ES2190136T5 - Procedimiento para la preparacion de sales de litio, sodio, potasio, calcio y magnesio del fosfato de fludarabina, y procedimiento de purificacion para la preparacion del fosfato de fludarabina, y un fosfato de fludarabina con una pureza de por lo menos 99,5%. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de sales de litio, sodio, potasio, calcio y magnesio del fosfato de fludarabina, y procedimiento de purificacion para la preparacion del fosfato de fludarabina, y un fosfato de fludarabina con una pureza de por lo menos 99,5%. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la preparación de las sales de litio, sodio, potasio, calcio y magnesio de fosfato de fludarabina, en el que el fosfato de fludarabina se disuelve en agua, a esta solución, mediando agitación y a unas temperaturas de por debajo de 30°C, se le añade una solución de una base de metal alcalino o alcalino-térreo, y esta solución se precipita lentamente en acetona caliente a 45 - 55°C, y el precipitado depositado eventualmente se filtra y eventualmente se seca.
Description
Procedimiento para la preparación de sales de
litio, sodio, potasio, calcio y magnesio del fosfato de fludarabina,
y procedimiento de purificación para la preparación del fosfato de
fludarabina, y un fosfato de fludarabina con una pureza de por lo
menos 99,5%.
El invento se refiere a un procedimiento para la
preparación de sales de litio, sodio, potasio, calcio y magnesio
del fosfato de fludarabina, que se pueden utilizar como productos
intermedios para la purificación del FOSFATO DE FLUDARABINA.
El fosfato de fludarabina es el "Nombre
Internacional sin Propietario" (INN, de "International
Nonpropietary Name", de
9-\beta-D-arabinofuranosil-2-fluoro-adenin-5'-O-dihidrógeno-fosfato.
La primera síntesis del compuesto precursor del fosfato de
fludarabina, es decir
9-\beta-D-arabinofuranosil-2-fluoro-adenina,
se describe en el documento de patente de los EE.UU.
US-PS 4.188.378. Esta sustancia presenta propiedades
grandemente citotóxicas, y se prepararon diferentes derivados de
ella, con la meta de reducir los efectos colaterales. Dentro del
documento US-PS 4.357.324 se describen el
5'-fosfato (profármaco), es decir el fosfato de
fludarabina, y su preparación. En otros documentos, por ejemplo los
US-PS 4.210.745 y de solicitudes de patente
internacionales WO 91/08215 y WO 94/12514 se divulgan procedimientos
alternativos de preparación.
El modo de preparación utilizado actualmente
parte de la
9-\beta-D-arabinofuranosil-2-fluoro-adenina,
que se hace reaccionar con fosfato de trimetilo y oxicloruro de
fósforo (fosforilación). Estos eductos (productos de partida) se
llevan a reacción y a continuación se cristalizan a partir de agua.
La temperatura de aproximadamente 75ºC que se ha de utilizar al
realizar la recristalización, destruye a una parte de la sustancia,
puesto que el fosfato de fludarabina es inestable térmicamente en
el agua a esta temperatura. Resulta desventajoso además el hecho de
que esta recristalización conocida por el estado de la técnica
conduce solamente a una débil mejoría de la pureza y el
procedimiento se puede realizar solamente en unas magnitudes de las
tandas de aproximadamente por debajo de 1 kg, incluso para una
preparación a escala técnica. Las sales del fosfato de fludarabina
que se describen dentro del documento de solicitud de patente
alemana DE 41 41 454 A1, no se pueden preparar de acuerdo con las
enseñanzas de este documento. En el caso de la aplicación de las
condiciones de reacción descritas se llegaría principalmente a una
separación de ácido fosfórico en la molécula.
En el documento US 5.296.589 se describe en la
columna 10, líneas 37 - 40, la solubilidad en agua de la sal de
sodio del fosfato de fludarabina
(2-fluoro-ara-adenosina-5'-fosfato).
Además en la columna 9, líneas 61 - 69 se describe que la sal no se
puede purificar por recristalización en agua, puesto que estas
condiciones conducirían a la descomposición del compuesto (véanse
también los documentos DE 195 43 052 A1, WO 92/0312 A1 y US
5.506.352).
Es misión del presente invento poner a
disposición un procedimiento de purificación que conduzca a una
calidad (pureza) manifiestamente mejorada del fosfato de
fludarabina y que se pueda aplicar en un procedimiento realizado a
gran escala técnica, sin problemas, también a cantidades por encima
de un kilogramo.
El problema planteado por esta misión se
resuelve de acuerdo con las enseñanzas de las reivindicaciones de
esta patente.
El invento se refiere a un procedimiento para la
preparación de las sales de litio, sodio, potasio, calcio y
magnesio del fosfato de fludarabina, en el que se suspende el
fosfato de fludarabina en agua, a esta solución, mediando agitación
y a unas temperaturas de por debajo de 30ºC, se le añade una
solución de una base de metal alcalino o
alcalino-térreo, y esta solución se precipita
lentamente en acetona caliente a 45 - 55ºC, se enfría y el
precipitado depositado eventualmente se filtra y eventualmente se
seca, y se refiere además a un procedimiento para la preparación
del fosfato de fludarabina, preparándose las sales de litio, sodio,
potasio, calcio y magnesio según la reivindicación 1 y a
continuación poniéndose en libertad con un ácido inorgánico.
Como bases apropiadas se utilizan hidróxidos y
carbonatos de los metales alcalinos y
alcalino-térreos, que son bien solubles en agua;
por ejemplo hidróxido de litio, sodio, potasio o calcio; carbonato
de sodio o potasio.
Tal como se encontró de un modo sorprendente, se
pueden preparar sales de metales alcalinos y
alcalino-térreos del fosfato de fludarabina como
sustancias estables, cristalinas y bien caracterizables, que se
pueden purificar por cristalización. Se ha puesto de manifiesto que
estas sales de metales alcalinos y alcalino-térreos
del fosfato de fludarabina se pueden aislar sin problemas; también
éstas soportan un almacenamiento durante un período de tiempo
prolongado, sin presentar inestabilidades. Son especialmente
apropiadas las sales de litio, sodio, potasio, calcio y
magnesio.
En el presente caso se ha puesto de manifiesto
con ventaja que esta cristalización se efectúa especialmente bien a
partir de una mezcla de agua y acetona. Así, el fosfato de
fludarabina se disuelve por adición de una solución de carbonato de
sodio o las soluciones de bases análogas de los otros elementos, y
esta solución acuosa se precipita en acetona. Por ejemplo, se
suspenden 6,1 kg del fosfato de fludarabina en 35 l de agua; se
añaden 1,79 kg de carbonato de sodio, disueltos en 7,9 l de agua, y
esta solución se precipita en 150 l de acetona a 45 - 55ºC,
preferiblemente a 50ºC. La temperatura no debe subir en ninguno de
los casos por encima de 60ºC, puesto que de lo contrario se efectúa
el reemplazo de flúor por hidroxilo, lo cual es indeseado. Al
enfriar la mezcla, los derivados NO fosfatados permanecen en
solución, y el producto deseado cristaliza.
Estas sales del fosfato de fludarabina de los
metales alcalinos y alcalino-térreos no conducen, al
disolverse en agua, a soluciones demasiado fuertemente ácidas, sino
a soluciones casi neutras. La devolución de estas sales a la forma
del fosfato de fludarabina libre se consigue sin dificultades por
mezclamiento con un ácido inorgánico fuerte. Como ácidos
inorgánicos encuentran utilización por ejemplo ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico. Al poner en
libertad la base libre, los productos secundarios MÚLTIPLEMENTE
fosfatados permanecen en solución.
Las sales del fosfato de fludarabina se pueden
almacenar como compuestos precursores del fosfato de fludarabina,
sin problemas, durante un período de tiempo prolongado, y en caso
necesario ponen en libertad la sustancia activa.
El invento se refiere también a un procedimiento
para la preparación de fosfato de fludarabina con una pureza de por
lo menos 99,5%. De acuerdo con el estado de la técnica, la sustancia
activa se podía obtener hasta ahora solamente con una pureza de
aproximadamente 98,0 - 98,5%. Es imposible, mediante los habituales
procedimientos de cristalización, por ejemplo a partir de agua,
sobrepasar un grado de pureza de 98,5%; incluso en el caso de que
la misma carga se cristalice múltiples veces. Este método de
purificación habitual es problemático cuando el tiempo para el
calentamiento y la filtración de la solución por ejemplo acuosa
necesita una duración demasiado larga; son éstos unos tiempos de 25
minutos y más. En este caso se llega a la formación de diversas
impurezas, masas a modo de gomas, que ya no se pueden eliminar
mediante métodos de cristalización.
Por medio del procedimiento conforme al invento
se pueden obtener unas purezas del fosfato de fludarabina por
ejemplo de 99,5; 99,55; 99,6; 99,65; 99,7; 99,75; 99,8; 99,9 ó
99,95%; ya en el caso de que el fosfato de fludarabina se purifique
solamente una vez de acuerdo con el procedimiento conforme al
invento. Sin embargo, también es posible aplicar el procedimiento
dos y más veces.
Los siguientes Ejemplos deben explicar el
invento con mayor detalle:
5,0 g del fosfato de fludarabina con una pureza
de 98,5% se suspenden en 30 ml de agua y se agitan durante
aproximadamente 3 - 5 minutos. A esta suspensión se le añaden
mediando agitación y a unas temperaturas de por debajo de 30ºC 6,5
ml de una solución de carbonato de sodio (al 18,5 por ciento en
peso). Después de haberse terminado la adición, la mezcla se agita
durante 15 minutos y a continuación se separa por filtración del
material no disuelto. La solución transparente así obtenida se
precipita lentamente en acetona (a 50ºC). Se sigue agitando durante
2 horas y se enfría. El precipitado depositado se filtra, se lava
con acetona y se seca; se obtienen 5,0 g de la sal disódica del
fosfato de fludarabina, 98% del rendimiento teórico.
Punto de fusión: 235ºC; pureza: 98,5%
Análisis: Calculado: para
C_{10}H_{11}FNa_{2}N_{5}O_{7}Px2H_{2}O (445,20)
C, 26,98; H, 3,39; F, 4,27; N, 15,73; P, 6,96;
Na, 10,33
Encontrado: C 27,15; H 3,93; N 15,72; Na 9,65; P
6,15
IR (KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610,
1390, 1210, 1100 y 980 cm^{-1}.
NMR (D_{2}O): 4,05-4,22 m (3H;
H-4'; ambos H-5');
4,45-4,60 m (2H; H-2' y
H-3'); 6,2 d (1H; H-1'); 8,45 s (1H;
H-8).
5,0 g de la sal disódica del fosfato de
fludarabina según el Ejemplo 1 se disuelven en 35 ml de agua en el
transcurso de 3 - 5 minutos. La solución se filtra, se mezcla
lentamente con 5 ml de ácido clorhídrico (al 37%) y se agita
durante 1 - 2 horas. El precipitado depositado se filtra con
succión, se lava con una mezcla de hielo y agua y con etanol, y
proporciona 4,0 g del fosfato de fludarabina, 90% del rendimiento
teórico.
Punto de fusión: 202 - 203ºC; pureza: 99,6%
Análisis, Calculado: para
C_{10}H_{13}FN_{5}O_{7}P (365,21)
C, 32,89; H, 3,59; N, 19,17; F, 5,20; P,
8,48
Encontrado: C, 32,81; H, 3,65; N, 19,03; P,
8,41
IR (KBr): 3443, 3326, 3123, 2925,
2950-2100, 1663, 1591, 1211, 1126 y 1050
cm^{-1}.
NMR (DMSO): 3,94-3,99 m (1H;
H-4'); 4,06-4,14 m (3H;
H-3'; ambos H-5');
4,14-4,18 m (1H; H-2');
5,4-6,1 ancho (protones de OH); 6,17 d (1H;
H-1'); 7,6-8,0 ancho (protones de
NH); 8,14 s (1H; H-1') 9-11 ancho
(P-OH).
10,0 g del fosfato de fludarabina en una pureza
de 97,4% se suspenden en 70 ml de agua en el transcurso de
aproximadamente 5 minutos y se reúnen con una solución acuosa de
hidróxido de litio (al 10%). Esta solución se agita a la
temperatura ambiente durante una hora y a continuación se filtra. La
solución transparente así obtenida se precipita en 250 ml de
acetona (a 50ºC) y se sigue agitando durante 1 hora. El precipitado
depositado se filtra, se lava con acetona y después de haber secado
proporciona 4,3 g de la sal dilítica del fosfato de fludarabina.
(90% del rendimiento teórico).
Punto de fusión: 240 - 260ºC, pureza: 98,5%
Análisis: Calculado: para
C_{10}H_{11}FLi_{2}N_{5}O_{7}P x 3H_{2}O (431,12)
C, 27,86; H, 3,98; F, 4,41; N, 16,25; P, 7,18;
Li, 3,22
Encontrado: C 27,15; H 3,86; N 15,76; Li, 3,05;
P 6,72
NMR (D_{2}O): 4,05-4,22 m
(H-4'; H-5');
4,45-4,55 m (H-2' y
H-3'); 6,25 d (H-1'); 8,50 s
(H-8).
La puesta en libertad de acuerdo con el Ejemplo
2 conduce a una pureza del fosfato de fludarabina de 99,85%.
5,0 g del fosfato de fludarabina en una pureza
de 96,1% se disuelven en 30 ml de agua; a esta solución se le
añaden a una temperatura por debajo de 30ºC 6,5 ml de una solución
de carbonato de potasio (al 18,5% en peso). Se sigue agitando
durante 15 minutos, y después de ello se separa por filtración del
material sólido. La solución transparente así obtenida se precipita
en acetona a 501, se enfría a la temperatura ambiente y se sigue
agitando durante 2 horas. El precipitado depositado se filtra y se
lava dos veces con acetona. Se obtienen 4,5 g de la sal dipotásica
de fosfato de fludarabina.
Punto de fusión: 220 - 230ºC, pureza:
98,55%.
IR (KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610,
1390, 1210, 1100 y 980 cm^{-1}.
NMR (D_{2}O): 4,0-4,2 m
(H-4'; H-5');
4,4-4,60 m (H-2' y
H-3'); 6,25 d (H-1'); 8,55
(H-8).
La puesta en libertad según el Ejemplo 2 conduce
a una pureza del fosfato de fludarabina de 99,80%.
10,0 g del fosfato de fludarabina en una pureza
de 97,5% se suspenden en 100 ml de agua en el transcurso de
aproximadamente 5 minutos; a esta solución se le añade óxido de
magnesio. La mezcla se sigue agitando a la temperatura ambiente
durante una hora y a continuación se filtra. La solución
transparente se precipita en 200 ml de acetona, se sigue agitando
durante 1 hora y el material cristalizado se separa por filtración.
Se obtienen 10,0 g (95% del rendimiento teórico) de la sal magnésica
del fosfato de fludarabina.
Punto de fusión: 260ºC, pureza: 98,45%
Análisis: Calculado para:
C_{10}H_{11}FMgN_{5}O_{7}P x 2H_{2}O (423,525)
C, 28,36; H, 3,57; F, 4,49; Mg, 5,74; N, 16,54;
P, 7,31
Encontrado: C, 27,99; H, 3,92; Mg, 5,54; N,
16,38;
IR (KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610,
1390, 1210, 1100 y 980 cm^{-1}.
NMR (D_{2}O): 4,0-4,2 m
(H-4'; H-5');
4,5-4,60 m (H-2' y
H-3'); 6,2 d (H-1'); 8,4 s
(H-8).
La puesta en libertad según el Ejemplo 2 conduce
a una pureza del fosfato de fludarabina de 99,55%.
Claims (10)
1. Procedimiento para la preparación de las
sales de litio, sodio, potasio, calcio y magnesio de fosfato de
fludarabina, en el que el fosfato de fludarabina se disuelve en
agua, a esta solución, mediando agitación y a unas temperaturas de
por debajo de 30ºC, se le añade una solución de una base de metal
alcalino o alcalino-térreo, y esta solución se
precipita lentamente en acetona caliente a 45 - 55ºC, y el
precipitado depositado eventualmente se filtra y eventualmente se
seca.
2. Procedimiento para la preparación del fosfato
de fludarabina, en el que se preparan las sales de litio, sodio,
potasio, calcio y magnesio según la reivindicación 1 y a
continuación se ponen en libertad con un ácido inorgánico.
3. Procedimiento para la preparación del fosfato
de fludarabina, en el que las sales de litio, sodio, potasio,
calcio y magnesio se preparan en forma más estable en almacenamiento
según la reivindicación 1 y a continuación se ponen en libertad con
un ácido inorgánico.
4. Procedimiento para la purificación del
fosfato de fludarabina, en el que un fosfato de fludarabina en
bruto se disuelve en agua, a esta solución se le añade mediando
agitación y a unas temperaturas de por debajo de 30ºC una solución
de una base de metal alcalino o de metal
alcalino-térreo y esta solución se precipita
lentamente en acetona caliente a 45 - 55ºC, se enfría y el
precipitado depositado se filtra y eventualmente se seca y se
obtiene en una forma estable en almacenamiento como las sales de
litio, sodio, potasio, calcio o magnesio y a continuación esta
forma estable en almacenamiento se disuelve en agua y se acidifica
con un ácido inorgánico y el precipitado depositado se filtra y se
seca.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 2 a 4,
caracterizado porque
se obtiene un fosfato de fludarabina con una
pureza de por lo menos 99,5%.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 2 a 4,
caracterizado porque
se obtiene un fosfato de fludarabina con una
pureza mayor que 99,55%.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 2 a 4,
caracterizado porque
se obtiene un fosfato de fludarabina con una
pureza mayor que 99,6%.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 2 a 4,
caracterizado porque
se obtiene un fosfato de fludarabina con una
pureza mayor que 99,7%.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 2 a 4,
caracterizado porque
se obtiene un fosfato de fludarabina con una
pureza mayor que 99,8%.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 2 a 4,
caracterizado porque
se obtiene un fosfato de fludarabina con una
pureza mayor que 99,85%.
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