Cg-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio, C1-C6-Alkylsulfmyl, C1-C6-Halogenalkylsulfinyl, C1-C6-Alkyl- sulfonyl, C1-C6-Halogenalkylsulfonyl, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C6-alkylamino, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkenyloxy, 02-Cg-AIkUIyI, C3-Cg-Alkinyloxy und gegebenenfalls halogeniertes Oxy-C1-C4-älkyl-C1-C4-alkenoxy, Oxy-C1-C4-alkenyl-C1-C4- alkoxy, Oxy-C1-C4-alkyl-C1-C4-alkyloxy und/oder CONR6R7, CONR7OR7, COOR8, Carboxy-(Ci-C4)-Alkyl;
R7 ist COR8, S(O)1-2R8, Cyano, COOR8, CON(R8)2, wobei die Reste R8 gleich oder verschieden sein können, oder
A, B, D, E, G sind gleich oder verschieden CR9, CR9R9, N, NR9, O oder S mit der Maßgabe, dass mindestens ein Symbol N, O oder S bedeutet, und dass Sauerstoffatome nicht benachbart sind;
Y ist C, CR9 oder N;
R8 ist unabhängig voneinander H, C1-C10-Alkyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-Cio-Alkinyl, C3-Cs-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Aryl, Phenyl-C1-C10-alkyl, wobei R8 unsub- stituiert oder teilweise oder vollständig halogeniert ist und/oder gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, oder C1-C10-Halogenalkyl, das gegebenenfalls ein bis drei
Reste aus der Gruppe Rx trägt, und Rx Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Älkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Al- kylthio, C1-C6-Halogenalkylthio, C1-C6-Alkylsulfϊnyl, C1-C6-Halogenalkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Halogenalkylsulfonyl, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C6-alkyl- amino, C2-Cö-Alkenyl, C2-C8-Alkenyloxy, C2-C8-Alkinyl, C3-Cg-Alkmyloxy und gegebenenfalls halogeniertes Oxy-C1-C4-alkyl-C1-C4-alkenoxy, Oxy-C1-C4-alkenyl-Ci- C4-alkoxy, Oxy-C1-C4-alkyl-C1-C4-alkyloxy; oder zwei Reste R8 bilden einen Cyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere N, S oder O-Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
oder
R6 und R8 bilden zusammen mit der N-CO oder N-S(O) U2 Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4 - 8 gliedrigen Cyclus, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff und / oder Stickstoff enthalten kann, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen; R9 ist R7, H, Halogen, NR7 2, OH, SR7 oder OR7;
Besonders bevorzugt sind diejenigen Pyrazolopyrimidine der Formel (I), in denen ein oder mehrere der Symbole eine der im folgenden aufgeführten besonders bevorzugten Bedeutungen haben, d.h.,
R ist Wasserstoff oder ein Rest der Formel
steht,
wobei # die Anknüpfungsstelle markiert (dabei können diese Reste sowohl in optisch reiner Form "als auch in Isomerengemischen vorliegen);
R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, oder
R1 und R2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, 3,6-Dihydro-l(2H)-pyridinyl oder Tetrahydro-l(2H)-pyridazinyl stehen, wobei diese Reste unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Fluoratome, 1 bis 3 Methylgruppen und/oder Trifluormethyl substituiert sind,
oder
R.1 und R2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Rest der Formel
worin
R' für Wasserstoff oder Methyl steht,
R" für Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht,
m für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht, wobei R" für gleiche oder verschiedene Reste steht, wenn m für 2 oder 3 steht,
R'" für Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht
und
n für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht, wobei R'" für gleiche oder verschiedene Reste steht, wenn n für 2 oder 3 steht.
R3 ist (Ci-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei R3 unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluor- oder Chloratome substituiert ist , Benzyl oder
R3 ist Phenyl, das einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Formyl, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t- Butyl, Vinyl, Ethinyl, AHyI, Propargyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Methylthio,
Ethylthio, n- oder i-Propylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl,
Allyloxy, Propargyloxy, Trifluormethyl, Trifiuorethyl, Difiuormethoxy, Trifluormethoxy, Di- fluorchlormethoxy, Trifluorethoxy, Difluormethylthio, Difluorchlormethylthio, Trifluor- methylthio, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, Trichlorethinyloxy, Trifluor- ethinyloxy, Chlorallyloxy, Iodpropargyloxy, Methylamino, Ethylamino, n- oder i-Propyl- amino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetyl, Propionyl, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Ethoximino- methyl, Memoximinoethyl, Ethoximinoethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder durch
in 2,3-Position verknüpftes 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, Methylendioxy (-0-CH2-O-) oder 1,2-Ethylendioxy (-0-CH2-CH2-O-), wobei diese Reste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl
R.3 ist Pyridyl, das in 2- oder 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis vierfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Mercapto,
Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist Pyrimidyl, das in 2- oder 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy,
Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist Thienyl, das in 2- oder 3 -Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy,
Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R2 ist C1-C6-Alkylamino oder Di-C1-C6-alkylamino, oder
R2 ist Thiazolyl, das in 2-, 4- oder 5-Stellung verknüpft ist und einfach bis zweifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist N-Piperidinyl, N-Tetrazolyl, N-Pyrazolyl, N-Imidazolyl, N-1,2,4-Triazolyl, N-Pyrrolyl, oder N-Morpholinyl, die jeweils unsubstituiert oder ein- oder - falls möglich - mehrfach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoxi- minomethyl, Methoximinoethyl und/oder Trifluormethyl substituiert sind,
R4 ist CONR6R7;
R5 ist H, Cl, F, CH3, -CH(CH3)2 oder Cyclopropyl; und
X ist H, F, Cl, CN, unsubstituiertes oder durch ein oder mehrere Fluor- oder Chloratome substituiertes C1-C4-Alkyl;
R6 ist H, Na, K, V2 Ca, V2 Mg, Cu, NH4, NH(CH3)3, N(CH3)4, HN(C2H5)3, N(C2H5)4, H2N(iC3H7)2, H3NCH2Ph, (H3C)3NCH2Ph, Cholinium, (CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (C1- C8)-Cycloalkenyl, (CrC8)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl;
R7 ist COR8, S(O)1-2R8, Cyano, COOR8, CON(R8)2, wobei die Reste R8 gleich oder verschieden sein können, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazinyl, 4H-[1, 2,4] -Oxadiazin-3-yl, Dioxazinyl, 5,6-Dihydro-[l,4,2]-Dioxazin-3-yl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, wobei die heterocyclischen Reste gegebe- nenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe C1-C4-AIlCyI, Cr
C4-Alkoxy und Halogen;
R8 ist unabhängig voneinander H, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Haloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Propargyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Benzyl; oder zwei Reste R8 bilden einen Cyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere N, S oder O-Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
oder
R6 und R8 bilden zusammen mit der N-CO oder N-S(O) 1-2 Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4 - 8 gliedrigen Cyclus, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff und / oder Stickstoff enthalten kann, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin ein oder mehrere der Symbole eine der im folgenden aufgeführten ganz besonders bevorzugten Bedeutungen haben, d.h.,
R1 und R2 haben die oben aufgeführten besonders bevorzugten Bedeutungen; R3 ist (C1-C6)-AIkYl, (C2-6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei R3 un- substituiert oder durch ein oder mehrere Fluor- oder Chloratόme und/oder Alkyl substituiert ist,
oder
R3 ist 2,4-, 2,5- oder 2,6-disubstituiertes Phenyl, oder 2-substituiertes Phenyl oder 2,4,6- oder 2,4,5-trisubstituiertes Phenyl mit Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist Pyridyl, das in 2- oder 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis vierfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist Pyrimidyl, das in 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder ver- schieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Mercapto,
Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, und/oder Carboxymethyl; oder
R3 ist Thienyl, das in 2- oder 3-Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl,
Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl;
R4 ist CONR6R7;
R5 ist H, -CH3, -CH(CH3)2, Cl oder Cyclopropyl;
X ist Fluor, Chlor, (Ci-C7)-Alkyl oder (C1-C3)-Haloalkyl;
R6 ist H, Na, K, NH4, HN(Et)2, H2N(iPr)2, H3NCH2Ph, (H3C)3NCH2Ph, ganz oder teilweise durch F und/oder Cl und/oder Carboxy-(Ci-C4)-Alkyl, CONR6R7, CONR7OR7, COOR8 substituiertes (CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, Propargyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Benzyl;
R7 ist COR8, S(O)i-2R8, Cyano, COOR8, CON(R8)2, wobei die Reste R8 gleich oder verschieden sein können, 1-H-Pyrrolyl, 1-H-Imidazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1-H-Pyrazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1-H-1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazinyl, 4H-[l,2,4]-Oxadiazin-3-yl, Dioxazinyl, 5,6- Dihydro-[l,4,2]-Dioxazin-3-yl, Pyridyl, wobei die heterocyclischen Reste gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Ci-C4-Alkyl und Halogen.
R8 ist unabhänigig voneinander H, Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, (C1-C3)-Haloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Propargyl, (C3-C6)-Cyclo- alkyl, Benzyl;
oder
R6 und R8 bilden zusammen mit der N-CO oder N-S(O) i.2 Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4 - 8 gliedrigen Cyclus, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Schwefel,
Sauerstoff und / oder Stickstoff enthalten kann, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
Weiterhin ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin ein oder mehrere der Symbole eine der im folgenden aufgeführten ganz besonders bevorzugten Bedeutungen haben, d.h.,
R1 und R2 haben die oben aufgeführten besonders bevorzugten Bedeutungen;
R-* ist 2,4-, 2,5- oder 2,6-disubstituiertes Phenyl, oder 2-substituiertes Phenyl oder 2,4,6- oder
2,4,5-trisubstituiertes Phenyl mit Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Carboxy und/oder
Carboxymethyl oder
R2 ist Thienyl, das in 2- oder 3 -Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifiuormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl;
R4 ist CONR6R7;
X ist Fluor, Chlor, Methyl oder Trifiuormethyl;
R5 ist H, -CH3; R6 ist H, Na, K, NH4, HN(Et)2, H2N(iPr)2, H3NCH2Ph, (H3C)3NCH2Ph, ganz oder teilweise durch F und/oder Cl und/oder CarboxyKQ-C^-Alkyl, CONR6R7, CONR7OR7, COOR8 substituiertes (C1-Cg)-AIkVl, (C3-C6)-Alkenyl, Propargyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Benzyl;
R7 ist COR8, S(O)2R8, COOR8, 1-H-Pyrrolyl, 1-H-Imidazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1-H- Pyrazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Isothia- zolyl, 1-H-1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazinyl, 4H-[l,2,4]-Oxadiazin-3-yl, Dioxazinyl, 5,6-Dihydro-[l,4,2]-Dioxazin-3-yl, Pyridyl, wobei die heterocyclischen Reste gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Ci-Gt-Alkyl und Halogen.
R8 ist unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, t- Butyl, Pentyl, Hexyl, (Ci-C3>Haloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Propargyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Benzyl;
oder
R6 und R8 bilden zusammen mit der N-CO oder N-S(O) i-2 Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4 - 8 gliedrigen Cyclus, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Schwefel,
Sauerstoff und / oder Stickstoff enthalten kann, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
Die zuvor genannten Reste-Definitionen können untereinander in beliebiger Weise kombiniert werden. Außerdem können einzelne Definitionen entfallen.
Verbindungen der Formel (I), bei denen R4 für CONR6R7 und X für Cl steht (Formel Ia in Schema 1), lassen sich z.B. wie in Schema 1 angegeben ausgehend von literaturbekannten 3-Aminopyrazol- 4-carbonsäureestern (H) (siehe z.B. US-A 3,515,715 und US-A 3,634,391) und Malonestern (Ha), mit R1^C1-C8- Alkyl oder Aryl, herstellen:
Schema 1 : Verfahren I
Die Malonester (Ha) sind literaturbekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen (z.B. WO 04/006913, WO 04/005876, (R3=Heterocyclyl), US 6,156,925 (R3=sub- stituiertes Phenyl), WO-A 03/009687 (R3=substituiertes Alkyl), Chem. Ber. 1956, 89, 996 (R3=substituiertes Cycloalkyl).
Malonester der Formel (IIa) mit R3 = (2-Chlor oder Methyl)-Thiophen-3-yl (Verbindungen der Formel II b in Schema Ia) lassen sich auch nach dem folgenden Schema Ia herstellen:
Schema Ia: Verfahren II
Analog zu den letzten beiden Schritten der Synthesesequenz lässt sich 2-(2-Chlor-thiophen-3- yl)malonsäuredimethylester auch aus (2-Chlor-thiophen-3-yl)-essigsäure herstellen.
Die stufenweise Umsetzung der Ausgangsverbindungen (H) zum Amin (V) kann beispielsweise in Analogie zu den in der WO 04/000 844 und in der WO 05/082 907 angegebenen Verfahren erfolgen. Die Zwischenprodukte π, IV, V, VI und VII sowie deren Überführung ineinander nach Schema 1 sind bereits aus der WO 05/082 907 bekannt. Die zur weiteren Umsetzung der Säurechloride (VIT) eingesetzten Verbindungen VIH (Amine, Amide, Sulfonamide, Carbamate, Harnstoffe und Amino-substituierten Heterocyclen) sind bekannt. Sie sind kommerziell erhältlich oder lassen sich nach bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren herstellen, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie oder auch Adv. Heterocycl. Chem. 1998, 72, 79-116 (und dort zitierter Literatur) beschrieben sind.
Neu und damit ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Umsetzung der Säurechloride VII mit den Verbindungen der Formel VIII zu Verbindungen der Formel Ia.
Alternativ zu dem in Schema 1 angegebenen Verfahren lassen sich Verbindungen der Formel I, bei denen R4 für CONR6R7, R7 für COR8, S(O)i-2R8 und Het steht und X für Cl steht (Verbindungen der Formel Ia in Schema 2), synthetisieren, indem man die Amide der Formel IX beispielsweise umsetzt mit Halogenverbindungen der Formel X. Die so erhaltenen Amide der Formel XI werden dann entweder mit Halogenverbindungen XII oder mit Verbindungen XIII zu den Endverbindungen Ia umgesetzt.
Schema 2: Verfahren III
für Verbindungen für Verbindungen mit R6 = Alkyl, Alkenyl, mit R6 = Kation, Ammo-
Alkinyl, Cycloalkyl und niumion
Cycloalkenyl, Aryl und Alternative b):
Arylalkyl
Alternative a):
Die Amide der Formel IX, bei denen R3 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung sind bekannt aus der WO 05/0056556. Amide der Formel IX, bei denen R3 für gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl steht, lassen sich herstellen, indem man die aus der WO 05/000851 bekannten 3-Cyano-Pyrazolopyrimidine analog dem in der WO 05/0056556 angegebenen Verfahren zu den entsprechenden Amiden der Formel IX umsetzt. Amide der Formel EX, bei denen R3 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl steht, lassen sich herstellen, indem man die aus der WO 05/056557 bekannten 3- Cyano-Pyrazolopyrimidine analog dem in der WO 05/0056556 angegebenen Verfahren zu den entsprechenden Amiden der Formel IX umsetzt.. Die für die weiteren Umsetzungen benötigten Halogenverbindungen der Formel X (z.B. Säurechloride, Chlorameisensäurehalbester, Sulfonyl- chloride, heterocyclisch substituierte Carbonsäurechloride) sind bekannt. Sie sind kommerziell erhältlich oder lassen sich nach dem Fachmann geläufigen Verfahren herstellen, wie sie beispielweise im HOUBEN WEYL, Methoden der Organischen Chemie beschrieben sind. Die für die weiteren Umsetzungen benötigten Halogenverbindungen der Formel Xu (z.B. Alkyl- halogenide, Alkenylhalogenide, Alkinylhalogenide, Cycloalkylhalogenide, Cycloalkenylhalo- genide, Arylhalogenide, Aralkylhalogenide) sind ebenfalls bekannt. Sie sind kommerziell erhältlich oder lassen sich nach dem Fachmann geläufigen Verfahren herstellen, wie sie beispielweise im HOUBEN WEYL, Methoden der Organischen Chemie beschrieben sind. Die für die weiteren Umsetzungen benötigten Verbindungen der Formel Xm (z.B. Metallhydride, Metallhydroxide, Amine, wobei Metall z.B. für Alkali-, Erdalkalimetalle steht) sind ebenfalls bekannt. Sie sind kommerziell erhältlich oder lassen sich nach dem Fachmann geläufigen Verfahren herstellen, wie sie beispielweise im HOUBEN WEYL, Methoden der Organischen Chemie beschrieben sind.
Neu und damit ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die schrittweise Umsetzung der Amide IX mit den Halogenverbindungen der Formel X zu Verbindungen der Formel XI und die weitere Umsetzung entweder mit Halogenverbindungen der Formel XII oder Verbindungen der Formel XHI zu Verbindungen der Formel Ia.
Verbindungen der Formel (I), bei denen X für eine Cyanogruppe steht (Verbindungen der Formel Ib in Schema 3), lassen sich beispielsweise wie in Schema 3 angegeben ausgehend von den Zwischenprodukten (V) herstellen.
Schema 3 : Verfahren IV
Base
(COCI)2
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Cyanid zu Verbindungen der Formeln Va erfolgt unter literaturbekannten Standardbedingungen (beispielweise: J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 993-5). Neu und damit ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Umsetzung der Säurechloride VIIa mit Verbindungen der Formel VIII zu Verbindungen der Formel Ib.
Verbindungen der Formel (I), bei denen X für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Phenylrest steht (Verbindungen der Formel Ic in Schema 4), können wie in Schema 4 angegeben ausgehend von den literaturbekannten Estern (H) (siehe z.B. US-A 3,515,715 und US-A 3,634,391) durch Umsetzung mit ebenfalls literaturbekannten oder nach Literaturmethoden herstellbaren ß- Ketoestern (siehe z.B. EP-A 1 002 788) der Formel XIV hergestellt werden: Schema 4: Verfahren V
X1= gegebenenfalls substituiertes Alkyl, (II) gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
X1^OMe (XIV)
R°
(XVI)
,RZ
H-N.
NaOH
(XVIII)
(COCI)2
Neu und damit ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Umsetzung der Säurechloride XIX mit Verbindungen der Formel VEH zu Verbindungen der Formel Ic.
Die Synthese von Verbindungen der Formel (I) bei denen X eine Mercapto, Sulfinyl oder Sulfonylgruppe bedeutet (Verbindungen der Formel Id in Schema 5), ist in Schema 5 beispielhaft für Verbindungen mit X = S(O)O-2-CH3 angegeben. Die Cyanoalkene können dabei in Analogie zu Gompper et al., Chem. Ber. 1962, 95, 2861-70 oder Chauhan et al., Tetrahedron 1976, 32, 1779-87 hergestellt werden.
Schema 5: Verfahren VI
Neu und damit ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Umsetzung αer Säurechloride XXIV mit Verbindungen der Formel VIH zu Verbindungen der Formel Id. Die Synthese von Verbindungen der Formel (I) bei denen X für eine Hydroxy oder eine Alkoxygruppe steht (Verbindungen der Formel Ie in Schema 6), ist in Schema 6 beispielhaft für Verbindungen mit X = OH und OCH3 angegeben.
Schema 6: Verfahren VII
NaOMe
1ON NaOH
XXVII XXVIII
Verbindungen der Formel V (bei denen R = Me) ist (= Verbindungen der Formel XXV, Schema VII), lassen sich mit Methanolat (siehe z.B. Tetrahedron 1996, 52(5), 1735-46) zu Methoxyverbindungen der Formel XXVI umsetzen. Diese werden nach literaturbekannten Methoden in die entsprechenden Carbonsäuren XXVII überführt. Diese werden dann analog Schemata 1 / 2 weiter über die entsprechenden Carbonsäurechloride in die entsprechenden Amide überfuhrt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise unter Verwendung eines oder mehrerer Reaktionshilfsmittel durchgeführt.
Als Reaktionshilfsmittel kommen gegebenenfalls die üblichen anorganischen oder organischen Basen oder Säureakzeptoren in Betracht, Hierzu gehören vorzugsweise Alkalimetall- oder Erd- alkalimetall- -acetate, -amide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -hydride, -hydroxide oder -alkanolate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calcium-acetat, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-amid, Natrium-, Kalium- oder Calcium-carbonat, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydrogencarbonat, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydrid, Lithium-, Natrium- - Kalium- oder Calcium-hydroxid, Natrium- oder Kalium- -methanolat, -ethanolat, -n- oder -i- propanolat, -n-, -i-, -s- oder -t-butanolat; weiterhin auch basische organische Stickstoffver- bindungen, wie beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Ethyl- diisopropylamin, N5N-Dimethyl-cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Ethyl-dicyclohexylamin, N,N-Dimethyl-anilin, N,N-Dimethyl-benzylamin, Pyridin, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 2,4- Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl- und 3,5-Dimethyl-pyridin, 5-Ethyl-2-methyl-pyridin, 4- Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-piperidin, 1,4-Diazabicyclo [2,2,2] -octan (DABCO), 1,5-Diaza- bicyclo[4,3,0]-non-5-en (DBN), oder 1,8 Diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en (DBU).
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden vorzugsweise unter Verwendung eines oder mehrerer Verdünnungsmittel durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen praktisch alle inerten orga- nischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldi- methylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone wie Aceton, Methyl-ethyl-, Methyl-isopropyl- oder Methyl-isobutyl-keton, Ester wie Essigsäuremethylester oder -ethylester, Nitrile wie z.B. Acetonitril oder Propionitril, Amide wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl-pyrrolidon, sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können bei den erfindungsgemäßen Verfahren in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen O0C und 25O0C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100C und 1850C.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck zu arbeiten.
Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren werden die jeweils benötigten Ausgangs- Stoffe im allgemeinen in angenähert äquimolaren Mengen eingesetzt. Es ist jedoch auch möglich, eine der jeweils eingesetzten Komponenten in einem größeren Überschuss zu verwenden. Die Aufarbeitung erfolgt bei den erfϊndungsgemäßen Verfahren jeweils nach üblichen Methoden (vgl. die Herstellungsbeispiele).
Die erfindungsgemäßen Stoffe weisen eine starke mikrobizide Wirkung auf und können zur Be- kämpfung von unerwünschten Mikroorganismen, wie Fungi und Bakterien, im Pflanzenschutz und im Materialschutz eingesetzt werden. Fungizide lassen sich im Pflanzenschutz beispielsweise zur Bekämpfung von Plasmodiophoro- tnycetes, Oomycetes, Chytridiomycetes, Zygomycetes, Ascomycetes, Basidiomycetes und Deuteromycetes einsetzen.
Bakterizide lassen sich im Pflanzenschutz beispielsweise zur Bekämpfung von Pseudomonadaceae, Rhizobiaceae, Enterobacteriaceae, Corynebacteriaceae und Streptomycetaceae einsetzen.
Beispielhaft aber nicht begrenzend seien einige Erreger von pilzlichen und bakteriellen Erkrankungen, die unter die oben aufgezählten Oberbegriffe fallen, genannt:
Xanthomonas-Arten, wie beispielsweise Xanthomonas campestris pv. oryzae; Pseudomonas-Arten, wie beispielsweise Pseudomonas syringae pv. lachrymans; Erwinia- Arten, wie beispielsweise Erwinia amylovora;
Erkrankungen, hervorgerufen durch Erreger des Echten Mehltaus wie z.B. Blumeria-Arten, wie beispielsweise Blumeria graminis; Podosphaera-Arten, wie beispielsweise Podosphaera leucotricha; Sphaerotheca-Arten, wie beispielsweise Sphaerotheca fuliginea; Uncinula-Arten, wie beispielsweise Uncinula necator;
Erkrankungen, hervorgerufen durch Erreger von Rostkrankheiten wie z.B. Gymnosporangium-Arten, wie beispielsweise Gymnosporangium sabinae Hemileia-Arten, wie beispielsweise Hemileia vastatrix;
Phakopsora-Arten, wie beispielsweise Phakopsora pachyrhizi und Phakopsora meibomiae; Puccinia-Arten, wie beispielsweise Puccinia recondita; Uromyces-Arten, wie beispielsweise Uromyces appendiculatus;
Erkrankungen, hervorgerufen durch Erreger der Gruppe der Oomyceten wie z.B.
Bremia-Arten, wie beispielsweise Bremia lactucae;
Peronospora-Arten, wie beispielsweise Peronospora pisi oder P. brassicae;
Phytophthora-Arten, wie beispielsweise Phytophthora infestans;
Plasmopara-Arten, wie beispielsweise Plasmopara viticola; Pseudoperonospora- Arten, wie beispielsweise Pseudoperonospora humuli oder
Pseudoperonospora cubensis;
Pythium-Arten, wie beispielsweise Pythium ultimum;
Blattfleckenkrankheiten und Blattwelken, hervorgerufen durch z.B. Alternaria-Arten, wie beispielsweise Alternaria solani;
Cercospora-Arten, wie beispielsweise Cercospora beticola;
Cladiosporum-Arten, wie beispielsweise Cladiosporium cucumerinum;
Cochliobolus-Arten, wie beispielsweise Cochliobolus sativus (Konidienform: Drechslera, Syn: Helminthosporium);
Colletotrichum-Arten, wie beispielsweise Colletotrichum lindemuthanium;
Cycloconium-Arten, wie beispielsweise Cycloconium oleaginum;
Diaporthe-Arten, wie beispielsweise Diaporthe citri;
Elsinoe- Arten, wie beispielsweise Elsinoe fawcettii; Gloeosporium- Arten, wie beispielsweise Gloeosporium laeticolor;
Glomerella- Arten, wie beispielsweise Glomerella cingulata;
Guignardia- Arten, wie beispielsweise Guignardia bidwelli;
Leptosphaeria-Arten, wie beispielsweise Leptosphaeria maculans;
Magnaporthe- Arten, wie beispielsweise Magnaporthe grisea; Mycosphaerella- Arten, wie beispielsweise Mycosphaerelle graminicola;
Phaeosphaeria- Arten, wie beispielsweise Phaeosphaeria nodorum;
Pyrenophorä-Arten, wie beispielsweise Pyrenophora teres;
Ramularia-Arten, wie beispielsweise Ramularia collo-cygni;
Rhynchosporium-Arten, wie beispielsweise Rhynchosporium secalis; Septoria-Arten, wie beispielsweise Septoria apii;
Typhula-Arten, wie beispielsweise Typhula incarnata;
Venturia-Arten, wie beispielsweise Venturia inaequalis;
Wurzel- und Stengelkrankheiten, hervorgerufen durch z.B. Corticium-Arten, wie beispielsweise Corticium graminearum;
Fusarium-Arten, wie beispielsweise Fusarium oxysporum;
Gaeumannomyces-Arten, wie beispielsweise Gaeumannomyces graminis;
Rhizoctonia-Arten, wie beispielsweise Rhizoctonia solani;
Tapesia-Arten, wie beispielsweise Tapesia acuformis; Thielaviopsis-Arten, wie beispielsweise Thielaviopsis basicola;
Ähren- und Rispenerkrankungen (inklusive Maiskolben), hervorgerufen durch z.B.
Alternaria- Arten, wie beispielsweise Alternaria spp.;
Aspergillus-Arten, wie beispielsweise Aspergillus flavus;
Cladosporium- Arten, wie beispielsweise Cladosporium spp.; Claviceps-Arten, wie beispielsweise Claviceps purpurea;
Fusarium-Arten, wie beispielsweise Fusarium culmorum; Gibberella-Arten, wie beispielsweise Gibberella zeae; Monographella-Arten, wie beispielsweise Monographella nivalis;
Erkrankungen, hervorgerufen durch Brandpilze wie z.B. Sphacelotheca-Arten, wie beispielsweise Sphacelotheca reiliana; Tilletia-Arten, wie beispielsweise Tilletia caries; Urocystis-Arten, wie beispielsweise Urocystis occulta; Ustilago-Arten, wie beispielsweise Ustilago nuda;
Fruchtfaule hervorgerufen durch z.B.
Aspergiϊlus-Arten, wie beispielsweise Aspergillus flavus;
Botrytis-Arten, wie beispielsweise Botrytis cinerea;
Penicillium-Arten, wie beispielsweise Penicillium expansum;
Sclerotinia-Arten, wie beispielsweise Sclerotinia sclerotiorum; Verticilium- Arten, wie beispielsweise Verticilium alboatrum;
Samen- und bodenbürtige Fäulen und Welken, sowie Sämlingserkrankungen, hervorgerufen durch z.B.
Fusarium-Arten, wie beispielsweise Fusarium culmorum; Phytophthora Arten, wie beispielsweise Phytophthora cactorum; Pythium-Arten, wie beispielsweise Pythium ultimum; Rhizoctonia-Arten, wie beispielsweise Rhizoctonia solani; Sclerotium-Arten, wie beispielsweise Sclerotium rolfsii;
Krebserkrankungen, Gallen und Hexenbesen, hervorgerufen durch z.B. Nectria-Arten, wie beispielsweise Nectria galligena;
Welkeerkrankungen hervorgerufen durch z.B. Monilinia- Arten, wie beispielsweise Monilinia laxa;
Deformationen von Blättern, Blüten und Früchten, hervorgerufen durch z.B. Taphrina- Arten, wie beispielsweise Taphrina deformans;
Degenerationserkrankungen holziger pflanzen, hervorgerufen durch z.B. Esca- Arten, wie beispielsweise Phaemoniella clamydospora; Blüten- und Samenerkrankungen, hervorgerufen durch z.B. Botrytis-Arten, wie beispielsweise Botrytis cinerea;
Erkrankungen von Pflanzenknollen, hervorgerufen durch z.B. Rhizoctonia-Arten, wie beispielsweise Rhizoctonia solani;
Bevorzugt können die folgenden Krankheiten von Soja-Bohnen bekämpft werden:
Pilzkrankheiten an Blättern, Stängeln, Schoten und Samen verursacht durch z.B.
Alternaria leaf spot (Alternaria spec. atrans tenuissima), Anthracnose (Colletotrichum gloeosporoides dematium var. truncatum), Brown spot (Septoria glycines), Cercospora leaf spot and blight (Cercospora kikuchii), Choanephora leaf blight (Choanephora infundibulifera trispora (Syn.)), Dactuliophora leaf spot (Dactuliophora glycines), Downy Mildew (Peronospora manshurica), Drechslera blight (Drechslera glycini), Frogeye Leaf spot (Cercospora sojina), Leptosphaerulina Leaf Spot (Leptosphaerulina trifolii), Phyllostica Leaf Spot (Phyllosticta sojaecola), Powdery Mildew (Microsphaera diffusa), Pyrenochaeta Leaf Spot (Pyrenochaeta glycines), Rhizoctonia Aerial, Foliage, and Web Blight (Rhizoctonia solani), Rust (Phakopsora pachyrhizi), Scab (Sphaceloma glycines), Stemphylium Leaf Blight (Stemphylium botryosum), Target Spot (Corynespora cassiicola)
Pilzkrankheiten an Wurzeln und der Stängelbasis verursacht durch z.B.
Black Root Rot (Calonectria crotalariae), Charcoal Rot (Macrophomina phaseolina), Fusarium Blight or WiIt, Root Rot, and Pod and Collar Rot (Fusarium oxysporum, Fusarium orthoceras, Fusarium semitectum, Fusarium equiseti), Mycoleptodiscus Root Rot (Mycoleptodiscus terrestris), Neocosmospora (Neocosmopspora vasinfecta), Pod and Stern Blight (Diaporthe phaseolorum), Stem Canker (Diaporthe phaseolorum var. caulivora), Phytophthora Rot (Phytophthora megasperma), Brown Stem Rot (Phialophora gregata), Pythium Rot (Pythium aphanidermatum, Pythium irreguläre, Pythium debaryanum, Pythium myriotylum, Pythium ultimum), Rhizoctonia Root Rot, Stem Decay, and Damping-Off (Rhizoctonia solani), Sclerotinia Stem Decay (Sclerotinia sclerotiorum), Sclerotinia Southern Blight (Sclerotinia rolfsii), Thielaviopsis Root Rot (Thielaviopsis basicola).
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen auch eine sehr gute stärkende Wirkung in Pflanzen auf. Sie eignen sich daher zur Mobilisierung pflanzeneigener Abwehrkräfte gegen Befall durch unerwünschte Mikroorganismen.
Unter pflanzenstärkenden (resistenzinduzierenden) Stoffen sind im vorliegenden Zusammenhang solche Substanzen zu verstehen, die in der Lage sind, das Abwehrsystem von Pflanzen so zu stimulieren, dass die behandelten Pflanzen bei nachfolgender Inokulation mit unerwünschten Mikroorganismen weitgehende Resistenz gegen diese Mikroorganismen entfalten.
Unter unerwünschten Mikroorganismen sind im vorliegenden Fall phytopathogene Pilze und Bakterien zu verstehen. Die erfindungsgemäßen Stoffe können also eingesetzt werden, um Pflan- zen innerhalb eines gewissen Zeitraumes nach der Behandlung gegen den Befall durch die genannten Schaderreger zu schützen. Der Zeitraum, innerhalb dessen Schutz herbeigeführt wird, erstreckt sich im allgemeinen von 1 bis 10 Tage, vorzugsweise 1 bis 7 Tage nach der Behandlung der Pflanzen mit den Wirkstoffen.
Die gute Pflanzenverträglichkeit der Wirkstoffe in den zur Bekämpfung von Pflanzenkrankheiten notwendigen Konzentrationen erlaubt eine Behandlung von oberirdischen Pflanzenteilen, von Pflanz- und Saatgut, und des Bodens.
Dabei lassen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit besonders gutem Erfolg zur Bekämpfung von Getreidekrankheiten, wie beispielsweise gegen Erysiphe-Arten, von Krankheiten im Wein-, Obst- und Gemüseanbau, wie beispielsweise gegen Botrytis-, Venturia-, Sphaerotheca- und Podosphaera- Arten, einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eignen sich auch zur Steigerung des Ernteertrages. Sie sind außerdem mindertoxisch und weisen eine gute Pflanzenverträglichkeit auf.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können gegebenenfalls in bestimmten Konzentrationen und Aufwandmengen auch als Herbizide, zur Beeinflussung des Pflanzenwachstums, sowie zur Be- kämpfung von tierischen Schädlingen verwendet werden. Sie lassen sich gegebenenfalls auch als Zwischen- und Vorprodukte für die Synthese weiterer Wirkstoffe einsetzen.
Erfindungsgemäß können alle Pflanzen und Pflanzenteile behandelt werden. Unter Pflanzen werden hierbei alle Pflanzen und Pflanzenpopulationen verstanden, wie erwünschte und unerwünschte Wildpflanzen oder Kulturpflanzen (einschließlich natürlich vorkommender Kulturpflanzen). KuI- turpflanzen können Pflanzen sein, die durch konventionelle Züchtungs- und Optimierungsmethoden oder durch biotechnologische und gentechnologische Methoden oder Kombinationen dieser Methoden erhalten werden können, einschließlich der transgenen Pflanzen und einschließlich der durch Sortenschutzrechte schützbaren oder nicht schützbaren Pflanzensorten. Unter Pflanzenteilen sollen alle oberirdischen und unterirdischen Teile und Organe der Pflanzen, wie Spross, Blatt, Blüte und Wurzel verstanden werden, wobei beispielhaft Blätter, Nadeln, Stängel, Stämme, Blüten, Fruchtkörper, Früchte und Samen sowie Wurzeln, Knollen und Rhizome aufgeführt werden. Zu den Pflanzenteilen gehört auch Erntegut sowie vegetatives und generatives Vermehrungsmaterial, beispielsweise Stecklinge, Knollen, Rhizome, Ableger und Samen.
Die erfindungsgemäße Behandlung der Pflanzen und Pflanzenteile mit den Wirkstoffen erfolgt direkt oder durch Einwirkung auf deren Umgebung, Lebensraum oder Lagerraum nach den üb- liehen Behandlungsmethoden, z.B. durch Tauchen, Sprühen, Verdampfen, Vernebeln, Streuen, Aufstreichen und bei Vermehrungsmaterial, insbesondere bei Samen, weiterhin durch ein- oder mehrschichtiges Umhüllen.
Im Materialschutz lassen sich die erfindungsgemäßen Stoffe zum Schutz von technischen Materialien gegen Befall und Zerstörung durch unerwünschte Mikroorganismen einsetzen.
Unter technischen Materialien sind im vorliegenden Zusammenhang nichtlebende Materialien zu verstehen, die für die Verwendung in der Technik zubereitet worden sind. Beispielsweise können technische Materialien, die durch erfindungsgemäße Wirkstoffe vor mikrobieller Veränderung oder Zerstörung geschützt werden sollen, Klebstoffe, Leime, Papier und Karton, Textilien, Leder, Holz, Anstrichmittel und Kunststoffartikel, Kühlschmierstoffe und andere Materialien sein, die von Mikroorganismen befallen oder zersetzt werden können. Im Rahmen der zu schützenden Materialien seien auch Teile von Produktionsanlagen, beispielsweise Kühlwasserkreisläufe, genannt, die durch Vermehrung von Mikroorganismen beeinträchtigt werden können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung seien als technische Materialien vorzugsweise Klebstoffe, Leime, Papiere und Kartone, Leder, Holz, Anstrichmittel, Kühlschmiermittel und Wärmeübertragungsflüssigkeiten genannt, besonders bevorzugt Holz.
Als Mikroorganismen, die einen Abbau oder eine Veränderung der technischen Materialien bewirken können, seien beispielsweise Bakterien, Pilze, Hefen, Algen und Schleimorganismen genannt. Vorzugsweise wirken die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Pilze, insbesondere Schimmelpilze, holzverfärbende und holzzerstörende Pilze (Basidiomyceten) sowie gegen Schleimorganis- men und Algen.
Es seien beispielsweise Mikroorganismen der folgenden Gattungen genannt:
Alternaria, wie Alternaria tenuis, Aspergillus, wie Aspergillus niger, Chaetomium, wie Chaetomium globosum, Coniophora, wie Coniophora puetana, Lentinus, wie Lentinus tigrinus, Penicillium, wie Penicillium glaueum, Polyporus, wie Polyporus versicolor, Aureobasidium, wie Aureobasidium pullulans, Sclerophoma, wie Sclerophoma pityophila, Trichoderma, wie Trichoderma viride, Escherichia, wie Escherichia coli,
Pseudomonas, wie Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus, wie Staphylococcus aureus.
Die Wirkstoffe können in Abhängigkeit von ihren jeweiligen physikalischen und/ oder chemischen Eigenschaften in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Lösungen, Emulsionen, Sus- pensionen, Pulver, Schäume, Pasten, Granulate, Aerosole, Feinstverkapselungen in polymeren Stoffen und in Hüllmassen für Saatgut, sowie ULV-KaIt- und Warmnebel-Formulierungen.
Diese Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Vermischen der Wirkstoffe mit Streckmitteln, also flüssigen Lösungsmitteln, unter Druck stehenden verflüssigten Gasen und/oder festen Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln, also Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln und/oder schaumerzeugenden Mitteln. Im Falle der Benutzung von Wasser als Streckmittel können z.B. auch organische Lösungsmittel als Hilfslö- sungsmittel verwendet werden. Als flüssige Lösungsmittel kommen im Wesentlichen infrage: Aro- maten, wie Xylol, Toluol oder Alkylnaphthaline, chlorierte Aromaten oder chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzole, Chlorethylene oder Methylenchlorid, aliphatische Kohlen- Wasserstoffe, wie Cyclohexan oder Paraffine, z.B. Erdölfraktionen, Alkohole, wie Butanol oder Glycol, sowie deren Ether und Ester, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon oder Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, sowie Wasser. Mit verflüssigten gasförmigen Streckmitteln oder Trägerstoffen sind solche Flüssigkeiten gemeint, welche bei normaler Temperatur und unter Normaldruck gasförmig sind, z.B. Aerosol-Treibgase, wie Halogenkohlenwasserstoffe sowie Butan, Propan, Stickstoff und Kohlendioxid. Als feste Trägerstoffe kommen in Frage: z.B. natürliche Gesteinsmehle, wie Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide, Quarz, Attapulgit, Montmorillonit oder Diatomeenerde und synthetische Gesteinsmehle, wie hochdisperse Kieselsäure, Aluminiumoxid und Silikate. Als feste Trägerstoffe für Granulate kommen infrage: z.B. gebrochene und fraktionierte natürliche Gesteine wie Calcit, Bims, Marmor, Sepiolith, Dolomit sowie synthetische Granulate aus anorganischen und organischen Mehlen sowie Granulate aus organischem Material wie Sägemehl, Kokosnussschalen, Maiskolben und Tabakstängel. Als Emulgier und/oder schaumerzeugende Mittel kommen infrage: z.B. nichtionogene und anionische Emulgatoren, wie Polyoxyethylen-Fettsäureester, Polyoxy- ethylen-Fettalkoholether, z.B. Alkylarylpolyglycolether, Alkylsulfonate, Alkylsulfate, Arylsulfo- nate sowie Eiweißhydrolysate. Als Dispergiermittel kommen infrage: z.B. Lignin-Sulfitablaugen und Methylcellulose.
Es können in den Formulierungen Haftmittel, wie Carboxymethylcellulose, natürliche und synthetische pulverige, körnige oder latexförmige Polymere verwendet werden, wie Gummiarabicum, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, sowie natürliche Phospholipide, wie Kephaline und Lecithine, und synthetische Phospholipide. Weitere Additive können mineralische und vegetabile Öle sein.
Es können Farbstoffe, wie anorganische Pigmente, z.B. Eisenoxid, Titanoxid, Ferrocyanblau, und organische Farbstoffe, wie Alizarin-, Azo- und Metallphthalocyaninfarbstoffe, und Spurennährstoffe, wie Salze von Eisen, Mangan, Bor, Kupfer, Kobalt, Molybdän und Zink, verwendet werden.
Die Formulierungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,1 und 95 Gewichtsprozent Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 0,5 und 90 %.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können als solche oder in ihren Formulierungen auch in Mischung mit bekannten Fungiziden, Bakteriziden, Akariziden, Nematiziden oder Insektiziden verwendet werden, um so z.B. das Wirkungsspektrum zu verbreitern oder Resistenzentwicklungen vorzubeugen. In vielen Fällen erhält man dabei synergistische Effekte, d.h. die Wirksamkeit der Mischung ist größer als die Wirksamkeit der Einzelkomponenten.
Als Mischpartner kommen zum Beispiel folgende Verbindungen infrage:
Fungizide:
/. Inhibition der Nuclemsäure Synthese
Benalaxyl, Benalaxyl-M, Bupirimat, Chiralaxyl, Clozylacon, Dimethirimol, Ethirimol, Furalaxyl, Hymexazol, Metalaxyl-M, Ofurace, Oxadixyl, Oxolinsäure
2. Inhibition der Mitose und Zellteilung
Benomyl, Carbendazim, Diethofencarb, Fuberidazole, Pencycuron, Thiabendazol, Thiophanat- methyl, Zoxamid
3. Inhibition der Atmungskette
3.1 Komplex I Diflumetorim
3.2 Komplex II
Boscalid, Carboxin, Fenfuram, Flutolanil, Furametpyr, Mepronil, Oxycarboxin, Penthiopyrad, Thifluzamid
3.3 Komplex III
Azoxystrobin, Cyazofamid, Dimoxystrobin, Enestrobin, Famoxadon, Fenamidon, Fluoxastrobin, Kresoximmethyl, Metominostrobin, Orysastrobin, Pyraclostrobin, Picoxystrobin, Trifloxystrobin
3.4 Entkoppler
Dinocap, Fluazinam
3.5 Inhibition der ATP Produktion
Fentinacetat, Fentinchlorid, Fentinhydroxid, Silthiofam
4. Inhibition der Aminosäure- und Proteinbiosynthese
Andoprim, Blasticidin-S, Cyprodinil, Kasugamycin, Kasugamycinhydrochlorid Hydrat, Mepanipyrim, Pyrimethanil
5. Inhibition der Signal Transduktion
Fenpiclonil, Fludioxonil, Quinoxyfen
6. Inhibition der Fett- und Membran Synthese
Chlozolinat, Iprodion, Procymidon, Vinclozolin
Pyrazophos, Edifenphos, Iprobenfos (TBP), Isoprothiolan
Tolclofos-methyl, Biphenyl
Iodocarb, Propamocarb, Propamocarb hydrochlorid 7. Inhibition der Ergosterol Biosynthese
Fenhexamid,
Azaconazol, Bitertanol, Bromuconazol, Cyproconazol, Diclobutrazol, Difenoconazol, Diniconazol, Diniconazol-M, Epoxiconazol, Etaconazol, Fenbuconazol, Fluquinconazol, Flusilazol, Flutriafol, Furconazol, Furconazol-cis, Hexaconazol, Imibenconazol, Ipconazol, Metconazol, Myclobutanil, Paclobutrazol, Penconazol, Propiconazol, Prothioconazol, Simeconazol, Tebuconazol, Tetraconazol, Triadimefon, Triadimenol, Triticonazol, Uniconazol, Voriconazol, Lnazalil, Imazalilsulfat, Oxpoconazol, Fenarimol, Flurprimidol, Nuarimol, Pyrifenox, Triforin, Pefurazoat, Prochloraz, Triflumizol, Viniconazol,
Aldimorph, Dodemorph, Dodemorphacetat, Fenpropimorph, Tridemorph, Fenpropidin, Spiroxamin,
Naftifm, Pyributicarb, Terbinafin
S. Inhibition der Zellwand Synthese
Benthiavalicarb, Bialaphos, Dimethomorph, Flumorph, Iprovalicarb, Polyoxins, Polyoxorim, Validamycin A
9. Inhibition der Melanin Biosynthese
Capropamid, Diclocymet, Fenoxanil, Phtalid, Pyroquilon, Tricyclazol
10. Resistenzinduktion
Acibenzolar-S-methyl, Probenazol, Tiadinil
11. Multisite.
Captafol, Captan, Chlorothalonil, Kupfersalze wie: Kupferhydroxid, Kupfernaphthenat, Kupferoxychlorid, Kupfersulfat, Kupferoxid, Oxin-Kupfer und Bordeaux Mischung, Dichlofluanid, Dithianon, Dodin, Dodin freie Base, Ferbam, Fluorofolpet, Folpet, Fosetyl-Al, Guazatin, Guazatinacetat, Lninoctadin, hninoctadinalbesilat, hninoctadintriacetat, Mankupfer, Mancozeb, Maneb, Metiram, Metiram Zink, Propineb, Schwefel und Schwefelpräparate enthaltend Calcium- polysulphid, Thiram, Tolylfluanid, Zineb, Ziram 12. Unbekannt
Amibromdol, Benthiazol, Bethoxazin, Capsimycin, Carvon, Chinomethionat, Chloropicrin, Cufraneb, Cyflufenamid, Cymoxanil, Dazomet, Debacarb, Diclomezine, Dichlorophen, Dicloran, Difenzoquat, Difenzoquat Methylsulphat, Diphenylamin, Ethaboxam, Ferimzon; Flumetover, Flusulfamid, Fluopicolid, Fluoroimid, Hexachlorobenzol, 8-Hydroxychinolinsulfat, Irumamycin, Metha- sulphocarb, Metrafenon, Methyl Isothiocyanat, Mildiomycin, Natamycin, Nickel dimethyl- dithiocarbamat, Nitrothal-isopropyl,octhilinon, Oxamocarb, Oxyfenthiin, Pentachlorophenol und Salze, 2-Phenylphenol und Salze, Piperalin, Propanosin -Natrium, Proquinazid, Pyrrolnitrin, Quintozen, Tecloftalam, Tecnazen, Triazoxid, Trichlamid, Zarilamid and 2,3,5,6-Tetrachlor-4- (methylsulfonyl)-pyridin, N-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-N-ethyl-4-methyl-benzenesulfonamid, 2-Amino- 4-methyl-N-phenyl-5-thiazolecarboxamid, 2-Chlor-N-(2,3-dihydro-l,l,3-trimethyl-lH-inden-4-yl)-3- pyridincarboxamid, 3-[5-(4-Chlorphenyl)-2,3-dimethylisoxazolidin-3-yl]pyridin, cis-l-(4-Chlorphe- nyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-cycloheptanol, 2,4-Dihydro-5-methoxy-2-methyl-4-[[[[l-[3-(trifluoro- methyl)-phenyl]-ethyliden]-amino]-oxy]-methyl]-phenyl]-3H-l,2,3-triazol-3-on (185336-79-2), Methyl l-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-lH-inden-l-yl)-lH-imidazole-5-carboxylat, 3,4,5-Trichlor-2,6- pyridindicarbonitril, Methyl 2-[[[cyclopropyl[(4-methoxyphenyl) imino]methyl]thio]methyl]-.alpha.- (methoxymethylen)- benzacetat, 4-Chlor-alpha-propinyloxy-N-[2-[3-methoxy-4-(2-propinyloxy)phe- nyl]ethyl]-benzacetamide, (2S)-N-[2-[4-[[3-(4-chlorophenyl)-2-propinyl]oxy]-3-methoxyphenyl]- ethyl]- 3-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-butanarnid, 5-Chlor-7-(4-methylpiperidin-l-yl)-6-(2,4,6- trifluorophenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidin, 5-Chlor-6-(2,4,6-trifluorophenyl)-N-[(lR)-l,2,2-tri- methylpropyl][l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-amin, 5-Chlor-N-[(lR)-l,2-dimethylpropyl]-6-(2,4,6- trifluorophenyl) [1 ,2,4]triazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-amine, N-[l-(5-Brom-3-chloropyridin-2-yl)ethyl]- 2,4-dichloronicotinamid, N-(5-Brom-3-chlorpyridin-2-yl)methyl-2,4-dichlornicotinamid, 2-Butoxy-6- iod-3-propyl-benzopyranon-4-on, N-{(Z)-[(cyclopropylmethoxy) imino][6-(difluormethoxy)-2,3- difluorphenyl]methyl}-2-benzacetamid, ^(S-Ethyl-S^jS-trimethyl-cyclohexy^-S-forrnylamino^-hy- droxy-benzamid, 2-[[[[l-[3(lFluor-2-phenylethyl)oxy] phenyl] ethyliden]amino]oxy]methyl]-alpha- (methoxyimino)-N-methyl-alphaE-benzacetamid, N-{2-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]- ethyl}-2-(trifluoromethyl)benzamid, N-CS'^'-dichlor-S-fluorbiphenyl^-yO-S-CdifluormethyO-l-me- thyl-lH-pyrazol-4-carboxamid, N-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-cyclopropan carboxamid, l-[(4-Meth- oxyphenoxy)methyl]-2,2-dimethylpropyl-lH-imidazol-l-carbqnsäure, O-[l-[(4-Methoxyphenoxy)me- thyll^^-dimethylpropylJ-lH-imidazol-l-carbothioicacid, 2-(2-{[6-(3-Chlor-2-methylphenoxy)r5- fluorpyrimidin-4-yl]oxy}phenyl)-2-(methoxyimino)-N-methylacetamid
Bakterizide: Bronopol, Dichlorophen, Nitrapyrin, Nickel-Dimethyldithiocarbamat, Kasugamycin, Octhilinon, Furancarbonsäure, Oxytetracyclin, Probenazol, Streptomycin, Tecloftalam, Kupfersulfat und andere Kupfer-Zubereitungen.
Insektizide / Akarizide / Nematizide:
1. Acetylcholinesterase (AChE) Inhibitoren
1.1 Carbamate (z.B. Alanycarb, Aldicarb, Aldoxycarb, Allyxycarb, Aminocarb, Azamethiphos, Bendiocarb, Benfuracarb, Bufencarb, Butacarb, Butocarboxim, Butoxycarboxim, Carbaryl, Carbo- furan, Carbosulfan, Chloethocarb, Coumaphos, Cyanofenphos, Cyanophos, Dimetilan, Ethiofencarb, Fenobucarb, Fenothiocarb, Formetanate, Furathiocarb, Isoprocarb, Metam-sodium, Methiocarb, Methomyl, Metolcarb, Oxamyl, Pirimicarb, Promecarb, Propoxur, Thiodicarb, Thiofanox, Triazamate, Trimethacarb, XMC, Xylylcarb)
1.2 Organophosphate (z.B. Acephate, Azamethiphos, Azinphos (-methyl, -ethyl), Bromophos- ethyl, Bromfenvinfos (-methyl), Butathiofos, Cadusafos, Carbophenothion, Chlorethoxyfos, Chlor- fenvinphos, Chlormephos, Chlorpyrifos (-methyl/-ethyl), Coumaphos, Cyanofenphos, Cyanophos, Chlorfenvinphos, Demeton-S-methyl, Demeton-S-methylsulphon, Dialifos, Diazinon, Dichlofen- thion, Dichlorvos/DDVP, Dicrotophos, Dimethoate, Dimethylvinphos, Dioxabenzofos, Disulfoton, EPN, Ethion, Ethoprophos, Etrimfos, Famphur, Fenamiphos, Fenitrothion, Fensulfothion, Fenthion, Flupyrazofos, Fonofos, Formothion, Fosmethilan, Fosthiazate, Heptenophos, Iodofenphos, Iprobenfos, Isazofos, Isofenphos, Isopropyl O-salicylate, Isoxathion, Malathion, Mecarbam, Methacrifos, Methamidophos, Methidathion, Mevinphos, Monocrotophos, Naled, Omethoate, Oxydemeton-methyl, Parathion (-methyl/-ethyl), Phenthoate, Phorate, Phosalone, Phosmet, Phosphamidon, Phosphocarb, Phoxim, Pirimiphos (-methyl/-ethyl), Profenofos, Propaphos, Propetamphos, Prothiofos, Prothoate, Pyraclofos, Pyridaphenthion, Pyridathion, Quinalphos, Sebufos, Sulfotep, Sulprofos, Tebupirimfos, Temephos, Terbufos, Tetrachlorvinphos, Thiometon, Triazophos, Triclorfon, Vamidothion) 2. Natrium-Kanal-Modulatoren / Spannungsabhängige Natrium-Kanal-Blocker
2.1 Pyrethroide (z.B. Acrinathrin, Allethrin (d-cis-trans, d-trans), Beta-Cyfluthrin, Bifenthrhϊ, Bio- allethrin, Bioallethrin-S-cyclopentyl-isomer, Bioethanomethrin, Biopermethrin, Bioresmethrin, Chlovaporthrin, Cis-Cypermethrin, Cis-Resmethrin, Cis-Permethrin, Clocythrin, Cycloprothrin, Cyfluthrin, Cyhalothrin, Cypermethrin (alpha-, beta-, theta-, zeta-), Cyphenothrin, DDT, Deltamethrin, Empenthrin (lR-isomer), Esfenvalerate, Etofenprox, Fenfluthrin, Fenpropathrin, Fenpyrithrin, Fenvalerate, Flubrocythrinate, Flucythrinate, Flufenprox, Flumethrin, Fluvalinate, Fubfenprox, Gamma-Cyhalothrin, Imiprothrin, Kadethrin, Lambda-Cyhalothrin, Metofluthrin, Permethrin (eis-, trans-), Phenothrin (lR-trans isomer), Prallethrin, Profluthrin, Protrifenbute, Pyresmethrin, Resmethrin, RU 15525, Silafluofen, Tau-Fluvalinate, Tefluthrin, Terallethrin, Tetramethrin (lR-isomer), Tralomethrin, Transfluthrin, ZXI 8901, Pyrethrins (pyrethrum))
2.2 Oxadiazine (z.B. Indoxacarb)
3. Acetylcholin-Rezeptor-Agonisten/ '-Antagonisten
3.1 Chloronicotinyle/Neonicotinoide (z.B. Acetamiprid, Clothianidin, Dinotefiiran, Imidacloprid, Nitenpyram, Nithiazine, Thiacloprid, Thiamethoxam)
3.2 Nicotine, Bensultap, Cartap
4. Acetylcholin-Rezeptor-Modulatoren
4.1 Spinosyne (z.B. Spinosad)
5. GABA-gesteuerte Chlorid-Kanal-Antagonisten
5.1 Cyclodiene Organochlorine (z.B. Camphechlor, Chlordane, Endosulfan, Gamma-HCH, HCH, Heptachlor, Lindane, Methoxychlor
5.2 Fiprole (z.B. Acetoprole, Ethiprole, Fipronil, Vaniliprole)
6. Chlorid-Kanal-Aktivatoren
6.1 Mectine (z.B. Abamectin, Avermectin, Emamectin, Emamectin-benzoate, Ivermectin, Milbe- mectin, Milbemycin)
7. Juvenilhormon-Mimetika
(z.B. Diofenolan, Epofenonane, Fenoxycarb, Hydroprene, Kinoprene, Methoprene, Pyriproxifen, Triprene) S. Ecdysonagonisten/disruptoren
8.1 Diacylhydrazine (z.B. Chromafenozide, Halofenozide, Methoxyfenozide, Tebufenozide)
9. Inhibitoren der Chitinbiosynthese
9.1 Benzoylharnstoffe (z.B. Bistrifluron, Chlofluazuron, Diflubenzuron, Fluazuron, Flucycloxuron, Flufenoxuron, Hexaflumuron, Lufenuron, Novaluron, Noviflumuron, Penfluron, Teflubenzuron,
Triflumuron)
9.2 Buprofezin
9.3 Cyromazine
10. Inhibitoren der oxidativen Phosphorylierung, ATP-Disruptoren
10.1 Diafenthiuron
10.2 Organotine (z.B. Azocyclotin, Cyhexatin, Fenbutatin-oxide)
11. Entkoppler der oxidativen Phoshorylierung durch Unterbrechung des H-Protongradienten
11.1 Pyrrole (z.B. Chlorfenapyr)
11.2 Dinitrophenole (z.B. Binapacyrl, Dinobuton, Dinocap, DNOC)
12. Site-I-Elektronentransportinhibitoren
12.1 METI's (z.B. Fenazaquin, Fenpyroximate, Pyrimidifen, Pyridaben, Tebufenpyrad, Tolfenpyrad)
12.2 Hydramethylnone
12.3 Dicofol
13. Site-II-Elektronentransportinhibitoren
13.1 Rotenone
14. Site-III-Elektronentransportiήhibitoren
14.1 Acequinocyl, Fluacrypyrim 15. Mikrobielle Disruptoren der Insektendarmmembran
Bacillus thuringiensis-Stämme
16. Inhibitoren der Fettsynthese
16.1 Tetronsäuren (z.B. Spirodiclofen, Spiromesifen)
16.2 Tetramsäuren [z.B. 3-(2,5-Dimethylphenyl)-8-methoxy-2-oxo-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl ethyl carbonate (alias: Carbonic acid, 3-(2,5-dimethylphenyl)-8-methoxy-2-oxo-l-azaspiro[4.5]- dec-3-en-4-yl ethyl ester, CAS-Reg.-No.: 382608-10-8) and Carbonic acid, cis-3-(2,5-dime- thylphenyl)-8-methoxy-2-oxo-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl-ethyl-ester (CAS-Reg.-No.: 203313- 25-1)]
17. Carboxamide
(z.B. Flonicamid)
18. Oktopaminerge Agonisten
(z.B. Amitraz)
19. Inhibitoren der Magnesium-stimulierten ATPase
(z.B. Propargite)
20. Phthalamide
(z.B. N2-[l,l-Dimethyl-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-iod-N1-[2-methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-
(trifluormethyl)ethyl]phenyl]-l,2-benzenedicarboxamide (CAS-Reg.-No.: 272451-65-7), Fluben- diamide)
21. Nereistoxin-Analoge
(z.B. Thiocyclam hydrogen Oxalate, Thiosultap-sodium)
22. Biologika, Hormone oder Pheromone
(z.B. Azadirachtin, Bacillus spec, Beauveria spec, Codlemone, Metarrhizium spec, Paecilomyces spec, Thuringiensin, Verticillium spec.) 23. Wirkstoffe mit unbekannten oder nicht spezifischen Wirkmechanismen
23.1 Begasungsmittel (z.B. Aluminium phosphide, Methyl bromide, Sulfuryl fluoride)
23.2 Selektive Fraßhemmer (z.B. Cryolite, Flonicamid, Pymetrozine)
23.3 Milbenwachstumsinhibitoren (z.B. Clofentezine, Etoxazole, Hexythiazox)
23.4 Amidoflumet, Benclothiaz, Benzoximate, Bifenazate, Bromopropylate, Buprofezin, Chinome- thionat, Chlordimeform, Chlorobenzilate, Chloropicrin, Clothiazoben, Cycloprene, Cyflumetofen, Dicyclanil, Fenoxacrim, Fentrifanil, Flubenzimine, Flufenerim, Flutenzin, Gossyplure, Hydra- methylnone, Japonilure, Metoxadiazone, Petroleum, Piperonyl butoxide, Potassium oleate, Pyra- fluprole, Pyridalyl, Pyriprole, Sulfluramid, Tetradifon, Tetrasul, Triarathene, Verbutin,
ferner die Verbindung 3-Methyl-phenyl-propylcarbamat (Tsumacide Z), die Verbindung 3-(5-Chlor-3- pyridinyl)-8-(2,2,2-trifluorethyl)-8-azabicyclo[3.2. l]octan-3-carbonitril (CAS-Reg.-Nr. 185982-80-3) und das entsprechende 3-endo-Isomere (CAS-Reg.-Nr. 185984-60-5) (vgl. WO 96/37494, WO 98/25923), sowie Präparate, welche insektizid wirksame Pflanzenextrakte, Nematoden, Pilze oder Viren enthalten.
Auch eine Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen, wie Herbiziden, oder mit Düngemitteln und Wachstumsregulatoren, Safenern bzw. Semiochemicals ist möglich.
Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) auch sehr gute antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sprosspilze, Schimmel und diphasische Pilze (z.B. gegen Candida-Spezies wie Candida albicans, Candida glabrata) sowie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Spezies wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, Trichophyton-Spezies wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Spezies wie Microsporon canis und audouinii. Die Aufzählung dieser Pilze stellt keinesfalls eine Beschränkung des erfassbaren mykotischen Spektrums dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
Die Wirkstoffe können als solche, in Form ihrer Formulierungen oder den daraus bereiteten Anwendungsformen, wie gebrauchsfertige Lösungen, Suspensionen, Spritzpulver, Pasten, lösliche Pulver, Stäubemittel und Granulate angewendet werden. Die Anwendung geschieht in üblicher Weise, z.B. durch Gießen, Verspritzen, Versprühen, Verstreuen, Verstäuben, Verschäumen, Bestreichen usw. Es ist ferner möglich, die Wirkstoffe nach dem Ultra-Low- Volume-Verfahren auszubringen oder die Wirkstoffzubereitung oder den Wirkstoff selbst in den Boden zu injizieren. Es kann auch das Saatgut der Pflanzen behandelt werden. Beim Einsatz der erfindungsgemäßen Wirkstoffe als Fungizide können die Aufwandmengen je nach Applikationsart innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Bei der Behandlung von Pflanzenteilen liegen die Aufwandmengen an Wirkstoff im allgemeinen zwischen 0,1 und 10.000 g/ha, vorzugsweise zwischen 10 und 1.000 g/ha. Bei der Saatgutbehandlung liegen die Auf- wandmengen an Wirkstoff im allgemeinen zwischen 0,001 und 50 g pro Kilogramm Saatgut, vorzugsweise zwischen 0,01 und 10 g pro Kilogramm Saatgut. Bei der Behandlung des Bodens liegen die Aufwandmengen an Wirkstoff im allgemeinen zwischen 0,1 und 10.000 g/ha, vorzugsweise zwischen 1 und 5.000 g/ha.
Wie bereits oben erwähnt, können erfindungsgemäß alle Pflanzen und deren Teile behandelt wer- den. In einer bevorzugten Ausführungsform werden wild vorkommende oder durch konventionelle biologische Zuchtmethoden, wie Kreuzung oder Protoplastenfusion erhaltenen Pflanzenarten und Pflanzensorten sowie deren Teile behandelt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden transgene Pflanzen und Pflanzensorten, die durch gentechnologische Methoden gegebenenfalls in Kombination mit konventionellen Methoden erhalten wurden (Genetically Modifϊed Organisms) und deren Teile behandelt. Der Begriff „Teile" bzw. „Teile von Pflanzen" oder „Pflanzenteile" wurde oben erläutert.
Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß Pflanzen der jeweils handelsüblichen oder in Gebrauch befindlichen Pflanzensorten behandelt. Unter Pflanzensorten versteht man Pflanzen mit neuen Eigenschaften („Traits"), die sowohl durch konventionelle Züchtung, durch Mutagenese oder durch rekombinante DNA-Techniken gezüchtet worden sind. Dies können Sorten, Rassen, Bio- und Genotypen sein.
Je nach Pflanzenarten bzw. Pflanzensorten, deren Standort und Wachstumsbedingungen (Böden, Klima, Vegetationsperiode, Ernährung) können durch die erfindungsgemäße Behandlung auch überadditive („synergistische") Effekte auftreten. So sind beispielsweise erniedrigte Aufwand- mengen und/oder Erweiterungen des Wirkungsspektrums und/oder eine Verstärkung der Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe und Mittel, besseres Pflanzenwachstum, erhöhte Toleranz gegenüber hohen oder niedrigen Temperaturen, erhöhte Toleranz gegen Trockenheit oder gegen Wasser- bzw. Bodensalzgehalt, erhöhte Blühleistung, erleichterte Ernte, Beschleunigung der Reife, höhere Ernteerträge, höhere Qualität und/oder höherer Ernährungswert der Ernteprodukte, höhere Lagerfähigkeit und/oder Bearbeitbarkeit der Ernteprodukte möglich, die über die eigentlich zu erwartenden Effekte hinausgehen.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäß zu behandelnden transgenen (gentechnologisch erhaltenen) Pflanzen bzw. Pflanzensorten gehören alle Pflanzen, die durch die gentechnologische Modifikation genetisches Material erhielten, welches diesen Pflanzen besondere vorteilhafte wertvolle Eigen- schaften („Traits") verleiht. Beispiele für solche Eigenschaften sind besseres Pflanzenwachstum, erhöhte Toleranz gegenüber hohen oder niedrigen Temperaturen, erhöhte Toleranz gegen Trockenheit oder gegen Wasser- bzw. Bodensalzgehalt, erhöhte Blühleistung, erleichterte Ernte, Beschleunigung der Reife, höhere Ernteerträge, höhere Qualität und/oder höherer Ernährungswert der Ernteprodukte, höhere Lagerfähigkeit und/oder Bearbeitbarkeit der Ernteprodukte. Weitere und besonders hervorgehobene Beispiele für solche Eigenschaften sind eine erhöhte Abwehr der Pflanzen gegen tierische und mikrobielle Schädlinge, wie gegenüber Insekten, Milben, pflanzenpathogenen Pilzen, Bakterien und/oder Viren sowie eine erhöhte Toleranz der Pflanzen gegen bestimmte herbizide Wirkstoffe. Als Beispiele transgener Pflanzen werden die wichtigen Kulturpflanzen, wie Getreide (Weizen, Reis), Mais, Soja, Kartoffel, Baumwolle, Tabak, Raps sowie Obstpflanzen (mit den Früchten Äpfel, Birnen, Zitrusfrüchten und Weintrauben) erwähnt, wobei Mais, Soja, Kartoffel, Baumwolle, Tabak und Raps besonders hervorgehoben werden. Als Eigenschaften („Traits") werden besonders hervorgehoben die erhöhte Abwehr der Pflanzen gegen Insekten, Spinnentiere, Nematoden und Schnecken durch in den Pflanzen entstehende Toxine, insbesondere solche, die durch das genetische Material aus Bacillus Thuringiensis (z.B. durch die Gene CryΙA(a), CryΙA(b), CryΙA(c), CryllA, CryiπA, CryIIIB2, Cry9c Cry2Ab, Cry3Bb und CrylF sowie deren Kombinationen) in den Pflanzen erzeugt werden (im folgenden "Bt Pflanzen"). Als Eigenschaften („Traits") werden auch besonders hervorgehoben die erhöhte Abwehr von Pflanzen gegen Pilze, Bakterien und Viren durch Systemische Akquirierte Resistenz (SAR), Systemin, Phytoalexine, Elicitoren sowie Resistenzgene und entsprechend exprimierte Proteine und Toxine. Als Eigenschaften („Traits") werden weiterhin besonders hervorgehoben die erhöhte Toleranz der Pflanzen gegenüber bestimmten herbiziden Wirkstoffen, beispielsweise Imidazolinonen, Sulfonylharnstoffen, Glyphosate oder Phosphinotricin (z.B. "PAT"-Gen). Die jeweils die gewünschten Eigenschaften („Traits") verleihenden Gene können auch in Kombinationen miteinander in den transgenen Pflanzen vorkommen. Als Beispiele für "Bt Pflanzen" seien Maissorten, Baumwollsorten, Sojasorten und Kartoffelsorten genannt, die unter den Handelsbezeichnungen YDELD GARD® (z.B. Mais, Baumwolle, Soja), KnockOut® (z.B. Mais), StarLink® (z.B. Mais), Bollgard® (Baumwolle), Nucoton® (Baumwolle) und NewLeaf® (Kartoffel) vertrieben werden. Als Beispiele für Herbizid tolerante Pflanzen seien Maissorten, Baumwollsorten und Sojasorten genannt, die unter den Handelsbezeichnungen Roundup Ready® (Toleranz gegen Glyphosate z.B. Mais, Baumwolle, Soja), Liberty Link® (Toleranz gegen Phosphinotricin, z.B. Raps); IMI® (Toleranz gegen Imidazolinone) und STS® (Toleranz gegen Sulfonylharnstoffe z.B. Mais) vertrieben werden. Als Herbizid resistente (konventionell auf Herbizid-Toleranz gezüchtete) Pflanzen seien auch die unter der Bezeichnung Clearfield® vertriebenen Sorten (z.B. Mais) erwähnt. Selbstver- ständlich gelten diese Aussagen auch für in der Zukunft entwickelte bzw. zukünftig auf den Markt kommende Pflanzensorten mit diesen oder zukünftig entwickelten genetischen Eigenschaften („Traits").
Die aufgeführten Pflanzen können besonders vorteilhaft erfindungsgemäß mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. den erfindungsgemäßen Wirkstoffmischungen behandelt werden. Die bei den Wirkstoffen bzw. Mischungen oben angegebenen Vorzugsbereiche gelten auch für die Behandlung dieser Pflanzen. Besonders hervorgehoben sei die Pflanzenbehandlung mit den im vorliegenden Text speziell aufgeführten Verbindungen bzw. Mischungen.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Unterdrückung des Wachstums von Tumorzellen in Menschen und Säugetieren. Dies basiert auf einer Wechsel- Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Tubulin und Mikrotubuli und durch Förderung der Mikrotubuli-Polymerisation.
Mikrotubuli spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Struktur, des Metabolismus und der Teilung von Zellen. Innerhalb der Zellen wird Tubulin in Mikrotubuli polymerisiert, die die Mitosespindel bilden. Die Mikrotubuli werden depolymerisiert, wenn der Zweck der Mitose- spindel erfüllt worden ist. Wirkstoffe, die die Polymerisation oder die Depolymerisation der Mikrotubuli in neoplastischen Zellen unterbrechen, wodurch die Proliferation dieser Zellen gehemmt wird, gehören zu den wirksamsten chemotherapeutischen Krebsmitteln, die zur Zeit verfügbar sind. Die bekanntesten Beispeile dafür sind die Discodermolide und Epothilone (Nicolaou et al., Angew. Chem. 1998, 110, 2120-2153) sowie Paclitaxel (Taxol).
Zu diesem Zweck kann man eine wirksame Menge an einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon verabreichen.
Verbindungen der Formel (I) können für die Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten und anderer Proliferationskrankheiten verwendet werden. Beispiele derartiger Erkrankungen sind:
Karzinome, einschließlich Blasen-, Brust-, Kolon-, Nieren-, Leber-, Lungen-, Eierstock-, Pankreas-, Magen-, Zervix-, Schilddrüsen- und Hautkarzinome, einschließlich Plattenepithelkarzinome;
Hämatopoetische Tumore der lymphoiden Zelllinie, einschließlich Leukämien, akute lymphozytische Leukämien, akute lymphoblastische Leukämien, B-Zell-Lymphome, T-Zell-Lymphome, Hodgkin-Lymphome, Non-Hodgkin-Lymphome, Haarzell-Lymphome und Burketts-Lymphome;
Hämatopoetische Tumore der myeloiden Zelllinie, einschließlich akute und chronische myelogene Leukämien und promyelozytische Leukämien; Tumore mesenchymalen Ursprungs, einschließlich Fibrosarkome und Rhabdomyosarkome;
Tumore des zentralen und peripheren Nervensystems, einschließlich Astrozytome, Neuroblastome, Gliome und Schwannome;
Tumore mesenchymalen Ursprungs, einschließlich Fibrosarkome, Rhabdomyosarkome und Osteosarkome; und
Andere Tumore, einschließlich Melanome, Seminome, Teratokarzinome, Neuroblastome, Gliome, Xenoderma pigmentosum, Keratoaktanthome und follikuläre Schilddrüsenkarzinome.
Die wirksame Menge einer Verbindung der Formel I kann durch einen Durchschnittsfachmann bestimmt werden und umfasst beispielhafte Dosierungsmengen für einen Menschen von etwa 0,05 bis 200 mg/kg/Tag, die in einer Einzeldosis oder in der Form von einzelnen aufgeteilten Dosen, wie 1 bis 4 mal pro Tag, verabreicht werden können. Vorzugsweise werden die Verbindungen in einer Dosierung von weniger als 100 mg/kg/Tag, in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 aufgeteilten Dosen verabreicht. Es ist ersichtlich, dass die spezifische Dosis und die Häufigkeit der Dosierung für einen bestimmten Patienten variiert werden können und von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der Wirksamkeit der verwendeten spezifischen Verbindung, der metabolischen Stabilität und der Länge der Wirkung dieser Verbindung, der Spezies, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des Patienten, der Art und der Zeit der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination und der Schwere des besonderen Zustande.
Die vorliegende Erfindung stellt also ein Humanarzneimittel bereit, das mindestens eine Verbindung der Formel (I) umfasst, mit der Krebs oder andere Proliferationskrankheiten behandelt werden können, in einer dafür wirksamen Menge und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können andere therapeutische Mittel, wie nachstehend beschrieben, enthalten, und können beispielsweise unter Verwendung herkömmlicher fester oder flüssiger Träger oder Verdünnungsmittel, wie pharmazeutischer Zusätze eines Typs, der für die gewünschten Verabreichung geeignet ist (beispielsweise Excipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Aromastoffe usw.) gemäß Techniken, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Galenik wohlbekannt sind oder durch akzeptierte pharmazeutische Praxis gefordert werden, formuliert werden.
Die Verbindungen der Formel I können durch ein beliebiges geeignetes Mittel, beispielsweise oral, wie in der Form von Tabletten, Kapseln, Körnchen oder Pulver, sublingual, bukkal, parenteral, wie mittels subkutaner, intravenöser, intramuskulärer oder intrasternaler Injektions- oder Infusionstechniken (z.B. als sterile, injizierbare, wässerige oder nichtwässerige Lösungen oder Suspensionen), nasal, wie mittels eines Inhalationssprays; topisch, wie in der Form einer Creme oder Salbe oder rektal, wie in der Form von Zäpfchen, in Dosierungseinheitsformulierungen, die nicht- toxische, pharmazeutisch verträgliche Träger oder Verdünnungsmittel enthalten, verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise in einer Form verabreicht werden, die für eine sofortige Freisetzung oder verlängerte Freisetzung geeignet ist. Die sofortige Freisetzung oder die verlängerte Freisetzung können durch die Verwendung geeigneter Arzneimittel erzielt werden, die die Verbindungen der Formel I enthalten oder insbesondere im Fall der ver- längerten Freisetzung durch die Verwendung von Vorrichtungen, wie subkutanen Implantaten oder osmotischen Pumpen. Die Verbindungen der Formel I können auch liposomal verabreicht werden. Beispielsweise kann die Wirksubstanz in einer Zusammensetzung wie einer Tablette, einer Kapsel, einer Lösung oder Suspension verwendet werden, die etwa 5 bis etwa 500 mg pro Einheitsdosierung einer Verbindung oder Mischung von Verbindungen der Formel oder in einer topischen Form (0,01 bis 5 Gew.-% Verbindung der Formel I, ein bis fünf Behandlungen pro Tag) verwendet werden. Sie kann auf herkömmliche Weise mit einem physiologisch verträglichen Träger, Exci- pienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Aromastoff usw. oder mit einem topischen Träger vermischt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch in Zusammensetzungen wie sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung formuliert werden. Etwa 0,1 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I kann mit einem physiologisch verträglichen Träger, Excipientien, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator usw. in einer Einheitsdosierungsform vermischt werden, wie dies durch die akzeptierte pharmazeutische Praxis gefordert wird. Die Menge der Wirksubstanz in diesen Zusammensetzungen oder Zubereitungen ist vorzugsweise eine solche, dass eine geeignete Dosierung in dem angegebenen Bereich erhalten wird.
Beispielhafte Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen Suspensionen, die beispielsweise mikrokristalline Cellulose zur Verleihung von Masse, Alginsäure oder Natrium- alginat als Suspensionsmittel, Methylcellulose als Viskositätsverstärker und Süßungsmittel oder Aromastoffe, wie diejenigen, die in der Technik bekannt sind, enthalten können, und Tabletten mit sofortiger Freisetzung, die beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Dicalciumphosphat, Stärke, Magnesiumstearat und/oder Lactose und/oder andere Excipientien, Bindemittel, Streckmittel, Abbaumittel, Verdünnungsmittel und Gleitmittel, wie diejenigen, die in der Technik bekannt sind, enthalten können. Formtabletten, Presstabletten oder gefriergetrocknete Tabletten sind beispielhafte Formen, die verwendet werden können. Beispielhafte Zusammensetzungen umfassen diejenigen, die Verbindungen der Formel I mit schnell löslichen Lösungsmitteln wie Mannitol, Lactose, Sucrose und/oder Cyclodextrinen formulieren. In solchen Formulierungen können auch Excipientien mit hohem Molekulargewicht wie Cellulosen (Avicel) oder Polyethylenglycole (PEG) enthalten sein. Solche Formulierungen können auch einen Excipientien, um die Schleimhautadhäsion zu unterstützen, wie Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Natriumcarboxymethylcellulose (SCMC), Maleinsäureanhydrid-Copolymer (z.B. Gantrez) und Mittel zur Steuerung der Freisetzung wie Polyacryl-Copolymer (z.B. Carbopol 934), enthalten. Schmiermittel, Gleitmittel, Aromastoffe, Färbemittel und Stabilisatoren können auch für eine leichtere Herstellung und Verwendung zugegeben werden.
Beispielhafte Zusammensetzungen für die nasale Aerosol- und Inhalationsverabreichung umfassen Lösungen in physiologischer Kochsalzlösung, die beispielsweise Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsmittel, Absorptionsverstärker zur Verstärkung der Bioverfügbarkeit und/oder andere Lösungsvermittler oder Dispersionsmittel, wie diejenigen, die in der Technik bekannt sind, enthalten.
Beispielhafte Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen injizierbare Lösungen oder Suspensionen, die beispielsweise geeignete nichttoxische, parenteral verträgliche Ver- dünnungsmittel oder Lösungsmittel wie Cremophor, Mannit, 1,3-Butandiol, Wasser, Ringer Lösung, eine isotonische Natriumchloridlösung oder andere geeignete Dispersions-; oder Be- netzungs- und Suspensionsmittel, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride und Fettsäuren, einschließlich Oleinsäure, enthalten können.
Beispielhafte Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Zäpfchen, die beispielsweise einen geeigneten, nichtreizenden Excipienten wie Kakaobutter, synthetische Glyceridester oder Polyethylenglycole enthalten können, die bei normaler Temperatur fest sind, sich jedoch in der rektalen Höhle zur Freisetzung des Arzneimittels verflüssigen und/oder lösen.
Beispielhafte Zusammensetzungen für die topische Verabreichung umfassen einen topischen Träger, wie Piastibase (Mineralöl, mit Polyethylen geliert). Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise topisch verabreicht werden, um die mit Psoriasis verbundenen Plaques zu behandeln, und als solche können sie als Creme oder Salbe formuliert werden.
Die Verbindungen der Formel I können entweder allein oder in Kombination mit anderen Anti- krebs- und zytotoxischen Mitteln und Behandlungen, die bei der Behandlung von Krebs oder anderen Proliferationskrankheiten brauchbar sind, verabreicht werden. Insbesondere nützlich sind Antikrebs- und zytotoxische Arzneistoffkombinationen, bei denen der zweite gewählte Arzneistoff auf unterschiedliche Weise oder bei einer unterschiedlicher Phase des Zellzyklus, z.B. der S-Phase, als die vorliegenden Verbindungen der Formel I wirkt, die ihre Wirkungen in der G2-M-Phase ausüben. Beispiele für Klassen von Antikrebs- und zytotoxischen Mitteln umfassen, sind Alkylie- rungsmittel wie Stickstofflost, Alkylsulfonate, Nitrosoharnstoffe, Ethylenimine und Triazene; Antimetabolite wie Folat-Antagonisten, Purin-Analoga und Pyrimidin-Analoga; Antibiotika, wie Anthracycline, Bleomycine, Mitomycin, Dactinomycin und Plicamycin; Enzyme, wie L- Asparaginase; Farnesyl- Protein-Transferase-Hemmer; hormonelle Mittel wie Glucocorticoide, Östrogene/Antiöströgene, Androgene/Antiandrogene, Progestine und luteinisierendes Hormon freisetzende Hormon-Antagonisten, Octreotidacetat; Mikrotubulus-Zerstörungs-Mittel wie Ectein- ascidine oder ihre Analoga und Derivate; mikrotubulusstabilisierende Mittel wie Paclitaxel (Taxol), Docetaxel (Taxotere) und Epothilone A-F oder ihre Analoga oder Derivate; von Pflanzen abgeleitete Produkte wie Vinca-Alkaloide, Epipodophyllotoxine, Taxane; und Topoisomerase- Hemmer; Prenyl-Protein-Transferase-Hemmer; und verschiedene Mittel wie Hydroxyharnstoff, Procarbazin, Mitotan, Hexamethylmelamin, Platinkoordinationskomplexe, wie Cisplatin und Carboplatin; und andere Mittel, die als Antikrebs- und zytotoxische Mittel verwendet werden, wie Modifizierungsmittel der biologischen Reaktion, Wachstumsfaktoren, Immunmodulatoren und monoklonale Antikörper. Die Verbindungen der Formel I können auch zusammen mit einer Strahlentherapie verwendet werden.
Repräsentative Beispiele dieser Klassen von Antikrebs- und zytotoxischen
Mittel umfassen, Mechlorethamin-Hydrochlorid, Cyclophosphamid, Chlorambucil, Melphalan, Ifosfamid, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Semustin, Streptozocin, Thiotepa, Dacarbazin, Methotrexat, Thioguanin, Mercaptopurin, Fludarabin, Pentastatin, Cladribin, Cytarabin, Fluoruracil, Doxorubicin-Hydrochlorid, Daunorubicin, Idarubicin, Bleomycinsulfat, Mitomycin C, Actinomycin D, Safracine, Saframycine, Chinocarcine, Discodermolide, Vincristin, Vinblastin, Vinorelbintartrat, Etoposid, Teniposid, Paclitaxel, Tamoxifen, Estramustin, Estramustin- phosphatnatrium, Flutamid, Buserelin, Leuprolid, Pteridine, Diynese, Levamisol, Aflacon, Interferon, Interleukine, Aldesleukin, Filgrastim, Sargramostim, Rituximab, BCG, Tretinoin, Irinotecanhydrochlorid, Betamethoson, Gemcitabinhydrochlorid, Altretamin und Topoteca und alle Analoga oder Derivate davon.
Bevorzugte Mitglieder dieser Klassen umfassen, Paclitaxel, Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Carminomycin, Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Methopterin, Mitomycin C, Ecteinasci- din 743, Porfiromycin, 5-Fluoruracil, Mercaptopurin, Gemcitabin, Cytosinarabinosid, Podo- phyllotoxin oder Podophyllotoxinderivate wie Etoposid, Etoposidphosphat oder Teniposid, Melphalan, Vinblastin, Vincristin, Leurosidin, Vindesin und Leurosin.
Die Kombinationen der vorliegenden Erfindung können auch mit anderen therapeutischen Mitteln formuliert oder gleichzeitig verabreicht werden, die aufgrund ihrer besonderen Brauchbarkeit beim Verabreichen von Therapien, die mit den vorstehend angegebenen Zuständen verbunden sind, ausgewählt werden. Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise mit Mitteln formuliert werden, um Übelkeit, Überempfindlichkeit und Magenreizungen zu verhindern, wie Antiemetika und Hl- und H2- Antihistaminika.
Die vorstehend angegebenen therapeutischen Mittel können, wenn sie in Kombination mit den Verbindungen der Formel I verwendet werden, in den Mengen verwendet werden, die in der Physicians' Desk Reference (PDR) angegeben oder anderweitig von Durchschnittsfachleuten bestimmt werden.
Neu und damit ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I als Arzneimittel.
Weiterhin neu damit ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von arzneimitteln gegen Krebs.
Die Herstellung und die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe geht aus den folgenden Beispielen hervor.
Beispiele
Beispiel I iV-[5-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)-7-isopropylamino-pyrazolo[l,5-α]pyrimidin-3-carbonyl]- methansulfonamid
Zu einer Lösung von 1 g 5-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)-7-isopropylamino-pyrazolo[l,5-α]pyrimi- din-3 -carbonsäure in 20 mL Dichlormethan wurden 0,95 g Oxalylchlorid sowie ein Tropfen Dimethylformamid gegeben und das Gemisch bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt. Danach wurde eingeengt, erneut mit Dichlorethan (5 ml) aufgenommen. Zu der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 126 mg Methansulfonsäureamid in 1 mL Pyridin getropft. Nach weiterem Rühren bei Raumtemperatur unter DC-Kontrolle wurde mit IN Salzsäure gequencht, eingeengt und der Rückstand chromatografisch mit R-Hexan/Essigsäure-ethylester 5:1 — > 3:1 gereinigt. Man erhielt 0,029 g N-[5-Chlor-6-(2,4-dichlorρhenyl)-7-isopropylamino-pyrazolo[l,5-α]pyrimidin-3-carbonyl]- methansulfonamid (5 % d.Th.).
logP*: 3,96
Analog zu den zuvor angegebenen Methoden werden bzw. wurden auch die in der nachstehenden
Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel (I-a) erhalten.
Tabelle 1
Die Bestimmung der logP- Werte erfolgte gemäß EEC-Directive 79/831 Annex V. A8 durch HPLC (Gradientenmethode, Acetonitril/0,1 % wässrige Phosphorsäure).
** Die Bestimmung dieser logP- Werte erfolgte gemäß EEC Directive 79/831 Annex V.A8 durch HPLC (Gradientenmethode, Acetonitril / 0.1 % wässrige Ameisensäure). Herstellung der Ausgangsstoffe:
198 g (1998 mMol) Methylcyanoacetat, 296 g (1998 mMol) Orthoameisensäuretriethylester und 440 g (4310 mMol) Essigsäureanhydrid wurden in einer Apparatur mit Vigreuxkolonne am Rückfluß erhitzt. Flüchtige Bestandteile wurden abdestilliert, bis eine Kopftemperatur von 1200C erreicht wurde. Nach Abkühlen wurde im Vakuum fraktioniert. Man erhielt 5 g Methyl (2E/Z)-2- cyano-3-ethoxyacrylat ( Fraktion 1: 65 - 1000C5 0,2 mbar, 88% GCMS-Reinheit) und weitere 209 g Methyl (2E/Z)-2-cyano-3-ethoxyacrylat (Fraktion 2: 105-1080C, 0,2 mbar, > 99% GCMS- Reinheit).
100 g (645 mMol) Methyl (2E/Z)-2-cyano-3-ethoxyacrylat wurden in 481 ml Ethanol vorgelegt. Anschließend ließ man 31 ml (645 mMol) einer 85%-igen Hydrazinhydratlösung innerhalb von 45 Minuten unter Kühlung (exotherme Reaktion!) bei Raumtemperatur zutropfen. Es wurde weiter 12 Stunden bei 75°C nachgerührt. Es wurde heiß abfiltriert und die organische Phase unter verminder- tem Druck eingeengt. Man erhielt 64 g Methyl 5-Amino-lH-pyrazol-4-carboxylat (logPs = -0,07; HPLC-Gehalt: 86 %).
6-(2,4-Dichlorphenyl)-5,7-dihydroxy-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure-methyIester
5,5 g 2-(2,4-Dichlorphenyl)-malonsäure-dimethylester und 2,8 g 3-Aminopyrazol-4-carbonsäure- methylester wurden mit 4g Tri-n-butylamin vermischt und 3h bei 185 0C gerührt; das freiwerdende Methanol wurde dabei abdestilliert. Anschließend wurde abgekühlt und der Überschuß Tri- n-Butylamin im Vakuum entfernt. Das erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung roh umgesetzt.
logP*: 1,21
5,7-Dichlor-6-(2,4-dichlorphenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure-methylester
10 g 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5,7-dihydroxy-pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure-methylester
wurden in 43,3 g Phosphorylchlorid gelöst und 3 - 4 h bis zum Ende der Gasentwicklung bei 120 0C gerührt. Danach wurden 2,94 g Phosphorpentachlorid zugefügt und 2 - 3 h bei 120 0C weitergerührt. Nach dem anschliessenden Abkühlen wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und mit Wasser und Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde chromatografisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäure-ethylester 9:1, 5:1, 3:1). Man erhielt die Titelverbindung.
logP*: 3,86
5-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)-7-isopropylamino-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure- methylester
In 50 mL Acetonitril wurden 5 g der zuvor erhaltenen Dichlorverbindung gelöst und 0,831 g
Isopropylamin zugefügt. Unter Eiskühlung wurden 2,651 g Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für 15 h gerührt (DC-Kontrolle). Anschließend wurde mit 1 N Salzsäure neutralisiert und abgesaugt. Feststoff. ^
logP*: 4,07 5-Chlor-6-(2,4-dichIorphenyl)-7-isopropyIamino-pyrazolo[l,5-α]pyrimidin-3-carbonsäure
5 g 5-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)-7-isopropylamino-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure-me- thylester wurden in 75 mL 1,4-Dioxan gelöst und mit 75 mL 2 N Kalilauge versetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 15 h (DC-Kontrolle) wurde das Gemisch in 1 N Salzsäure eingetragen. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt.
logP*: 3,30
Analog wurden folgende Zwischenprodukte hergestellt:
OCH,
2-(3-Methyl-thiophen-2-yl)-maIonsäuredimethyIester:
Aluminiumtrichlorid (163 g, 1.222 mol) wurde in 540 ml Dichlormethan vorgelegt, die Mischung auf 00C gekühlt und bei dieser Temperatur wurden 112 ml (150 g, 1.222 mol) Oxalsäure- methylesterchlorid zugetropft. Anschließend wird 10 min bei dieser Temperatur nachgerührt, dann ebenfalls bei 00C 3-Methylthiophen zugetropft und die Reaktionsmischung wurde nach Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Hydrolyse erfolgte durch Austragen auf 2 1 Eiswasser, Abtrennen der organischen Phase, Waschen mit Natrium- hydrogencarbonatlösung und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat lieferte nach Abfiltrieren vom Trockenmittel und Einrotieren 119.5 g (3-Methyl-thiophen-2-yl)-oxo- essigsäuremethylester. Ausbeute: 57 %. 1H-NMR (DMSO): δ = 8.09 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H).
Eine Lösung von 90 g (0.489 mol) (3-Methyl-thiophen-2-yl)-oxo-essigsäuremethylester in 260 ml Diethylenglykol wurde langsam mit 112.5 ml (116 g, 2.312 mol) Hydrazinhydrat versetzt und die Mischung 30 min zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 30 - 400C wurden portionsweise 82 g (1.246 mol) Kaliumhydroxid zugegeben, was von einem Temperaturanstieg auf 70 - 8O0C unter gleichzeitiger Stickstoffentwicklung begleitet wird. Daraufhin wurde langsam zum Rückfluß erhitzt und insgesamt 5 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung auf 2 1 Wasser gegeben, mit 250 ml halbkonzentrierter Salzsäure auf pH = 1 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat, Abfiltrieren und Entfernen des Lösungsmittels lieferte 50 g (3-Methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure. Ausbeute: 66 %. 1H-NMR (DMSO): δ = 7.25 (d, 1 H), 6.84 (d, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 2.11 (s, 3 H).
Eine Lösung von 50 g (0.32 mol) (3-Methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure in 500 ml Methanol wurde mit 5 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 8 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan versetzt. Phasentrennung und erneute Extraktion der wässrigen Phase mit Dichlormethan lieferte nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Abfiltrieren und Einrotieren 42.5 g (3- Methyl-thiophen-2-yl)-essigsäuremethylester. Ausbeute: 70 %. 1H-NMR (DMSO): δ = 7.30 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H).
Unter Argon wurden 311 ml (332 g, 3.685 mol) Dimethylcarbonat mit 14.7 g Natriumhydrid (60 % in Mineralöl) versetzt und auf 8O0C erhitzt. Eine Lösung von 41 g (0.217 mol) (3-Methyl-thiophen- 2-yl)-essigsäuremethylester in 50 ml Toluol wurde bei dieser Temperatur langsam zugetropft und die Mischung über Nacht am Rückfluß nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit ca. 200 ml Methanol verdünnt, die Mischung auf Eiswasser gegeben und mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt. Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Abfiltrieren und Entfernen des Lösungsmittels lieferten 43.6 g 2-(3-Methyl-thiophen-2-yl)- malonsäuredimethylester. Ausbeute: 88 %. 1H-NMR (DMSO): δ = 7.42 (d, 1 H)3 6.89 (d, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 3.69 (s, 6 H), 2.15 (s, 3 H).
Spektroskopische Daten der analog hergestellten Zwischenprodukte:
Verwendungsbeispiele
Beispiel A
Podosphaera-Test (Apfel) / protektiv
Lösungsmittel : 24,5 Gewichtsteile Aceton
24,5 Gewichtsteile Dimethylacetamid
Emulgator : 1 Gewichtsteil Alkyl-Aryl-Polyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Zur Prüfung auf protektive Wirksamkeit werden junge Pflanzen mit der Wirkstoffzubereitung in der angegebenen Aufwandmenge besprüht. Nach Antrocknen des Spritzbelages werden die Pflanzen mit einer wäßrigen Sporensuspension des Apfelmehltauerregers Podosphaera leucotricha inokuliert. Die Pflanzen werden dann im Gewächshaus bei ca. 230C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von ca. 70% aufgestellt.
10 Tage nach der Inokulation erfolgt die Auswertung. Dabei bedeutet 0% ein Wirkungsgrad, der demjenigen der Kontrolle entspricht, während ein Wirkungsgrad von 100% bedeutet, daß kein Befall beobachtet wird.
In diesem Test zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen der nachfolgenden Beispielnummern bei einer Konzentration an Wirkstoff von lOOppm einen Wirkungsgrad von 70% oder mehr.
9, 15, 33, 38, 39, 45, 117, 123, 171, 183, 189, 207, 261, 285, 357, 441, 465, 519, 543, 549
Beispiel B
Venturia - Test (Apfel) / protektiv
Lösungsmittel : 24,5 Gewichtsteile Aceton
24,5 Gewichtsteile Dimethylacetamid
Emulgator : 1 Gewichtsteil Alkyl-Aryl-Polyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Zur Prüfung auf protektive Wirksamkeit werden junge Pflanzen mit der Wirkstoffzubereitung in der angegebenen Aufwandmenge besprüht. Nach Antrocknen des Spritzbelages werden die Pflanzen mit einer wäßrigen Konidiensuspension des Apfelschorferregers Venturia inaequalis inokuliert und verbleiben dann 1 Tag bei ca. 2O0C und 100% relativer Luftfeuchtigkeit in einer Inkubations-kabine.
Die Pflanzen werden dann im Gewächshaus bei ca. 210C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von ca. 90% aufgestellt.
10 Tage nach der Inokulation erfolgt die Auswertung. Dabei bedeutet 0% ein Wirkungsgrad, der demjenigen der Kontrolle entspricht, während ein Wirkungsgrad von 100% bedeutet, daß kein Befall beobachtet wird.
In diesem Test zeigten die erfϊndungsgemäßen Verbindungen der nachfolgenden Beispielnummern bei einer Konzentration an Wirkstoff von lOOppm einen Wirkungsgrad von 70% oder mehr.
3, 9, 14, 15, 21, 33, 38, 39, 45, 117, 123, 171, 177, 183, 189, 201, 207, 213, 255, 261, 285, 345, 351, 357, 381, 435, 441, 459, 465, 507, 513, 519, 525, 543, 549, 1178 Beispiel C
Botrytis - Test (Bohne) / protektiv
Lösungsmittel : 24,5 Gewichtsteile Aceton
24,5 Gewichtsteile Dimethylacetamid
Emulgator : 1 Gewichtsteil Alkyl-Aryl-Polyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Zur Prüfung auf protektive Wirksamkeit werden junge Pflanzen mit der Wirkstoffzubereitung in der angegebenen Aufwandmenge besprüht. Nach Antrocknen des Spritzbelages werden auf jedes Blatt 2 kleine mit Botrytis cinerea bewachsene Agarstückchen aufgelegt. Die inokulierten Pflanzen werden in einer abgedunkelten Kammer bei ca. 2O0C und 100% relativer Luftfeuchtigkeit aufgestellt.
2 Tage nach der Inokulation wird die Größe der Befallsflecken auf den Blättern ausgewertet. Dabei bedeutet 0% ein Wirkungsgrad, der demjenigen der Kontrolle entspricht, während ein Wirkungsgrad von 100% bedeutet, daß kein Befall beobachtet wird.
In diesem Test zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen der nachfolgenden Beispielnummern bei einer Konzentration an Wirkstoff von lOOppm einen Wirkungsgrad von 70% oder mehr.
3, 9, 14, 15, 21, 33, 38, 39, 45, 117, 123, 171, 177, 183, 189, 201, 207, 213, 255, 261, 285, 345, 351, 357, 381, 435, 441, 459, 465, 507, 513, 519, 525, 543, 549, 1178
Beispiel D
Sphaerotheca-Test (Gurke) / protektiv
Lösungsmittel: 49 Gewichtsteile N, N - Dimethylformamid
Emulgator: 1 Gewichtsteil Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Zur Prüfung auf protektive Wirksamkeit bespritzt man junge Gurkenpflanzen mit der Wirkstoffzubereitung in der angegebenen Aufwandmenge. 1 Tag nach der Behandlung werden die Pflanzen mit einer Sporensuspension von Sphaerotheca fuliginea inokuliert. Anschließend werden die Pflanzen in einem Gewächshaus bei 70 % relativer Luftfeuchtigkeit und einer Temperatur von 230C aufgestellt.
7 Tage nach der Inokulation erfolgt die Auswertung. Dabei bedeutet 0 % ein Wirkungsgrad, der demjenigen der Kontrolle entspricht, während ein Wirkungsgrad von 100 % bedeutet, daß kein Befall beobachtet wird.
In diesem Test zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der nachfolgenden Formeln bei einer Konzentration an Wirkstoff von 500ppm einen Wirkungsgrad von 70% oder mehr.
9, 14, 15, 33, 38, 123, 183, 351, 357, 429, 465
Beispiel E
Puccinia-Test (Weizen) / protektiv
Lösungsmittel: 50 Gewichtsteile N,N-Dimethylacetamid
Emulgator: 1 Gewichtsteil Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Zur Prüfung auf protektive Wirksamkeit werden junge Pflanzen mit der Wirkstoffzubereitung in der angegebenen Aufwandmenge besprüht. Nach Antrocknen des Spritzbelages werden die Pflanzen mit einer Konidiensuspension von Puccinia recondita besprüht. Die Pflanzen verbleiben 48 Stunden bei 200C und 100 % relativer Luftfeuchtigkeit in einer Inkubationskabine.
Die Pflanzen werden dann in einem Gewächshaus bei einer Temperatur von ca. 2O0C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 80 % aufgestellt, um die Entwicklung von Rostpusteln zu begünstigen.
10 Tage nach der Inokulation erfolgt die Auswertung. Dabei bedeutet 0 % ein Wirkungsgrad, der demjenigen der Kontrolle entspricht, während ein Wirkungsgrad von 100 % bedeutet, daß kein Befall beobachtet wird.
In diesem Test zeigen die erfindungsgemäßen nachfolgenden Verbindungen bei einer Konzentration an Wirkstoff von 1000 ppm einen Wirkungsgrad von 70% oder mehr.
3, 9, 15, 33, 45, 117, 123, 177, 201, 207, 255, 285, 345, 381, 435, 441, 465, 507, 513, 549 Beispiel F
Verbindungen dieser Erfindung wurden getestet auf eine mögliche zytotoxische oder proliferationshemmende Aktivität auf den humanen Tumor Zelllinien HeLa, SW620 und A375 (alle von ATTC, American Type Culture Collection). Dazu wurden die Zellen in Mikrotiterplatten der Fa. Greiner (Hersteller Nr. 781092) in einer Zelldichte von 1000 Zellen/Mikrotiterplatten- Vertiefung ausplattiert und in Zellkulturmedium bei 370C unter 5%-Kohlendioxid-Atmosphäre kultiviert. Die Zellkulturmedien und Zusätze wurden von der Fa. Invitrogen bezogen, das Fötale Kälberserum von der Fa. Biochrom. Die Zellkulturmedien für Heia und A375 Zellen wurden verwendet wie bei ATCC angegeben (HeLa: MEM, Bestell Nr. 10370-047, mit 1% Natrium- Bicarbonat, 1% Nicht-essentielle Aminosäuren, 1% Natrium-Pyruvat, 10% Fötales Kälberserum, 0,1% Gentamycin; A375: DMEM, Bestell Nr. 41965-039, 2% Natrium-Bicarbonat, 1% L- Glutamax, 10% Fötales Kälberserum, 0,1% Gentamycin). Das Kulturmedium für die SW620 Zellen bestand aus DMEM, Bestell Nr. 41965-039, 1% Nicht-essentielle Aminosäuren, 10% Fötales Kälberserum, 0,1% Gentamycin.
24 Stunden nach dem Ausplattieren der Zellen in Mikrotiterplatten wurden die Testverbindungen zu den Zellen zugegeben in verschiedenen Konzentrationen von maximal lOOμM bis zu einer minimalen Konzentration von 5nM. Stammlösungen der Testverbindungen (10 mM) wurden in DMSO hergestellt und bei -2O0C gelagert. Für die Zytotoxizitätstests wurden die Testverbindungen in dem entsprechenden Zellkulturmedium verdünnt.
Nach weiteren 48 Stunden Inkubationszeit wurden die Zellen mit Medium gewaschen und Hilfe eines zwei Farben Fluoreszenz-Zytotoxitäts-/Viabilitätstests (LIVE/DEAD Viability/Cytotoxicity ASSAY Kit der Fa. Molecular Probes, Bestell Nr. L-3224) nach Herstellerangaben analysiert. Dazu wurde das Medium abgesaugt und den Zellen jeweils 30μl LIVE/DEAD Reagenz pro Mikrotiterplatten-Vertiefung zugegeben und für die Dauer von 30 Minuten inkubiert. Anschließend wurden die Zellen gewaschen mit PBS (Phosphatgepufferter Saline) gewaschen. Die Anzahl der lebenden Zellen wurde durch Messung der grünen Fluoreszenz des Lebendfarbstoffs Calcein-AM als Bestandteil des LIVE/DEAD Reagenzes an einem Fluoreszenzplatten Messgerät (Flexstation, Fa. Molecular Devices) bei einer Anregungswellenlänge von 485nM und einer Emissionswellenlänge von 525nM analysiert (Oral et al. 1998). Parallel wurden Zellen nur mit Zellkulturmedium ohne Zugabe von Testverbindungen als Wachstumskontrollen mitgeführt und analysiert. Als Referenzverbindungen für Anti-Tumor Agenzien mit einer zytotoxischen oder proliferationshemmenden Wirkung wurden Colchicine (Fa. Merck/Calbiochem, Bestell Nr 234115) und Taxol (Baccatin HI N-benzyl-b-phenylisoserine Ester, Fa. Merck/Calbiochem, Bestell Nr. 580555) mitgeführt (Schiff und Horwitz 1980; Holmes et al., 1991). Die zytotoxischen Effekte der Testverbindungen werden ausgedrückt als logarithmische GI50- Werte (Wachstums-(growth-) inhibierender logarithmischer Konzentrationswert, bei der 50% reduziertes Zellwachstum im Vergleich zur Kontrolle ohne Testverbindungen gemessen wurden; Xia et al., 2001; Smith et al, 2005).
Tabelle 2: Inhibition der Zeilproliferation in Gegenwart von Testverbindungen nach Protokoll des LΓVE/DEAD Zytotoxizitätsassays an verschiedenen humanen Tumorzelllinien, log GI50- Werte (M)
Beispiel-Nr.
SW620
A375 Zellen Zellen HeLa Zellen
Colchicine 7,7 7,5 7,8
Taxol 6,7 6,9 7,8
177
8,1 6,7 >8 117
6,6 6,6 6,8 345
6,3 6,4 6,6
Alternativ zur Analyse des Zellwachstums in Mikrotiterplatten wurden die verschiedenen Zellen auch auf Deckgläschen kultiviert und analog mit den Testverbindungen inkubiert. Wie beschrieben wurden die Zellen mit den Reagenzien aus dem LIVE/DEAD Assay Kit nach Herstellerangaben behandelt und anschließend an einem Fluoreszenzmikroskop betrachtet.

Claims

Patentansprüche
1. Pyrazolopyrimidine der Formel (I)
in welcher die Symbole folgende Bedeutungen haben:
R1 ist Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes
Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, Amino, gegebenenfalls substituiertes Alkylamino oder gegebenenfalls substituiertes Dialkylamino;
R2 ist Wasserstoff oder Alkyl;
oder
R1 und R2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring;
R3 ist gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Halogen, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-AIkOXy, gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes (Cg-Cio)-Aryloxy, gegebenenfalls substituiertes
(Cg-C io)-Arylthio, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyloxy, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkoxy, gegebenenfalls substituiertes (C(j-Cio)-Aryl-(C1-C4)-alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl- (C1-C4)-alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl-(C^-C4)-alkylthio, C(S)OR8, C(O)SR8 oder C(S)SR8;
R4 ist CONR6R7; R ist H, Halogen, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cycloalkyl, O-(Ci-C4)-Alkyl oder S(Oy2(C1- C4)-Alkyl;
X ist Halogen, Cyano, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, (C1-C3)- Haloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes
Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfinyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl;
R6 ist H, ein Kation, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl und gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl;
R7 ist COR8, S(O)i-2R8, Cyano, COOR8, CON(R8)2, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes oder aromatisches gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-Ring Heterocyclyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 weitere N, S oder O-Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
R8 ist H, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl, Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht, gegebenenfalls substituiertes Haloalkyl; oder zwei Reste R8 bilden einen Cyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere N, S oder O-Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
oder
R6 und R8 bilden zusammen mit der N-CO oder N-S(O) 1.2 Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4 - 8 gliedrigen Cyclus, der ein oder mehrere Heteroatome aus der
Reihe Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff enthalten kann, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
sowie agrochemisch wirksame Salze davon.
2. Pyrazolopyrimidine der Formel (I), gemäß Anspruch 1, in denen die Symbole die folgenden Bedeutungen haben R1 ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis fünffach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen,
Cyano, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
R.1 ist Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
R1 ist Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
R1 ist Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen und/oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
R1 ist gesättigtes oder ungesättigtes Heterocyclyl mit 3 oder 10 Ringgliedern und 1 bis 3 Heteroatomen, wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, steht, wobei das
Heterocyclyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Mercapto;
R2 ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R1 und R2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring mit .3 bis 8 Ringgliedern, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied enthält und wobei der Heterocyclus unsubstituiert oder bis zu dreifach substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluor- und/oder Chloratomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluor und/oder
Chloratomen, Mercapto, Thiόalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder
Haloalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluor und/oder Chloratomen;
R3 ist C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl5 C2-Cio-Alkinyl, Cs-Cg-Cycloalkyl, Phenyl-
Ci-CiQ-alkyl, wobei R3 unsubstituiert oder teilweise oder vollständig halogeniert ist und/oder gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, oder Cj-C^o-Halogenalkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, und Rx Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-Cg-AIkOXy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Halogenalkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Halogenalkylsulfonyl, C1-C6-Alkylamino, Di- C1-C6-alkylamino, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkenyloxy, C2-C8-Alkinyl, Cß-Cg-Alkinyloxy und gegebenenfalls halogeniertes Oxy-C1-C4-alkyl-Cj-C4-al- kenoxy, Oxy-C1-C4-alkenyl-C;[-C4-alkoxy, Oxy-C1-C4-alkyl-C1-C4-alkyloxy, oder
R3 ist Phenyl, das einfach bis vierfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch
Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Formyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carb- amoyl, Thiocarbamoyl;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkenyloxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkyl- thio, Halogenalkylsulfmyl oder Halogenalkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 13 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkenyl oder Halogenalkenyloxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 11 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen; jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyloxy, Hydroximinoalkyl oder Alkoximinoalkyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylteilen;
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;
in 2,3-Position verknüpftes 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, Methylendioxy (-O-CH2-
O-) oder 1,2-Ethylendioxy (-O-CH2-CH2-O-), wobei diese Reste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein können durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen;
oder
R2 ist gesättigtes oder ganz oder teilweise ungesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern und 1 bis 3 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei das Heterocyclyl einfach oder zweifach substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Haloalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro und/oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder/und Carboxyalkyl
R3 ist C i-Cg- Alkylamino, C2-C3-Alkenylamino, C2-C8-Alkinylamino, Di- C1-C6-alkylamino, Di-C2-C8-alkenylamino, Di-C2-C8-alkinylamino, C2-C8-
Alkenyl-(C2-C8)-alkinylamino, C2-C8-Alkinyl-(C1-C6)-alkylamino, C2-C8- Alkenyl-(C1-C6)-alkylamino, Cg-C \ Q-Arylamino, Cg-C \ Q-Ary 1-(C \ -Cg)-alkyl- amino, Cg-C \ Q-Aryl-(C1-C4)-alkyl-(C \ -Cg)-alkylamino, Heterocyclyl-(C \ -Cg)- alkylamino oder Heterocyclyl-(C;[-C4)-alkyl-(C1-C6)-alkylamino ist;
R4 ist CONR6R7;
R5 ist H, Halogen, unsubstituiertes oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes (C1-C4)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes Cyclopropyl; SCH3, SOCH3, SO2CH3 oder OCH3.
X ist H, Fluor, Chlor, Brom, CN, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R6 ist H, ein Alkali oder Erdalkalimetall, Kupfer, NH4, InOnO-(C1-C10)- Alkylammonium, di-(C1-C10)-Alkylammonium, tri-(C1-C10)-Alkylammonium, tetra-(C1-C10)-Alkylammonium, wobei die Alkylreste der Ammoniumionen mit Aryl oder Hydroxy substituiert sein können, Cholinium, C1-C10-Alkyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C8 -Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Aryl,
Phenyl-C1-C10-alkyls wobei R6 unsubstituiert oder teilweise oder vollständig halogeniert ist und/oder gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, oder C1-C10-Halogenalkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, und Rx Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C6-Alkyl , C1-C6-Haloalkyl, C3-C6- Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Halogenalky lsulfiny 1, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Halogenalkylsulfonyl, C1-C6-Alkylamino, Di- C1-C6-alkylamino, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkenyloxy, C2-C8-Alkinyl, C3-C6 -Alkinyloxy und gegebenenfalls halogeniertes Oxy-C1-C4-alkyl- C1-C4-alkenoxy, Oxy-C1-C4-alkenyl-C1-C4-alkoxy, Oxy-C1-C4-alkyl-C1-C4-al- kyloxy und/oder CONR6R7, CONR7OR7, COOR8, Carboxy-(C1-C4)-Alkyl;
R7 ist COR8, S(O)i.2R8, Cyano, COOR8, CON(R8)2, oder
A, B, D, E, G sind gleich oder verschieden CR9, CR9R9, N, NR9, O oder S mit der Maßgabe, dass mindestens ein Symbol N, O oder S bedeutet, und dass
Sauerstoffatome nicht benachbart sind;
Y ist C, CR9 oder N;
R8 ist H, C1-C10 -Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C8 -Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl, Aryl, Phenyl-C1-C10-alkyl, wobei R8 unsubstituiert oder teilweise oder vollständig halogeniert ist und/oder gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der
Gruppe Rx trägt, oder C1-C10-Halogenalkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, und Rx Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-C6- Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Halogen- alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Halogenalkylsulfonyl, C1-C6-Al- kylamino, Di-C1-C6-alkylamino, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkenyloxy, C2-C8-Al- kinyl, C3-Cg-Alkinyloxy und gegebenenfalls halogeniertes Oxy-Cj-C^alkyl- C i -C4-alkenoxy , Oxy-C \ -C4-alkeny 1-C \ -C^alkoxy , Oxy-C \ -C4-alky 1-C \ -C4-al- kyloxy; oder zwei Reste R8 bilden einen Cyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere N, S oder O-Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
oder
R6 und R8 bilden zusammen mit der N-CO oder N-S(O) i-2 Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4 - 8 gliedrigen Cyclus, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff enthalten kann, wobei Sauer- stoffatome nicht benachbart sein dürfen;
R9 ist R7, Halogen, NR7 2, OH, SR7 oder OR7;
3. Pyrazolopyrimidine der Formel (I), gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 2, in denen die Symbole die folgenden Bedeutungen haben
R1 ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis fünffach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen,
Cyano, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino,
Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
R1 ist Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Cyano,
Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino,
Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
R1 ist Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Cyano,
Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
R1 ist Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen und/oder
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder R1 ist gesättigtes oder ungesättigtes Heterocyclyl mit 3 bis 10 Ringgliedern und 1 bis 3 Heteroatomen, wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, steht, wobei das Heterocyclyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder
Mercapto;
R2 ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R1 und R2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring mit 3 bis 8 Ringgliedern, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder
Schwefelatom als Ringglied enthält und wobei der Heterocyclus unsubstituiert oder bis zu dreifach substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluor- und/oder Chloratomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluor und/oder
Chloratomen, Mercapto, Thioalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Haloalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluor und/oder Chloratomen;
R3 ist C1-C10-Alkyl , C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C8- Cycloalkyl, Phenyl- C1-C10-alkyl, wobei R3 unsubstituiert oder teilweise oder vollständig halogeniert ist und/oder gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, oder C1-C10-Halogenalkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, und Rx Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-C6 -Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Halogenalkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Halogenalkylsulfonyl, C1-C6-Alkylamino, Di- C1-C6-alkylamino, C2-C8-Alkenyl, C2-C6 -Alkenyloxy, C2-C8-Alkinyl, C3-C6 -Alkinyloxy und gegebenenfalls halogeniertes Oxy-C1-C4-alkyl-C1-C4-aI- kenoxy , Oxy-C1-C4-alkenyl-C1-C4-alkoxy, Oxy-C1-C4-alkyl-C1-C4-alkyloxy, oder
R3 ist Phenyl, das einfach bis vierfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Formyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carb- amoyl, Thiocarbamoyl;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkenyloxy mit jeweils 2 bis 6
Kohlenstoffatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkyl- thio, Halogenalkylsulfinyl oder Halogenalkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 13 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkenyl oder Halogenalkenyloxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 11 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen;
jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonyl,
Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyloxy, Hydroximinoalkyl oder Alkoximinoalkyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylteilen;
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;
in 2,3 -Position verknüpftes 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, Methylendioxy (-O-CH2- O-) oder 1,2-Ethylendioxy (-O-CH2-CH2-O-), wobei diese Reste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein können durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenalkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen;
oder
R-* ist gesättigtes oder ganz oder teilweise ungesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern und 1 bis 3 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei das Heterocyclyl einfach oder zweifach substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro und/oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder/und Carboxyalkyl R3 ist C1-C6-Alkylamino, C2-C8-Alkenylamino, C2-C8-Alkinylamino, Di-C1-C6-al- kylamino, Di-C2-Gg-alkenylamino, Di^-Cg-alkinylamino, C2~C3-Alkenyl- (C2-C8)-alkinylamino, C2-C6-Alkinyl-(Ci-C8)-alkylamino, C2-C8-Alkenyl- (Ci-C8)-alkylamino, C6-C10-Arylamino, C6-C10-Aryl-(C1-C6)-alkylamino, C6-C10-Aryl-(C1-C4)-alkyl-(Ci-C8)-alkylamino, Heterocyclyl-(Ci-C8>alkyl- amino oder Heterocyclyl- (C1-C4)-alkyl-(Ci-C8)-alkylamino ist;
R4 ist CONR6R7;
R5 ist H, Halogen, unsubstituiertes oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes (C1-C4)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes Cyclopropyl; SCH3, SOCH3, SO2CH3 oder OCH3.
X ist H, Fluor, Chlor, Brom, CN, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (Ci-C7)-Alkyl oder (Ci-C3)- Haloalkyl;
R6 ist H, ein Alkali oder Erdalkalimetall, Kupfer, NH4, mono-(C1-C10)- Alkylammonium, di-(C1-C10)-Alkylammonium, tri-(C1-C1)0-Alkylammonium, tefra-(C1-C10)-Alkylammonium, wobei die Alkylreste der Ammoniumionen mit Aryl oder Hydroxy substituiert sein können, Cholinium, C1-C10-Alkyl, c2-c10-Alkenyl, C2-Cκ)-Alkinyl, Cs-Cg-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Aryl, Phenyl-C1-C10-alkyl, wobei R2 unsubstituiert oder teilweise oder vollständig halogeniert ist und/oder gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, oder C1-C10-Halogenalkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, und Rx Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C^Cg-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-Cö-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C i -Cg-Halogenalkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Halogenalkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Halogenalkylsulfonyl, C1-C6-Alkylamino, Di- C1-C6-alkylamino, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkenyloxy, C2-C8-Alkinyl, C3-Cg-Alkinyloxy und gegebenenfalls halogeniertes Oxy-C1-C4-alkyl-C1-C4-al- kenoxy, Oxy-C1-C4-alkenyl-C1-C4-alkoxy, Oxy-C1-C4-aikyl-C1-C4~alky loxy und/oder CONR6R7, CONR7OR7, COOR8, Carboxy-(CrC4)-Alkyl;
R7 ist COR8, S(O)1-2R8, Cyano, COOR8, CON(R8)2, wobei die Reste R8 gleich oder verschieden sein können, oder
A, B, D5 E, G sind gleich oder verschieden CR9, CR9R9, N, NR9, O oder S mit der Maßgabe, dass mindestens ein Symbol N, O oder S bedeutet, und dass Sauerstoffatome nicht benachbart sind;
Y ist C, CR9 oder N;
R8 ist unabhängig voneinander H, Cj-Cio-Alkyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-Cio-Alkinyl, C3-Cg-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Aryl, Phenyl-Ci-Cjo-alkyl, wobei R8 unsubstituiert oder teilweise oder vollständig halogeniert ist und/oder gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, oder Cj-Cio-Halogenalkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, und Rx Cyano,
Nitro, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-Cg-Cycloalkyl, C1-Cg-AIkOXy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, Ci-Cß-Halogenalkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Halogenalkylsulfonyl, C[-Cg-Alkylamino, Di-C1-C6-alkylamino, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkenyloxy, C2-C8-Alkinyl, C3-C6-Alkinyloxy und gegebenenfalls halogeniertes Oxy-Cj-C^alkyl-Cj-C^alkenoxy, Oxy-Cj-C4- alkenyl-C!-C4-alkoxy, Oxy-C1-C4-alkyl-C1-C4-alkyloxy; oder zwei Reste R8 bilden einen Cyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere N, S oder O-Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
oder
R6 und R8 bilden zusammen mit der N-CO oder N-S(O) i-2 Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4 - 8 gliedrigen Cyclus, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff enthalten kann, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
R9 ist R7, H, Halogen, NR7 2, OH, SR7 oder OR7;
4. Pyrazolopyrimidine der Formel (T) gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, in denen die Symbole die folgenden Bedeutungen haben
R1 ist Wasserstoff oder ein Rest der Formel
oder steht,
wobei # die Anknüpfungsstelle markiert (dabei können diese Reste sowohl in optisch reiner Form als auch in Isomerengemischen vorliegen);
R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, oder
R1 und R2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, 3,6- Dihydro-l(2H)-pyridinyl oder Tetrahydro-l(2H)-pyridazinyl stehen, wobei diese Reste unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Fluoratome, 1 bis 3 Methylgruppen und/oder Trifluormethyl substituiert sind,
oder ! und R2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Rest der Formel
worin
R' für Wasserstoff oder Methyl steht,
R" für Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor oder Trifluorrnethyl steht,
m für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht, wobei R" für gleiche oder verschiedene Reste steht, wenn m für 2 oder 3 steht,
R'" für Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht
und
n für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht, wobei R'" für gleiche oder verschiedene Reste steht, wenn n für 2 oder 3 steht.
R2 ist (C-[-Cg)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, wobei R2 unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluor- oder Chloratome substituiert ist , Benzyl oder
R2 ist Phenyl, das einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Formyl, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Vinyl, Ethinyl, Allyl, Propargyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, Methylsulfϊnyl, Ethylsulfinyl, Methyl- sulfonyl, Ethylsulfonyl, Allyloxy, Propargyloxy, Trifluormethyl, Trifluorethyl,
Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Difluorchlormethoxy, Trifluorethoxy, Difluor- methylthio, Difluorchlormethylthio, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, Trichlorethinyloxy, Trifluorethinyloxy, Chlorallyloxy, Iod- propargyloxy, Methylamino, Ethylamino, n- oder i-Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetyl, Propionyl, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Ethoximinomethyl, Methoximinoethyl, Ethoximinoethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopeniyl oder Cyclohexyl, oder durch
in 2,3 -Position verknüpftes 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, Methylendioxy (-0- CH2-O-) oder 1,2-Ethylendioxy (-0-CH2-CH2-O-), wobei diese Reste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein können durch Fluor,
Chlor, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl
R3 ist Pyridyl, das in 2- oder 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis vierfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydrox- iminomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist Pyrimidyl, das in 2- oder 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydrox- iminomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist Thienyl, das in 2- oder 3 -Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydrox- iminomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist C1-C6-Alkylamino oder Di-C1-C6-alkylamino, oder
R3 ist Thiazolyl, das in 2-, 4- oder 5-Stellung verknüpft ist und einfach bis zweifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom,
Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydrox- iminomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl,
Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist N-Piperidinyl, N-Tetrazolyl, N-Pyrazolyl, N-Imidazolyl, N-1,2,4-Triazolyl, N-Pyrrolyl, oder N-Morpholinyl, die jeweils unsubstituiert oder ein- oder - falls möglich - mehrfach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Nitro* Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximino- methyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl und/oder Trifluormethyl substituiert sind,
R4 ist CONR6R7;
R5 istH, Cl, F, CH3, -CH(CH3)2 θder Cyclopropyl; X ist H, F, Cl, CN, unsubstituiertes oder durch ein oder mehrere Fluor- oder Chloratome substituiertes C1-C4-Alkyl;
R6 ist H, Na, K, '/2 Ca, V2 Mg, Cu, NH4, NH(CH3)3, N(CH3)4, HN(C2Hj)3, N(C2H5)4, H2N(iC3H7)2, H3NCH2Ph, (H3C)3NCH2Ph, Cholinium, (CrC8)-Alkyl5 (C3-C6)- Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl;
R7 ist COR8, S(O)1-2R8, Cyano, COOR8, CON(R8)2, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl,
1,3,4-Triazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazinyl, 4H-[l,2,4]-Oxadiazin-3-yl, Dioxa- zinyl, 5,6-Dihydro-[l,4,2]-Dioxazin-3-yl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyri- dazinyl, wobei die heterocyclischen Reste gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Ci-C4- Alkyl, Ci-C4-Alkoxy und
Halogen;
R8 ist H, (Ci-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, Propargyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Benzyl; oder zwei Reste R8 bilden einen Cyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere N, S oder O- Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
oder
R6 und R8 bilden zusammen mit der N-CO oder N-S(O) \.2 Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4 — 8 gliedrigen Cyclus, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff enthalten kann, wobei Sauerstoff- atome nicht benachbart sein dürfen;
5. Pyrazolopyrimidine der Formel (I) gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben
R1 ist Wasserstoff oder ein Rest der Formel
oder steht,
wobei # die Anknüpfungsstelle markiert (dabei können diese Reste sowohl in optisch reiner Form als auch in Isomerengemischen vorliegen);
R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, oder
R1 und R2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, 3,6- Dihydro-l(2H)-pyridinyl oder Tetrahydro-l(2H)-pyridazinyl stehen, wobei diese Reste unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Fluoratome, 1 bis 3 Methylgruppen und/oder Trifluormethyl substituiert sind,
oder R1 und R2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Rest der Formel
worin
R' für Wasserstoff oder Methyl steht,
R" für Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht,
m für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht, wobei R" für gleiche oder verschiedene Reste steht, wenn m für 2 oder 3 steht,
R' " für Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht
und
n für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht, wobei R'" für gleiche oder verschiedene Reste steht, wenn n für 2 oder 3 steht.
R3 ist (C1-Co)-AIlCyI, (C3-6)-Alkenyl, (C3-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyloder Benzyl, wobei R3 unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluor- oder Chloratome und/oder Alkyl substituiert ist, oder
R3 ist Phenyl, das einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Formyl, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Vinyl, Ethinyl, AUyI, Propargyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methyl- sulfonyl, Ethylsulfonyl, Allyloxy, Propargyloxy, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Difluorchlormethoxy, Trifluorethoxy, Difluor- methylthio, Difluorchlormethylthio, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, Trichlorethinyloxy, Trifluorethinyloxy, Chlorallyloxy, Iodpropargyloxy, Methylamino, Ethylamino, n- oder i-Propylamino, Dimethylamino,
Diethylamino, Acetyl, Propionyl, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Ethoximinomethyl, Methoximinoethyl, Ethoximinoethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder durch
in 2,3-Position verknüpftes 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, Methylendioxy (-0- CH2-O-) oder 1,2-Ethylendioxy (-0-CH2-CH2-O-), wobei diese Reste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl
R3 ist Pyridyl, das in 2- oder 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis vierfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom,
Cyano, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist Pyrimidyl, das in 2- oder 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom,
Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist Thienyl, das in 2- oder 3 -Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom,
Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist C1-C6-Alkylamino oder Di-C1-C6-alkylamino, oder
R3 ist Thiazolyl, das in 2-, 4- oder 5-Stellung verknüpft ist und einfach bis zweifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, . Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist N-Piperidinyl, N-Tetrazolyl, N-Pyrazolyl, N-Imidazolyl, N-1,2,4-Triazolyl,
N-Pyrrolyl, oder N-Morpholinyl, die jeweils unsubstituiert oder ein- oder - falls möglich - mehrfach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydrox- iminomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl und/oder Trifluormethyl substituiert sind
R8 ist H, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Haloalkyl, (C3-C6)-Alkenyl, Propargyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Benzyl; oder zwei Reste R8 bilden einen Cyclus mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls
1 oder 2 weitere N, S oder O-Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
R4 ist CONR6R7;
R5 istH, Cl, F, CH3, -CH(CH3)2 oder Cyclopropyl;
X ist H, F, Cl, CN, unsubstituiertes oder durch ein oder mehrere Fluor- oder Chloratome substituiertes C^-C^Alkyl;
R6 ist H, Na, K, V2 Ca, V2 Mg, Cu, NH4, NH(CH3)3, N(CH3)4, HN(C2H5)3, N(C2Hj)4, H2N(iC3H7)2, H3NCH2Ph, (H3C)3NCH2Ph, Cholinium, (CrC8)-Alkyl, (C3-Cg)- Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl;
R7 ist COR8, S(O)i.2R8, Cyano, COOR8, CON(R8)2, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazinyl, 4H-[l,2,4]-Oxadiazin-3-yl, Dioxa- zinyl, 5,6-Dihydro-[l,4,2]-Dioxazin-3-yl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyri- dazinyl, wobei die heterocyclischen Reste gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Ci-Gj-Alkyl , C1-C4-AIkOXy und Halogen;
R8 ist H, (d-C^-Alkyl, (CrC8)-Haloalkyl, (C3-C6)-Alkenyl, Propargyl, (C3-C8)-
Cycloalkyl, Benzyl; oder zwei Reste R8 bilden einen Cyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls
1 oder 2 weitere N, S oder O-Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
oder
R6 und R8 bilden zusammen mit der N-CO oder N-S(O) i-2 Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4 - 8 gliedrigen Cyclus, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff enthalten kann, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
6. Pyrazolopyrimidine der Formel (J) gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben
R1 und R2 haben die in den Ansprüchen Ibis 5 angegebenen Bedeutungen;
R3 ist (C1-C6)-Alkyl, (C3-6)-Alkenyl, (C3-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei R3 unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluor- oder Chloratome und/oder Alkyl substituiert ist,
oder
R3 ist 2,4-, 2,5- oder 2,6-disubstituiertes Phenyl, oder 2-substituiertes Phenyl oder für
2,4,6- oder für 2,4,5-trisubstituiertes Phenyl mit Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Meth- oximinoethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist Pyridyl, das in 2- oder 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis vierfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist Pyrimidyl, das in 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, und/oder Carboxymethyl;
R3 ist Thienyl, das in 2- oder 3-Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R4 ist CONR6R7; R5 ist H, -CH3, -CH(CH3)2, Cl oder Cyclopropyl; und
X ist Fluor, Chlor, (C1-Cv)-AIlJyI oder (C !-Cs)-HaIOaIlCyI;
R6 ist H, Na1 K5 NH4, HN(Et)2, H2N(iPr)2, H3NCH2Ph, (H3C)3NCH2Ph, ganz oder teilweise durch F und/oder Cl und/oder Carboxy-(Ci-C4)-Alkyl, CONR6R7, CONR7OR7,COOR8 substituiertes (d-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, Propargyl, (C3-
C8)-Cycloalkyl, Benzyl;
R7 ist COR8, S(O)i-2R8, Cyano, COOR8, CON(R8)2, 1-H-Pyrrolyl, 1-H-Imidazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1-H-Pyrazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4- Thiadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1-H-1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazinyl, 4H-[l,2,4]-Oxadiazin-3-yl, Dioxazinyl, 5,6-Dihydro-[l,4,2]-Dioxazin-3-yl, Pyri- dyl, wobei die heterocyclischen Reste gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe C1-C4-AIlCyI und Halogen.
R8 ist H, (CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, Propargyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Benzyl; oder zwei Reste R8 bilden einen Cyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere N, S oder O-
Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
oder
R6 und R8 bilden zusammen mit der N-CO oder N-S(O) 1-2 Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4 - 8 gliedrigen Cyclus, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff enthalten kann, wobei
Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
7. Pyrazolopyrimidine der Formel (I) gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben
R1 und R2 haben die oben aufgeführten besonders bevorzugten Bedeutungen;
R3 ist 2,4-, 2,5- oder 2,6-disubstituiertes Phenyl, oder 2-substituiertes Phenyl oder
2,4,6- oder 2,4,5-trisubstituiertes Phenyl mit Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Meth- oximinoethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder R3 ist Thienyl, das in 2- oder 3-Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom,
Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydrox- iminomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl;
R4 ist CONR6R7;
R5 ist H, -CH3;
X ist Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl;
R6 ist H, Na, K, NH4, HN(Et)2, H2N(iPr)2, H3NCH2Ph, (H3C)3NCH2Ph, ganz oder teilweise durch F und/oder Cl und/oder Carboxy-(Ci-C4)-Alkyl, CONR6R7,
CONR7OR7, COOR8 substituiertes (CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, Propargyl, (C3- C8)-Cycloalkyl, Benzyl;
R7 ist COR8, S(O)2R8, COOR8, 1-H-Pyrrolyl, 1-H-Imidazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1-H- Pyrazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1-H-1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazinyl, 4H-[l,2,4]-Oxadiazin-3- yl, Dioxazinyl, 5,6-Dihydro-[l,4,2]-Dioxazin-3~yl, Pyridyl, wobei die hetero- cyclischen Reste gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Ci-GrAlkyl und Halogen.
R8 ist unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, sec- Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, (Ci-C3)-Haloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Propargyl, (C3-
C6)-Cycloalkyl, Benzyl;
oder
R6 und R8 bilden zusammen mit der N-CO oder N-S(O) 1-2 Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4 - 8 gliedrigen Cyclus, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff enthalten kann, wobei
Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
8. Mittel zur Bekämpfung von unerwünschten Mikroorganismen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Pyrazolopyrimidin der Formel (I) gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 neben Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Stoffen.
9. Mittel gemäß Anspruch 8, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem weiteren agrochemischen Wirkstoff.
10. Verwendung von Pyrazolopyrimidinen der Formel (I) gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7zur Bekämpfung von unerwünschten Mikroorganismen.
11. Verfahren zur Bekämpfung von unerwünschten Mikroorganismen, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazolopyrimidine der Formel (I) gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7auf die unerwünschten Mikroorganismen und/oder deren Lebensraum ausbringt.
12. Verfahren zur Herstellung von Mitteln zur Bekämpfung von unerwünschten Mikroorga- nismen, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazolopyrimidine der Formel (I) gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Stoffen vermischt.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (T), in denen X für Chlor steht und R4 für CONR6R7 und die übrigen Symbole die in Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
a) durch Umsetzung von substituierten 3-Aminopyrazolderivaten der Formel π,
und Malonestern Ha
wobei R10 für CrC4-Alkyl und R11 für C1-C8-AIlCyI oder Aryl stehen,
zu Dihydroxypyrazolopyrimidinen DI,
b) Halogenierung von IE zu Halogenpyrazolopyrimidinen IV3
c) Umsetzung von IV mit Aminen zu 7-Aminopyrazolopyrimidinen V,
d) Verseifung zu Pyrazolopyrimidincarbonsäuren VI,
e) Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel zu Pyrazolopyrimidinsäurechloriden VII5
- -
und f) Umsetzung von VH mit HNR6R7 zu Verbindungen der Formel (Ia)
EP06706711A 2005-02-17 2006-02-07 Pyrazolopyrimidine Ceased EP1853607A2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005007534A DE102005007534A1 (de) 2005-02-17 2005-02-17 Pyrazolopyrimidine
PCT/EP2006/001064 WO2006087120A2 (de) 2005-02-17 2006-02-07 Pyrazolopyrimidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1853607A2 true EP1853607A2 (de) 2007-11-14

Family

ID=36793966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP06706711A Ceased EP1853607A2 (de) 2005-02-17 2006-02-07 Pyrazolopyrimidine

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7781439B2 (de)
EP (1) EP1853607A2 (de)
JP (1) JP2008530155A (de)
KR (1) KR20070103473A (de)
CN (1) CN101120000B (de)
AR (1) AR052913A1 (de)
AU (1) AU2006215858A1 (de)
BR (1) BRPI0607765A2 (de)
CA (1) CA2597833A1 (de)
DE (1) DE102005007534A1 (de)
EA (1) EA200701707A1 (de)
IL (1) IL185092A0 (de)
MX (1) MX2007010045A (de)
TW (1) TW200640926A (de)
WO (1) WO2006087120A2 (de)
ZA (1) ZA200706734B (de)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006039255A1 (de) * 2006-08-17 2008-02-21 Bayer Cropscience Ag Insektizide heterocyclische Carbonsäurederivate
EP2014661A1 (de) * 2007-06-13 2009-01-14 Bayer CropScience AG Heterocyclisch substituierte Heterocyclyl-carbonsäurederivate
GB0712653D0 (en) 2007-06-28 2007-08-08 Syngenta Ltd Novel herbicides
GB0717082D0 (en) 2007-09-03 2007-10-10 Syngenta Ltd Novel herbicides
US10478438B2 (en) 2008-10-16 2019-11-19 David Reed Helton Treatment of organophosphate exposure with ocinaplon
DK2649075T3 (en) * 2010-12-08 2018-07-30 Us Health SUBSTITUTED PYRAZOLOPYRIMIDINES AS GLUCOCEREBROSIDASE ACTIVATORS
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
SI2941432T1 (en) 2012-12-07 2018-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-AMINO-6-FLUORO-N- (5-FLUORO-4- (4- (4- (OXETHAN-3-YL) PIPERAZIN-1-CARBONYL) PIPERIDIN-1-YLIPRIDIN-3-YL) 1,5 ALFA) PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE AS ATR KINAZE INHIBITOR
EP2970289A1 (de) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Als atr-kinaseinhibitoren nützliche verbindungen
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
WO2014143242A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
DK3077397T3 (da) 2013-12-06 2019-12-16 Vertex Pharma 2-amino-6-fluor-n-[5-fluor-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamidforbindelse anvendelig som atr-kinase-inhibitor, dens fremstilling, forskellige faste former og radiomarkerede derivater deraf
PL3152212T3 (pl) 2014-06-05 2020-06-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioznakowane pochodne związku 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridyn-3-ylo]-pirazolo[1,5-a]pirymidino-3-karboksamidu przydatne jako inhibitor kinazy atr, wytwarzanie tego związku i jego różnych postaci stałych
LT3157566T (lt) 2014-06-17 2019-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Vėžio gydymo būdas, panaudojant chk1 ir atr inhibitorių derinį
HRP20240644T1 (hr) 2014-11-06 2024-08-02 Bial-R&D Investments, S.A. Supstituirani pirazolo(1,5-a)pirimidini i njihova uporaba u liječenju medicinskih poremećaja
HK1258570A1 (zh) 2015-09-30 2019-11-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. 使用dna损伤剂及atr抑制剂的组合治疗癌症的方法
EP3440081A4 (de) 2016-04-06 2019-09-18 Lysosomal Therapeutics Inc. Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl-carboxamid-verbindungen und deren verwendung in der behandlung von medizinischen störungen
US11192892B2 (en) * 2016-04-06 2021-12-07 Bial—R&D Investments, S.A. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines for the treatment of medical disorders
CA3020305A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Imidazo [1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
SG11201809693SA (en) 2016-05-05 2018-11-29 Lysosomal Therapeutics Inc SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
KR102717819B1 (ko) 2017-07-28 2024-10-14 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Tyk2 억제제 및 이의 용도
AU2019370200B2 (en) 2018-10-30 2024-12-19 Kronos Bio, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating CDK9 activity
CN113287620B (zh) * 2021-06-18 2021-11-19 浙江大学 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物在制备禾谷镰刀菌杀菌剂中的应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2444605A (en) * 1945-12-15 1948-07-06 Gen Aniline & Film Corp Stabilizers for photographic emulsions
US3515715A (en) * 1967-01-23 1970-06-02 Eastman Kodak Co Quaternized pyrazolylazo dyes
US3634391A (en) * 1969-07-25 1972-01-11 Eastman Kodak Co Pyrazolyl-azo-indole dyestuffs
US4838925A (en) * 1986-04-25 1989-06-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic acyl sulfonamides
DE3825043A1 (de) * 1988-07-20 1990-02-15 Schering Ag 3-methylsulfonyl-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, pflanzenwuchsregulierender und fungizider wirkung
US6156925A (en) * 1998-09-25 2000-12-05 American Cyanamid Company Process for the preparation of halogenated phenylmaloates
IL131912A (en) 1998-09-25 2005-12-18 American Cyanamid Co Process for preparing halogenated phenylmalonates
ATE282040T1 (de) 2000-12-11 2004-11-15 Basf Ag 6-phenyl-pyrazolpyrimidine
HUP0401488A2 (hu) 2001-07-26 2004-12-28 Basf Aktiengesellschaft Fungicid hatású 7-amino-triazolopirimidinek, előállításuk, alkalmazásuk és ilyeneket tartalmazó készítmények
NZ518658A (en) * 2002-04-30 2004-10-29 Lionel Evans Method of water treatment
DE10223917A1 (de) * 2002-05-29 2003-12-11 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
FR2841982B1 (fr) 2002-07-03 2005-03-25 Inst Francais Du Petrole Capteur de pression a fibre optique compense en temperature
MXPA05000729A (es) 2002-07-17 2005-04-08 Warner Lambert Co Combinacion de un inhibidor alosterico de metaloproteinasa-13 de matriz con celecoxib o valdecoxib.
JP4564485B2 (ja) 2003-02-28 2010-10-20 帝人ファーマ株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
JP2006526583A (ja) 2003-06-03 2006-11-24 ビーエーエスエフ　アクチェンゲゼルシャフト 置換ピラゾロピリミジン、それらの製造方法及び有害菌の防除のためのそれらの使用、並びにそれらを含む組成物
MXPA05013902A (es) 2003-06-27 2006-02-24 Bayer Cropscience Ag Pirazolopirimidinas.
DE10357569A1 (de) * 2003-12-10 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
DE10357567A1 (de) * 2003-12-10 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
DE10357568A1 (de) * 2003-12-10 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
DE10357565A1 (de) * 2003-12-10 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
DE102004008807A1 (de) * 2004-02-20 2005-09-08 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2006087120A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006215858A1 (en) 2006-08-24
DE102005007534A1 (de) 2006-08-31
MX2007010045A (es) 2007-10-02
WO2006087120A8 (de) 2007-08-30
WO2006087120A2 (de) 2006-08-24
CN101120000A (zh) 2008-02-06
TW200640926A (en) 2006-12-01
CN101120000B (zh) 2011-05-18
ZA200706734B (en) 2009-01-28
US7781439B2 (en) 2010-08-24
KR20070103473A (ko) 2007-10-23
AR052913A1 (es) 2007-04-11
US20080287463A1 (en) 2008-11-20
EA200701707A1 (ru) 2008-02-28
WO2006087120A3 (de) 2006-12-14
BRPI0607765A2 (pt) 2009-10-06
JP2008530155A (ja) 2008-08-07
CA2597833A1 (en) 2006-08-24
IL185092A0 (en) 2007-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1853607A2 (de) Pyrazolopyrimidine
EP1856054A1 (de) Pyrazolylcarboxanilide
EP1966149A1 (de) Biphenylcarboxamide zur bekämpfung von mikroorganismen
EP1966148A1 (de) Carboxamide
EP1966147B1 (de) Carboxamide zur bekämpfung von mikroorganismen im pflanzen- und materialschutz
EP1966161B1 (de) Carboxamide zur bekämpfung unerwünschter mikroorganismen im pflanzenschutz
EP1706387A1 (de) Substituierte heterocyclische amide mit fungizider wirkung
EP2216332B1 (de) Siliziumhaltige 2-Alkyl-cycloalk(en)yl-carboxamide und ihre Verwendung als Fungizide
EP1727816B1 (de) Mikrobizide silylierte carboxamide
DE102005060464A1 (de) Pyrazolylcarboxamide
EP2049496A2 (de) 3-difluormethyl-pyrazolylcarboxanilide
EP1694682A1 (de) 7-amino-5-halopyrazolopyrimidine mit fungizider wirkung
EP1737299B1 (de) Fungizide wirkstoffkombinationen
EP3153022B1 (de) N-(3&#39;,4&#39;-dichlor-5-methoxybiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-1-methyl-1h-pyrazol-4-carboxamid
EP1755390B1 (de) Fungizide wirkstoffkombination
EP2101577A1 (de) Oxooxetane als fungizide mittel
DE102005060468A1 (de) Thienylpyridylcarboxamide

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK YU

17P Request for examination filed

Effective date: 20071126

17Q First examination report despatched

Effective date: 20080226

RBV Designated contracting states (corrected)

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R003

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN REFUSED

18R Application refused

Effective date: 20110902