ES2163381T3 - Derivados de la avermectina. - Google Patents

Derivados de la avermectina. Download PDF

Info

Publication number
ES2163381T3
ES2163381T3 ES90300458T ES90300458T ES2163381T3 ES 2163381 T3 ES2163381 T3 ES 2163381T3 ES 90300458 T ES90300458 T ES 90300458T ES 90300458 T ES90300458 T ES 90300458T ES 2163381 T3 ES2163381 T3 ES 2163381T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
avermectin
hydroxy
compounds
compound according
ketoxime
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES90300458T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2163381T1 (es
Inventor
Michael H. Fisher
Helmut Mrozik
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merial Ltd
Original Assignee
Merial Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23151700&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2163381(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merial Ltd filed Critical Merial Ltd
Publication of ES2163381T1 publication Critical patent/ES2163381T1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2163381T3 publication Critical patent/ES2163381T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

SE DESCUBREN NUEVOS DERIVADOS DE LA AVERMECTINA, DONDE EL GRUPO 5-HIDROXI ES REEEMPLAZADO POR UN GRUPO OXIME. LA AVERMECTIMA-5OXIME PUEDE DERIVARSE MAS ADELANTE EN 4"- O 4-POSICIONES COMO AMINOS, AMINOS SUSTITUIDOS, ACILIDRAZONES, SEMICARBAZONES, O SEMICARBAZONES ANALOGOS SUSTITUIDOS. EN LA AVERMECTINA5-OXIME, ESTA PREPARADA POR LA OXIDACION DEL COMPUESTO 5-HIDROXI CON DIOXIDO DE MANGANESO O DICROMATO PIRIDINIUM AL CONOCIDO ANALOGO 5-OXO Y ESTOS REACCIONAN CON UNA SAL HIDROXILAMINA. ESTOS NUEVOS COMPUESTOS SON UNOS POTENTES AGENTES ANTIPARASITARIOS Y, EN PARTICULAR, SON AGENTES INSECTICIDAS Y ACARICIDAS Y ANTELMINTICIDAS.

Description

Derivados de la avermectina.
El término avermectina (previamente denominado como C-076) se usa para describir una serie de compuestos aislados a partir del caldo de fermentación de una cepa productora de avermectina de Streptomyces avermitilis, y los derivados de los mismos. Las características morfológicas del cultivo se describen completamente en la Patente Estadounidense Nº 4.310.519. Los compuestos de avermectina son una serie de macrólidos, cada uno de los cuales está sustituido en la posición 13 con un grupo 4-(\alpha-L-oleandrosil)-\alpha-L-oleandrosa. Los compuestos de avermectina y los derivados inmediatos de los mismos tienen un elevado grado de actividad antihelmíntica y antiparasitaria.
La serie de compuestos de avermectina aislados a partir del caldo de fermentación tienen la estructura siguiente:
1
en donde R_{4} es el grupo 4'-(\alpha-L-oleandrosil)-\alpha-L-oleandrosil de la estructura:
2
y en donde A en la posición 22,23 indica un enlace simple o doble; R_{1} es un hidrógeno o un hidroxi, y está presenta sólo cuando A indica un enlace simple;
R_{2} es iso-propil o sec-butil; y
R_{3} es metoxi o hidroxi.
Existen ocho compuestos de productos naturales de avermectina diferentes, y se les han asignado las denominaciones A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a, y B2b en base a la estructura de los compuestos individuales.
En la fórmula estructural precedente, los compuestos de avermectina individuales son tal y como se detallan a continuación. (El grupo R es la 4'-(\alpha-L-oleandrosil)-\alpha-L-oleandrosa):
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1}(A) R_{2} R_{3}
A1a (22,23-doble enlace) sec-butilo -OCH_{3}
A1b (22,23-doble enlace) iso-propilo -OCH_{3}
A2a -OH sec-butilo -OCH_{3}
A2b -OH iso-propilo -OCH_{3}
B1a (22,23-doble enlace) sec-butilo -OH
B1b (22,23-doble enlace) iso-propilo -OH
B2a -OH sec-butilo -OH
B2b -OH iso-propilo -OH
Los compuestos de avermectina se aíslan generalmente como mezclas de componentes a y b. Tales compuestos difieren sólo en la naturaleza del sustituyente R_{2} y se ha hallado que las diferencias estructurales menores tienen poco efecto sobre los procedimientos de aislamiento, la reactividad química, y la actividad biológica de tales
compuestos.
Además de estas avermectinas naturales que contienen el sustituyente 25-iso-propilo o 25-sec-butilo, se conocen en la literatura otros derivados estrechamente relacionados que contienen otros sustituyentes 25-alquilo o 25-alquenilo ramificados o cíclicos, opcionalmente sustituidos de forma adicional por heteroátomos tales como el oxígeno, el azufre, el nitrógeno, y los halógenos. Estos derivados se obtienen a través de varios ajustes y adiciones a los procedimientos de fermentación tal y como se describe completamente en la Solicitud de Patente Europea EPO 0.214.731.
Las avermectinas son productos de fermentaciones microbianas que utilizan el actinomiceto Streptomyces avermitilis. Estos microbios usan acetatos y propionatos como bloques de construcción para la mayor parte de la cadena de carbono de la avermectina, la cual es modificada adicionalmente por enzimas microbianos para obtener las moléculas de avermectina completadas. Se sabe, sin embargo, que el carbono C-25 y los sustituyentes 2-propilo y 2-butilo en este carbono no derivan de unidades de acetato o propionato, sino que derivan respectivamente de los aminoácidos L-valina y L-isoleucina. Se razonó que estos aminoácidos son desaminados a sus correspondientes 2-ceto ácidos, y que éstos a continuación son descarboxilados para obtener los ácidos 2-metilbutírico y 2-metilpentanoico. Se ha hallado que estos ácidos pueden incorporarse directamente en las estructuras de avermectina para obtener los sustituyentes 2-propilo y 2-butilo en C-25, tal y como se describe por Chen et al., Abstr. Pap. Am. Chem. Soc. (186 Meet.,MBTD 28, (1983)). También se describió en la Solicitud de Patente Europea número 0.214.731 que las adiciones de grandes cantidades de otros ácidos, tales como los ácidos ciclopentanoico, ciclobutírico, 2-metilpentanoico, 2-metilhexanoico, tiofeno-3-carboxílico y otros, al caldo de fermentación de S. avermitilis causan que los microbios acepten estos ácidos como sustitutos para sintetizar pequeñas cantidades de avermectinas que contienen estos ácidos en forma de nuevos sustituyentes en C-25. Son ejemplos de tales derivados de la avermectina:
25-(tien-3-il)-25-de-(1-metilpropil)avermectina A2a
25-(ciclohex-3-enil)-25-de-(1-metilpropil)avermectina A2a
25-ciclohexil-25-de-(1-metilpropil)avermectina A2a
25-(1-metiltioetil)-25-de-(1-metilpropil)avermectina A2a
25-(2-metilciclopropil)-25-de-(1-metilpropil)avermectina A2a.
Además, se producen derivados adicionales de avermectina a través de la modificación artificial de la fermentación de Streptomyces avermitilis, bien mediante la adición de inhibidores metabólicos, tales como la cinefungina (tal y como describieron Schulman et al., J. Antibiot., 38:1494-1498 (1985)), o mediante mutación de la cepa progenitora (tal y como describieron Schulman et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 31:744-747(1987), y la EP-276-131-A de Pfizer Inc.). Algunos de estos derivados de la avermectina aún se modifican adicionalmente, y carecen de uno o dos de los grupos 3'- y 3''-O-metilo (Schulman et al., J. Antibiot., 38:1494-1498 (1985)). Son ejemplos de tales derivados:
3',3''-bisdesmetilavermectina B1a/B1b.
3',3''-bisdesmetilavermectina B2a/B2b.
3',3''-bisdesmetil-25-ciclohexil-25-de-(2-butil)-avermectina B2a
3',3''-bisdesmetil-25-ciclopentil-25-de-(2-butil)-avermectina B2a
3',3''-bisdesmetil-25-(3-tienil)-25-de-(2-butil)-avermectina B2a
3',3''-bisdesmetil-25-(3-furil)-25-de-(2-butil)-avermectina B2a
3',3''-bisdesmetil-25-(1-metiltioetil)-25-de-(2-butil)-avermectina B1a
3''-desmetilavermectina B1a/B1b.
Los productos de la fermentación se han modificado químicamente con el fin de obtener análogos antiparasitarios e insecticidas adicionales con propiedades mejoradas. Las publicaciones de tales procedimientos en la literatura científica y de patentes ha sido revisada por Fisher, M. H.; Mrozik, H., en Macrolide Antibiotics; Omura, S., ed.; Academic: Nueva York, (1984); pp 553-606, y por Davies, H. G.; Green, R. H., Nat. Prod. Rep., 3:87-121 (1986).
Por ejemplo, se obtuvo un grupo de derivados semisintéticos de la avermectina hidrogenando específicamente el doble enlace 22,23 de la avermectina B1, obteniendo derivados de 22,23-dihidroavermectina B1, los cuales tienen propiedades antihelmínticas y antiparasitarias. Otros ejemplos de derivados semisintéticos de la avermectina contienen un grupo 8,9-óxido, un grupo 4a-hidroxi o aciloxi, un grupo 23-ceto, los cuales son todos potentes compuestos antiparasitarios e insecticidas.
También ha sido descrito por Mrozik, en la Patente Estadounidense Nº 4.427.663, que los sustituyentes amino en las posiciones 4''- y 4'- tienen actividades antiparasitarias e insecticidas muy elevadas.
Estos compuestos podrían usarse como materiales de partida para los compuestos de la presente invención sin modificación adicional, o cuando contengan grupos reactivos adicionales, los cuales no se modificarán en las condiciones de reacción aplicadas, sólo después de la protección de dichos grupos con un grupo protector apropiado.
El documento de Patente Europea nº 0.246.739-A (publicada el 25/11/1987) describe derivados de la milbemicina esterificados en la posición 13, procesos para su preparación, y su uso como agentes acaricidas, insecticidas, y antihelmínticos.
El documento de Patente Europea nº 0.110.667-A describe derivados oxima de las 5-dideshidromilbemicinas A_{3}, A_{4} y D. En particular, se describen la 5-dideshidromilbemicina D 5-oxima y la 5-dideshidromilbemicina A_{4} 5-oxima, junto con derivados oxima sustituidos en O de la 5-dideshidromilbemicina D.
La Patente Estadounidense nº 4.423.209 describe derivados 5-ceto de avermectina y su uso en la conversión de compuestos de avermectina del tipo A en compuestos de avermectina del tipo B.
Descripción resumida de la invención
La presente invención se refiere a derivados de compuestos de avermectina en donde el grupo 5-hidroxi está sustituido por un sustituyente oxima. Los análogos de oxima también podrían modificarse adicionalmente. Por tanto, es el objeto de la presente invención describir tales compuestos. Un objeto adicional de la presente invención es describir los procesos útiles para la preparación de tales compuestos. Aún otro objeto adicional es describir el uso de tales compuestos como agentes antihelmínticos, insecticidas y acaricidas. Aún otros objetos adicionales serán evidentes a partir de la lectura de la siguiente descripción.
Descripción de la invención
Los compuestos de la presente invención tienen la siguiente fórmula estructural:
3
en donde A en la posición 22,23 representa un enlace simple, y en donde R_{1} es hidrógeno o hidroxi o acetona, o A representa un doble enlace y R_{1} está ausente;
R_{2} es un grupo alquilo de C_{3}-C_{8} ramificado en alfa, un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{8} alquilo de C_{1}-C_{3}, o un grupo tienilo.
R_{3} es
4
en donde R_{4} está unido a C-4'' o C-4' mediante un enlace simple y es un hidroxi, un amino, un N-alquilo inferior amino, N,N-dialquilo inferior amino, alcanoilo inferior amino, N-alquilo inferior alcanoilamino o trialquilo inferior sililoxi;
y cada R_{5} es independientemente hidroxi o metoxi.
Los compuestos preferidos de la presente invención tienen la siguiente fórmula estructural:
5
en donde A en la posición 22,23 representa un enlace simple, y en donde R_{1} es hidrógeno o hidroxi o cetona, o A representa un doble enlace y R_{1} está ausente;
R_{2} es un grupo alquilo de C_{3}-C_{8} ramificado en alfa; y
R_{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
6
en donde R_{4} está unido a C-4'' ó C-4' mediante un enlace simple y es un hidroxi, un amino, un N-alquilo inferior amino, N,N-dialquilo inferior amino, alcanoilo inferior amino, N-alquilo inferior alcanoilamino o trialquilo inferior sililoxi.
Los compuestos preferidos adicionales de la presente invención se realizan en la fórmula estructural anterior, en donde A en la posición 22,23 representa un enlace simple y en donde R_{1} es hidrógeno o hidroxi, o A representa un doble enlace y R_{1} está ausente;
R_{2} es iso-propilo o sec-butilo; y
R_{3} es
7
en donde R_{4} está unido a C-4'' ó C-4' mediante un enlace simple y es un hidroxi, un amino, un N-alquilo inferior amino, un alcanoilo inferior amino, o un N-alquilo inferior alcanoilamino.
Los compuestos más preferidos de la presente invención se realizan en la fórmula estructural anterior, en donde A en la posición 22,23 representa un enlace simple y en donde R_{1} es hidrógeno o hidroxi, o A representa un doble enlace y R_{1} está ausente;
R_{2} es iso-propilo o sec-butilo; y
R_{3} es 4'-(\alpha-L-oleandrosil)-\alpha-L-oleandrosiloxi.
Los compuestos preferidos de la presente invención se realizan adicionalmente en los siguientes compuestos:
4''-oxoavermectina B1a/B1b 5-cetoxima
avermectina B1a/B1b 5-cetoxima
4''-desoxi-4''-metilamino-avermectina B1a/B1b 5-cetoxima
4''-desoxi-4''-epi-metilamino-avermectina B1a/B1b 5-cetoxima
4''-amino-4''-desoxiavermectina B1a/B1b 5-cetoxima
4''-desoxi-4''-epi-amino-avermectina B1a/B1b 5-cetoxima
4''-acetilamino-4''-desoxiavermectina B1a/B1b 5-cetoxima
4''-desoxi-4''-epi-acetilamino-avermectina B1a/B1b 5-cetoxima
avermectina B1a/B1b-4''-semicarbazona 5-cetoxima
22,23-dihidro-avermectina B1a/B1b 5-cetoxima
22,23-dihidro-4''-oxo-avermectina B1/B1b 5-cetoxima
avermectina B2a/B2b-5-cetoxima
22,23-dihidro-4''-epi-acetilamino-avermectina B1a/B1b 5-cetoxima
22,23-dihidro-4''-desoxi-4''-metilamino avermectina B1a/B1b 5-cetoxima
4'-desoxi-4'-epi-metilamino-avermectina B1a/B1b monosacárido 5-cetoxima
4''-epi-amino-4''-desoxiavermectina B2a/B2b 5-cetoxima
25-ciclopentil-25-de-(1-metilpropil)-4''-oxo-avermectina B2a 5-cetoxima
25-ciclopentil-25-de-(1-metilpropil)-avermectina B1a 5-cetoxima
25-ciclopentil-25-de-(1-metilpropil)-4''-epi-avermectina B1a 5-cetoxima.
En la presente invención, el término "alquilo inferior" pretende indicar aquellos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, y similares.
El término "alcoxi inferior" pretende que incluya aquellos grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi, y similares.
El término "alcanoilo inferior" pretende que incluya aquellos grupos alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, hexanoilo, y similares.
El término "halógeno" pretende que incluya los átomos de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo.
La fórmula estructural anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva. No obstante, durante el curso de los procedimientos sintéticos usados para preparar tales compuestos, los productos de tales procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros. En particular, los estereoisómeros en las posiciones 4'', 4', 13 y 23 podrían estar orientados en \alpha- o \beta-, representando que tales grupos están respectivamente por debajo o por encima del plano general de la molécula. En cada uno de tales casos, se pretende que ambas configuraciones \alpha- y \beta- estén incluidas dentro del ámbito de la presente invención. En ciertos casos, el término "epi" se usa para distinguir el estereoisómero que tiene la configuración opuesta al compuesto natural en un átomo de carbono asimétrico específico.
Preparación de los materiales de partida
Los materiales de partida definitivos para los compuestos de esta invención son los productos de fermentación de avermectina definidos anteriormente. Además, se han descrito otros derivados de la avermectina producidos por microbios que contienen un grupo alquilo o alquenilo ramificado en alfa en la posición 25, designado en la fórmula estructural como R_{2}, en las solicitudes de Patente Europea con números 86.305.604.0 (número de publicación 0.214.731), 88.300.426.9 (0.276.131), y 88.300.354.3 (0.276.103). Estos compuestos pueden usarse también como materiales de partida para los compuestos reivindicados en la presente invención. El sustituyente R_{2} es inerte en las condiciones de reacción empleadas para la preparación de los compuestos de esta invención, de forma que estas reacciones pueden llevarse a cabo con estos derivados de avermectina modificados. Es evidente que se requieren reacciones adicionales para preparar los materiales de partida para los presentes compuestos. Específicamente, las reacciones se llevan a cabo en las posiciones 4'', 4', 22, y 23. Generalmente se prefiere preparar cualquier sustituyente requerido en estas posiciones antes de la oxidación en el grupo 5-hidroxi, y la sustitución subsiguiente en la 5-cetona producida de este modo. Un procedimiento tal, generalmente evita las reacciones secundarias no deseadas. Sin embargo, esta técnica no es imprescindible, y si se desea podrían usarse otras secuencias. Además, durante las reacciones de oxidación y sustitución descritas más arriba, es necesario proteger el grupo hidroxi en la posición 5 para evitar la oxidación o sustitución en tal posición. Con esta posición protegida, las reacciones podrían llevarse a cabo en las posiciones 4'' ó 4' sin afectar el resto de la molécula. A continuación se cualquiera de las reacciones descritas más arriba, el grupo protector podría retirarse y aislarse el producto desprotegido. El grupo protector empleado es idealmente uno que podría sintetizarse fácilmente, que no se verá afectado por las reacciones en las posiciones 4'' ó 4', y que podría retirarse sin afectar cualquier otra funcionalidad de la molécula. Un tipo preferido de grupo protector para el tipo de molécula de la avermectina es el grupo sililo trisustituido, preferiblemente el grupo silil tri-alquilo inferior. Además, tales compuestos tienen un actividad significativa y se consideran abarcado por el ámbito de esta invención. Un ejemplo especialmente preferido es el grupo t-butildimetilsililo. La reacción de preparación del compuesto protegido se realiza haciendo reaccionar el compuesto hidroxi con el sililhaluro convenientemente sustituido, preferiblemente el sililcloruro en un solvente polar aprótico tal como el cloruro de metileno, benceno, tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida y similares. Con objeto de minimizar las reacciones secundarias, se incluye en la mezcla de reacción una base para reaccionar con el haluro ácido liberado durante el curso de la reacción. Las bases preferidas son las aminas tales como el imidazol, la piridina, o la trietilamina. La base se requiere en cantidades equimolares respecto la cantidad de haluro de hidrógeno liberado; sin embargo, generalmente se emplean varios equivalente de la amina. La reacción se agita a desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y se completa en desde 1/2 hasta 16 horas.
El grupo sililo se retira agitando el compuesto sililado en metanol, catalizado por un ácido, preferiblemente un ácido sulfónico monohidrato tal como el ácido p-toluensulfónico monohidrato. La reacción se completa en aproximadamente de 1 a 12 horas a desde 0ºC hasta 50ºC. Alternativamente, el grupo sililo podría retirarse mediante tratamiento del grupo sililo con piridina anhidra-fluoruro de hidrógeno en tetrahidrofurano. La reacción se completa en desde 3 hasta 24 horas, a desde 0ºC hasta 25ºC.
Otros de los materiales de partida usados en el esquema de reacción precedente son aquéllos en los que el doble enlace 22,23 ha sido reducido a un enlace simple. El catalizador preferido para la hidrogenación selectiva del doble enlace 22,23 es uno que tiene la fórmula:
[((R_{6})_{3} P)_{3} RhY]
en donde R_{6} es un alquilo inferior, fenilo, o fenilo sustituido con alquilo inferior, e Y es un halógeno. La reducción está descrita completamente en la Patente Estadounidense Nº 4.199.569.
Los otros materiales de partida que se usan en el anterior esquema de reacción implican la preparación del monosacárido. Los procesos que podrían usarse para preparar los derivados monosacáridos de los compuestos de avermectina se describen en la Patente Estadounidense Nº 4.206.205. La reacción consiste generalmente en tratar el disacárido de partida con ácido en una mezcla acuosa con un solvente orgánico. La concentración de agua de desde el 0,1 hasta el 20% en volumen, y las concentraciones de ácido de desde aproximadamente el 0,01 hasta el 0,1%, producirán predominantemente el monosacárido.
Un procedimiento adicional para la preparación del monosacárido utiliza una solución al 1% de ácido mineral en isopropanol a 20ºC hasta 40ºC durante desde 6 hasta 24 horas. Podrían emplearse los ácidos minerales tales como el sulfúrico, fosfórico y similares.
En todos los casos, el sustituyente en la posición 25 de la avermectina es inerte respecto las condiciones de reacción y la presencia de grupo grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos cicloalquilo, grupos cicloalquenilo y similares en esta posición afectará poco la preparación, aislamiento o actividad del derivado de la avermectina.
En el aislamiento de los compuestos de avermectina, los cuales sirven como materiales de partida para el presente proceso, a partir del caldo de fermentación, se hallará que los diversos compuestos de avermectina se han preparado en cantidades desiguales. En particular, un compuesto de la serie "a" se preparará en una proporción mayor que el correspondiente de la serie "b", y la serie "b" es contante a lo largo de los compuestos de avermectina y consiste respectivamente en un grupo sec-butilo y un grupo iso-propilo en la posición 25. Esta diferencia, por supuesto, no interfiere con ninguna de las presentes reacciones. En particular, podría no ser necesario separar los componentes "b" del componente "a" relacionado. La separación de estos compuestos estrechamente relacionados generalmente no se practica, puesto que el compuesto "b" está presente sólo en un porcentaje muy pequeño en peso, y la diferencia estructural tiene un efecto despreciable sobre los procesos de reacción y las actividades biológicas.
En particular, se ha hallado que los materiales de partida para los compuestos de esta invención se preparan muy a menudo en una proporción de aproximadamente un 80% de avermectina "a" o componente mayoritario, y un 20% de la avermectina "b" o compuestos minoritarios. Por tanto, la composición preferida de esta invención es una que contiene más de aproximadamente el 80% del componente "a" y menos de aproximadamente el componente "b".
Preparación de los compuestos
La preparación de los presentes compuestos requiere que los materiales de partida de avermectina estén oxidados en la posición 5 a las cetonas correspondientes, las cuales se tratan entonces con una sal de hidroxilamina, preferiblemente un hidrocloruro. Los grupos 4''-, 4'-, y 23-hidroxi son menos reactivos, y el grupo 7-hidroxi es muy inreactivo y no precisan ser protegidos. La reacción de oxidación se realiza en un solvente inerte, tal como el éter, el cloruro de metileno, o la dimetilformamida, usando dióxido de manganeso (MnO_{2}) o dicromato de piridinio como el agente oxidante. Puesto que estos son agentes y condiciones de reacción bastante suaves, y puesto que el grupo 5-hidroxi es muy reactivo, estos dos pasos sintéticos pueden realizarse en presencia de otros sustituyentes unidos a la molécula. Por tanto, los sustituyentes hidroxi-, amino-, alquilamino-, acilamino-, acilhidrazona-, semicarbazona- en las posiciones 4'', 4', o 23 de la molécula de avermectina generalmente no deben protegerse durante esta conversión. Los compuestos 5-ceto y 5-oxima se aíslan usando técnicas conocidas por aquéllos formados en la técnica. Generalmente no es necesario aislar el compuesto 5-ceto, y el producto de la oxidación crudo podría hacerse reaccionar inmediatamente con una sal de hidroxilamina con objeto de rendir los derivados oxima deseados. La reacción con la sal de hidroxilamina generalmente se lleva a cabo en un solvente, preferiblemente un solvente polar, tal como un alcanol como el etanol, y generalmente se completa en desde media hora hasta seis horas.
Los materiales de partidas que contienen sustituyentes oxo-, amino-, alquilamino-, o acilamino- en las posiciones 4'' ó 4' son descritos por Mrozik en la Patente Estadounidense Nº 4.427.663, y aquéllos que contienen sustituyentes 4''- ó 4'-O-acilo por Mrozik et al. en la Patente Estadounidense Nº 4.201.861. Los derivados 4''- y 4'-semicarbazona y acilhidrazona se obtienen a partir de los derivados 4''- y 4'-oxo conocidos mediante reacción con semicarbazidas o hidrazonas de acuerdo con procedimientos bien conocidos. Por tanto, la preparación de las 4''-oxoavermectina-4''-semicarbazonas se lleva a cabo mediante tratamiento de la 4''-oxoavermectina B1a/B1b con una semicarbazida en un solvente polar tal como el metanol, etanol, tetrahidrofurano, y similares, en presencia de un cantidad catalítica de ácido, preferiblemente ácido acético, a temperaturas que oscilan desde -20ºC hasta 30ºC durante un período de 0,5 a 20 horas. Las semicarbazonas correspondientes se aíslan y purifican mediante técnicas conocidas por los especialistas en la técnica.
Alternativamente, los compuestos 5-oxima de avermectina pueden modificarse aún más.
Todas las reacciones precedentes realizadas en la posición 4'' de la avermectina pueden llevarse a cabo en la posición 4' del monosacárido para rendir los derivados monosacáridos correspondientemente sustituidos.
Los nuevos compuestos de esta invención tienen una actividad significativa como antihelmínticos, ectoparasitícidas, insecticidas y acaricidas, en la salud humana y animal y en la agricultura.
La enfermedad o grupo de enfermedades descrito generalmente como helmintiasis se debe a la infección de un animal huésped con gusano parásitos conocidos como helmintos. La helmintiasis es problema económico corriente y serio en animales tales como el cerdo, la oveja, los caballos, la vaca, las cabras, los perros y las aves de corral. Entre los helmintos, el grupo de gusanos descritos como nematodos causa una infección extendida, y a menudo seria, en varias especies de animales. Los géneros más comunes de nematodos que infectan los animales mencionados más arriba son Haemonchus, Trichostrogylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris, y Parascaris. Algunos de éstos, tales como los Nematodirus, Cooperia, y Oesophagostomum atacan principalmente el tracto intestinal, mientra que otros, tales como Haemonchus y Ostertagia, son más predominantes en el estómago, y aún otros tales como Dictocaulus se hallan en los pulmones. Aún otros parásitos podrían localizarse en otros tejidos y órganos del cuerpo, tales como el corazón y los vasos sanguíneos, el tejido subcutáneo y linfático, y similares. Las infecciones parasitarias conocidas como helmintiasis conducen a la anemia, malnutrición, debilidad, pérdida de peso, lesión grave de las paredes del tracto intestinal y otros tejidos y órganos, y, si no se tratan, podrían resultar en la muerte del huésped infectado. Los compuestos de avermectina de esta invención tienen inesperadamente una actividad elevada contra la Dirofilaria en perros, los Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris en roedores, los artrópodos ectoparásitos de animales y aves, tales como las garrapatas, ácaros, piojos, pulgas, Lucilia sp. en la oveja, insectos picadores, y larvas de dípteros migradoras tales como Hypoderma sp. en la vaca, Gastrophilus en los caballos, y Cuterebra sp. en los roedores.
Los presentes compuestos son útiles también contra parásitos que infectan los humanos. Los géneros más comunes de parásitos del tracto gastrointestinal humano son Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, y Enterobius. Otros géneros de parásitos médicamente importantes, que se hallan en la sangre y otros tejidos y órganos fuera del tracto gastrointestinal, las filarias tales como Wuchereria, Brugia, Onchocerca y Loa, Dracunculus y las etapas extra-intestinales de los gusanos intestinales Strongyloides y Trichinella. Los compuestos tienen valor también contra artrópodos que parasitan el hombre, contra insectos picadores, y otras plagas de dípteros que causan molestias al hombre.
Los compuestos son activos también contra plagas tales como la cucaracha, Blatella sp., la polilla de la ropa, Tineola sp., el antreno, el Attagenus sp., y la mosca común, Musca domestica.
Los compuestos son útiles también contra plagas de insectos de granos almacenados, tales como Tribolium sp., Tenebrio sp. y de plantas agrícolas, tales como la arañuela roja (Tetranychus sp.), los áfidos (Acyrthiosiphon sp.); contra ortópteros migratorios tales como la langosta, y contra las etapas inmaduras de insectos que viven sobre el tejido de la planta. Los compuestos son útiles como nematocidas para el control de los nematodos del suelo y de parásitos de plantas tales como Meloidogyne spp., los cuales podrían tener importancia en la agricultura.
Estos compuestos podrían administrarse oralmente en un forma de dosificación individual, tal como una cápsula, bolo o tableta, o como un líquido para rociar cuando se usa como antihelmíntico en mamíferos. El líquido rociado es normalmente una solución, suspensión o dispersión del ingrediente activo, usualmente en agua junto, con un agente suspensor tal como la bentonita, y un agente humectante o excipiente similar. Generalmente, los líquidos rociados contienen también un agente antiespumante. Las formulaciones para rociado generalmente contienen desde aproximadamente el 0,001 hasta el 5% en peso del compuesto activo. Las formulaciones para rociado preferidas podrían contener desde el 0,01 hasta el 0,1% en peso del compuesto activo. Las cápsulas o bolos están compuestos del ingrediente activo mezclado con un vehículo tal como el almidón, el talco, el estearato magnésico, o el fosfato dicálcico.
Cuando se desea administrar los derivados de la avermectina en una forma de dosificación unitaria sólida, seca, usualmente se emplean cápsulas, bolos o tabletas que contienen la cantidad deseada de compuesto activo. Las formas de dosificación se preparan mezclando íntima y uniformemente los ingredientes activos con diluyentes apropiados divididos finamente, rellenos, agentes desintegrantes, y/o unidores tales como el almidón, la lactosa, el talco, el estearato magnésico, las gomas vegetales, y similares. Tales formulaciones de dosificación unitaria podrían varias ampliamente con respecto a su peso y contenido total de agente antiparasitario dependiendo de factores tales como el tipo de animal a tratar, la gravedad y el tipo de la infección, y el peso del huésped.
Cuando el compuesto activo va a administrarse a través de la alimentación del animal, se dispersa íntimamente en la comida o se usa como recubrimiento superficial o en forma de granulado, los cuales podrían entonces añadirse al alimento acabado u, opcionalmente suministrarse por separada. Alternativamente, los compuestos antiparasitarios de nuestra invención podrían administrarse a los animales parenteralmente, por ejemplo, mediante inyección intraluminal, intramuscular, intratraqueal o subcutánea, en la cual el ingrediente activo está disuelto o disperso en un vehículo portador líquido. Para la administración parenteral, el material activo está convenientemente mezclado con un vehículo aceptable, preferiblemente de la variedad de aceite vegetal tal como el aceite de cacahuete, el aceite de semilla del algodón, y similares. También se usan otros vehículos parenterales tales como preparaciones orgánicas usando solketal, formal glicerol, y formulaciones parenterales acuosas. El compuesto o compuestos de avermectina activos se disuelven o suspenden en la formulación parenteral para su administración; tales formulaciones generalmente contienen desde el 0,005 hasta el 5% en peso del compuesto activo.
Aunque los agentes antiparasitarios de esta invención hallan su uso principal en el tratamiento y/o prevención de la helmintiasis, ellos son útiles también en la prevención y tratamiento de enfermedades causadas por otros parásitos, por ejemplo, artrópodos parásitos tales como las garrapatas, piojos, pulgas, ácaros, y otros insectos picadores en animales domesticados y aves de corral. Ellos son también efectivos en el tratamiento de enfermedades parasitarias que ocurren en otros animales, incluyendo los humanos. La cantidad óptima a emplearse para los mejores resultados dependerá, por supuesto, del compuesto concreto empleado, la especie de animal a tratar, y el tipo y gravedad de la infección o infestación parasitaria. Generalmente se obtienen buenos resultados con nuestros nuevos compuestos mediante la administración oral de desde aproximadamente 0,001 hasta 10 mg por kg de peso corporal del animal, administrándose tal dosis total de una vez o en dosis divididas a lo largo de un período de tiempo relativamente corto, tal como 1-5 días. Con los compuestos preferidos de la invención, se obtiene un control excelente de tales parásitos en animales mediante la administración de desde aproximadamente 0,025 hasta 0,5 mg por kg de peso corporal en una única dosis. Se proporcionan tratamientos repetidos según sea necesario para combatir re-infecciones, y dependen de la especie de parásito y de las técnicas de cultivo que se estén empleando. Las técnicas para administrar estos materiales a animales son conocidas por los especialistas en el campo veterinario. Cuando los compuestos descritos en ésta se administran como un componente de la comida de los animales, o disuelto o suspendido en el agua de bebida, se proporcionan composiciones en las que el compuesto o compuestos activos están íntimamente dispersos en un portador o diluyente inerte. Por portador inerte se quiere indicar uno que no reaccionará con el agente antiparasitario y uno que podría administrarse de forma segura a animales. Preferiblemente, un portador para administración con la comida es uno que es, o podría ser, un ingrediente de la ración del animal.
Las composiciones apropiadas incluyen mezclas previas o suplementos para alimentación, en los cuales el ingrediente activo está presente en cantidades relativamente elevadas, y las cuales son apropiadas para la alimentación directa al animal o para la adición a la comida, bien directamente o después de un paso de dilución o molido intermedio. Los portadores o diluyentes típicos apropiados para tales composiciones incluyen, por ejemplo, las lías de la destilación de los granos, las harinas de maíz, las harinas de cítricos, los residuos de fermentación, las valvas de ostras molidas, las harinillas de trigo, las melazas solubles, las harinas de grano duro, las harinas de legumbres molidas comestibles, los granos de soja, la caliza molida, y similares. Los compuestos de avermectina activos se dispersan íntimamente en el portador mediante procedimientos tales como el triturado, el mecido, el molido, o el volteo. La composiciones que contienen desde aproximadamente el 0,005 hasta el 2,0% en peso del compuesto activo son particularmente apropiadas como premezclas para comida. Los suplementos para comidas, que se suministran directamente al animal, contienen desde aproximadamente el 0,002 hasta el 0,3% en peso del compuesto activo.
Tales suplementos se añaden a la comida del animal en una cantidad para proporcionar a la comida acabada la concentración de compuesto activo deseada para el tratamiento y control de las enfermedades parasitarias. Aunque la concentración deseada del compuesto activo variará dependiendo de los factores mencionados previamente, así como dependiendo del derivado concreto de avermectina empleado, los compuestos de esta invención se suministran usualmente a concentraciones de entre el 0,00001 hasta el 0,002% en la comida con objeto de conseguir el resultado antiparasitario deseado.
Al usar los compuestos de esta invención, los componentes de avermectina individuales podrían prepararse y usarse en esa forma. Alternativamente, podrían usarse mezclas de dos o más de los componentes de avermectina individuales, u otros compuestos activos no relacionados con los compuestos de esta invención.
Los compuestos de esta invención son útiles también para combatir las plagas agrícolas que infligen daños a los cultivos mientras están creciendo o en almacenamiento. Los compuestos se aplican, usando técnicas conocidas como los aerosoles, los polvos, la emulsiones y similares, a los cultivos en crecimiento o almacenados para efectuar la protección frente a tales plagas agrícolas.
Los ejemplos siguientes se proporcionan con objeto de que esta invención se entienda más completamente; no deben considerarse como limitantes de esta invención.
Los derivados de la avermectina preparados en los ejemplos siguientes se aíslan generalmente como sólidos amorfos y no como sólidos cristalinos. Por tanto, se caracterizan analíticamente usando técnicas tales como la espectrometría de masas, la espectrometría de resonancia magnética nuclear, y similares. Siendo amorfos, los compuestos no se caracterizan por puntos de fusión marcados, sin embargo, los procedimientos cromatográficos y analíticos empleados indican que los compuestos son puros.
Ejemplo 1 4''-deoxi-4''-epi-metilamino-5-oxoavermectina B1a/B1b
Una solución de 500 mg de 4''-deoxi-4''-epi-metilamino-avermectina B1a/B1b (obtenida tal como se describió en las preparaciones A, B, C, and D) en 50 ml de éter, se agitó con 3,0 g de dióxido de manganeso activado, a temperatura ambiente, durante 18 horas. A continuación se aisló el producto mediante dilución de la mezcla de reacción con acetato de etilo y filtración a través de un embudo de vidrio sinterizado. El MnO_{2} se lavó repetidamente con cloruro de metileno. El filtrado se combinó y concentró al vacío hasta 381 mg de un vidrio ligeramente coloreado, el cual se observó que era 95% puro mediante cromatografía líquida de altas prestaciones, y se caracterizó mediante sus espectros de masas y RMN de ^{1}H como 4''-deoxi-4''-epi-metilamino-5-oxoavermectina B1a/B1b.
Ejemplo 2 4''-deoxi-4''-epi-metilamino-avermectina B1a/B1b 5-cetoxima
Una solución de 380 mg de 4''-deoxi-4''-epi-metilamino-5-oxoavermectina B1a/B1b, 1,5 ml de piridina seca, y 300 mg de hidroxilamina hidrocloruro en 15 ml de etanol seco, se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. A continuación se retiró el etanol mediante vacío a temperatura ambiente, y el residuo se distribuyó entre agua y acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con agua, se secó con MgSO_{4}, y se concentró al vacío hasta 395 mg de un vidrio amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloruro de metileno que contenía desde el 2,5 hasta el 7,5% de metanol rindió una fracción de 140 mg que contenía el producto deseado. La purificación adicional mediante cromatografía preparativa en capa de gel de sílice usando una mezcla de solventes de cloruro de metileno:metanol (9:1) proporcionó 105 mg de 4''-deoxi-4''-epi-metilamino-avermectina B1a/B1b 5-cetoxima pura como una espuma, la cual se caracterizó por sus espectros de masas y RMN de ^{1}H.
Ejemplo 3 Avermectina B1a/B1b 5-cetoxima
Una solución que contenía 131 mg de 5-oxo-avermectina B1a/B1b (descrita en J. Agric. Food Chem., 29:884-886 (1981)) en 5,0 ml de etanol absoluto, 0,5 ml de piridina, y 104 mg de hidroxilamina hidrocloruro se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentró mediante vacío a temperatura ambiente hasta un aceite espeso. Éste se disolvió en éter, y la solución se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío hasta 140 mg de una espuma ligera. La purificación mediante cromatografía preparativa en capa de gel de sílice con una mezcla de solventes de cloruro de metileno-metanol (proporción 92,5:7,5) rindió 72,5 mg de avermectina B1a/B1b 5-cetoxima, la cual se caracterizó por sus espectros de masas y RMN de ^{1}H.
Ejemplo 4 Avermectina B2a/B2b-5-cetoxima
5-oxo-avermectina B1a/B1b (descrita en J. Agric. Food Chem., 29:884-886 (1981)) se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito completamente en el Ejemplo 3 para rendir avermectina B2a/B2b 5-cetoxima, la cual se caracteriza por sus espectros de masas y RMN de ^{1}H.
Ejemplo 5 22,23-dihidroavermectina B1a/B1b 5-cetoxima
Una solución que contiene 130 mg de 22,23-dihidro-5-oxo-avermectina B1a/B1b (descrita en Anal. Chem., 59:266-270 (1987)) se hace reaccionar con 105 mg de hidroxilamina hidrocloruro y 0,5 ml de piridina en 5 ml de etanol seco, tal como se describe completamente en el Ejemplo 3, para rendir la 22,23-dihidroavermectina B1a/B1b 5-cetoxima, la cual se caracteriza por sus espectros de masas y RMN.
Ejemplo 6 4''-epi-acetilamino-4''-deoxi-5-oxoavermectina B1a/B1b
Una solución de 100 mg de 4''-epi-acetilamino-4''-deoxiavermectina B1a/B1b (procedente de la preparación G) en 3,5 ml de dimetilformamida anhidra se agitó con 82 mg de dicromato de piridinio a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se completó con agua y éter, y la fase éter lavada se concentró al vacío hasta 98 mg de un vidrio incoloro, el cual se caracterizó mediante sus espectros de masas y RMN de ^{1}H como 4''-epi-acetilamino-4''-deoxi-5-oxoavermectina B1a/B1b.
Ejemplo 7 4''-epi-acetilamino-4''-deoxiavermectina B1a/B1b 5-cetoxima
Una solución de 98 mg de 4''-epi-acetilamino-4''-deoxi-5-oxoavermectina B1a/B1b cruda, 75 mg de hidroxilamina hidrocloruro, y 0,36 ml de piridina en 3,6 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos. A continuación se concentró la mezcla de reacción al vacío hasta un residuo sólido. Ésta se completó con agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se secó y concentró al vacío hasta 96 mg de residuo sólido. La purificación mediante cromatografía líquida de elevadas prestaciones preparativa en fase inversa en una columna Waters Magnum 20 y 75% de una mezcla de acetonitrilo-metanol (3:2) y 25% de agua proporcionó 46 mg de 4''-epi-acetilamino-4''-deoxiavermectina B1a/B1b 5-cetoxima, la cual se caracterizó por sus espectros de masas y RMN.
Ejemplo 8 22,23-dihidro-5-oxoavermectina B1a/B1b 4''-semicarbazona
Una solución de 500 mg de 22,23-dihidro-4''-oxoavermectina B1a/B1b semicarbazona (obtenida tal como se describió en las preparaciones H, I, y J) en 50 ml de éter se agita con 3,0 g de dióxido de manganeso activado, a temperatura ambiente, durante 18 horas. A continuación se aísla el producto mediante dilución de la mezcla de reacción con acetato de etilo y filtración a través de un embudo de vidrio sinterizado. El MnO_{2} se lava repetidamente con cloruro de metileno. El filtrado se combina y concentra al vacío hasta un vidrio ligeramente coloreado, el cual se caracteriza mediante sus espectros de masas y RMN de ^{1}H como 22,23-dihidro-5-oxoavermectina B1a/B1b 4''-semicarbazona.
Ejemplo 9 22,23-dihidroavermectina B1a/B1b 4''-semicarbazona-5-cetoxima
Una solución que contenía 130 mg de 22,23-dihidro-5-oxoavermectina B1a/B1b 4''-semicarbazona (obtenida en el Ejemplo 8) en 5,0 ml de de etanol absoluto, 0,5 ml de piridina, y 105 mg de hidroxilamina hidrocloruro se agita a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentra mediante vacío a temperatura ambiente hasta un aceite espeso. Éste se disuelve en éter, y la solución se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4}, y se concentra al vacío hasta una espuma ligera. La purificación mediante cromatografía preparativa en capa de gel de sílice proporciona la 22,23-dihidroavermectina B1a/B1b 4''-semicarbazona-5-cetoxima, la cual se caracteriza por sus espectros de masas y RMN de ^{1}H.
Ejemplo 10 5-oxoavermectina B1a/B1b 4''-acetilhidrazona
Una solución de 500 mg de avermectina B1a/B1b 4''-acetilhidrazona (obtenida tal como se describió en las preparaciones K y L) en 50 ml de éter se agita con 3,0 g de dióxido de manganeso activado, a temperatura ambiente, durante 18 horas. El producto se aísla mediante dilución de la mezcla de reacción con acetato de etilo y filtración a través de un embudo de vidrio sinterizado. El MnO_{2} se lava repetidamente con cloruro de metileno. El filtrado se combina y concentra al vacío hasta un vidrio ligeramente coloreado, el cual se caracteriza mediante sus espectros de masas y RMN de ^{1}H como 5-oxoavermectina B1a/B1b 4''-acetilhidrazona.
Ejemplo 11 Avermectina B1a/B1b 4''-acetilhidrazona-5-cetoxima
Una solución que contiene 130 mg de 5-oxoavermectina B1a/B1b 4''-acetilhidrazona (obtenida en el Ejemplo 10) en 5,0 ml de etanol absoluto, 0,5 ml de piridina, y 105 mg de hidroxilamina hidrocloruro se agita a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentra mediante vacío a temperatura ambiente hasta un aceite espeso. El residuo se disuelve en éter, y la solución se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4}, y se concentra al vacío hasta una espuma ligera. La purificación mediante cromatografía preparativa en capa de gel de sílice proporciona la avermectina B1a/B1b 4''-acetilhidrazona-5-cetoxima, la cual se caracteriza por sus espectros de masas y RMN de ^{1}H.
Preparación de A
5-O-t-butildimetilsililavermectina B1a/B1b
Una solución de 50 g de avermectina B1a/B1b (secada sobre P_{2}O_{5} en vacío elevado hasta peso constante), 24 g de imidazol y 24 g de tert-butildimetilsilil cloruro en 400 ml de dimetilformamida anhidra se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reacción se vertió en 1,5 l de agua enfriada con hielo, y la fase acuosa se extrajo cuatro veces con 200 ml de éter. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, con una solución acuosa de cloruro sódico, se secó con sulfato magnésico, y se concentró al vacío hasta una espuma blanca. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con un sistema solvente de cloruro de metileno-acetato de etilo 90:10 hasta 70:30 para proporcionar 46,5 g de 5-O-t-butildimetilsilil-avermectina B1a/B1b como una espuma amorfa, la cual se caracterizó por sus espectros de RMN de ^{1}H y masas.
Preparación de B
5-O-t-butildimetilsilil-4''-oxoavermectina B1a/B1b
A una solución que contenía 9,1 ml de cloruro de oxalilo en 230 ml de cloruro de metileno seco agitado a -60ºC, se le añadieron 15 ml de dimetilsulfóxido seco, disuelto en 120 ml de cloruro de metileno, durante 15 minutos. A continuación una solución de 46,5 g de 5-O-t-butildimetilsilil-avermectina B1a/B1b, disuelta en 230 ml de cloruro de metileno seco, se añadió a lo largo de un período de 15 minutos mientras se mantenía la temperatura a -60ºC. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos, entonces se añadieron 65 ml de trietilamina seca. La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales a -60ºC, y entonces se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la mezcla llegara a la temperatura ambiente. Después de la adición de agua, el producto de la reacción se extrajo con cloruro de metileno, el extracto se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío hasta 45,5 g de una espuma amarilla. Ésta se identificó por sus espectros de masas y RMN como 5-O-t-butildimetilsilil-4''-oxoavermectina B1a/B1b, la cual se usó para reacciones químicas adicionales sin purificación.
Preparación de C
5-O-t-butildimetilsilil-4''-deoxi-4''-epi-metilamino-avermectina B1a/B1b
Una solución de 26 ml de ácido acético glacial en 300 ml de MeOH se trató con gas de metilamina a 0ºC hasta que el pH de la solución alcanzó 9,0. A ésta se le añadió una solución que contenía 44,5 g de 5-O-t-butildimetilsilil-4''-oxoavermectina B1a/B1b en 200 ml de metanol, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de 3,5 de cianoborohidruro de sodio en 75 ml de MeOH a lo largo de 10 minutos. Transcurridos 50 minutos, se vertió la mezcla de reacción en 1,5 l de solución acuosa de Na_{2}CO_{3}, y el producto se extrajo con éter. El extracto se lavó con agua, se secó, y se concentró al vacío hasta 44,8 g de espuma amarilla. En este punto, la cromatografía en capa fina (gel de sílice, cloruro de metileno-acetato de etilo 85:15) del producto crudo mostró varios manchas. La purificación adicional mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando mezclas de solventes de cloruro de metileno-acetato de etilo, proporcionó 4,7 g de 4''-epi-5-O-t-butildimetilsilil-avermectina B1a/B1b, 1,2 g de 5-O-t-butildimetilsilil-4''-deoxi-4''-metilamino-avermectina B1a/B1b, y 14 g de 5-O-t-butildimetilsilil-4''-deoxi-4''-epi-metilamino-avermectina B1a/B1b como espumas ligeras, las cuales se caracterizaron mediante su espectro de masas, y sus espectros de RMN de ^{1}H y ^{13}C.
\newpage
Preparación de D
4''-deoxi-4''-epi-metilamino-avermectina B1a/B1b
Una solución de 14 g de 5-O-t-butildimetilsilil-4''-deoxi-4''-epi-metilamino-avermectina B1a/B1b en 200 ml de metanol, y una solución de 7 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato en 500 ml de metanol se mezclaron y agitaron a temperatura ambiente durante 45 minutos, y a continuación se vertieron en una solución acuosa diluida de Na_{2}CO_{3}. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó y secó sobre MgSO_{4}, se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice con una mezcla de solventes de cloruro de metileno-metanol de 95:5 para proporcionar 6,7 g de 4''-deoxi-4''-epi-metilamino-avermectina B1a/B1b, la cual se caracterizó por sus espectros de RMN y masas.
Preparación de E
4''-epi-amino-5-O-t-butildimetilsilil-4''-deoxi-avermectina B1a/B1b
Para la aminación reductora, se añadieron 12 mg de cianoborohidruro de sodio a una solución de 200 mg de 5-O-t-butildimetilsilil-4''-oxoavermectina B1a/B1b (procedente de la preparación B) y 160 mg de sulfato amónico en 3 ml de metanol, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se vertió en una solución acuosa de Na_{2}CO_{3}, y la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó, y se concentró al vacío hasta obtener 210 mg de aceite amarillo. La cromatografía preparativa en capa de gel de sílice con el solvente cloruro de metileno-metanol 98:2 rindió 26 mg de 4''-amino-5-O-t-butildimetilsilil-4''-deoxiavermectina B1a/B1b, y 100 mg de 4''-epi-amino-5-O-t-butildimetilsilil-4''-deoxiavermectina B1a/B1b como espumas ligeras, las cuales se caracterizaron mediante sus espectros de masas y de RMN de ^{1}H y ^{13}C.
Preparación de F
4''-epi-amino-4''-deoxiavermectina B1a/B1b
Una solución de 100 mg de 4''-epi-amino-5-O-t-butildimetilsilil-4''-deoxiavermectina B1a/B1b (procedente de la preparación E) en 10 ml de metanol, que contenía un 1% de ácido p-toluensulfónico se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos, y entonces se vertió en una solución acuosa de NaHCO_{3}. El producto se aisló mediante extracción con acetato de etilo, y se obtuvo en forma pura, después de una cromatografía preparativa en capa de gel de sílice, como 55 mg de una espuma amarilla pálida, la cual se caracterizó mediante sus espectros de masas y RMN como 4''-epi-amino-4''-deoxiavermectina B1a/B1b.
Preparación de G
4''-epi-acetilamino-4''-deoxiavermectina B1a/B1b
Una solución de 50 mg de 4''-epi-amino-4''-deoxiavermectina B1a/B1b en 0,5 ml de cloruro de metileno se trató con 0,007 ml de anhídrido acético a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo y se lavó con una solución diluida de NaHCO_{3} y agua, y se secó y concentró al vacío hasta obtener una espuma blanca, la cual se caracterizó mediante su espectro de masas y su espectro de RMN de ^{1}H como 4''-epi-acetilamino-4''-deoxiavermectina B1a/B1b.
Preparación de H
22,23-dihidro-4''-oxo-5-O-tert-butildimetilsilil-avermectina B1a/B1b
A una solución de 97 \mul de cloruro de oxalilo en 2,5 ml de cloruro de metileno, agitada a -60ºC, se le añadió una solución de 160 \mul de dimetilsulfóxido en 1,0 ml de cloruro de metileno, gota a gota, a lo largo de 3 minutos, desde una jeringa. A continuación, se añadió una solución de 500 mg de 22,23-dihidro-5-O-tert-butildimetilsilil-avermectina B1a/B1b en 3,0 ml de cloruro de metileno, mediante jeringa, gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -60ºC durante 30 minutos, entonces se añadieron gota a gota 0,71 ml de trietilamina. Transcurridos otros 5 minutos a -60ºC, se retiró el baño de enfriamiento, y se dejó que la mezcla llegara a la temperatura ambiente. La adición de agua, la extracción con éter, el lavado con agua, el secado y la concentración al vacío rindieron 520 mg de una espuma amarilla, la cual se purificó mediante cromatografía preparativa en capa de gel de sílice con una mezcla de solventes de cloruro de metileno-acetato de etilo 9:1, para rendir 470 mg de 22,23-dihidro-4''-oxo-5-O-tert-butildimetilsilil-avermectina B1a/B1b pura, la cual se caracterizó mediante sus espectros de masas y de ^{1}H de RMN a 300 MHz.
Preparación de I
22,23-dihidro-4''-oxo-5-O-tert-butildimetilsilil-avermectina B1a/B1b semicarbazona
Una solución de 3,0 ml de MeOH que contenía 22,23-dihidro-4''-oxo-5-O-tert-butildimetilsilil-avermectina B1a/
B1b (50 mg), hidrocloruro de semicarbazida (14,3 mg), y acetato sódico (15 mg), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, la adición de 4 ml de agua, la extracción con éter, el lavado con agua, el secado y la concentración al vacío, proporcionaron 58 mg de producto crudo. La purificación mediante cromatografía preparativa en capa de gel de sílice con una mezcla de solventes de cloruro de metileno-metanol 95:5 rindió 37 mg de 22,23-dihidro-4''-oxo-5-O-tert-butildimetilsilil-avermectina B1a/B1b semicarbazona pura, la cual se caracterizó por sus espectros de masas y RMN de ^{1}H.
Preparación de J
22,23-dihidro-4''-oxo-avermectina B1a/B1b semicarbazona
Una solución de 35 mg de 22,23-dihidro-4''-oxo-5-O-tert-butildimetilsilil-avermectina B1a/B1b semicarbazona en 3,5 ml de MeOH que contenía 1% de ácido p-toluensulfónico monohidrato, se mantuvo a temperatura ambiente durante 60 minutos. La adición de una solución acuosa de NaHCO_{3}, la extracción con éter, el lavado con agua, el secado y la concentración al vacío, proporcionaron 23 mg de producto crudo. La purificación mediante cromatografía preparativa en capa de gel de sílice usando una mezcla de solventes de cloruro de metileno-metanol 94:6 proporcionó 5,2 mg de 22,23-dihidro-4''-oxo-avermectina B1a/B1b semicarbazona pura, la cual se caracterizó por sus espectros de masas y RMN de ^{1}H.
Preparación de K
4''-oxoavermectina B1a/B1b
Una solución fría (0ºC a 5ºC) de 5,50 g (5,40 mmoles) de 5-O-tert-butil-dimetilsilil-4''-oxoavermectina B1a/1b (obtenida a través de la preparación B), y 120 ml de ácido p-toluensulfónico monohidrato metanólico al 1% (6,2 mmoles), se agitó durante 50 minutos, y a continuación se vertió en bicarbonato sódico acuoso. El producto se extrajo con cloruro de metileno. Las soluciones de cloruro de metileno se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se evaporaron bajo presión reducida proporcionando 4,5 g de 4''-oxoavermectina B1a/1b, la cual se caracterizó mediante resonancia magnética nuclear, espectros de masas [871 (M+H)+] y análisis cromatográficos líquidos de alta presión.
Preparación de L
4''-oxoavermectina B1a/1b acethidrazona
Una solución de 4''-oxoavermectina B1a/1b, 200 mg, acetico hidrazida, 34 mg, ácido acético glacial, 24 ml, y piridina, 100 \mul en 1,2 \mul de metanol, se agitó a temperatura ambiente, 23ºC, durante 19 horas, y entonces se evaporó bajo presión reducida. El residuo se retomo en cloruro de metileno, se extrajo con bicarbonato sódico acuoso, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice usando del 1,0 al 3,0% de metanol en cloruro de metileno, proporcionando 101 mg de 4''-oxoavermectina B1a/B1b acetohidrazona, la cual se caracterizó mediante resonancia magnética nuclear, espectros de masas y análisis cromatográficos líquidos de alta presión.

Claims (11)

1. Compuesto que tiene la fórmula:
8
en donde A en la posición 22,23 representa un enlace simple, y en donde R_{1} es hidrógeno o hidroxi o ceto, o A representa un doble enlace y R_{1} está ausente;
R_{2} es un grupo alquilo de C_{3}-C_{8} ramificado en alfa, un grupo cicloalquilo de C_{5}-C_{8} alquilo de C_{1}-C_{3}, o un grupo tienilo;
R_{3} es
9
en donde R_{4} está unido a C-4'' o C-4' mediante un enlace simple y es un hidroxi, un amino, un N-alquilamino de C_{1}-C_{6}, un N,N-dialquilamino de C_{1}-C_{6}, un alcanoilamino de C_{1}-C_{6}, un N-alquilalcanoilamino de C_{1}-C_{6}, o un trialquilsililoxi de C_{1}-C_{6}; y
cada R_{5} es independientemente hidroxi o metoxi.
2. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
10
en donde A en la posición 22,23 representa un enlace simple, y en donde R_{1} es hidrógeno o hidroxi o cetona, o A representa un doble enlace y R_{1} está ausente;
R_{2} es un grupo alquilo de C_{3}-C_{8} ramificado en alfa; y
R_{3} es
11
en donde R_{4} está unido a C-4'' o C-4' mediante un enlace simple y es un hidroxi, un amino, un N-alquilamino de C_{1}-C_{6}, un N,N-dialquilamino de C_{1}-C_{6}, un alcanoilamino de C_{1}-C_{6}, un N-alquilalcanoilamino de C_{1}-C_{6}, o un trialquilsililoxi de C_{1}-C_{6}.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en donde A en la posición 22,23 representa un enlace simple y en donde R_{1} es hidrógeno o hidroxi, o A representa un doble enlace y R_{1} está ausente;
R_{2} es iso-propilo o sec-butilo; y
R_{3} es
12
en donde R_{4} está unido a C-4'' o C-4' mediante un enlace simple y es un hidroxi, un amino, N-alquilamino de C_{1}-C_{6}, un alcanoilamino de C_{1}-C_{6}, o un N-alquilalcanoilamino de C_{1}-C_{6}.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en donde A en la posición 22,23 representa un enlace simple y en donde R_{1} es hidrógeno o hidroxi, o A representa un doble enlace y R_{1} está ausente;
R_{2} es iso-propilo, o sec-butilo; y
R_{3} es 4'-(\alpha-L-oleandrosil)-\alpha-L-oleandrosiloxi.
5. Compuesto según la reivindicación 1, el cual es avermectina B1a/B1b 5-cetoxima.
6. Compuesto según la reivindicación 1, el cual es 22,23-dihidro-avermectina B1a/B1b 5-cetoxima.
7. Compuesto según la reivindicación 1, el cual es 4''-desoxi-4''-epi-metilamino-avermectina B1a/B1b 5-cetoxima.
8. Proceso para la preparación de compuestos según la reivindicación 1, el cual comprende tratar el correspondiente compuesto 5-hidroxi con un agente oxidante suave seguido por tratamiento con una sal de hidroxilamina.
9. Procedimiento para el tratamiento de infecciones parasitarias de plantas, el cual comprende tratar la planta infectada, o el suelo en el que crece la planta infectada, con una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
10. Composición útil para el tratamiento de animales o plantas infectados con parásitos, la cual comprende un portador inerte y un compuesto según la reivindicación 1.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de una composición útil para el tratamiento de infecciones parasitarias en animales.
ES90300458T 1989-01-19 1990-01-17 Derivados de la avermectina. Expired - Lifetime ES2163381T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US298710 1989-01-19
US07/298,710 US5015630A (en) 1989-01-19 1989-01-19 5-oxime avermectin derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2163381T1 ES2163381T1 (es) 2002-02-01
ES2163381T3 true ES2163381T3 (es) 2007-02-01

Family

ID=23151700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES90300458T Expired - Lifetime ES2163381T3 (es) 1989-01-19 1990-01-17 Derivados de la avermectina.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5015630A (es)
EP (2) EP0379341B1 (es)
JP (1) JP2505901B2 (es)
AT (2) ATE325804T1 (es)
AU (1) AU618446B2 (es)
CA (1) CA2008150A1 (es)
DE (4) DE122006000062I1 (es)
DK (1) DK0379341T3 (es)
ES (1) ES2163381T3 (es)
IE (1) IE900200L (es)
MX (1) MX9202806A (es)
NL (1) NL300245I1 (es)
NZ (1) NZ232123A (es)
ZA (1) ZA90360B (es)

Families Citing this family (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2622197B2 (ja) * 1990-03-01 1997-06-18 三共株式会社 １３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体
US5641965A (en) * 1992-11-20 1997-06-24 British Technology Group Limited Image reconstruction
GB9300883D0 (en) * 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5411946A (en) * 1993-02-24 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US5362862A (en) * 1993-09-29 1994-11-08 Merck & Co., Inc. Process for 4"-EPI-acetylamino-4"-deoxy-5-oximinoavermectin-B1
US5420260A (en) * 1993-09-29 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Process for 4"-epi-acetylamino-4"-deoxy-5-oximinoavermectin B1
US5535503A (en) * 1993-12-03 1996-07-16 Globe Products Inc. Stator lead wire connection method and apparatus
US5981500A (en) * 1994-01-12 1999-11-09 Pfizer Inc. Antiparasitic agents related to the milbemycins and avermectins
US5578581A (en) * 1994-04-26 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Active avermectin analogue
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
CZ296326B6 (cs) * 1997-07-23 2006-02-15 Pfizer Inc. Zpusob prípravy avermektinové slouceniny
GB9716567D0 (en) 1997-08-05 1997-10-08 Pfizer Process
US6136838A (en) * 1998-03-19 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Sulfurpentafluorophenylpyrazoles for controlling ectoparasitic infestations
GB9825402D0 (en) 1998-11-19 1999-01-13 Pfizer Ltd Antiparasitic formulations
GB0008353D0 (en) * 2000-04-03 2000-05-24 Pfizer Ltd Method of treating a parasitic infection
GB0302310D0 (en) * 2003-01-31 2003-03-05 Syngenta Participations Ag Avermectin- and avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4"- or 4' - positionhaving pesticidal properties
AU2005223483B2 (en) * 2004-03-18 2009-04-23 Zoetis Llc N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
EP1849363A1 (en) * 2006-03-09 2007-10-31 Cheminova A/S Synergistic combination of glutamate- and GABA-gated chloride agonist pesticide and at least one of Vitamin E or Niacin
US8012965B2 (en) 2006-12-29 2011-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic aryl and bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
JP5595412B2 (ja) 2008-12-04 2014-09-24 メリアル リミテッド 二量体アベルメクチン及びミルベマイシン誘導体
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
NZ600845A (en) 2009-12-17 2014-08-29 Merial Ltd Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles
BR112012020521B1 (pt) 2010-02-17 2017-12-26 Syngenta Participations Ag Derivative compounds of isoxazoline, its intermediaries and method for controlling insects, mites, nematodes, or molluscs
EA201201171A1 (ru) 2010-02-22 2013-03-29 Зингента Партисипейшнс Аг Дигидрофурановые производные в качестве инсектицидных соединений
AU2011220041A1 (en) 2010-02-25 2012-08-23 Syngenta Limited Process for the preparation of isoxazoline derivatives
CN103153949A (zh) 2010-10-05 2013-06-12 先正达参股股份有限公司 杀虫的吡咯烷-基-芳基-甲酰胺
WO2012049327A2 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures
EP2643302A1 (en) 2010-11-23 2013-10-02 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
CN103261188A (zh) 2010-12-17 2013-08-21 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
BR112013020213A2 (pt) 2011-02-09 2016-08-02 Syngenta Participations Ag compostos inseticidas
EP2688864A1 (en) 2011-03-22 2014-01-29 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
WO2012156400A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives
WO2012163948A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
TW201311677A (zh) 2011-05-31 2013-03-16 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
WO2012175474A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Syngenta Participations Ag 1,2,3 triazole pesticides
US20140343049A1 (en) 2011-08-22 2014-11-20 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
EP2748137A1 (en) 2011-08-22 2014-07-02 Syngenta Participations AG Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
WO2013026929A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Dihydropyrrole derivatives as insecticidal compounds
KR20140054302A (ko) 2011-08-25 2014-05-08 신젠타 파티서페이션즈 아게 살곤충 화합물로서의 이속사졸린 유도체
US9204648B2 (en) 2011-08-25 2015-12-08 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of thietane derivatives
WO2013026695A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
US9307766B2 (en) 2011-08-25 2016-04-12 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
EP2755969B1 (en) 2011-09-13 2017-01-18 Syngenta Participations AG Isothiazoline derivatives as insecticidal compounds
JP2014534182A (ja) 2011-10-03 2014-12-18 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫化合物としてのイソオキサゾリン誘導体
WO2013050261A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Syngenta Participations Ag Insecticidal 2-methoxybenzamide derivatives
EP3351546B9 (en) 2011-12-02 2024-07-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Long-acting injectable moxidectin formulations
WO2013135674A1 (en) 2012-03-12 2013-09-19 Syngenta Participations Ag Insecticidal 2-aryl-acetamide compounds
WO2014001120A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
WO2014001121A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
CA2888041A1 (en) 2012-10-31 2014-05-08 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2014079935A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives
CN102977167B (zh) * 2012-12-17 2014-11-05 石家庄市兴柏生物工程有限公司 一种阿维菌素原料及以其为活性成分的杀虫剂
AR094882A1 (es) 2013-02-26 2015-09-02 Zoetis Llc Selamectina para el tratamiento de las infestaciones por piojos de mar, composición
CN113336699A (zh) 2013-04-02 2021-09-03 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
BR112015025028B1 (pt) 2013-04-02 2020-10-13 Syngenta Participations Ag compostos, processo para a produção de compostos, métodos para controle de insetos, ácaros, nematódeos ou moluscos e para proteção de plantas úteis e composição
WO2015007451A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
CN103396465B (zh) * 2013-07-19 2016-01-20 中国农业科学院植物保护研究所 一种阿维菌素烟碱二效价化合物及其制备和应用
EP3556744B1 (en) 2013-12-23 2022-06-01 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
CN103833811A (zh) * 2014-03-25 2014-06-04 武汉大学 一种阿维菌素衍生物及其制备方法
RS64052B1 (sr) * 2014-10-14 2023-04-28 ICB Pharma Formulacije pesticida koje imaju fizički način delovanja
WO2016087593A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Syngenta Participations Ag Novel fungicidal quinolinylamidines
JP6662901B2 (ja) 2015-03-27 2020-03-11 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物性二環式複素環式誘導体
WO2016155831A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Syngenta Participations Ag Isoxazoline-styrene derivatives as insecticidal compounds
CN105001289B (zh) * 2015-08-20 2017-09-22 华北制药集团爱诺有限公司 一种乙酰氨基阿维菌素的精制方法
SI3356358T1 (sl) 2015-10-02 2020-09-30 Syngenta Participations Ag Mikrobiocidni derivati oksadiazola
US20180319753A1 (en) 2015-10-28 2018-11-08 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
JP2018538362A (ja) 2015-11-04 2018-12-27 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物アニリド誘導体
MX2018006474A (es) 2015-12-02 2018-08-01 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol microbicidas.
WO2017102006A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
US20190292174A1 (en) 2016-03-15 2019-09-26 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017162868A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
JP2019514860A (ja) 2016-04-08 2019-06-06 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物性オキサジアゾール誘導体
BR112018070785B1 (pt) 2016-04-12 2023-01-10 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas, composição agroquímica, método de controle ou prevenção de infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso dos referidos compostos
WO2017178408A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal silicon containing aryl derivatives
DK3464284T3 (da) 2016-05-30 2021-01-11 Syngenta Participations Ag Mikrobiocide thiazolderivater
US11192867B2 (en) 2016-06-03 2021-12-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
AR108745A1 (es) 2016-06-21 2018-09-19 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol microbiocidas
US20200138028A1 (en) 2016-07-22 2020-05-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112019000942B1 (pt) 2016-07-22 2022-11-08 Syngenta Participations Ag Composto compreendendo derivados de oxadiazol e seu uso, composição agroquímica e método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por micro-organismos fitopatogênicos
BR112019001229B1 (pt) 2016-07-22 2022-11-16 Syngenta Participations Ag Composto derivado de oxadiazol, composição agroquímica compreendendo o mesmo, método para controlar ou impedir infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso do referido composto como fungicida
WO2018029242A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
CN106366142A (zh) * 2016-09-18 2017-02-01 河北艾林国际贸易有限公司 一种大环内酯类苯甲酸盐化合物及其中间体化合物、制备方法和应用
CN106417359B (zh) * 2016-09-19 2017-09-12 桂林集琦生化有限公司 一种杀线虫组合物及其应用
WO2018055133A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal tetrazolone derivatives
WO2018055135A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
CN109890209B (zh) 2016-10-06 2021-11-19 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
UY37623A (es) 2017-03-03 2018-09-28 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol tiofeno fungicidas
US20200187502A1 (en) 2017-03-10 2020-06-18 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
EP3606913B1 (en) 2017-04-03 2022-04-27 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184987A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184988A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112019020739B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-19 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas e seu uso, composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos
BR112019020756B1 (pt) 2017-04-05 2023-11-28 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbicidas, composição agroquímica compreendendo os mesmos, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso desses compostos
BR112019020735B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-05 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas e seu uso, composição agroquímica e método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos
WO2018184986A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018185211A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018206419A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
WO2018219825A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112020000456A2 (pt) 2017-07-11 2020-07-21 Syngenta Participations Ag derivados oxadiazol microbiocidas
WO2019011928A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011926A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011923A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
BR112020000414A2 (pt) 2017-07-12 2020-07-21 Syngenta Participations Ag derivados de oxadiazol microbicidas
BR112020000371A2 (pt) 2017-07-12 2020-07-14 Syngenta Participations Ag derivados de oxadiazol microbiocidas
BR112020000463A2 (pt) 2017-07-13 2020-07-21 Syngenta Participations Ag derivados oxadiazol microbiocidas
WO2019053015A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
ES2896598T3 (es) 2017-09-13 2022-02-24 Syngenta Participations Ag Derivados de quinolina (tio)carboxamida microbiocidas
CN111148736A (zh) 2017-09-13 2020-05-12 先正达参股股份有限公司 杀微生物的喹啉（硫代）甲酰胺衍生物
WO2019053016A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
BR112020004754A2 (pt) 2017-09-13 2020-09-15 Syngenta Participations Ag derivados de (tio)carboxamida de quinolina microbiocidas
ES2906980T3 (es) 2017-09-13 2022-04-21 Syngenta Participations Ag Derivados de quinolina (tio)carboxamida microbiocidas
EP3681866B1 (en) 2017-09-13 2022-01-05 Syngenta Participations AG Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives
UY37913A (es) 2017-10-05 2019-05-31 Syngenta Participations Ag Derivados de picolinamida fungicidas que portan un grupo terminal cuaternario
UY37912A (es) 2017-10-05 2019-05-31 Syngenta Participations Ag Derivados de picolinamida fungicidas que portan grupos terminales heteroarilo o heteroariloxi
CN111344279B (zh) 2017-11-15 2023-07-07 先正达参股股份有限公司 杀微生物的吡啶酰胺衍生物
CN111356679A (zh) 2017-11-20 2020-06-30 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
EP3717479B1 (en) 2017-11-29 2023-07-05 Syngenta Participations AG Microbiocidal thiazole derivatives
GB201721235D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Syngenta Participations Ag Polymorphs
US11535594B2 (en) 2017-12-19 2022-12-27 Syngenta Participations Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
CN112020503A (zh) 2018-04-26 2020-12-01 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
WO2019224160A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Syngenta Participations Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
CN112351981A (zh) 2018-06-29 2021-02-09 先正达农作物保护股份公司 杀微生物的噁二唑衍生物
CN112714764A (zh) 2018-07-02 2021-04-27 先正达农作物保护股份公司 作为农用化学杀真菌剂的3-(2-噻吩基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑衍生物
EP3823966A1 (en) 2018-07-16 2021-05-26 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
GB201812692D0 (en) 2018-08-03 2018-09-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal compounds
EP3853207B1 (en) 2018-09-19 2022-10-19 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal quinoline carboxamide derivatives
WO2020070132A1 (en) 2018-10-06 2020-04-09 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
US12012399B2 (en) 2018-10-06 2024-06-18 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
BR112021007156A2 (pt) 2018-10-17 2021-07-20 Syngenta Crop Protection Ag derivados de oxadiazol microbiocidas
AR116628A1 (es) 2018-10-18 2021-05-26 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos microbiocidas
AR117183A1 (es) 2018-11-30 2021-07-14 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de tiazol microbiocidas
AR117200A1 (es) 2018-11-30 2021-07-21 Syngenta Participations Ag Derivados de tiazol microbiocidas
WO2020165403A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Syngenta Crop Protection Ag Phenyl substituted thiazole derivatives as microbiocidal compounds
GB201903942D0 (en) 2019-03-22 2019-05-08 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
ES2971486T3 (es) 2019-03-27 2024-06-05 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de tiazol microbiocidas
WO2020208095A1 (en) 2019-04-10 2020-10-15 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
AR119011A1 (es) 2019-05-29 2021-11-17 Syngenta Crop Protection Ag DERIVADOS DE [1,3]DIOXOLO[4,5-c]PIRIDIN-4-CARBOXAMIDA, COMPOSICIONES AGROQUÍMICAS QUE LOS COMPRENDEN Y SU EMPLEO COMO FUNGICIDA PARA CONTROLAR O PREVENIR LA INFESTACIÓN DE PLANTAS ÚTILES
EP3976601B1 (en) 2019-05-29 2024-02-28 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal derivatives
AR119009A1 (es) 2019-05-29 2021-11-17 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de alcoxipiridina y alcoxipirimidina microbicidas
EP3976610A1 (en) 2019-05-29 2022-04-06 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal derivatives
EP3994124A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal picolinamide derivatives
GB201910037D0 (en) 2019-07-12 2019-08-28 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
AU2020333879B2 (en) 2019-08-21 2025-08-21 Syngenta Crop Protection Ag Apparatus and method for reducing dust development in precision drill sowing
WO2021032633A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Syngenta Participations Ag High precision greenhouse seed and seedling treatment
AU2020331684B2 (en) 2019-08-21 2025-06-26 Syngenta Crop Protection Ag Apparatus and method for converting existing sowing equipment
US12464971B2 (en) 2019-08-21 2025-11-11 Syngenta Crop Protection Ag Sowing device and method for treating seeds during planting
WO2021032631A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Syngenta Participations Ag Precision treatment and sowing or planting method and device
CN110903336B (zh) * 2019-12-20 2023-04-25 南开大学 阿维菌素B2a肟醚类衍生物及其在农药上的应用
AR121734A1 (es) 2020-04-08 2022-07-06 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbicidas de tipo dihidropirrolopirazina de quinolina
AR121733A1 (es) 2020-04-08 2022-07-06 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbiocidas de tipo dihidro-(tiazina)oxazina de quinolina
CN115443273A (zh) 2020-04-08 2022-12-06 先正达农作物保护股份公司 杀微生物喹啉二氢-(噻嗪)噁嗪衍生物
GB202006399D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
GB202006386D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal Compounds
GB202006480D0 (en) 2020-05-01 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
GB202006606D0 (en) 2020-05-05 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
JP7834660B2 (ja) 2020-06-03 2026-03-24 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物性誘導体
GB202014840D0 (en) 2020-09-21 2020-11-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
AU2022251771A1 (en) 2021-03-27 2023-09-21 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
PY2222114A (es) 2021-03-31 2023-01-19 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbiocidas de quinolin/quinoxalin-benzotiazina
CA3214731A1 (en) 2021-04-20 2022-10-27 Matthias Weiss Microbiocidal quinoline/quinoxaline isoquinoline derivatives
CA3226468A1 (en) 2021-08-02 2023-02-09 Andrew Edmunds Microbiocidal pyrazole derivatives
CN113563395B (zh) * 2021-08-09 2023-06-02 河北威远生物化工有限公司 一种阿维菌素b2衍生物及其制备方法和应用
EP4180035A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Novel beta-lactone inhibitors of hydrolytic enzymes and their medical and non medical uses
WO2023089049A2 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
WO2023094303A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives
WO2023094304A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives
AR127922A1 (es) 2021-12-15 2024-03-13 Syngenta Crop Protection Ag Derivados heterocíclicos bicíclicos microbiocidas
JP2024546927A (ja) 2021-12-17 2024-12-26 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物性ピラゾール誘導体
WO2023111215A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridine-substituted benzothiazine derivatives
WO2023118011A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal aza-heterobiaryl derivatives
WO2023139166A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Syngenta Crop Protection Ag Methods for controlling plant pathogens
WO2023148206A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal n-amide derivatives
WO2023166067A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridazinone amide derivatives
AR129535A1 (es) 2022-06-21 2024-09-04 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de carboxamida heterocíclicos bicíclicos microbiocidas
WO2024018016A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Syngenta Crop Protection Ag Crystalline forms of 1,2,4-oxadiazole fungicides
WO2024068655A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2024068656A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
TW202430514A (zh) 2022-09-30 2024-08-01 瑞士商先正達農作物保護股份公司 殺微生物之吡唑衍生物
TW202430031A (zh) 2022-09-30 2024-08-01 瑞士商先正達農作物保護股份公司 殺微生物之吡唑衍生物
CN120476119A (zh) 2022-10-27 2025-08-12 先正达农作物保护股份公司 杀微生物的杂双环二氢噁二嗪衍生物
WO2024100069A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridine derivatives
PY2389146A (es) 2022-11-09 2025-06-23 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de pirazol microbiocidas
TW202434579A (zh) 2022-11-16 2024-09-01 瑞士商先正達農作物保護股份公司 殺微生物的四氫異喹啉衍生物
CN120344511A (zh) 2022-11-29 2025-07-18 先正达农作物保护股份公司 杀微生物的四氢异喹啉衍生物
WO2024115512A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2024132895A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal dihydrooxadiazinyl pyridazinone compounds
JP2026502124A (ja) 2022-12-19 2026-01-21 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物性ピリダジンジヒドロオキサジアジン誘導体
IL321635A (en) * 2022-12-23 2025-08-01 Meiji Seika Pharma Co Ltd The aftermath of avermectin
PY2403614A (es) 2023-01-27 2025-09-11 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de pirazol microbiocidas
WO2025078263A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridyl pyrazole derivatives
WO2025104152A1 (en) 2023-11-15 2025-05-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2025114167A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
PY24108853A (es) 2023-12-08 2025-10-06 Syngenta Crop Protection Ag Polimorfos
WO2025210095A1 (en) 2024-04-03 2025-10-09 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline compounds

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE434277B (sv) * 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4206206A (en) * 1977-03-24 1980-06-03 Kowa Company, Ltd. Antibiotics of the KA-6606 series and pharmaceutical compositions thereof
NZ186851A (en) * 1977-04-11 1984-12-14 Merck & Co Inc Glycosyloxy derivatives of milbemycin and parasiticidal compositions
US4199569A (en) * 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4201861A (en) * 1977-10-03 1980-05-06 Merck & Co., Inc. Acyl derivatives of C-076 compounds
IL56149A (en) * 1977-12-19 1989-09-28 Merck & Co Inc 13-halo and 13-deoxy derivatives of c-076 compounds,their preparation and method for the treatment of parasitic infections in animals therewith
US4203976A (en) * 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4423209A (en) * 1982-02-26 1983-12-27 Merck & Co., Inc. Processes for the interconversion of avermectin compounds
US4427663A (en) * 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
JPS59108785A (ja) * 1982-11-25 1984-06-23 Sankyo Co Ltd ミルベマイシン類の５−オキシム誘導体
JPS60142991A (ja) * 1983-12-28 1985-07-29 Sankyo Co Ltd ５−ジデヒドロミルベマイシン５−オキシム誘導体
ES8800986A1 (es) * 1985-07-27 1987-12-01 Pfizer Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina
CA1296328C (en) * 1986-03-12 1992-02-25 Derek R. Sutherland Macrolide compounds
PH26158A (en) * 1986-03-25 1992-03-18 Sankyo Co Macrolide compounds and their use
EP0342710B1 (en) * 1986-03-25 1993-05-19 Sankyo Company Limited Macrolide compounds, their preparation and their use
JPS62252788A (ja) * 1986-04-25 1987-11-04 Sankyo Co Ltd １３−ヒドロキシミルベマイシン誘導体およびその製造法
IN167980B (es) * 1987-01-23 1991-01-19 Pfizer
EP0277916B1 (de) * 1987-02-04 1994-05-25 Ciba-Geigy Ag Mikrobielles Verfahren zur Herstellung von Milbemycin-Derivaten
US4897416A (en) * 1987-02-18 1990-01-30 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4806527A (en) * 1987-03-16 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
EP0285561A3 (de) * 1987-03-27 1989-10-25 Ciba-Geigy Ag Parasitizide und insektizide Milbemycin-Derivate
GB8709327D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Beecham Group Plc Compounds
JP2636880B2 (ja) * 1987-04-29 1997-07-30 三共株式会社 効力の増強された農業用殺虫殺ダニ剤
JP2522490B2 (ja) * 1987-07-24 1996-08-07 自動車電機工業株式会社 車速自動制御装置
US4895837A (en) * 1988-01-29 1990-01-23 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
GB8811036D0 (en) * 1988-05-10 1988-06-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4873224A (en) * 1988-05-23 1989-10-10 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US4897383A (en) * 1989-02-13 1990-01-30 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
CA2015481C (en) * 1989-05-18 1996-05-14 Robert William Filas Devices featuring silicone elastomers
JPH0819133A (ja) * 1994-06-28 1996-01-19 Hitachi Ltd ガス絶縁開閉装置の監視装置

Also Published As

Publication number Publication date
AU618446B2 (en) 1991-12-19
US5015630A (en) 1991-05-14
ES2163381T1 (es) 2002-02-01
JPH02270879A (ja) 1990-11-05
DE122006000062I1 (de) 2007-02-15
IE900200L (en) 1990-07-19
ATE325804T1 (de) 2006-06-15
JP2505901B2 (ja) 1996-06-12
DE122006000062I2 (de) 2010-07-08
MX9202806A (es) 1992-06-30
DK0379341T3 (da) 2006-09-11
EP1671980A3 (en) 2006-07-05
EP1671980B1 (en) 2011-05-18
EP0379341B1 (en) 2006-05-10
DE69034222D1 (de) 2006-06-14
CA2008150A1 (en) 1990-07-19
EP0379341A3 (en) 1991-04-24
NZ232123A (en) 1993-01-27
DE379341T1 (de) 2002-04-04
EP0379341A2 (en) 1990-07-25
ATE509939T1 (de) 2011-06-15
ZA90360B (en) 1991-08-28
EP1671980A2 (en) 2006-06-21
AU4856790A (en) 1990-07-26
NL300245I1 (nl) 2007-01-02
DE69034222T2 (de) 2006-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2163381T3 (es) Derivados de la avermectina.
EP0411897B1 (en) Avermectin derivatives
CA1168605A (en) 23-keto derivatives of c-076 compounds
AU614892B2 (en) Avermectin derivatives containing novel alkyl and alkenyl substituents at c-25
JP3135918B2 (ja) 活性抗寄生虫剤としてのアルキルチオアルキルアベルメクチン
IE65147B1 (en) 23-oxo (keto) and 23-imino derivatives of LL-F28249 compounds
US5169839A (en) Derivatives of 3'- and 3"-o-desmethyl avermectin compounds, compositions and methods of treating melmintic and parasitic infections
US5057499A (en) Avermectin derivatives
EP0293549B1 (en) 23-Oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy LL-F28249 compounds
US5030622A (en) Avermectin derivatives
JPH0737461B2 (ja) アベルメクチン誘導体
EP0260537A1 (en) 13-Deoxy-23-oxo(keto) and 23-imino derivatives of 13-deoxy C-076-aglycone compounds
US5240915A (en) Avermectin derivatives
HK1092812A (en) Avermectin derivatives
JP2505901C (es)