EP1879880A2 - Derivate von dihydroxyphenylalanin - Google Patents

Derivate von dihydroxyphenylalanin

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Publication number
EP1879880A2
EP1879880A2 EP06742338A EP06742338A EP1879880A2 EP 1879880 A2 EP1879880 A2 EP 1879880A2 EP 06742338 A EP06742338 A EP 06742338A EP 06742338 A EP06742338 A EP 06742338A EP 1879880 A2 EP1879880 A2 EP 1879880A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
disease
carbon atoms
chs
radicals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06742338A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gisela Susilo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ellneuroxx Ltd
Original Assignee
Ellneuroxx Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ellneuroxx Ltd filed Critical Ellneuroxx Ltd
Publication of EP1879880A2 publication Critical patent/EP1879880A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
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    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to derivatives of dihydroxyphenylalanine, their preparation and their use and pharmaceutical compositions containing these derivatives of dihydroxyphenylalanine.
  • DOPA is known under the IUPAC name 2-amino-3- (3,4-dihydroxyphenyl) propionic acid and under the common name levodopa and is used in particular in Parkinson's disease.
  • Parkinson's disease also known as Parkinson's disease or Parkinson's disease
  • the course of the disease is characterized by the fact that in the brain in the substantia nigra, the black substance, those nerve cells that contain the messenger dopamine are slowly dying off. This leads to the fact that the formation of the messenger substance dopamine is no longer guaranteed to a sufficient extent. Changes (eg Lewy body) are also detectable in other parts of the brain, such.
  • Dopamine is an essential messenger substance for the control of the musculoskeletal system, whose deficiency leads to movement disorders such as tremor (rest tremor), involuntary muscle tension (rigor) and a slowing down of movement (hypokinesis).
  • movement disorders such as tremor (rest tremor), involuntary muscle tension (rigor) and a slowing down of movement (hypokinesis).
  • tremor rest tremor
  • rigor involuntary muscle tension
  • hyperokinesis hypertension
  • additional movement disorders are added, such as the inability to begin a movement (freezing) and the impossibility of an upright posture with the risk to overthrow.
  • thinking and memory are impaired and feelings are changed with depression and end-stage dementia.
  • Parkinson's disease is divided into a sporadic form (95% of those affected) and a familial form. In the latter case, inheritance of the disease risk is the most important cause.
  • many diseases are described in which movement disorders occur, but their origins are based on other causes. These are called secondary parkinsonism. These forms can be caused by drugs such.
  • Other causes are diseases of the parathyroid gland, a tumor in the brain, a brain injury and multiple closures (infarcts) of cerebral vessels.
  • Other disorders with movement disorders are Alzheimer's disease, diffuse Lewy body disease, frontotemporal dementia, Lytico-Bodig disease (Parkinsonism-dementia-amyotrophic lateral sclerosis), striatonigral degeneration, Shy-Dräger syndrome, sporadic olivo-ponto-cerebellar Degeneration, progressive pallidale atrophy, progressive supranuclear palsy, Hallervorden-Spatz disease, Huntington's disease, x-chromosome linked dystonia (Lubag's disease), mitochondrial cytopathy with striatal necrosis, neuroacanthocytosis and Wilson's disease.
  • L-DOPA was used as a promising drug, however, soon showed side effects of long-term therapy, ranging from dyskinesia (abnormal, involuntary movements) to dystonia (painful muscle spasms) to abruptly alternating motion-solidification phases. It has also been recognized that L-DOPA can accelerate the destruction of dopamine-containing neurons in the brain.
  • R 3 is a radical -CH 2 CH 2 OR 5 , -H, -C ⁇ CH, -C ⁇ C-CH 3 , -CH 3 , -C 2 H 5 , -C 3 H 7 , -CH (CH 3 J 2 , -C 4 H 9 , -CH 2 -CH (CH 3 ) 2 , -CH (CH 3 ) -C 2 H 5, -C (CH 3 ) 3 , -C 5 H 11 , -CH (CHs ) -C 3 H 7 , -CH 2 -CH (CH 3 ) -C 2 H 5 , -CH (CH 3 ) -CH (CH 3 ) 2 , -C (CH 2 ) 2 -C 2 H 5 , -CH 2 -C (CHs) 3 , -CH (C 2 H 5 , -C 2 -C (CHs) 3 , -CH (C 2 H 5 , -C 2 -C (CHs
  • R 4 and R 5 independently represent a group -CO-R 6 or -CO-R 7 or -H, wherein R 3 and R 4 are not simultaneously -H;
  • R 6 and R 7 independently of one another represent the following radicals: -R 10 , -R 11 , a linear saturated alkyl chain having 2 to 25 carbon atoms, a branched saturated alkyl chain having 2 to 25 carbon atoms, a branched or unbranched alkenyl chain having 2 to 25 carbon atoms, a branched or unbranched alkynyl chain having 2 to 25 carbon atoms, a polyunsaturated branched or unbranched alkenyl chain having 2 to 25 carbon atoms, a polyunsaturated branched or unbranched alkynyl chain having 2 to 25 carbon atoms, a polyunsaturated branched or unbranched alkenynyl chain having 2 to 25 carbon atoms, a branched or unbranched alkyl chain having 2 to 25 carbon atoms comprising a carbocycle or heterocycle, a branched or unbranched alkyl chain having 2 to 25 carbon atoms comprising one or
  • R 8 , R 9 , R 10 and R 11 independently of one another represent the following radicals:
  • R 12 - R 47 independently of one another represent the following radicals:
  • -CH C (CH 3 ) 2
  • -C CH
  • -C C-CH 3 , -CH 2 -C ⁇ CH
  • pharmacologically acceptable salts, solvates, hydrates, complex compounds, enantiomers, diastereomers and racemates of the abovementioned compounds as well as pharmacologically acceptable salts, solvates, hydrates, complex compounds, enantiomers, diastereomers and racemates of the abovementioned compounds.
  • the compounds of the formula (I) according to the present invention may be administered by themselves or in the form of a pharmacologically active salt. Since the compounds of the general formula (I) are basic
  • salts of these compounds can be prepared by conventional methods.
  • Suitable examples of these salts of the compounds of formula (I) include acid addition salts, alkali metal salts and salts with amines.
  • alkali metal salts such as the sodium salt, the potassium salt, the lithium salt or the magnesium salt, the calcium salt, alkyl amino salts or amino acid salts, for example with basic amino acids such as lysine may be mentioned.
  • acids which one Acid addition salt of the compound of the formula (I), the following may be mentioned: sulfuric acid, sulfonic acid, phosphoric acid, nitric acid, nitrous acid, perchloric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, oxalic acid, gluconic acid (glyconic, dextronic acid) , Lactic acid, malic acid, tartaric acid, tartronic acid (hydroxymalonic acid, hydroxypropanedioic acid), fumaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, malonic acid, hydroxymaleic acid, pyruvic acid, phenylacetic acid, (o-, m-, p-) toluic acid, benzoic acid, p-aminobenzoic acid, p- Hydroxybenzoic acid, salicylic acid, p-aminosalicylic acid, methanesulfonic acid,
  • Naphthylamine sulfonic acid Naphthylamine sulfonic acid, sulfanilic acid, camphorsulfonic acid, quinic acid (quinic acid), o-methyl-mandelic acid, hydrogenbenzenesulfonic acid, picric acid (2,4,6-trinitrophenol), adipic acid, do-tolyltartaric acid, amino acids such as methionine, tryptophan, arginine and especially acidic amino acids such as glutamic acid or aspartic acid.
  • betaine forms are also possible.
  • R 3 and R 4 have the meaning given above. Again, the S configuration at carbon atom 2 of the propionic acid chain is again preferred.
  • R 1 , R 2 and R 6 have the meanings given above. Again, it is preferred if the amino group-bearing carbon atom is S-configured.
  • R 1 , R 2 and R 7 have the meanings given above.
  • the S configuration at carbon atom 2 of the propionic acid chain is again preferred.
  • the groups R 1 and R 2 in formula (IV) are both hydrogen or an acetyl group or an alkyl group.
  • the groups -CO-R 6 and -CO-R 7 are preferably fatty acid groups derived from the corresponding fatty acids HOOC-R 6 and HOOC-R 7 .
  • the radicals -R 6 and -R 7 represent the carbon chain of the fatty acids. This carbon chain consists of 2 to 25 and in the case of the substituted carbon chains preferably of 5 to 9 carbon atoms. As is known, these carbon chains of the fatty acids may be saturated or unsaturated, have branches and in particular have one or more isolated, conjugated or polyconjugated double and / or triple bonds.
  • fatty acid represents an acyl group of a fatty acid, especially the fatty acids described herein.
  • the carbon chains of these fatty acids are also referred to herein as R 6 and R 7 .
  • a carbon number of from 7 to 25 atoms is preferred.
  • a number of carbon atoms of 5-24 are preferred, more preferably 7-23, further preferably 9-22, further preferably 11-21 and especially preferably from 13 to 20 carbon atoms.
  • the cyclic or the substituted carbon radicals in particular the lipoic acid radical and the dihydrolipoic acid radical are preferred.
  • fatty acid is an example of the compounds HOOC-R 6 and HOOC-R 7 :
  • This fatty acid is referred to as 6,9-octadecenoic acid or octadec-6-en-9-amino acid.
  • linoleic acid is referred to as cis-9, cis-12-
  • Octadecadienoic acid (chemical nomenclature) or ⁇ 9,12-octadecadienoic acid or octadecadienoic acid (18: 2) or octadecadienoic acid 18: 2 (n-6) (biochemical or physiological nomenclature).
  • octadecadienoic acid 18: 2 (n-6) n is the number of carbon atoms and the number "6" indicates the position of the last double bond.
  • 18: 2 (n-6) is thus a fatty acid having 18 carbon atoms, two double bonds and a distance of 6 carbon atoms from the last double bond to the outer methyl group.
  • the compounds of the present invention have a carboxylic acid residue via either an ester bond to the carboxylate group of DOPA (2-amino-3- (3,4-dihydroxyphenyl) -propionic acid) with an intermediate Ethylene glycol group (see formula III) or a carboxylic acid radical via an amide bond to the amino group of DOPA (see formula IV) are referred to below carboxylic acids and in particular fatty acids which can be used according to the invention for the preparation of the compounds of general formula (I) ,
  • the corresponding carbonyl groups are represented by the radicals -CO-R 6 and -CO-R 7 and the corresponding carbon chains of the carboxylic acids by the radicals -R 6 and -R 7 .
  • Table 1 shows a list of linear and saturated carboxylic acids.
  • Table 2 shows a list of monoolefinic fatty acids.
  • Table 3 shows a list of polyunsaturated fatty acids.
  • Table 4 shows a list of acetylenic fatty acids.
  • carboxylic acids are preferably used for the preparation of the compounds according to the invention: linoleic acid, ⁇ -linolenic acid, dihomo- ⁇ -linolenic acid, arachidonic acid, 7,10,13,16-docosatetraenoic acid, 4,7,10,13,16-docosapentaenoic acid, ⁇ - Linolenic acid, stearidonic acid, 8,11,14,17-eicosatetraenoic acid, EPA, DPA, DHA, meadic acid, eleostearic acid, calendic acid, catalpinic acid, stellaheptanoic acid, taxoleinic acid, Pinolenic acid, sciadic acid, retinoic acid, isopalmitic acid, pristanic acid, phytanic acid, 11,12-methyleneoctadecanoic acid, 9,10-methylenehexadecanoic acid, coronaric acid, (R, S)
  • Dithianoctanoic acid (R) -6,8-dithianoctanoic acid, (S) -6,8-dithianoctanoic acid, tariric acid, santalbic acid, stearolic acid, 6,9-octadecenoic acid, pyrulic acid, crepenoic acid, heisteric acid, t8, t10-octadecadiene-12-acetic acid, ETYA, cerebronic acid, hydroxynvonic acid, ricinoleic acid, lesquerolic acid, brassylic acid and thapsic acid.
  • carboxylic acids particular preference is given to ⁇ -linolenic acid, ⁇ -linolenic acid, EPA, DHA, (R, S) -lipoic acid, (S) -liponic acid and (R) -lipoic acid, 6,8-bis (methylsulfanyl) -octanoic acid, 4 , 6-bis (methylsulfanyl) hexanoic acid, 2,4-bis (methylsulfanyl) butanoic acid, 1, 2-dithiolane carboxylic acid.
  • radicals -CO-R 6 and -CO-R 7 are preferably dodecanoyl, hexadecanoyl, octadecanoyl, eicosanoyl, docosanoyl, tetracosanoyl, cis-9-tetradecenoyl, cis-9-hexadecenoyl, cis-6-octadecenoyl, cis-9-octadecenoyl , cis-11-octadecenoyl, cis-9-eicosenoyl, cis-1 1-eicosenoyl, cis-13-docosenoyl, cis-15-tetracosenoyl, 9,12-octadecadienoyl, 6,9,12-octadecatrienoyl, 8,1 1 , 14-eicosatrienoyl, 5,
  • Octadecatetraenoyl 8,11,14,17-eicosatetraenoyl, 5,8,11,14,17-eicosapentaenoyl, 7,10,13,16,19-docosapentaenoyl, 4,7,10,13,16,19-
  • fatty acid residues may also be substituted by one, two or more substituents selected from the group denoted by R 12 -R 47 .
  • Particularly preferred radicals as -CO-R 6 and -CO-R 7 are the following groups: 9,12-octadecadienoyl, 6,9,12-octadecatrienoyl, 8,11,14-eicosatrienoyl, 5,8,11,14- Eicosatetraenoyl, 9,12,15-octadecatrienoyl, 6,9,12,15-octadecatetraenoyl, 8,11,14,17-eicosatetraenoyl, 5,8,1,1,14,7-eicosapentaenoyl, 7,10,13,16 , 19-docosapentaenoyl, 4,7,10,13,16,19-
  • the compounds according to the invention are obtained by protecting or derivatizing the two hydroxyl groups of L-DOPA and then, for example by means of anhydrides, amide formation with the fatty acid or
  • Carboxylic acid forms or the amino group of L-DOPA masked and the
  • the amino group can be unmasked and reacted with the same or a further fatty acid or carboxylic acid to form an amide bond. Finally, the hydroxy protecting groups can still be removed.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions prepared using at least one compound of the invention or a salt thereof.
  • the pharmaceutical compositions contain a pharmacologically acceptable carrier, excipient and / or solvent.
  • compositions may be in the form of drops, mouth spray, nasal spray, pills, tablets, film-coated tablets, coated tablets,
  • Emulsions, dispersions, microcapsules, capsules, powders or injection solutions are prepared and administered.
  • the pharmaceutical compositions of the invention include formulations such as layered tablets for the controlled and / or continuous release of the active ingredient as well as
  • Microencapsulation as a special dosage form is a special dosage form.
  • Such formulations include but are not limited to inhalation or intravenous, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, mucocutaneous, oral, rectal, transdermal, topical, buccal, intradermal, intragastric, intracutaneous, intranasal, intrabuccal, percutaneous or sublingual administration.
  • lactose starch, sorbitol, sucrose, cellulose, magnesium stearate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, talc, mannitol, ethyl alcohol and the like can be used as pharmacologically acceptable carriers.
  • Powders as well as tablets may consist of 5 to 95% of such a carrier.
  • Starch gelatin, natural sugars, both natural and synthetic gums such as acacia or guar gum, sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol and waxes may also be used as binders.
  • lubricant boric acid, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, and the like can be used.
  • disintegrating agents, dyes, flavorings and / or binders may be added to the pharmaceutical compositions.
  • Liquid formulations include solutions, suspensions, sprays and emulsions.
  • solutions for example, water-based or water-propylene glycol-based injection solutions for parenteral injections.
  • fatty acid esters and glycerides are preferably used.
  • Capsules are made, for example, from methylcellulose, polyvinyl alcohols or denatured gelatin or starch.
  • Starch sodium carboxymethyl starch, natural and synthetic gums such as locust bean gum, karaya, guar, tragacanth and agar, and cellulose derivatives such as methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, microcrystalline cellulose and alginates, clays and bentonites can be used as disintegrants. These ingredients can be used in amounts of 2 to 30 wt .-%.
  • a binder sugar, starch from grain, rice or potatoes, natural gums such as acacia, gelatin, tragacanth, alginic acid, sodium alginate, ammonium calcium alginate, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and inorganic Compounds such as magnesium-aluminum-silicates are added.
  • the binders can be added in amounts of 1 to 30 wt .-%.
  • stearates such as magnesium stearate, calcium stearate, potassium stearate, stearic acid, refractory waxes, as well as water-soluble lubricants such as sodium chloride, sodium benzoate, sodium acetate, sodium oleate, polyethylene glycol and amino acids such as leucine can be used.
  • water-soluble lubricants such as sodium chloride, sodium benzoate, sodium acetate, sodium oleate, polyethylene glycol and amino acids such as leucine can be used.
  • Such lubricants can be used in amounts of 0.05 to 15 wt .-%.
  • the compounds according to the invention and the pharmaceutical compositions described above are, for example, for the treatment and / or prophylaxis of or for the preparation of a pharmaceutical formulation for the treatment and / or prophylaxis of movement disorders, especially movement disorders such as early dyskinesias, akathisia, Parkinsonoid and especially Rigor and tremor, more extrapyramidal disorders such as segmented and generalized dystonia, drug-induced extrapyramidal symptoms, movement disorders due to causes other than Parkinson's disease and various forms of Parkinson's syndrome (endogenous, atherosclerotic, postzephalitic, drug), neurodegenerative diseases, Alzheimer's,
  • Parkinson's disease hemi-hemiparcinoma, Parkinson's syndrome due to hydrocephalus (hydrocephalus), hypoxia, brain infections (encephalitis), manganese poisoning, carbon monoxide (CO), 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3,6-tetrahydropyridine (MPTP) and cyanide, parathyroid disease, brain tumor, brain injury, infarction, as well as Lewy body disease, frontotemporal dementia, Lytico-Bodig Disease (Parkinsonism-dementia-amyotrophic lateral sclerosis), striatonigrale
  • movement disorders includes, in particular, spastic disorders, hyperkinesias, dystonias, athetoses, dyskinesias, myoclonus syndromes, M. Wilson, choreatic syndromes, tics, Tourette's disorder, ballism, tremor syndrome and Parkinson's disease.
  • a further aspect of the present invention is directed to a pharmaceutical composition which, in addition to the at least one compound according to the invention, further comprises one, two or more further pharmacologically active substances suitable for the treatment and / or prophylaxis of movement disorders, neurodegenerative diseases, Alzheimer's, Parkinson's disease, hemiatrophy Hemiparkinsonian, Parkinson's syndrome, Rigor, tremor, dystonia, Lewy body disease, frontotemporal dementia, Lytico-Bodig disease (Parkinsonism-dementia-amyotrophic lateral sclerosis), striatonigral degeneration, Shy-Dräger syndrome, sporadic olivo-pontocerebellar degeneration, progressive pallidale Atrophy, progressive supranuclear palsy, Hallervorden-Spatz disease, Huntington's disease, x-chromosome linked dystonia (Lubag's disease), mitochondrial cytopathy with striatal necrosis, neuroacanthocytosis, rest
  • These other agents include, for example, dopamine receptor agonists such as bromocriptine, cabergoline, lisuride, dihydroergocriptine, bromocriptine,
  • Dopamine agonists entacapone, ropinirole, pramipexole, pergolide mesilate, pergolide,
  • Budipine monoamine oxidase B inhibitors such as selegiline, catechol-o
  • Methyltranferase inhibitors such as entacapone, anticholinergics such as benzatropine, biperiden, boronaprine, procyclidine, trihexyphenidyl, antioxidants such as vitamin C and vitamin E.
  • Lipoic acid was converted into the lipoic acid monoethylene glycol ester with an excess of ethylene glycol and DCC.
  • L-DOPA was reacted with Fmoc-succinimide for N-Fmoc-L-DOPA and under Schotten-Baumann conditions with acetic anhydride to give N-Fmoc-O, O 'diacetyl-L-DOPA acetylated.
  • the reaction with the above lipoic acid monoethylene glycol ester by means of DCC afforded the coupling product N-Fmoc-O, O'-diacetyl-L-DOPA-ethylene glycol rac-lipoic acid ester.
  • Lipoic acid chloride was derived from lipoic acid and oxalyl chloride, lipoic acid succinimidyl ester from lipoic acid, hydroxysuccinimide and DCC. Purity (HPLC) 97%, yellow high viscosity oil 13 C-NMR (100.6 MHz, d 4 -methanol), ⁇ (ppm):
  • compound 4 could be obtained by acylation with lipoic acid hydroxysuccinimidyl ester. A much better access to the target compound was provided by the two-step synthesis. Here, 1, 8 g of the target compound 4 (yield: 39%) were obtained.
  • Citric acid solution and 10 ml Verd. Hydrochloric acid added and stirred vigorously for 1 h. After addition of 120 ml of ethyl acetate and 50 ml of water, the phases were separated. The org. Phase was successively with sat. Citric acid solution and sat. NaCl solution washed.
  • Example 7 Preparation of 0,0'-dibutanonyl-L-DOPA-DHA-amide (Compound 7) and butanonyl-L-DOPA-di-DHA derivative (Compound 7A and 7B)
  • L-Dopa was converted to the n-butyl ester with n-butanol and thionyl chloride.
  • the fatty acid DHA at -1O 0 C was transferred with isobutyl chloroformate in the mixed "Aktivester" and reacted with the L-Dopa-n-butyl ester.
  • the further reaction with butyryl chloride yielded two products which were separated by chromatography.
  • the more polar Compound was obtained in a yield of 23% and, according to NMR analysis, is the desired target compound.
  • the less polar compound was obtained in 34% yield and contains two DHA fatty acid residues by NMR. It is not clear whether the second DHA fatty acid is bound to the para or metastatic phenolic group.
  • reaction solution was mixed with 50 ml of 2N HCl solution and with 50 ml
  • Example 8 Preparation of L-DOPA diacetylic acid derivative (compound 8A and 8B) and L-DOPA triacetylic acid derivative (compound 8)
  • L-DOPA derivatives referred to hereinafter as compound 1, compound 2, compound 3
  • salts of these compounds are used according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of, for example, Parkinson's disease and other movement disorders (secondary Parkinsons syndrome) can be.
  • the rats were pretreated with benserazide, an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor, to reduce degradation of the test substances in the blood and thereby achieve sufficient concentrations of dopamine and ⁇ -lipoic acid in the brain.
  • L-DOPA standard therapy for Parkinson's disease
  • Compound 1 Compound 2
  • Compound 3 was injected into the peritoneal cavity (intraperitoneally, i.p.) at L-DOPA equivalent doses.
  • blood and brain tissue striatum
  • a low (25 mg / kg body weight) and a higher (50 mg / kg) dose of L-DOPA were chosen.
  • Table 5 Summary statistics of the effects of L-DOPA, Compound 1, Compound 2, Compound 3 on the levels of dopamine, its metabolites Dopac, HVA and 3-MT as well as serotonin (5-HT) and its metabolite 5-HIAA in the Brain (striatum) of the rat. Values are given in pg per mg striatum.
  • Table 5 shows that the low doses of L-DOPA and Compounds 1, 2 and 3 do not increase the levels of dopamine in a brain part (striatum).
  • the metabolites DOPAC and HVA are increased to L-DOPA, Compound 3 (HVA only), Compound 2 and Compound 1. This means that the turnover of the messenger substance dopamine in the nerve cells increases through the treatments.
  • the results show that from L-DOPA, compound 3 (little), compound 2 and compound 1 in the examined brain part of the messenger dopamine is increasingly formed.
  • the higher doses of L-DOPA, Compounds 3 and 2 increased the levels of dopamine in the brain part examined.
  • Concentrations of dopamine metabolites DOPAC and HVA were also increased after L-DOPA, Compounds 1, 2 and 3, and almost always more than after the low dose. This means that all substances used increased the turnover of dopamine in the dopamine-containing nerve cells.
  • the results suggest that compounds 1, 2, and 3, as known from L-DOPA, can balance deficits of dopamine in dopamine-containing neurons. Such deficits are known to be the cause of movement disorders in Parkinson's disease.
  • Compound 2 also increased the 5-HT concentration. This is interesting because it is assumed that 5-HT-containing neurons in the brain assume proxy function for the underlying dopamine-containing neurons in Parkinson's disease.
  • Table 6 Summary of the effect of application of L-DOPA and equimolar doses of Compound 1 and Compound 2 on the levels of dopamine and its metabolites Dopac, HVA and 3-MT, and 5-HT and its metabolite 5-HIAA in the blood plasma the rat. The values are given in pg per ml of plasma.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Derivate von Dihydroxyphenylalanin, deren Herstellung sowie pharmazeutisch? Zusammensetzungen enthaltend diese Derivate von Dihydroxyphenylalanin. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung dieser Derivate von Dihydroxyphenylalanin sowie der pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung und Prophylaxe von Bewegungsstorungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Alzheimer, Parkinson'schen Krankheit, Hemiatrophie-Hemiparkinson, Parkinsonsyndrom, Lewy-Körperchen Krankheit, frontotemporale Demenz, Lytico-Bodig Krankheit (Parkinsonismus-Demenz-amyotrophe Lateralsklerose), striatonigrale Degeneration, Shy-Drager-Syndrom, sporadische olivo-ponto-cerebellare Degeneration, progressive pallidale Atrophie, fortschreitende supranukleare Lahmung (progressive supranuclear palsy), Hallervorden-Spatz Erkrankung, Huntington'sche Krankheit, x-Chromosom verknËpfte Dystonie (Morbus Lubag), mitochondriale Zytopathie mit striataler Nekrose, Neuroakanthocytose, Restless Leg Syndrom, Wilson'sche Krankheit.

Description

Derivate von Dihydroxyphenylalanin
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Derivate von Dihydroxyphenylalanin, deren Hersteilung sowie deren Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend diese Derivate von Dihydroxyphenylalanin.
DOPA ist unter der IUPAC Bezeichnung 2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)- propionsäure sowie unter dem Trivialnamen Levodopa bekannt und wird insbesondere bei Parkinson eingesetzt.
Morbus Parkinson auch als Parkinson-Syndrom oder Parkinson'sche Krankheit bezeichnet, zählt zu den chronischen Krankheiten, welche bisher noch unheilbar sind. Der Krankheitsverlauf zeichnet sich dadurch aus, dass im Gehirn in der Substantia nigra, der schwarzen Substanz, diejenigen Nervenzellen langsam absterben, die den Botenstoff Dopamin enthalten. Dies führt dazu, dass die Bildung des Botenstoffes Dopamin nicht mehr in ausreichendem Maße gewährleistet ist. Veränderungen (z. B. Lewy-Körperchen) sind auch in anderen Hirnteilen nachweisbar, wie z. B. dem Nucleus coeruleus, den Raphe-Kernen, dem Nucleus basalis Meynert, dem Vaguskern und dem Hippocampus. Dopamin ist ein für die Kontrolle des Bewegungsapparates essentieller Botenstoff, dessen Mangel zu Bewegungsstörungen wie Zittern (Ruhe-Tremor), unwillkürlichen Muskelspannungen (Rigor) und einer Verlangsamung der Bewegung (Hypokinese) führt. In fortgeschrittenen Stadien kommen weitere Bewegungsstörungen hinzu wie die Unfähigkeit eine Bewegung zu beginnen (freezing) und die Unmöglichkeit einer aufrechten Körperhaltung mit dem Risiko zu stürzen. Weiterhin wird das Denken und das Gedächtnis beeinträchtigt sowie die Gefühle verändert mit Depressionen und im Endstadium Demenz.
Die Parkinson'sche Krankheit wird in eine sporadische Form (95 % der Betroffenen) und eine familiäre Form eingeteilt. Bei letzterer ist die Vererbung des Krankheitsrisikos die wichtigste Ursache. Außerdem sind viele Krankheiten beschrieben, bei denen Bewegungsstörungen auftreten, deren Entstehung aber auf anderen Ursachen beruhen. Diese werden als sekundärer Parkinsonismus bezeichnet. Diese Formen können durch Medikamente hervorgerufen werden wie z. B. Neuroleptika und Reserpin und seine Derivate. Außerdem ist ein Hemiatrophie-Hemiparkinson bekannt. Ein Parkinsonsyndrom ist auch beschrieben bei Hydrocephalus (Wasserkopf), Sauerstoffmangel, Infektionen des Gehirns (Encephalitis), Vergiftungen mit Mangan, Kohlenmonoxid (CO), 1-Methyl- 4-phenyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) und Cyanid. Weitere Ursachen sind Erkrankungen der Nebenschildrüse, ein Tumor im Gehirn, eine Hirnverletzung und multiple Verschlüsse (Infarkte) von Hirngefässen. Weitere Erkrankungen mit Bewegungsstörungen sind die Alzheimer-Krankheit, die diffuse Lewy-Körperchen Krankheit, die frontotemporale Demenz, die Lytico-Bodig Krankheit (Parkinsonismus-Demenz-amyotrophe Lateralsklerose), striatonigrale Degeneration, Shy-Dräger-Syndrom, sporadische olivo-ponto-cerebelläre Degeneration, progressive pallidale Atrophie, fortschreitende supranukleäre Lähmung (progressive supranuclear palsy), Hallervorden-Spatz Erkrankung, Huntington'sche Krankheit, x-Chromosom verknüpfte Dystonie (Morbus Lubag), mitochondriale Zytopathie mit striataler Nekrose, Neuroakanthocytose und Wilsonsche Krankheit.
Anfangs wurde L-DOPA als vielversprechendes Medikament eingesetzt, jedoch zeigten sich bald Nebenwirkungen einer Langzeittherapie, welche von Dyskinesien (abnorme, unwillkürliche Bewegungen) über Dystönien (schmerzhafte Muskelkrämpfe) bis hin zu abrupt abwechselnden Bewegungs-Erstarrungs- Phasen reichten. Außerdem wurde erkannt, dass L-DOPA zu einer Beschleunigung der Zerstörung der Dopamin-haltigen Nervenzellen im Gehirn führen kann.
In Deutschland leiden 1 bis 2 % der über sechzigjährigen Personen an der Parkinson'schen Krankheit. Somit besteht der dringende Bedarf, Medikamente bereitzustellen, welche zur Behandlung von Morbus Parkinson und den anderen Bewegungsstörungen geeignet sind.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde physiologisch gut verträgliche Substanzen sowie pharmazeutische Formulierungen bereitzustellen, welche zur Behandlung von unter anderem Bewegungsstörungen eingesetzt werden können.
Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen, Aspekte und Details der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung und den Beispielen. Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten: -H, -R8, -R9, -CO-H, -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO-C3H7, -CO-C4H9, -CO-C5H11, -CO-C6H13, -CO-CH(CHs)2, -CO-cyclo-C3H5, -CO-CH2-CH(CH3)2, -CO-CH(CHs)-C2H5, -CO-C(CHs)3, -CO-cyclo-C4H7, -CO-cyclo-C5H9, -CO-CyCIo-C6H11, -C=CH, -C=C-CH3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4Hg, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5_ -C(CH3)3l -C5H11,
-CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CHs)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2,
— C(CH3J2- C2H5, — CH2- C(CH3)3, — CH(C2H5J2, — C2H4- CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CHs)2, -C2H4-CH(CHs)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CF3, -C2F5, -CH2-CH(CHs)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CHs)2-C3H7,
-C(CHs)2-CH(CHs)2, -C2H4-C(CHs)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2,
-CH2-CH=CH2, -C(CHs)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2,
-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -cyclo-C3H5, -cyclo-C4H7, -CyCIo-C5H9, -CyCIo-C6H11,
R3 für einen Rest -CH2CH2O-R5, -H, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3J2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CHs)-C3H7, -CH2-CH(CHs)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CHs)2-C2H5, -CH2-C(CHs)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CHs)2, -C6H13, -C3H6-CH(CHs)2, -C2H4-CH(CHs)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CHS)-CH(CHS)2, -CH2-C(CHs)2-C2H5, -C(CHs)2-C3H7, —C(CH3)2— CH(CHs)2, -C2H4-C(CHs)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH21 -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CF3, -C2F5, -CH=CH-CH3, -cyclo-C3H5, -cycio-C4H7, -CyCIo-C5H9, -CyCIo-C6H11 steht;
R4 und R5 unabhängig voneinander für eine Gruppe -CO-R6 oder -CO-R7 oder -H stehen, wobei R3 und R4 nicht gleichzeitig für -H stehen; und
R6 und R7 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten: -R10, -R11, eine lineare gesättigte Alkylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte gesättigte Alkylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkenylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkinylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine mehrfach ungesättigte verzweigte oder unverzweigte Alkenylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine mehrfach ungesättigte verzweigte oder unverzweigte Alkinylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine mehrfach ungesättigte verzweigte oder unverzweigte Alkeninylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen umfassend einen Carbocyclus oder Heterocyclus, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen umfassend eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy-, Thio-, Mercapto-, Amino-, Halogen-, Carbonyl-, Carboxyl- und/oder Nitrogruppen;
R8, R9, R10 und R11 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten:
-CH2R12, -CHR13R14, -CR15R16R17, -CH2-CR18R19R20, -CH2-CHR21R22,
-CR23R24-CR25R26R27, -CR28R29-CR30R31-CR32R33R34,
_CR35R36_CR37R38_CR39R40_CR41 R42R43i ^ ejnem 0(jer mehreren def Reste R12 bis R43 substituierte Alkylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R12 bis R43 substituierte Alkenylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R12 bis R43 substituierte Alkinylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R12 bis R43 substituierte Alkoxygruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R12 bis R43 substituierte Arylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R12 bis R43 substituierte Heteroarylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R12 bis R43 substituierte Heterocyclylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen,
R12 - R47 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten:
-H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-cyclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CHs)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-cyclo-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-CyCIo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CHS)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-CyCIo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -0OC-CH3,
-0OC-C2H5, -0OC-C3H7, -0OC-CyClO-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -0OC-C(CHs)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CON(CH3)2, -CON(C2Hg)2, -CON(C3H7)2, -CON(cyclo-C3H5)2) -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-CyCIo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3J2, -N(C2H5J2, -N(C3H7J2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)s, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7,
-SO2-CyCIo-C3H5, -SO2CH(CHs)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SOs-cyclo-CsHs, -SO3CH(CHs)2, -SO3C(CHs)3, -OCF3, -OC2F5, -0-COOCH3, -0-COOC2H5, -0-COOC3H7,
-0-COO-CyClO-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -0-CO-NH2, -0-CO-NHCH3, -0-CO-NHC2H5, -0-CO-NHC3H7, -0-CO-NH-CyCIo-C3H5, -O-CO-N(CH3)2,
-0-CO-N(C2Hg)2, -O-CO-N(C3H7)2, -0-CO-OCH3, -0-CO-OC2H5,
-0-CO-OC3H7, -0-CO-O-CyCIo-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2,
-O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2CI, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CyCIo-C3H5, -CH(CHs)2, -C(CHs)3, -C4H9, -CH2-CH(CHs)2, -CH(CHs)-C2H5, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CHs)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2,
-CH=C(CH3)2, -C=CH, -C=C-CH3, -CH2-C≡CH; sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate, Komplexverbindungen, Enantiomere, Diastereomere als auch Racemate der vorgenannten Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel (I) entsprechend der vorliegenden Erfindung können selbst oder in Form eines pharmakologisch wirksamen Salzes verabreicht werden. Da die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) basische
Eigenschaften als auch saure Eigenschaften besitzen können, können nach gängigen Methoden Salze dieser Verbindungen hergestellt werden.
Geeignete Beispiele dieser Salze der Verbindungen der Formel (I) umschließen Säureadditionssalze, Alkalimetallsalze sowie Salze mit Aminen. So können Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz, das Kaliumsalz, das Lithiumsalz oder das Magnesiumsalz, das Calciumsalz, Alkylaminosalze oder Aminosäurensalze, z.B. mit basischen Aminosäuren wie Lysin genannt werden. Als Säuren, welche ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (I) bilden, können die folgenden genannt werden: Schwefelsäure, Sulfonsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, salpetrige Säure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Gluconsäure (Glycons., Dextronsäure), Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Tartronsäure (Hydroxymalonsäure, Hydroxypropandisäure), Fumarsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, (o-, m-, p-) Toluylsäure, Benzoesäure, p- Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure,
Ethylensulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure,
Naphthylaminsulfonsäure, Sulfanilsäure, Camphersulfonsäure, Chinasäure (Chininsäure), o-Methyl-Mandelsäure, Hydrogenbenzolsulfonsäure, Pikrinsäure (2,4,6-Trinitrophenol), Adipinsäure, d-o-Tolylweinsäure, Aminosäuren wie Methionin, Tryptophan, Arginin und insbesondere saure Aminosäuren wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure.
Je nach Art der Verbindung der allgemeinen Formel (I) sind auch Betain-Formen möglich.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin das Chiralitätszentrum an Position 2 der Propionsäurekette S-Konfiguration hat, wie es in Figur (V) wiedergegeben wird:
Bevorzugt sind zudem Verbindungen, worin R1 und R2 eine Acetylgruppe und Alkylgruppe bedeuten. Es ergeben sich dann Verbindungen der allgemeinen Fromel (II):
Darin haben R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung. Auch hier ist wiederum die S-Konfiguration am Kohlenstoffatom 2 der Propionsäurekette bevorzugt.
Ferner sind die Verbindungen bevorzugt, worin entweder R3 oder R4 Wasserstoff bedeuten. Ist R4 Wasserstoff, so ergeben sich folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin R1, R2 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Auch hier ist bevorzugt, wenn das Aminogruppen-tragende Kohlenstoffatom S-konfiguriert ist.
Ist hingegen R3 Wasserstoff, erhält man Verbindungen des Typs (IV)
worin R1, R2 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Auch hier ist wiederum die S-Konfiguration am Kohlenstoffatom 2 der Propionsäurekette bevorzugt. Ferner ist bevorzugt, wenn die Gruppen R1 und R2 in Formel (IV) beide Wasserstoff oder eine Acetylgruppe oder eine Alkylgruppe darstellen. Bei den Gruppen -CO-R6 und -CO-R7 handelt es sich vorzugsweise um Fettsäuregruppen, abgeleitet von den entsprechenden Fettsäuren HOOC-R6 und HOOC-R7. Dabei stellen die Reste -R6 und -R7 die Kohlenstoffkette der Fettsäuren dar. Diese Kohlenstoffkette besteht aus 2 - 25 und bei den substituierten Kohlenstoffketten bevorzugt aus 5 - 9 Kohlenstoffatomen. Bekanntermaßen können diese Kohlenstoffketten der Fettsäuren gesättigt oder ungesättigt sein, Verzweigungen aufweisen und insbesondere eine oder mehrere isolierte, konjugierte oder polykonjugierte Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweisen.
Weiter bevorzugt sind insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin "Fettsäure" eine Acylgruppe einer Fettsäure, insbesondere der hierin beschriebenen Fettsäuren darstellt. Die Kohlenstoffketten dieser Fettsäuren werden hierin auch als R6 und R7 bezeichnet.
Bevorzugt ist bei den mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkoxy-, Thio-, Mercapto-, Amino-, Halogen-, Carbonyl-, Carboxyl- und/oder Nitrogruppen substituierten oder ein Ringsystem enthaltenden Kohlenstoffketten eine Kohlenstoffanzahl von 7 bis 25 Atomen. Bei sämtlichen Kohlenstoffketten, welche durch die Reste R6 und R7 wiedergegeben werden, ist eine Anzahl an Kohlenstoffatomen von 5 - 24 bevorzugt, weiter bevorzugt von 7 - 23, ferner weiter bevorzugt von 9 - 22, ferner weiter bevorzugt von 11 - 21 und insbesondere bevorzugt von 13 - 20 Kohlenstoffatomen. Bei den cyclischen oder den substituierten Kohlenstoffresten ist insbesondere der Liponsäurerest als auch der Dihydroliponsäurerest bevorzugt.
Im folgenden werden die Carbonsäurereste sowie deren Benennung näher beschrieben. Die folgende Fettsäure ist ein Beispiel für die Verbindungen HOOC-R6 und HOOC-R7:
H3C- (CH2)7— C=C-CH2- CH=CH- (CH2)4— COOH
Diese Fettsäure wird als 6,9-Octadeceninsäure oder als Octadec-6-en-9-insäure bezeichnet. Der Carbonsäurerest wiedergegeben durch die Reste -CO-R6 oder -CO-R7
wird als 6,9-Octadeceninoyl bzw. als Octadec-6-en-9-inoyl bezeichnet. Die Kohlenstoffkette der Carbonsäure repräsentiert durch die Reste Gruppe -R6 und -R7 sieht dann folgendermaßen aus
H3C- (CH2)7— C=C-CH2- CH=CH- (CH2)4 —
und wird mit 5,8-Heptadeceninyl bzw. Heptadec-5-en-8-inyl benannt.
Bei ungesättigten Fettsäuren haben sich zur Kennzeichnung der Position der Mehrfachbindungen eine chemische als auch eine biochemische Nomenklatur etabliert. Linolsäure wird demnach beispielsweise als cis-9, cis-12-
Octadecadiensäure (chemische Nomenklatur) oder als Δ9,12-Octadecadiensäure oder als Octadecadiensäure (18:2) bzw. Octadecadiensäure 18:2 (n-6) bezeichnet (biochemische bzw. physiologische Nomenklatur). Bei Octadecadiensäure 18:2 (n-6) ist n die Anzahl an Kohlenstoffatomen und die Zahl "6" gibt die Position der letzten Doppelbindung an. 18:2 (n-6) ist somit eine Fettsäure mit 18 Kohlenstoffatomen, zwei Doppelbindungen und einem Abstand von 6 Kohlenstoffatomen von der letzten Doppelbindung bis zur äußeren Methylgruppe.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen einen Carbonsäurerest entweder über eine Esterbindung an der Carboxylatgruppe von DOPA (2-Amino-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-propionsäure) mit einer dazwischenliegenden Ethylenglycolgruppe (s. Formel III) oder einem Carbonsäurerest über eine Amidbindung an der Aminogruppe von DOPA (s. Formel IV) enthalten, werden im folgenden Carbonsäuren und insbesondere Fettsäuren genannt, welche erfindungsgemäß zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingesetzt werden können. Die entsprechenden Carbonylgruppen werden durch die Reste -CO-R6 und -CO-R7 wiedergegeben bzw. die entsprechenden Kohlenstoffketten der Carbonsäuren durch die Reste -R6 und -R7.
Tabelle 1 zeigt eine Aufstellung von linearen und gesättigten Carbonsäuren.
Tabelle 1: lineare gesättigte Carbonsäuren
Tabelle 2 zeigt eine Aufstellung von monoolefinischen Fettsäuren.
Tabelle 2: Monoolefinische Fettsäuren
Tabelle 3 zeigt eine Aufstellung von polyungesättigten Fettsäuren.
Tabelle 3: Polyungesättigte Fettsäuren
Tabelle 4 zeigt eine Aufstellung von acetylenischen Fettsäuren.
Tabelle 4: Acetylenische Fettsäuren
Vorzugsweise werden folgende Carbonsäuren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt: Linolsäure, γ-Linolensäure, Dihomo-γ-Linolensäure, Arachidonsäure, 7,10,13,16-Docosatetraensäure, 4,7,10,13,16-Docosapentaensäure, α-Linolensäure, Stearidonsäure, 8,11 ,14,17- Eicosatetraensäure, EPA, DPA, DHA, Meadsäure, Eleostearinsäure, Calendinsäure, Catalpinsäure, Stellaheptaensäure, Taxoleinsäure, Pinolensäure, Sciadonsäure, Retinsäure, Isopalmitinsäure, Pristansäure, Phytansäure, 11 ,12-Methyleneoctadecansäure, 9,10-Methylenhexadecansäure, Coronarinsäure, (R,S)-Liponsäure, (S)-üponsäure, (R)-Liponsäure, 6,8- Bis(methylsulfanyl)-octansäure, 4,6-Bis(methylsulfanyl)-hexansäure, 2,4- Bis(methylsulfanyl)-butansäure, 1 ,2-Dithiolancarbonsäure, (R,S)-6,8-
Dithianoctansäure, (R)-6,8-Dithianoctansäure, (S)-6,8-Dithianoctansäure, Taririnsäure, Santalbinsäure, Stearolsäure, 6,9-Octadeceninsäure, Pyrulinsäure, Crepeninsäure, Heisterinsäure, t8,t10-Octadecadiene-12-insäure, ETYA, Cerebronsäure, Hydroxynervonsäure, Ricinoleinsäure, Lesquerolinsäure, Brassylinsäure und Thapsinsäure.
Von den Carbonsäuren sind insbesondere bevorzugt γ-Linolensäure, α- Linolensäure, EPA, DHA, (R,S)-Liponsäure, (S)-Liponsäure und (R)-Liponsäure, 6,8-Bis(methylsulfanyl)-octansäure, 4,6-Bis(methylsulfanyl)-hexansäure, 2,4- Bis(methylsulfanyl)-butansäure, 1 ,2-Dithiolancarbonsäure.
Als Reste -CO-R6 und -CO-R7 sind bevorzugt Dodecanoyl, Hexadecanoyl, Octadecanoyl, Eicosanoyl, Docosanoyl, Tetracosanoyl, cis-9-Tetradecenoyl, cis-9-Hexadecenoyl, cis-6-Octadecenoyl, cis-9-Octadecenoyl, cis-11- Octadecenoyl, cis-9-Eicosenoyl, cis-1 1-Eicosenoyl, cis-13-Docosenoyl, cis-15- Tetracosenoyl, 9,12-Octadecadienoyl, 6,9,12-Octadecatrienoyl, 8,1 1 ,14- Eicosatrienoyl, 5,8,11 ,14-Eicosatetraenoyl, 7,10,13,16-Docosatetraenoyl, 4,7,10,13,16-Docosapentaenoyl, 9,12,15-Octadecatrienoyl, 6,9,12,15-
Octadecatetraenoyl, 8,11 ,14,17-Eicosatetraenoyl, 5,8,11 ,14,17- Eicosapentaenoyl, 7,10,13,16,19-Docosapentaenoyl, 4,7,10,13,16,19-
Docosahexaenoyl, 5,8,11-Eicosatrienoyl, 1 ,2-Dithiolan-3-pentanoyl, 6,8- Dithianoctanoyl, Docosaheptadecanoyl, Eleostearoyl, Calendoyl, Catalpoyl, Taxoleoyl, Pinolenoyl, Sciadonoyl, Retinoyl, 14-Methylpentadecanoyl, Pristanoyl, Phytanoyl, 1 1 ,12-Methyleneoctadecanoyl, 9,10- Methylenehexadecanoyl, 9,10-Epoxystearoyl, 9,10-Epoxyoctadec-12-enoyl, 6- Octadecinoyl, t11-Octadecen-9-inoyl, 9-Octadecinoyl, 6-Octadecen-9-inoyl, t10- Heptadecen-8-inoyl, 9-Octadecen-12-inoyl, t7,t11-Octadecadiene-9-inoyl, t8,t10- Octadecadiene-12-inoyl, 5,8,11 ,14-Eicosatetrainoyl, 2-Hydroxytetracosanoyl, 2- Hydroxy-15-tetracosenoyl, 12-Hydroxy-9-octadecenoyl und 14-Hydroxy-11- eicosenoyl. Die vorgenannten Fettsäurereste können zudem mit einem, zwei oder auch mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bezeichnet mit R12 - R47 substituiert sein. Insbesondere bevorzugt als Reste -CO-R6 und -CO-R7 sind die folgenden Gruppen: 9,12-Octadecadienoyl, 6,9,12-Octadecatrienoyl, 8,11 ,14- Eicosatrienoyl, 5,8,11 ,14-Eicosatetraenoyl, 9,12,15-Octadecatrienoyl, 6,9,12,15- Octadecatetraenoyl, 8,11 ,14,17-Eicosatetraenoyl, 5,8,1 1 ,14,17- Eicosapentaenoyl, 7,10,13,16,19-Docosapentaenoyl, 4,7,10,13,16,19-
Docosahexaenoyl, 5,8,11-Eicosatrienoyl, 1 ,2-Dithiolan-3-pentanoyl und 6,8- Dithianoctanoyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, indem man die beiden Hydroxygruppen von L-DOPA schützt oder derivatisiert und anschließend beispielsweise mittels Anhydriden die Amidbildung mit der Fettsäure bzw.
Carbonsäure ausbildet oder die Aminogruppe von L-DOPA maskiert und die
Esterbindung beispielsweise mit einer aktivierten Carbonsäure
(Carbonsäurechlorid, Carbonsäurebromid, Carbonsäureazid, Anhydrid, Carbonsäuresuccinimidylester, usw.) nach bekannten Verfahren durchführt.
Danach kann die Aminogruppe demaskiert und mit der gleichen oder einer weiteren Fettsäure bzw. Carbonsäure unter Ausbildung einer Amidbindung umgesetzt werden. Abschließend können die Hydroxyschutzgruppen noch entfernt werden.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche unter Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Salzes davon hergestellt wurden.
Neben mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen einen pharmakologisch verträglichen Träger, Hilfsstoff und/oder Lösungsmittel.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von Tropfen, Mundspray, Nasenspray, Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Schichttabletten,
Zäpfchen, Gelen, Salben, Sirup, Inhalationspulvern, Granulaten, Suppositorien,
Emulsionen, Dispersionen, Mikrokapseln, Kapseln, Puder oder Injektionslösungen hergestellt und verabreicht werden. Zudem Umfassen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen Formulierungen wie Schichttabletten zur kontrollierten und/oder kontinuierlichen Freisetzung des Wirkstoffs sowie
Mikroverkapselungen als spezielle Darreichungsform.
Derartige Formulierungen sind unter anderem für die Inhalation oder die intravenöse, intraperitoneale, intramuskuläre, subkutane, mucokutane, orale, rektale, transdermale, topikale, bukkale, intradermale, intragastrale, intrakutane, intranasale, intrabuccale, perkutane oder sublinguale Verabreichung geeignet.
Als pharmakologisch verträgliche Träger können beispielsweise Lactose, Stärke, Sorbitol, Sucrose, Cellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Talk, Mannitol, Ethylalcohol und dergleichen eingesetzt werden. Puder als auch Tabletten können zu 5 bis 95% aus einem derartigen Träger bestehen.
Als Bindemittel können zudem Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, sowohl natürliche als auch synthetische Gummis wie beispielsweise Akaziengummi oder Guar-Gummi, Natriumalginat, Carboxymethyl-Cellulose, Polyethylenglycol und Wachse eingesetzt werden. Als Gleitmittel können Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, und dergleichen dienen.
Ferner können den pharmazeutischen Zusammensetzungen noch Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Bindemittel zugesetzt werden.
Flüssige Formulierungen umfassen Lösungen, Suspensionen, Sprays und Emulsionen. Beispielsweise Injektionslösungen auf Wasserbasis oder Wasser- Propylenglycol-Basis für parenterale Injektionen.
Für die Zubereitung von Suppositorien werden bevorzugt niedrigschmelzende Wachse, Fettsäureester und Glyceride eingesetzt.
Kapseln werden beispielsweise aus Methylcellulose, Polyvinylalkohole oder denaturierte Gelatine oder Stärke hergestellt.
Als Sprengmittel können Stärke, Natrium-Carboxymethylstärke, natürliche und synthetische Gummis wie beispielsweise Johannisbrotkernmehl, Karaya, Guar, Tragacanth und Agar sowie Cellulosederivate wie Methylcellulose, Natrium- Carboxymethylcellulose, microkristalline Cellulose sowie Alginate, Tonerden und Bentonite verwendet werden. Diese Bestandteile können in Mengen von 2 bis 30 Gew.-% eingesetzt werden.
Als Bindemittel können Zucker, Stärke aus Korn, Reis oder Kartoffeln, natürliche Gummis wie Akaziengummi, Gelatine, Tragacanth, Alginsäure, Natriumalginat, Ammonium-Calcium-Alginat, Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon sowie anorganische Verbindungen wie Magnesium-Aluminum-Silicate zugesetzt werden. Die Bindemittel könne in Mengen von 1 bis 30 Gew.-% zugesetzt werden.
Als Gleitmittel können Stearate wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Kaliumstearat, Stearinsäure, hochschmelzende Wachse als auch wasserlösliche Gleitmittel wie Natriumchlorid, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumoleat, Polyethylenglycol und Aminosäuren wie Leucin eingesetzt werden. Derartige Gleitmittel können in Mengen von 0,05 bis 15 Gew.-% verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden beispielsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe von bzw. zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Bewegungsstörungen, insbesondere von Bewegungsstörungen wie Frühdyskinesien, Akathisie, Parkinsonoid und besonders Rigor und Tremor, weitere extrapyramidale Störungen wie segmentierte und generalisierte Dystönien, medikament-induzierte extrapyramidale Symptome, Bewegungsstörungen aufgrund anderer Ursachen als der Parkinson'schen Krankheit sowie verschiedenen Formen der Parkinson Syndrome (endogenes, atherosklerotisches, postenzephalitisches, medikamentöses), neurodegenerativen Erkrankungen, Alzheimer,
Parkinson'schen Krankheit, Hemiatrophie-Hemiparkinson, Parkinsonsyndrom aufgrund von bzw. bei Hydrocephalus (Wasserkopf), Sauerstoffmangel, Infektionen des Gehirns (Encephalitis), Vergiftungen mit Mangan, Kohlenmonoxid (CO), 1-Methyl-4-Phenyl-1 ,2,3,6-Tetrahydropyridin (MPTP) und Cyanid, Erkrankungen der Nebenschildrüse, Gehirntumor, Hirnverletzung, Infarkte, sowie Lewy-Körperchen Krankheit, frontotemporale Demenz, Lytico-Bodig Krankheit (Parkinsonismus-Demenz-amyotrophe Lateralsklerose), striatonigrale
Degeneration, Shy-Dräger-Syndrom, sporadische olivo-ponto-cerebelläre Degeneration, progressive pallidale Atrophie, fortschreitende supranukleäre Lähmung (progressive supranuclear palsy), Hallervorden-Spatz Erkrankung, Huntington'sche Krankheit, x-Chromosom verknüpfte Dystonie (Morbus Lubag), mitochondriale Zytopathie mit striataler Nekrose, Neuroakanthocytose, Restless Leg Syndrome (bezeichnet Dysästhesien und Parästhesien, die sich ausgehend vom Sprunggelenk über Unterschenkel und Knie bis zum Oberschenkel ausbreiten können, oder aber in einer Etage sistieren. In selteneren Fällen sind auch Arme und Hände involviert.) und Wilson'sche Krankheit verwendet.
Unter dem Begriff Bewegungsstörungen sind insbesondere spastische Störungen, Hyperkinesien, Dystönien, Athetosen, Dyskinesien, Myoklonus-Syndrome, M. Wilson, choreatische Syndrome, Tics, Tourette-Störung, Ballismus, Tremor- Syndrome und Parkinson zu verstehen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, welche neben der mindestens einen erfindungsgemäßen Verbindung ferner einen, zwei oder mehrere weitere pharmakologische Wirkstoffe geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Bewegungsstörungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Alzheimer, Parkinson'schen Krankheit, Hemiatrophie-Hemiparkinson, Parkinsonsyndrome, Rigor, Tremor, Dystönien, Lewy-Körperchen Krankheit, frontotemporale Demenz, Lytico-Bodig Krankheit (Parkinsonismus-Demenz-amyotrophe Lateralsklerose), striatonigrale Degeneration, Shy-Dräger-Syndrom, sporadische olivo-ponto- cerebelläre Degeneration, progressive pallidale Atrophie, fortschreitende supranukleäre Lähmung (progressive supranuclear palsy), Hallervorden-Spatz Erkrankung, Huntington'sche Krankheit, x-Chromosom verknüpfte Dystonie (Morbus Lubag), mitochondriale Zytopathie mit striataler Nekrose, Neuroakanthocytose, Restless Leg Syndrom, Wilson'sche Krankheit enthalten.
Zu diesen weiteren Wirkstoffen zählen beispielsweise Dopaminrezeptor-Agonisten wie Bromocriptin, Cabergolin, Lisurid, Dihydroergocriptin, Bromocriptin,
Dopaminagonisten, Entacapon, Ropinirol, Pramipexol, Pergolidmesilat, Pergolid,
Pramipexol, Ropinirol, NMDA-Glutamatrezeptor-Antagonisten wie Amantadin und
Budipin, Monoaminoxidase B-Hemmstoffe wie Selegilin, Catechol-O-
Methyltranferase-Hemmstoffe wie Entacapon, Anticholinergika wie Benzatropin, Biperiden, Bornaprin, Procyclidin, Trihexyphenidyl, Antioxidantien wie Vitamin C und Vitamin E.
Beispiele
Beispiel 1 : Herstellung O.O'-Diacetyl-L-DOPA-ethylenglycolliponsäureester (Diacetyl-DOPA-Ethylenglycolliponsäureester; Verbindung 1 )
Liponsäure wurde mit einem Überschuss an Ethylenglykol und DCC in den Liponsäuremonoethylenglykolester überführt. L-DOPA wurde mit Fmoc- Succinimid zum N-Fmoc-L-DOPA umgesetzt und unter Schotten-Baumann Bedingungen mit Essigsäureanhydrid zum N-Fmoc-O,O'-Diacetyl-L-DOPA acetyliert. Die Umsetzung mit obigem Liponsäuremonoethylenglykolester mittels DCC lieferte das Kupplungsprodukt N-Fmoc-O,O'-Diacetyl-L-DOPA-ethylenglykol- rac-liponsäureester. Das Abspalten der Fmoc-Schutzgruppe erfolgte mittels Tetrabutylammoniumfluorid in DMF. Reinheit (HPLC) 81-85%, klares gelbes Öl 13C-NMR (100,6 MHz, d4-Methanol), δ (ppm):
20,47; 25,71 ; 29,74; 34,76; 35,68; 39,33; 41 ,07; 41 ,27; 57,51 ; 61 ,05; 66,47; 66,85; 121 ,66; 121 ,82; 129,52; 145,10; 146,18; 167,40; 167,63; 175,36; 176,31.
Beispiel 2: Herstellung von O,O'-Diacetyl-L-DOPA-(R,S)-liponsäureamid (Diacetyl-DOPA-Liponsäureamid; Verbindung 2)
Die Umsetzung von L-DOPA-rac-liponsäureamid mit Essigsäureanhydrid ergab unter schwach basischen Reaktionsbedingungen O,O'-Diacetyl-L-DOPA-rac- liponsäureamid.
Reinheit (HPLC) >95%, klares gelbes Öl
13C-NMR (100,6 MHz, CDCI3), δ (ppm):
20,65; 25,16; 28,67; 34,50; 35,99; 36,48; 38,43; 40,17; 52,74; 56,29;
123,43; 124,59; 127,39; 134,70; 141 ,05; 141 ,84; 168,33; 168,39; 173,46; 173,67.
Beispiel 3: Herstellung von L-DOPA-(D, L)-Iiponsäureamid (DOPA- Liponsäureamid; Verbindung 3)
Die N-Acylierung von L-Dopa unter schwach basischen Bedingungen mit aktivierten Liponsäurederivaten wie Liponsäurechlorid oder Liponsäure- succinimidylester lieferte L-DOPA-rac-liponsäureamid. Liponsäurechlorid wurde aus Liponsäure und Oxalylchlorid, Liponsäuresuccinimidylester aus Liponsäure, Hydroxysuccinimid und DCC gewonnen. Reinheit (HPLC) 97%, gelbes hochviskoses Öl 13C-NMR (100,6 MHz, d4-Methanol), δ (ppm):
26,58; 29,60; 35,69; 36,60; 37,83; 39,31 ; 46,23; 55,00; 57,43; 1 16,24; 117,23; 121 ,60; 129,85; 145,13; 146,16; 174,99; 175,84.
Beispiel 4: Herstellung von L-DOPA-tri-(D,L)-liponsäure-Derivat (DOPA-tri- Liponsäure-Derivat; Verbindung 4)
Es wurde versucht, die Zielverbindung 4 durch direkte Acylierung von L-Dopa mit einem Überschuss an Acylierungsmittel Liponsäurehydroxysuccinimidylester zu erhalten.
Ansatz:
Menge Verbindung Molgewicht mMol
0,80 g L-DOPA 197,19 4,06
5,55 g Liponsäurehydroxysuccinimidylester 303,39 16,00
3,5 ml Triethylamin 101 ,19 25,00
Durchführung
Reaktion unter Argon und Lichtausschluss !
4,85 g Liponsäurehydroxysuccinimidylester wurden in 35 ml Essigester und 20 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde im Vakuum entgast und mit Argon belüftet. 0,80 g L-DOPA wurde in 20 ml Wasser gelöst und 3,5 ml Triethylamin wurde zugefügt. Es wurde erneut im Vakuum entgast und mit Argon belüftet. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurden zusätzlich weiteres 0,7 g
Liponsäurehydroxysuccinimidylester zugegeben und 3,5 h weiter bei RT gerührt. Der Ansatz wurde zu einer kräftig gerührten Mischung aus 150 ml Essigester und 50 ml Wasser gegeben. Es wurde vorsichtig mit verd. Salzsäure angesäuert. Die Phasen wurden getrennt und die org. Phase wurde 2x mit ges. NaCI-Lsg. gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde am Rotavapor eingeengt. Der Rückstand wurde über 300 ml Kieselgel chromatographiert (Eluent: Methylenchlorid/Essigester/Ameisensäure = 8:2:0,075 bis 5:5:0,075). DC-Bedingungen
LM: CH2CI2/Essigester7HCO2H == 5:5:0.075; Detektion: UV; I2-Kammer bzw.
KMnO4-Lösung
Rf = 0,29
HPLC - Streulichtdetektor Rt = 16,86 min (81 ,5%)
Tatsächlich konnte Verbindung 4 durch Acylierung mit Liponsäurehydroxysuccinimidylester erhalten werden. Einen deutlich besseren Zugang zu der Zielverbindung lieferte die zweistufige Synthese. Hierbei konnten 1 ,8 g der Zielverbindung 4 (Ausbeute: 39%) gewonnen werden.
Ansatz (unter Lichtausschluss):
Menge Verbindung Molgewicht mMol
2,25 g L-Dopa 197,19 1 1 ,41
1 ,86 g Liponsäurehydroxysuccinimidylester 303,39 6,13
4,00 ml Triethylamin
Durchführung
2,25 g L-DOPA wurden in 50 ml Wasser und 50 ml Acetonitril suspendiert. Es wurde im Vakuum entgast und mit Argon belüftet. 4,0 ml Triethylamin wurden zugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 1 ,86 g
Liponsäurehydroxysuccinimidylester in 60 ml Essigester unter kräftigem Rühren zügig hinzu gegeben. Nach 30 Minuten wurden mit 60 ml Wasser und 100 ml
Essigester zugefügt. Unter kräftigem Rühren wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die org. Phase 2x mit ges. NaCi-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde am Rotavapor (Badtemperatur 32°C) auf eine Rückstandmenge von 18,36 g eingeengt. 0,705 g dieser Lösung wurden vollständig eingeengt und ergaben
83 mg Rückstand (2,08 g Rohprodukt). Die Lösung wurde in zwei gleiche Teile geteilt und wie folgt weiter umgesetzt.
I. Ansatz (unter Lichtausschluss):
Menge Verbindung Molgewicht mMol
8,8 g Lösung Rohprodukt 385,49 2,7
1 ,47 g Liponsäure 206,32 7,1
1,20 g DCC 206,33 5,8
1 ,24 g Liponsäure wurden in 40 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. 1 ,20 g DCC gelöst in 10 ml Methylenchlorid wurden zugegeben. Nach 30 Sekunden wurde die L-Dopalösung + 5 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 5 Minuten wurde eine Spatelspitze DMAP zugefügt. Nach 2 h zeigte eine DC-Probe nur spurenweise das gewünschte Produkt. Es wurden 1 ,3 ml Triethylamin zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Es wurden 20 ml
Citronensäurelösung und 10 ml verd. Salzsäure zugesetzt und 1 h kräftig gerührt. Nach Zugabe von 120 ml Essigester und 50 ml Wasser wurden die Phasen getrennt. Die org. Phase wurde nacheinander mit ges. Citronensäurelösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen.
DC-Bedingungen
LM: CH2CI2/Essigester/HCO2H = 5:5:0.075; Detektion: UV bzw. KMnO4-Lösung Rf = 0,78; 0,67; 0,63; 0,54 Verunreinigungen Rf = 0,26 Produkt
II. Ansatz (unter Lichtausschluss):
Menge Verbindung Molgewicht mMol
8,8 g Lösung Rohprodukt 385,49 2,7
1 ,47 g Liponsäure 206,32 7,1
1 ,20 g DCC 206,33 5,8
1 ,3 ml Triethylamin 101 ,19 9,45 Wie bei I jedoch wurde zu der Rohproduktlösung (8,8 g) 10 ml Methylenchlorid und 1 ,3 ml Triethylamin zugegeben. Eine DC-Probe zeigte nach 3 h kein Edukt mehr, daraufhin wurden 120 ml Essigester und 40 ml Citronensäurelösung zugegeben. Es wurde über Nacht kräftig gerührt. Es wurden noch 20 ml verd. Salzsäure zugefügt und die Phasen getrennt. Die org. Phase wurde nacheinander mit ges. Citronensäurelösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen.
DC-Bedingungen LM: CH2CI2/Essigester/HCO2H = 5:5:0.075; Detektion: UV bzw. KMnO4-Lösung Rf = 0,65Verunreinigung Rf = 0,26 Produkt
Laut DC schienen die Ansätze I und Il in etwa gleich viel Produkt zu enthalten, sie wurden daraufhin vereinigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand über 300 ml
Kieselgel chromatographiert (Eluent: Methylenchlorid/Essigester/Ameisensäure =
8:2:0,075 bis 5:5:0,075).
Von der Produktfraktion (246,34 g) wurden 5 g entnommen und am Rotavapor vollständig eingeengt. Es verblieben 38 mg eines polymeren Rückstandes. Produkt in der verbleibenden Lösung 1 ,83 g (39% bezogen auf eingesetzten
Liponsäurehydroxysuccinimidylester).
HPLC - Streulichtdetektor
R1 = 18,48 min (93,5%)
NMR-Auswertung der Verbindung 4:
1H-NMR (400,13 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1 ,22 m (2H); 1 ,41 m (6H); 1 ,59 m (10H); 1 ,84 m (3H); 2,03 t (2H); 2,38 m (3H); m (2H); 2,51 m (6H); 2,82 m (1 H); 3,10 m (7H); 3,51 m (1 H); 3,58 m (2H); 4,42 m (1 H); 6,86-7,12 m (3H)
13C-NMR (100,625 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 24,30; 24,33; 24,57; 25,08; 28,20; 28,27; 33,21 ; 33,43; 34,21 ; 35,06; 35,11; 36,02; 38,23; 38,27; 39,99; 40,08; 53,05; 56,20; 123,25; 124,12; 126,95; 127,23; 136,66; 140,56; 141 ,60; 163,05; 170,61 ; 170,68; 172,39; 173,04 Beispiel 5: Herstellung von 3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-2-(5-[1 ,2]dithiolan-3-yl- pentanoylamino)-propionsäureethylester (Verbindung 5)
Die Synthese der Zielverbindung 5 verlief nach dem folgenden 5-stufigen Reaktionsschema:
Reaktionsbeschreibung:
2,1 g L-DOPA (10,6 mMol) wurden in 90 ml Ethanol suspendiert. 2,0 ml Thionylchlorid wurden zugetropft, das L-DOPA ging hierbei in Lösung (HCI- Entwicklung). Es wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt (1. Rotavapor; 2. Hochvakuum). Zum amorphen Rückstand (L- Dopa-ethylesterhydrochlorid) wurden 50 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung, 50 ml Acetonitril, 3,0 g Natriumhydrogencarbonat und 2,54 g (11 ,64 mMol) BoC2O gegeben. Es wurde 30 Minuten bei RT und 1 ,5 h bei 50-550C (Wasserbad) gerührt (CO2-Entwicklung). Nach dieser Zeit war die CO2-Entwicklung beendet. Es wurde mit Citronensäure-Lsg. angesäuert, mit Essigester extrahiert, die org. Phase mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor eingeengt. Das Rohprodukt (N-Boc-L-Dopa-ethylester) wurde unter Argon in 30 ml DMF gelöst. 3,21 g (12 mmol) Diiodmethan und 6,52 g (25 mmol Cäsiumcarbonat) wurden zugefügt. Es wurde 3 Tage auf 8O0C erwärmt, anschließend wurde mit Wasser und Methyl-t-butylether ausgeschüttelt. Die org. Phase wurde zweimal mit Wasser sowie einmal mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor eingeengt. Der Rückstand wurde über 450 ml Kieselgel 60 chromatographiert (Eluent: Hexan : Essigester = 20:1 bis 3:1 ). Erhalten wurden 0,82 g (23% bezogen auf eingesetztes L-Dopa) der methylenverbrückten Verbindung als farbloses Öl. Dieses wurde in 40 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 10 ml 6 molarer Salzsäure eine Stunde auf 50-550C erwärmt (Umsatzkontrolle mittels DC). Die flüchtigen Bestandteile wurden am Rotavapor entfernt. Der Rückstand wurde mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und Essigester ausgeschüttelt. Die org. Phase wurde ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor auf ein Volumen von ca. 40 ml eingeengt. Die verbleibende Lösung wurde unter Lichtausschluss entgast und mit 0,91 g (3 mmol) Liponsäurehydroxysuccinimidylester sowie 1 ,5 ml Triethylamin versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung am Rotavapor weitgehend eingeengt (nicht vollständig!) und der Rückstand über 150 ml Kieselgel 60 chromatographiert (Eluent: Methylenchlorid : Essigester = 5:0 bis 5:1 ). Erhalten wurden 80 g Produktfraktion. 0.8 g der Lösung wurden im Vakuum eingeengt, es verblieben 6 mg eines farblosen Öls, welches rasch verharzte. Hieraus folgt eine Ausbeute von 600 mg (13% bezogen auf eingesetztes L-DOPA). Für die NMR-Untersuchungen wurden 10 ml der Lösung mit 0,6 ml d6-DMSO versetzt und am Rotavapor die leichter flüchtigen Bestandteile entfernt.
1H-NMR (400,13 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1 ,15 t (3H); 1 ,23 m (2H); 1 ,56 m (4H); 1 ,72 m (1 H); 1 ,81 m (1 H); 2,05 t (2H); 2,51 m (2H); 2,82 m (1 H) ; 3,51 m (1 H); 3,58 m (2H); 4,09 t (2H); 4,43 m (1 H); 5,98 s (2H); 6,86-7,12 m (3H)
13C-NMR (100,625 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 13,98; 24,34; 25,09; 28,25; 33,42; 35,07; 36,06; 38,24; 53,02; 56,20; 60,8; 101 ,13; 112,56; 115,87; 123,45; 133,34; 146; 10; 149,04; 170,62; 172,40
Beispiel 6: Herstellung von O.O'-Dipropionyl-L-DOPA-Ölsäureamid (Verbindung
Zunächst wurde Ölsäure mittels Oxalylchlorid in das entsprechende Säurechlorid überführt. Die Umsetzung mit L-Dopa lieferte nach chromatographischer Reinigung das N-acetylierte Derivat mit moderaten 23% Ausbeute. Die weitere Umsetzung mit Propionsäureanhydrid lieferte die Verbindung 6 mit 93% Ausbeute.
Ansatz:
Menge Verbindung Molgewicht mMol
1 ,43 g Ölsäure (98%) 285,5 5,00
0,635 g Oxalylchlorid (d= 1 , 5) 126,93 5,00
1,00 g L-Dopa 197,19
2 ml Triethylamin (d = 0, 727) 101 ,19 15,00 Durchführung
1 ,43 g Ölsäure wurden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,423 ml Oxalylchlorid versetzt. Nach Zugabe von 2 Tropfen DMF konnte rege HCI- Entwicklung beobachtet werden. Es wurde 2,5 h bei RT gerührt, die flüchtigen Bestandteile wurden am Rotavapor eingeengt (Badtemperatur RT). Der Rückstand wurde in 20 ml Essigester gelöst und unter Argon und Eisbadkühlung zu einer Lösung aus 1 ,00 g L-Dopa in 25 ml Wasser, 30 ml Acetonitril und 2 ml Triethylamin langsam zugetropft. Es wurde noch 30 Minuten bei Eisbadkühlung und eine Stunde bei RT gerührt. 100 ml Essigester wurden zugefügt. Mit verdünnter Salzsäure wurde angesäuert. Die Phasen wurden getrennt und die org. Phase 2x mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor eingeengt. Der Rückstand (2,145 g) wurde über 220 ml Kieselgel chromatographiert (Eluent: 1. 400 ml Methylenchlorid/Essigester/ Essigsäure = 5:5:0,2; 2. 500 ml Methylenchlorid/Essigester/Ameisensäure = 5:5:0,075). Erhalten wurden 0,53 g (23%) eines farblosen hochviskosen Öls. Das Produkt (Rohprodukt 6a wurde direkt weiter umgesetzt.
DC-Bedingungen LM: CH2Cl2/Essigester/HCO2H = 5:5:0.075; Detektion: UV; I2 bzw. KMnO4-Lösung Rf = 0,69; 0,40; 0,36 Verunreinigungen Rf = 0,25 Produkt
Ansatz:
Menge Verbindung Molgewicht mMol
530 mg Rohprodukt 6a 461 ,64 1 ,148
850 mg Propionsäureanhydrid 130,14 6,531
1 ,5 ml Triethylamin 101 ,19 10,78
Durchführung
530 mg Rohprodukt 6a wurden in 10 ml Acetonitril sowie 10 ml Essigester gelöst und mit 10 ml Wasser versetzt. Die Lösung wurde im Vakuum entgast und mit Argon belüftet. Unter Eisbadkühlung wurden 1 ,5 ml Triethylamin zugegeben, anschließend wurde eine Lösung von 850 mg Propionsäureanhydrid in 7 ml Essigester zugetropft. Es wurde 1 h bei O0C und über Nacht bei RT gerührt. Es wurden 100 ml Essigester zugegeben und unter starkem Rühren vorsichtig mit verd. Salzsäure angesäuert. Die Phasen wurden getrennt und die org. Phase wurde mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor eingeengt. Der Rückstand wurde 2 Tage am Hochvakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit. Es verblieben 610 mg (93%) einer farblosen, wachsartigen Substanz.
DC-Bedingungen
LM: CH2CI2/Essigester/HCO2H = 5:5:0.075; Detektion: ^-Kammer bzw. KMnO4-
Lösung
Rf = 0,33
HPLC - Streulichtdetektor Rt = 27,15 min (95,9%)
NMR-Aiswertung zur Verbindung 6: 1H-NMR (400,13 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 0,87 t (3H); 1 ,26 m (26H); 1 ,56 m (2H); 2,00 m (4H); 2,18 t (2H); 2,53 m (4H); 3,15 m (2H); 4,87 m (1 H); 5,33 m (2H); 6,27 m (1 H); 6,86-7,12 m (3H); 10,26 s (1 H)
13C-NMR (100,625 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 9,00; 13,99; 22,58; 25,49; 27,15; 27,38; 29,10; 29,17; 29,24; 29,44; 29,69; 31 ,82; 36,27; 36,44; 52,80; 123,27; 124,55; 127,20; 129,67; 129,89; 134,57; 141 ,08; 141 ,85; 171 ,66; 171 ,71 ; 173,86; 174,03
Beispiel 7: Herstellung von 0,0'-Dibutanonyl-L-DOPA-DHA-amid (Verbindung 7) und Butanonyl-L-DOPA-di-DHA-Derivat (Verbindung 7A und 7B)
L-Dopa wurde mit n-Butanol und Thionylchlorid in den n-Butylester überführt. Anschließend wurde die Fettsäure DHA bei -1O0C mit Chlorameisensäureisobutylester in den gemischten „Aktivester" überführt und mit dem L-Dopa-n-butylester umgesetzt. Die weitere Reaktion mit Butyrylchlorid lieferte zwei Produkte, die chromatographisch getrennt wurden. Die polarere Verbindung wurde mit einer Ausbeute von 23% erhalten und stellt gemäß der NMR-Analyse die gewünschte Zielverbindung dar. Die weniger polare Verbindung wurde mit einer Ausbeute von 34% erhalten und enthält laut NMR zwei DHA-Fettsäurereste. Es steht hierbei nicht fest, ob die zweite DHA- Fettsäure an der para- oder metaständigen Phenolgruppe gebunden ist.
Reaktionsschritt 1 : 2g 2,3-Dihydroxy-phenylalanin wurden in 1 OmI n-Butanol gelöst und langsam mit
0,5 ml Thionylchlorid versetzt. Anschließend wurde 2h bei RT nachgerührt.
Danach wurde die Reaktionslösung mit 50 ml 2N HCl Lösung und mit 50 ml
Essigsäureethylester gemischt. Die wässrige Phase wurde anschließend weitere
3x mit Essigsäureethylester extrahiert. Mit K2CO3 wurde die wäßrige Phase solange versetzt, bis keine CO2 Entwicklung mehr festzustellen war. Es wurde weitere 3x mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen
Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt.
Erhalten wurden 0,9g 2,3-Dihydroxy-phenylalanin-n-butylester
Reaktionsschritt 2:
1 ,35 g DHA wurden in 30 ml Dichlormethan vorgelegt und auf -100C gekühlt. Anschließend wurden 604 μl Chlorameisensäureisobutylester und 634 μl Triethylamin zugesetzt und 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dazu wurden dann 0,90 g 2,3-Dihydroxy-phenylalanin-/?-butylester, gelöst in einer Mischung aus 5 ml Dichlormethan und 5 ml Tetrahydrofuran über ca. 2 min zugetropft. Die Reaktionslösung wurde für weitere 2h bei O0C gerührt. Danach wurde erneut auf -1 O0C abgekühlt, 1087 μl Triethylamin und 817 μl Buttersäurechlorid zugegeben. Nach Zugabe wurde langsam auf
Raumtemperatur erwärmt und weitere 2h gerührt. Anschließend wurde die org. Phase mit Wasser extrahiert. Nach trocknen und einengen wurde über Kieselgel (400ml) chromatographiert. (Essigsäureethylester 1 : Hexan 5). Erhalten wurden 0,63g 1 (23%) und 1 ,13g 2 (34%) NMR-Auswertung der Verbindung 7:
1H-NMR (400,13 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 0,7-1 ,11 m (12H); 1 ,33 m (2H); 1 ,55 m (2H); 1,74 m (4H); 2,05 m (2H);
2.24 m (2H); 2,36 m (2H); 2,48 m (4H); 2,83 m (1 OH); 3,09 m (2H); 4,08 m (2H); 4,83 m (1 H); 5,36 m (12H); 6,05 m (1 H); 6,86-7,12 m (3H)
13C-NMR; DEPT; COSY 1H/13C (100,625 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 13,49; 14,12; 18,28; 18,66; 18,92; 20,43; 23,06; 25,43; 25,53; 30,33; 35,76; 36,00; 37,15; 52,82; 65,40; 123,23; 124,41 ; 126,94; 126,97; 127,97; 127,78; 128,00; 128,03; 128,11 ; 128,14; 128,44; 129,22; 131 ,88; 134,50; 141 ,07; 141 ,90; 170,55; 170,64; 171 ,30; 171 ,87
HPLC (Reinheit):
94,2% (230nm - DAD); LM: Heptan/ Essigsäureethylester 90/10 iso; Rf = 5,07min
NMR-Auswertung der Verbindungen 7A und 7B:
1H-NMR (400,13 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 0,7-1 ,11 m (12H); 1 ,32 m (2H); 1 ,58 m (2H); 1 ,74 m (2H); 2,07 m (4H);
2.25 m (2H); 2,39 m (2H); 2,49 m (4H); 2,57 m (2H); 2,84 m (20H); 3,11 m (2H); 4,10 m (2H); 4,85 m (1 H); 5,38 m (24H); 6,01 m (1 H); 6,86-7,12 m (3H)
13C-NMR; DEPT; COSY 1H/13C (100,625 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 13,52; 13,56; 14,17; 18,53; 18,98; 20,48; 22,58; 23,10; 25,48; 25,58; 30,38; 33,86; 35,84; 36,06; 37,21 ; 52,86; 65,48; 123,24; 123,29; 124,40; 124,47; 126,96; 126,98; 127,02; 127,34; 127,79; 127,83; 127,98; 128,05; 128,10; 128,17; 128,19; 128,20; 128,23; 128,38; 128,50; 128,51 ; 129,29; 129,74: 131 ,94; 134,60; 141 ,07; 141 ,91; 170,19; 170,57; 171 ,34; 171 ,91
HPLC (Reinheit): 97,8% (230nm - DAD); LM: Heptan/ Essigsäureethylester 90/10 iso; Rf = 4,29min
Beispiel 8: Herstellung von L-DOPA-Diacetylsäure-Derivat (Verbindung 8A und 8B) und L-DOPA-Triacetylsäure-Derivat (Verbindung 8)
L-Dopa wurde mit einem Überschuss an Acetylsalicalsäurechlorid umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung stellte sich heraus, dass das isolierte Produkt keine Reinsubstanz, sondern ein Gemisch aus der triacylierten Verbindung 8 und den diacylierten Verbindungen (8A und 8B) darstellt. Aus dem NMR-Spektrum und den HPLC-Chromatogramm geht hervor, dass die Zielverbindung gegenüber den diacylierten Komponenten im Verhältnis 2:1 :1 vorliegt.
Ansatz:
Menge Verbindung Molgewicht mMol
1 ,0 g L-DOPA 197,19 5,0
3,97 g Acetylsalicylsäurechlorid 198,61 20,0
35 ml NaHCO3-LSg
45 ml Acetonitril
3,36 g Natriumhydrogencarbonat 84,01 40 Durchführung
1 ,0 g L-Dopa wurden mit 3,36 g Natriunhydrogencarbonat in 35 ml NaHCO3- Lösung und 25 ml Acetonitril vorgelegt. Die Suspension wurde im Wasserstrahlvakuum entgast und mit Argon belüftet. Eine Lösung von 3,97 g Acetylsalicylsäurechlorid in 20 ml Acetonitril wurde innerhalb 45 Minuten zugetropft. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von 130 ml Essigester und 50 ml Wasser wurde unter kräftigem Rühren mit verd. Salzsäure angesäuert. Die Phasen wurden getrennt und die org. Phase mit ges. NaCI- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor eingeengt. Der Rückstand wurde über 300 ml Kieselgel 60 chromatographiert (Eluent: Methylenchlorid/Essigester/Ameisensäure = 8:2:0,075 bis 4:6:0,075). Die Produktfraktion wurde am Rotavapor eingeengt und im Hochvakuum von restlichen Lösungsmittelbestandteilen befreit. Erhalten wurden 1 ,05 g (30,7%) eines amorphen Schaumes.
DC-Bedingungen:
LM: CH2CI2/Essigester/ HCO2H = 5:5:0.075; Detektion: UV; I2-Kammer bzw.
KMnO4-Lösung
Rf = 0,32
HPLC - Streulichtdetektor
Rt = 4,25 min (20,7%); 4,48 min (21 ,8%); 5,25 min (46,9%)
NMR-Auswertung der Verbindung 8: 1H-NMR (400,13 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 2,14 s (3H); 2,21 s (3H); 2,25 s (3H); 3,27 m (1 H); 3,40 m (1 H); 5,09 m (1 H); 6,80-8,2 m (15H)
13C-NMR (100,625 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 20,40; 20,75; 20,94; 36,39; 53,55; 111 ,19; 117,85; 119,63; 121 ,51 ; 123,33; 123,84; 124,59; 125,86; 125,98; 126,10; 127,20; 127,83; 128,15; 130,13; 132,42; 134,71 ; 135,14; 136,71 ; 140,65; 141 ,24; 142,03; 148,33; 161 ,87; 165,09; 167,60; 168,32; 168,97; 169,01 ; 170,00 Beschreibung der pharmakologischen Wirkungen
Überraschenderweise wurde gefunden, dass L-DOPA-Derivate (im Folgenden Verbindung 1 , Verbindung 2, Verbindung 3 genannt) und auch die Salze dieser Verbindungen erfindungsgemäss zur Prophylaxe und/oder Therapie beispielsweise der Parkinson'schen Krankheit und weiterer Bewegungsstörungen (sekundäres Parkinsonsyndrom) verwendet werden können.
Zum Nachweis der Wirksamkeit der Verbindungen wurden Versuche durchgeführt, welche Auswirkungen diese Verbindungen auf die Konzentrationen von Dopamin, seinen Metaboliten Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC), Homovanillinsäure (HVA) und 3-Methoxytyramin (3-MT) sowie von 5- Hydroxytryptamin (5-HT, auch Serotonin genannt) und seinem Metaboliten 5- Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) in Teilen der Gehirns (Striatum) und dem Blutplasma der Ratte haben.
Die Ratten wurden mit Benserazid, einem Hemmstoff der aromatischen Aminosäuren-Decarboxylase vorbehandelt, um den Abbau der Prüfsubstanzen im Blut zu vermindern und dadurch ausreichende Konzentrationen an Dopamin und α-Liponsäure im Gehirn zu erreichen. 30 Minuten später wurden L-DOPA (Standardtherapie der Parkinson'schen Krankheit) oder Verbindung 1 , Verbindung 2, Verbindung 3 in die Bauchhöhle (intraperitoneal, i.p.) in L-DOPA-äquivalenten Dosen gespritzt. Nach weiteren 90 Minuten wurden Blut und Himgewebe (Striatum) gewonnen. Eine niedrige (25 mg/ kg Körpergewicht) und eine höhere (50 mg/kg) Dosis von L-DOPA wurden gewählt.
Tabelle 5: Zusammenfassende Statistik der Wirkungen von L-DOPA, Verbindung 1 , Verbindung 2, Verbindung 3 auf die Konzentrationen von Dopamin, seine Metaboliten Dopac, HVA und 3-MT sowie auf Serotonin (5-HT) sowie seinen Metaboliten 5-HIAA im Gehirn (Striatum) der Ratte. Werte sind in pg pro mg Striatum angegeben.
Vs Kontrolle, * p <0,05 ** p <0,01
Tabelle 5 zeigt, dass die niedrigen Dosen von L-DOPA und der Verbindungen 1 , 2 und 3 die Konzentrationen von Dopamin in einem Hirnteil (Striatum) nicht erhöhen. Die Metaboliten DOPAC und HVA werden nach L-DOPA, Verbindung 3 (nur HVA), Verbindung 2 und Verbindung 1 erhöht. Dies bedeutet, dass der Umsatz des Botenstoffs Dopamin in den Nervenzellen durch die Behandlungen ansteigt. Ausserdem zeigen die Ergebnisse, dass aus L-DOPA, Verbindung 3 (wenig), Verbindung 2 und Verbindung 1 in dem untersuchten Hirnteil der Botenstoff Dopamin vermehrt gebildet wird. Die höheren Dosen von L-DOPA, der Verbindungen 3 und 2 erhöhten die Konzentrationen von Dopamin in dem untersuchten Hirnteil. Die Konzentrationen der Metaboliten von Dopamin nämlich DOPAC und HVA waren nach L-DOPA, Verbindung 1 , 2 und 3 ebenfalls erhöht und zwar fast in jedem Fall stärker als nach der niedrigen Dosis. Dies bedeutet, dass alle eingesetzten Substanzen den Umsatz von Dopamin in den Dopamin- haltigen Nervenzellen erhöhten. Ausserdem legen die Ergebnisse nahe, dass die Verbindungen 1 , 2, und 3 wie von L-DOPA bekannt, Defizite von Dopamin in Dopamin-enthaltenden Nervenzellen ausgleichen können. Solche Defizite sind bekanntermaßen die Ursache für die Bewegungsstörungen bei der Parkinson'schen Krankheit. Die Verbindung 2 erhöhte auch die 5-HT- Konzentration. Dies ist interessant, weil davon ausgegangen wird, dass 5-HT- enthaltende Nervenzellen im Gehirn Stellvertreterfunktion für die zugrundegegangenen Dopamin-enthaltenden Nervenzellen bei der Parkinson'schen Krankheit übernehmen.
Tabelle 6: Zusammenfassende Statistik der Wirkung der Applikation von L-DOPA und äquimolarer Dosen von Verbindung 1 und Verbindung 2 auf die Konzentrationen von Dopamin und seine Metaboliten Dopac, HVA und 3-MT sowie von 5-HT und seinem Metaboliten 5-HIAA im Blutplasma der Ratte. Die Werte sind in pg pro ml Plasma angegeben.
Vs Kontrolle, * p <0,05 ** p <0,01
Die Befunde im Blutplasma (Tabelle 6) belegen, dass Dopamin aus L-DOPA sowohl nach Applikation der niedrigen als auch der höheren Dosis gebildet wird. Dopamin wird auch aus den Verbindungen 1 und 2 nach beiden Dosen gebildet. Dies bedeutet, dass zunächst die Verbindungen gespalten werden und dann aus dem so freigesetzten L-DOPA Dopamin gebildet wird. Die Konzentrationen der Metaboliten von Dopamin nämlich Dopac, HVA und 3-MT steigen in den meisten Fällen ebenfalls an. Dies unterstreicht die Aussage, dass Dopamin aus allen untersuchten Verbindungen im Blut gebildet wird.
Ausserdem wurde mit der Methode der in vivo Mikrodialyse an der wachen und sich frei bewegenden Ratte untersucht, ob nach Applikation von L-DOPA, oder Verbindung 1 im Nucleus accumbens, einem Hirnteil mit dichter Innervation von Dopamin-enthaltenden Nervenzellen, Dopamin vermehrt gebildet und freigesetzt wird. Der Vorteil der Methode ist es, dass bei der wachen und sich frei bewegenden Ratte der Zeitverlauf der Freisetzung des Botenstoffs Dopamin aus den aktiven Nervenzellen beobachtet werden kann. Wie aus den Abbildungen 1-4 hervorgeht, wird Dopamin dosisabhängig freigesetzt. Nach der höheren Dosis von L-DOPA kommt es zu einem steilen Anstieg von Dopamin, mit vergleichsweise sehr hohen Konzentrationen (Abb. 1 ). Da mehrere Abbauprodukte von Dopamin und die beim Abbau von Dopamin entstehenden Sauerstoffradikale die Nervenzellen schädigen, ist dieser steile Anstieg und die hohen Konzentrationen nicht wünschenswert. Verbindung 1 zeigte eine Zweigipfligkeit und einen weniger steilen Anstieg sowie einen länger dauernden Effekt (Abb. 3 und 4).
Die Kopplung von L-DOPA an α-Liponsäure hat eine antioxidative Wirkung (α- Liponsäure bindet schädliche Sauerstoffradikale und macht sie unwirksam). Die giftigen Sauerstoffradikale, die beim Abbau von Dopamin in grossen Mengen entstehen, zerstören dopaminerge Nervenzellen. Sie sind der Hauptgrund dafür, dass die dopaminergen Nervenzellen zugrunde gehen. Die kurzfristig hohen
Konzentrationen von Dopamin nach Gabe von L-DOPA sind deswegen schädlich. Die Befunde legen nahe, dass die günstig wirkende α-Liponsäure in der Nähe oder direkt in den dopaminergen Nervenzellen aus Verbindung 1 freigesetzt wird und an der Stelle, an der die schädlichen Sauerstoffradikale entstehen, nämlich innerhalb der Dopamin-haltigen Nervenzelle ihre schützende Wirkung entfalten kann. Damit wird erreicht, dass der weitere Untergang von Dopamin-enthaltenden Nervenzellen im Gehirn verlangsamt oder vielleicht sogar gestoppt werden kann.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten: -H, -R8, -R9, -CO-H, -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO-C3H7, -CO-C4H9, -CO-C5H11, -CO-C6H13, -CO-CH(CHs)2, -CO-cyclo-C3H5, -CO-CH2-CH(CH3)2, -CO-CH(CH3)-C2H5, -CO-C(CH3)3, -CO-cyclo-C4H7, -CO-CVcIo-C5H9, -CO-CyCIo-C6H11, -C=CH, -CEC-CH3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CHs)2, -CH(CH3)-C2H5ι -C(CHs)3, -C5H11, -CH(CHs)-C3H7, -CH2-CH(CHs)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2,
-C(CHs)2-C2H5, — CH2- C(CH3)S, "CH(C2Hs)2, -C2H4-CH(CHs)2, -CeH13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CHs)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9>
-CH2-CH(CHs)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CF3, -C2F5,
-CH(CHs)-CH(CHs)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2,
-CH2-C(CHs)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3K -CH(CHs)-C(CHs)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -cyclo-C3H5, -CyCIo-C4H7, -CyCIo-C5H9, -CyCIo-C6H11,
R3 für einen Rest -CH2CH2O-R5, -H, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CHs)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CHs)-C2H5, -C(CH3)s, -C5H11, -CH(CHs)-C3H7, -CH2-CH(CHs)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CHs)2-C2H5, -CH2-C(CHs)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CHs)2, -C6H13, -C3H6-CH(CHs)2, -C2H4-CH(CHs)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9,
-CH2-CH(CHs)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CF3, -C2F5,
-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CHs)2-C2H5, -C(CHa)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3J=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -cyclo-C3H5, -CyCIo-C4H7, -CyCIo-C5H9, -CyCIo-C6H11 steht; R4 und R5 unabhängig voneinander für eine Gruppe -CO-R6 oder -CO-R7 oder -H stehen, wobei R3 und R4 nicht gleichzeitig für -H stehen; und R6 und R7 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten: -R10, -R11, eine lineare gesättigte Alkylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte gesättigte Alkylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkenylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkinylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine mehrfach ungesättigte verzweigte oder unverzweigte Alkenylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine mehrfach ungesättigte verzweigte oder unverzweigte Alkinylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine mehrfach ungesättigte verzweigte oder unverzweigte Alkeninylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen umfassend einen Carbocyclus oder Heterocyclus, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen umfassend eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy-, Thio-, Mercapto-, Amino-, Halogen-, Carbonyl-, Carboxyl- und/oder Nitrogruppen;
R8, R9, R10 und R11 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten: -CH2R12, -CHR13R14, -CR15R16R17, -CH2-CR18R19R20, -CH2-CHR21R22, -CR23R24-CR25R26R27, -CR28R29-CR30R31-CR32R33R34, -CR35R36-CR37R38-CR39R40-CR41R42R43, mit einem oder mehreren der
Reste R12 bis R43 substituierte Alkylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R12 bis R43 substituierte Alkenylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R12 bis R43 substituierte Alkinylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R12 bis R43 substituierte Alkoxygruppen mit 2 - 25
Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R12 bis R43 substituierte Arylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R12 bis R43 substituierte Heteroarylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R12 bis R43 substituierte Heterocyclylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen,
R12 - R47 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten: -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-cyclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3l -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-cyclo-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN1 -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CHa)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-CyCIo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -0OC-CH3, -0OC-C2H5, -0OC-C3H7, -0OC-CyCIo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2,
-OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CON(CH3)2, -CON(C2Hs)2, -CON(C3H7)2, -CON(cyclo-C3H5)2l -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-CyCIo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CHs)2, -N(C2H5J2, -N(C3H7J2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7,
-SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-CyCIo-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CHs)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-CyClO-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CHs)3, -OCF3, -OC2F5, -0-COOCH3, -0-COOC2H5, -0-COOC3H7, -0-COO-CyCIo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3,
-NH-CO-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -0-CO-NH2, -0-CO-NHCH3, -0-CO-NHC2H5, -0-CO-NHC3H7, -0-CO-NH-CyCIo-C3H5,
-O-CO-N(CH3)2, -0-CO-N(C2Hs)2, -O-CO-N(C3H7)2, -0-CO-OCH3, -0-CO-OC2H5, -0-CO-OC3H7, -0-CO-O-CyCIo-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI,
-CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2CI, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CyCIo-C3H5, -CH(CH3)2, -C(CHs)3, -C4H9, -CH2-CH(CHs)2, -CH(CHs)-C2H5, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CHs)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CHs)2, -C≡CH, -C=C-CH3,
-CH2-C=CH; sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate,
Komplexverbindungen, Enantiomere, Diastereomere als auch Racemate der vorgenannten Verbindungen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin die Verbindungen am Kohlenstoffatom 2 der Propionsäurekette S-Konfiguration aufweisen.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R4 oder R5 Wasserstoff bedeutet.
4. Verbindungen gemäß eines der vorherigen Ansprüche, worin R6 und R7 unabhängig voneinander für eine verzweigte oder unverzweigte Alkylkette mit 5 - 9 Kohlenstoffatomen umfassend eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy-, Thio-, Mercapto-, Amino-, Halogen-, Carbonyl-, Carboxyl- und/oder Nitrogruppen stehen.
5. Verbindungen gemäß eines der vorherigen Ansprüche, worin die verzweigten oder unverzweigten, substituierten oder unsubstituierten und gesättigten oder ungesättigten Kohlenstoffreste von R6 und R7 unabhängig voneinander 5 bis 24 Kohlenstoffatome aufweisen.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, worin die verzweigten oder unverzweigten, substituierten oder unsubstituierten und gesättigten oder ungesättigten Kohlenstoffreste von R6 und R7 unabhängig voneinander 7 bis 23 Kohlenstoffatome aufweisen.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, worin die verzweigten oder unverzweigten, substituierten oder unsubstituierten und gesättigten oder ungesättigten Kohlenstoffreste von R6 und R7 unabhängig voneinander 9 bis 22 Kohlenstoffatome aufweisen
8. Verbindungen gemäß eines der vorherigen Ansprüche, worin R4 und R5 unabhängig voneinander die folgenden Gruppen bedeuten: Dodecanoyl,
Hexadecanoyl, Octadecanoyl, Eicosanoyl, Docosanoyl, Tetracosanoyl, cis-9-Tetradecenoyl, cis-9-Hexadecenoyl, cis-6-Octadecenoyl, cis-9- Octadecenoyl, cis-11-Octadecenoyl, cis-9-Eicosenoyl, cis-1 1-Eicosenoyl, cis-13-Docosenoyl, cis-15-Tetracosenoyl, 9,12-Octadecadienoyl, 6,9,12- Octadecatrienoyl, 8,1 1 ,14-Eicosatrienoyl, 5,8,1 1 ,14-Eicosatetraenoyl,
7,10,13,16-Docosatetraenoyl, 4,7,10,13,16-Docosapentaenoyl, 9,12,15- Octadecatrienoyl, 6,9,12,15-Octadecatetraenoyl, 8,1 1 ,14,17-
Eicosatetraenoyl, 5,8,11 , 14, 17-Eicosapentaenoyl, 7,10,13,16,19-
Docosapentaenoyl, 4,7,10, 13, 16, 19-Docosahexaenoyl, 5,8,11- Eicosatrienoyl, 1 ,2-Dithiolan-3-pentanoyl, 6,8-Dithianoctanoyl,
Docosaheptadecanoyl, Eleostearoyl, Calendoyl, Catalpoyl, Taxoleoyl, Pinolenoyl, Sciadonoyl, Retinoyl, 14-Methylpentadecanoyl, Pristanoyl, Phytanoyl, 1 1 ,12-Methyleneoctadecanoyl, 9,10-Methylenehexadecanoyl, 9,10-Epoxystearoyl, 9,10-Epoxyoctadec-12-enoyl, 6-Octadecinoyl, t1 1- Octadecen-9-inoyl, 9-Octadecinoyl, 6-Octadecen-9-inoyl, t10-Heptadecen-
8-inoyl, 9-Octadecen-12-inoyl, t7,t11-Octadecadiene-9-inoyl, t8,t10- Octadecadiene-12-inoyl, 5,8,11 ,14-Eicosatetrainoyl, 2-
Hydroxytetracosanoyl, 2-Hydroxy-15-tetracosenoyl, 12-Hydroxy-9- octadecenoyl und 14-Hydroxy-11-eicosenoyl.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 8, worin R4 und R5 unabhängig voneinander die folgenden Gruppen bedeuten: 9,12-Octadecadienoyl, 6,9,12- Octadecatrienoyl, 8,1 1 ,14-Eicosatrienoyl, 5,8,11 ,14-Eicosatetraenoyl, 9,12,15-Octadecatrienoyi, 6,9,12,15-Octadecatetraenoyl, 8,11 ,14,17-
Eicosatetraenoyl, 5,8,11 ,14,17-Eicosapentaenoyl, 7,10,13,16,19-
Docosapentaenoyl, 4,7,10, 13,16, 19-Docosahexaenoyl, 5,8,11-
Eicosatrienoyl, 1 ,2-Dithiolan-3-pentanoyl und 6,8-Dithianoctanoyl.
10. Verbindungen gemäß eines der vorherigen Ansprüche zur Verwendung als pharmakologisch aktive Substanz.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß eines der vorherigen Ansprüche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Bewegungsstörungen, Frühdyskinesien, Akathisie, Parkinsonoid, Rigor, Tremor, extrapyramidale
Störungen, segmentierte Dystönien, generalisierte Dystönien, medikament induzierte extrapyramidale Symptome, verschiedenen Formen der Parkinson Syndrome, endogenes Parkinson Syndrom, atherosklerotisches Parkinson Syndrom, postenzephalitisches Parkinson Syndrom, medikamentöses Parkinson Syndrom, neurodegenerativen Erkrankungen, Alzheimer,
Parkinson'schen Krankheit, Hemiatrophie-Hemiparkinson,
Parkinsonsyndrom, Lewy-Körperchen Krankheit, frontotemporale Demenz, Lytico-Bodig Krankheit (Parkinsonismus-Demenz-amyotrophe
Lateralsklerose), striatonigrale Degeneration, Shy-Dräger-Syndrom, sporadische olivo-ponto-cerebelläre Degeneration, progressive pallidale
Atrophie, fortschreitende supranukleäre Lähmung (progressive supranuclear palsy), Hallervorden-Spatz Erkrankung, Huntington'sche Krankheit, x- Chromosom verknüpfte Dystonie (Morbus Lubag), mitochondriale Zytopathie mit striataler Nekrose, Neuroakanthocytose, Restless Leg Syndrom, Wilson'sche Krankheit.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend mindestens eine Verbindung gemäß allgemeiner Formel (I) und/oder pharmakologisch verträgliche Salze davon und einen pharmakologisch verträglichen Träger, Hilfsstoff und/oder Lösungsmittel.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 12 in Form von Tropfen, Mundspray, Nasenspray, Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Schichttabletten, Zäpfchen, Gelen, Salben, Sirup, Inhalationspulvern, Granulaten, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, Mikrokapseln, Kapseln, Puder oder Injektionslösungen.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 12 oder 13 geeignet zur Inhalation oder zur intravenösen, intraperitonealen, intramuskulären, subkutanen, mucokutanen, oralen, rektalen, transdermalen, topikalen, bukkal, intradermalen, intragastralen, intrakutanen, intranasalen, intrabuccalen, perkutanen oder sublingualen Applikation.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß eines der Ansprüche 12 - 14, wobei ferner ein weiterer pharmakologisch Wirkstoff geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Bewegungsstörungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Alzheimer, Parkinson'schen Krankheit, Hemiatrophie-Hemiparkinson, Parkinsonsyndrom, Lewy-Körperchen Krankheit, frontotemporale Demenz, Lytico-Bodig Krankheit
(Parkinsonismus-Demenz-amyotrophe Lateralsklerose), striatonigrale Degeneration, Shy-Dräger-Syndrom, sporadische olivo-ponto-cerebelläre Degeneration, progressive pallidale Atrophie, fortschreitende supranukleäre Lähmung (progressive supranuclear palsy), Hallervorden-Spatz Erkrankung, Huntington'sche Krankheit, x-Chromosom verknüpfte Dystonie (Morbus
Lubag), mitochondriale Zytopathie mit striataler Nekrose, Neuroakanthocytose, Restless Leg Syndrom, Wilson'sche Krankheit anwesend ist.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, wobei der weitere pharmakologisch Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe umfassend Bromocriptin, Cabergolin, Lisurid, Dihydroergocriptin, Dopaminagonisten, Entacapon, Ropinirol, Pramipexol, Pergolidmesilat, Pergolid, Pramipexol, Ropinirol, NMDA-Glutamatrezeptor-Antagonisten, Amantadin, Budipin, Monoaminoxidase B-Hemmstoffe, Selegilin, Catechol-
O-Methyltranferase-Hemmstoffe, Entacapon, Anticholinergika, Benzatropin, Biperiden, Bomaprin, Procyclidin, Trihexyphenidyl, Antioxidantien, Vitamin C und Vitamin E.
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