PL195712B1 - Sposób wytwarzania soli litowych, sodowych, potasowych, wapniowych i magnezowych fosforanu fludarabiny oraz sposób wytwarzania fosforanu fludarabiny - Google Patents

Sposób wytwarzania soli litowych, sodowych, potasowych, wapniowych i magnezowych fosforanu fludarabiny oraz sposób wytwarzania fosforanu fludarabiny

Info

Publication number
PL195712B1
PL195712B1 PL98341659A PL34165998A PL195712B1 PL 195712 B1 PL195712 B1 PL 195712B1 PL 98341659 A PL98341659 A PL 98341659A PL 34165998 A PL34165998 A PL 34165998A PL 195712 B1 PL195712 B1 PL 195712B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phosphate
fludarbin
fludarabine phosphate
solution
sodium
Prior art date
Application number
PL98341659A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341659A1 (en
Inventor
Ulf Tilstam
Thomas Schmitz
Klaus Nickisch
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7852365&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL195712(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL341659A1 publication Critical patent/PL341659A1/xx
Publication of PL195712B1 publication Critical patent/PL195712B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/19—Purine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania soli litowych, sodowych, potasowych, wapniowych i magnezowych fos- foranu fludarabiny, znamienny tym, ze rozpuszcza sie fosforan fludarabiny w wodzie, dodaje sie do tego roztworu podczas mieszania oraz w temperaturze ponizej 30°C roztwór zasady litowca lub wap- niowca i powoli dodaje sie ten roztwór do cieplego, 45-55°C, acetonu, ochladza sie, a wytracony osad ewentualnie filtruje sie i ewentualnie osusza sie. PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania soli litowych, sodowych, potasowych, wapniowych i magnezowych fosforanu, fludarabiny, które mogą być stosowane jako związki pośrednie przy oczyszczaniu fosforanu fludarabiny, oraz sposobu wytwarzania fosforanu fludarabiny.
Fosforan fludarabiny to nazwa 9-b-D-arabinofuranozylo-2-fluoroadenino-5'-O-di-wodorofosforanu określona jako „International Nonproprietary Name (INN). Pierwsza synteza prekursora fosforanu fludarabiny, 9-b-D-arabinofuranozylo-2-fluoroadeniny jest opisana w US-PS 4,188,378. Substancja ta wykazuje silne właściwości cytotoksyczne, a w celu zmniejszenia efektów ubocznych zostały wytworzone różne jej pochodne. W opisie US-PS 4,357,324 jest także opisany 5'-fosforan (prolek), a więc fosforan fludarabiny i jego wytwarzanie. W dalszych opracowaniach, przykładowo US-PS 4,210,745, WO 91/08215 i WO 94/12514 są ujawnione alternatywne sposoby wytwarzania.
Obecnie stosowana droga wytwarzania wychodzi z 9-b-D-arabinofuranozylo-2-fluoroadeniny, która jest przetwarzana z trimetylofosforanem oraz chlorkiem fosforylu (fosforylowanie). Związki te bierze się do reakcji i następnie krystalizuje z wody. Stosowana przy powtórnej krystalizacji temperatura około 75°C niszczy część substancji, ponieważ fosforan fludarabiny w tej temperaturze, w wodzie jest termicznie niestabilny. Niekorzystne jest ponadto, że ta, znana ze stanu techniki, rekrystalizacja prowadzi tylko do słabego poprawienia czystości oraz, że proces, także podczas technicznego wytwarzania, może być przeprowadzony w wielkości początkowej poniżej około 1kg. Sole fosforanu fludarabiny opisane w DE 41 41 454 A1 według teorii tego opracowania nie są możliwe do otrzymania. Przy zastosowaniu opisanych warunków reakcji dochodziło głównie do odszczepienia kwasu fosforowego w molekule.
W opisie US 5,296,589 w kolumnie 10, w wierszach 37-40 opisano rozpuszczalność w wodzie soli sodowej fosforanu fludarabiny (5'-fosforanu 2-fluoro-ara-adenozyny). Dalej, w kolumnie 9, w wierszach 61-69 opisano, że soli nie daje się oczyścić przez powtórną krystalizację, ponieważ warunki te prowadziłyby do rozkładu związku (patrz także DE 195 43 052 A1, WO 92/0312 A1 i US 5,506,352).
Zadaniem wynalazku jest przygotowanie sposobu oczyszczania, który prowadzi do znacznej poprawy jakości (czystości) fosforanu fludarabiny oraz, który bez problemu może być stosowany w procesach wielkoprzemysłowych, także w ilościach większych od jednego kilograma.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania soli litowych, sodowych, potasowych, wapniowych i magnezowych fosforanu fludarabiny, w którym rozpuszcza się fosforan fludarabiny w wodzie, dodaje się do tego roztworu podczas mieszania oraz w temperaturze poniżej 30°C roztwór zasady litowca lub wapniowca i powoli dodaje się ten roztwór do ciepłego, 45-55°C, acetonu, ochładza się, a wytrącony osad ewentualnie filtruje się i ewentualnie osusza się.
Sposób wytwarzania fosforanu fludarabiny według wynalazku polega na tym, że w sposób opisany powyżej otrzymuje się sole litowe, sodowe, potasowe, wapniowe i magnezowe i następnie uwalnia się fosforan fludarabiny kwasem mineralnym.
Sposób wytwarzania fosforanu fludarabiny charakteryzuje się tym, że surowy fosforan fludarabiny rozpuszcza się w wodzie, do tego roztworu podczas mieszania oraz w temperaturze poniżej 30°C dodaje się roztwór zasady litowca lub wapniowca i powoli dodaje się ten roztwór do ciepłego, 45-55°C, acetonu, ochładza się, a wytrącony osad filtruje się oraz ewentualnie osusza i otrzymuje się jako sól litową, sodową, potasową, wapniową lub magnezową, a następnie, tę trwałą postać rozpuszcza się w wodzie oraz zakwasza kwasem mineralnym, a wytrącony osad filtruje się i osusza.
Jako odpowiednie zasady są używane dobrze rozpuszczalne w wodzie wodorotlenki oraz węglany litowców i wapniowców; przykładowo wodorotlenek litu, sodu, potasu lub wapnia; węglan sodu lub potasu.
Nieoczekiwanie znaleziono, że sole litowców i wapniowców fosforanu fludarabiny mogą być wytwarzane jako stabilne, krystaliczne i dobrze scharakteryzowane substancje, które dają się oczyszczać poprzez krystalizację. Okazało się, że te sole litowców i wapniowców fosforanu fludarabiny dają się bez problemu izolować; wytrzymują także przechowywanie przez dłuższy czas bez wykazywania nietrwałości. Szczególnie odpowiednie są sole litowe, sodowe, potasowe, wapniowe i magnezowe.
Korzystnie okazało się, że krystalizacja ta szczególnie dobrze następuje z układu woda/aceton. Fosforan fludarabiny poprzez dodatek roztworu węglanu sodu lub analogicznego zasadowego roztworu innego pierwiastka jest rozpuszczany i ten wodny roztwór dodawany do acetonu. Przykładowo, 6,1 kg fosforanu fludarabiny przeprowadza się w 35 dm3 wody w stan zawiesiny; dodaje się 1,79 kg węglanu sodu rozpuszczonego w 7,9 dm3 wody i ten roztwór dodaje się do 150 dm3 acetonu w 45-55°C, przePL 195 712 B1 ważnie w 50°C. Temperatura nie może w żadnym wypadku wzrosnąć powyżej 60°C, ponieważ w przeciwnym razie jako reakcja uboczna następuje substytucja fluoru przez hydroksyl, co jest niepożądane. Podczas ochładzania mieszaniny w roztworze pozostają nie fosforylowane związki pochodne, a pożądany produkt krystalizuje.
Te sole litowców i wapniowców fosforanu fludarabiny podczas rozpuszczania w wodzie nie prowadzą do mocnych kwasów, lecz do prawie obojętnych roztworów. Przeprowadzenie na powrót tej soli do wolnego fosforanu fludarabiny udaje się bez trudności poprzez połączenie z mocnym kwasem mineralnym. Jako kwasy mineralne zastosowanie znajdują przykładowo kwas solny, siarkowy, azotowy lub fosforowy. Podczas uwalniania wolnej zasady wielokrotnie fosforylowane produkty uboczne pozostają w roztworze.
Sole fosforanu fludarabiny według wynalazku mogą, jako prekursory fosforanu fludarabiny, być bez problemu przechowywane przez dłuższy czas, a w razie potrzeby mogą uwalniać substancję czynną.
Wynalazek pozwala otrzymać fosforan fludarabiny o czystości przynajmniej 99,5%. Zgodnie ze stanem techniki dotychczas można było otrzymać substancję czynną o czystości tylko około 98,0-98,5%. Poprzez tradycyjną krystalizację, przykładowo z wody nie jest możliwe przekroczenie stopnia czystości 98,5%; nawet wtedy, gdy ta sama partia jest wielokrotnie krystalizowana. Ta tradycyjna metoda oczyszczania jest problematyczna, ponieważ wymagany czas na ogrzanie i filtrowanie, przykładowo roztworu wodnego, jest zbyt długi i wynosi około 25 min. lub dłużej. Dochodzi wówczas do wytworzenia różnych zanieczyszczeń, gumowatej materii, której stosując krystalizację nie daje się już usunąć.
Stosując sposób zgodny z wynalazkiem daje się uzyskać czystość fosforanu fludarabiny przykładowo 99,5; 99,55; 99,6; 99,65; 99,7; 99,75; 99,8; 99,9 lub 99,95%; już po tym, kiedy fosforan fludarabiny jest tylko jednokrotnie oczyszczany według sposobu zgodnego z wynalazkiem. Możliwe jest jednak, aby proces dla partii fosforanu fludarabiny stosować dwu- i wielokrotnie.
Następujące przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek:
P r zyk ł a d 1
SÓL DISODOWA FOSFORANU FLUDARABINY 3
5,0 g Fosforanu fludarabiny o czystości 98,5% przeprowadza się w 30 cm3 wody w stan zawiesiny i miesza około 3-5 minut. Do tej zawiesiny podczas mieszania i w temperaturze poniżej 30°C dodaje się roztwór sody (18,5% wagowych). Po zakończonym dodawaniu mieszaninę miesza się 15 minut i następnie filtruje od nierozpuszczonego materiału. Tak otrzymany klarowny roztwór powoli dodaje się do acetonu (w 50°C). Miesza się 2 godziny i chłodzi. Wytrącony osad sączy się, przemywa acetonem i suszy; otrzymuje się 5,0 g soli disodowej fosforanu fludarabiny, 98% wydajności teoretycznej.
temperatura topnienia: 235°C; czystość 98,5% analiza: obl.: dla C10H11FNa2N5O7Px2H2O (445,20) C, 26,98; H, 3,39; F, 4,27; N, 15,72; Na, 9,65; P, 6,15 oznaczono: C, 27,15; H, 3,93; N, 15,72; Na, 9,65; P, 6,15.
IR (KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100 i 980 cm-1.
NMR (D2O): 4,05-4,22 m (3H; H-4'; obydwa H-5'); 4,45-4,60 m (2H; H-2'i H-3'); 6,2 d (1H, H-1'); 8,45 s (1H; H-8).
P r zyk ł a d 2
UWOLNIENIE FOSFORANU FLUDARABINY Z SOLI DISODOWEJ
5,0 g Soli disodowej fosforanu fludarabiny z przykładu 1 rozpuszcza się w przeciągu 3-5 minut w 35 cm3 wody. Roztwór sączy się, powoli dodaje się 5 cm3 kwasu solnego (37%) i miesza 1-2 godzin.
Wytrącony osad odsącza się, przemywa lodowatą wodą i etanolem i otrzymuje 4,0 g fosforanu fludarabiny, 90% wydajności teoretycznej.
temperatura topnienia: 202-203 °C; czystość 99,6% analiza: obl.: dla C10H13FN5O7P (365,21) C, 32,89; H, 3,59; N, 19,17; F, 5,20; P, 8,48 oznaczono:
C, 32,81; H, 3,65; N, 19,03; P, 8,41.
IR (KBr): 3443, 3326, 3123, 2925, 2950-2100, 1663, 1591, 1211, 1126 i 1050 cm-1.
NMR (DMSO): 3,94-3,99 m (1H; H-4'); 4,06-4,14 m (3H, H-3';obydwa H-5'); 4,14-4,18 m (1H; H-2'); 5,4-6,1 szeroki (protony OH); 6,17 d (1H, H-1'); 7,6-8,0 szeroki (protony NH); 8,14 s (1H; H-1'); 9-11 szeroki (P-OH).
PL 195 712 B1
Przykład 3
SÓL DILITOWA FOSFORANU FLUDARABINY 3
10,0g Fosforanu fludarabiny o czystości 97,4% przeprowadza się w70cm3 wody w stan zawiesiny w przeciągu 5 minut i dodaje się wodnego roztworu wodorotlenku litu (10%). Roztwór ten miesza się przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej i następnie sączy. Tak otrzymany, klarowny roztwór powoli dodaje się do acetonu (w 50°C) i miesza 1 godzinę. Wytrącony osad sączy się, przemywa acetonem i otrzymuje się po wysuszeniu 4,3 g soli dilitowej fosforanu fludarabiny. (90% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 240-260°C; czystość 98,5% analiza: obl.: dla C10H11FLi2N5O7Px3H2O (431,12) C, 27,86; H, 3,98; F, 4,41; N, 16,25; P, 7,18;
Li, 3,22 oznaczono: C, 27,15; H, 3,86; N, 15,76; Li, 3,05; P, 6,72.
NMR (D2O): 4,05-4,22 m (H-4'; H-5'); 4,45-4,55 m (H-2' i H-3'); 6,25 d (H-1'); 8,50 s (H-8).
Uwolnienie według przykładu 2 prowadzi do fosforanu fludarabiny o czystości 99,85%.
Przykład 4
SÓL DIPOTASOWA FOSFORANU FLUDARABINY 3
5,0 g Fosforanu fludarabiny o czystości 96,1% rozpuszcza się w 30 cm3 wody; do tego roztworu dodaje się poniżej 30°C 6,5 cm3 roztworu węglanu potasu (18,5 wag. %). Miesza się 15 minut, następnie filtruje od stałego materiału. Tak otrzymany, klarowny roztwór dodaje się do acetonu (w 50°), chłodzi do temperatury pokojowej i miesza 2 godziny. Wytrącony osad sączy się i dwukrotnie przemywa acetonem. Otrzymuje się 4,5 g soli dipotasowej fosforanu fludarabiny.
temperatura topnienia: 220-230°C; czystość 98,55%
IR (KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100 i 980 cm-1.
NMR (D2O): 4,0-4,2 m (H-4'; H-5'); 4,4-4,60 m (H-2' i H-3'); 6,25 d (H-1'); 8,5 s (H-8).
Uwolnienie według przykładu 2 prowadzi do fosforanu fludarabiny o czystości 99,80%.
Przykład 5
SÓL MAGNEZOWA FOSFORANU FLUDARABINY 3
10,0 g Fosforanu fludarabiny o czystości 97,5% przeprowadza się w 100 cm3 wody w stan zawiesiny w przeciągu 5 minut; do tego roztworu dodaje się tlenku magnezu. Mieszaninę miesza się przez 3 jedną godzinę w temperaturze pokojowej i następnie filtruje. Klarowny roztwór dodaje się do 200 cm3 acetonu, miesza 1 godzinę i przez filtrację oddziela się wykrystalizowaną sól. Otrzymuje się 10,0 g (95% wydajności teoretycznej) soli magnezowej fosforanu fludarabiny.
temperatura topnienia: 260°C; czystość 98,45% analiza: obl.: dla C10H11FMgN5O7Px2H2O (423,525) C, 28,36; H, 3,57; F, 4,49; Mg, 5,74; N, 16,54; P, 7,31; oznaczono: C, 27,99; H, 3,93; Mg, 5,54; N, 16,38.
IR (KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100i 980 cm-1.
NMR (D2O): 4,0-4,2 m (H-4'; H-5'); 4,5-4,60 m (H-2' i H-3'); 6,2 d (H-1'); 8,4 s (H-8).
Uwolnienie według przykładu 2 prowadzi do fosforanu fludarabiny o czystości 99,55%.

Claims (3)

1. Sposób wytwarzania soli litowych, sodowych, potasowych, wapniowych i magnezowych fosforanu fludarabiny, znamienny tym, że rozpuszcza się fosforan fludarabiny w wodzie, dodaje się do tego roztworu podczas mieszania oraz w temperaturze poniżej 30°C roztwór zasady litowca lub wapniowca i powoli dodaje się ten roztwór do ciepłego, 45-55°C, acetonu, ochładza się, a wytrącony osad ewentualnie filtruje się i ewentualnie osusza się.
2. Sposób wytwarzania fosforanu fludarabiny, znamienny tym, że sole litowe, sodowe, potasowe, wapniowe i magnezowe otrzymuje się sposobem z zastrz. 1 i następnie uwalnia się kwasem mineralnym.
3. Sposób wytwarzania fosforanu fludarabiny, znamienny tym, że surowy fosforan fludarabiny rozpuszcza się w wodzie, do tego roztworu podczas mieszania oraz w temperaturze poniżej 30°C dodaje się roztwór zasady litowca lub wapniowca i powoli dodaje się ten roztwór do ciepłego, 45-55°C, acetonu, ochładza się, a wytrącony osad filtruje się oraz ewentualnie osusza i otrzymuje się jako sól litową, sodową, potasową, wapniową lub magnezową, a następnie, tę trwałą postać rozpuszcza się w wodzie oraz zakwasza kwasem mineralnym, a wytrącony osad filtruje się i osusza.
PL98341659A 1997-12-11 1998-11-30 Sposób wytwarzania soli litowych, sodowych, potasowych, wapniowych i magnezowych fosforanu fludarabiny oraz sposób wytwarzania fosforanu fludarabiny PL195712B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19756289 1997-12-11
PCT/EP1998/007651 WO1999029710A2 (de) 1997-12-11 1998-11-30 Reinigungsverfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341659A1 PL341659A1 (en) 2001-04-23
PL195712B1 true PL195712B1 (pl) 2007-10-31

Family

ID=7852365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98341659A PL195712B1 (pl) 1997-12-11 1998-11-30 Sposób wytwarzania soli litowych, sodowych, potasowych, wapniowych i magnezowych fosforanu fludarabiny oraz sposób wytwarzania fosforanu fludarabiny

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6046322A (pl)
EP (1) EP1047704B2 (pl)
JP (2) JP4261051B2 (pl)
KR (2) KR100532898B1 (pl)
AT (2) ATE231880T1 (pl)
AU (1) AU739574B2 (pl)
CA (1) CA2313486A1 (pl)
CZ (1) CZ296366B6 (pl)
DE (2) DE29825173U1 (pl)
DK (1) DK1047704T4 (pl)
ES (1) ES2190136T5 (pl)
HU (1) HU226997B1 (pl)
IL (1) IL136283A (pl)
NO (1) NO315324B1 (pl)
PL (1) PL195712B1 (pl)
SI (1) SI1047704T2 (pl)
SK (1) SK283475B6 (pl)
TW (1) TW424093B (pl)
WO (1) WO1999029710A2 (pl)
ZA (1) ZA9811338B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4261051B2 (ja) 1997-12-11 2009-04-30 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト リン酸フルダラビンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩の製造方法、リン酸フルダラビンを製造するための精製方法及び少なくとも９９．５％の純度を有するリン酸フルダラビン
KR100381930B1 (ko) * 2000-03-16 2003-04-26 (주)바이오니아 유전자 변형 농산물 검출방법 및 검출용 프라이머
CA2469623C (en) 2001-12-12 2012-05-29 F H Faulding & Co Limited Composition for the preservation of viruses
DE10164510A1 (de) * 2001-12-20 2003-07-10 Schering Ag Orale Fludara reinst Formulierung mit schneller Freisetzung des Wirkstoffes
CA2487070A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Sicor Inc. Aqueous fludarabine phosphate composition
EP1464708A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-06 Pro. Bio. Sint. S.p.A. A process for the preparation of fludarabine phosphate from 2-fluoroadenine
US7698201B2 (en) * 2006-09-14 2010-04-13 The Prudential Insurance Company Of America Financial instrument utilizing an optional benefit election
CN103040855B (zh) * 2012-12-28 2014-05-14 海南锦瑞制药股份有限公司 一种磷酸氟达拉滨的药物组合物及其制备方法
US10669302B2 (en) * 2015-08-28 2020-06-02 Zhejianf Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form of fludarabine phosphate, preparation method therefor, and application thereof
CN109265505A (zh) * 2018-09-12 2019-01-25 连云港杰瑞药业有限公司 一种磷酸氟达拉滨异构体杂质的合成方法
WO2025038371A1 (en) * 2023-08-11 2025-02-20 Purdue Research Foundation Salt-loaded solid lipid nanoparticles loaded with an active agent

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE756704A (fr) 1969-09-26 1971-03-01 Parke Davis & Co Procede de production du 5'-phosphate de 9-(beta-d- arabinofuranosyl) adenine et de ses sels
US4188378A (en) * 1978-01-04 1980-02-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Anticancer and antiviral activity of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
US4210745A (en) * 1978-01-04 1980-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
US4357324A (en) * 1981-02-24 1982-11-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
DE3323621A1 (de) 1982-07-08 1984-03-01 Yamasa Shoyu K.K., Choshi, Chiba Pharmazeutisches praeparat mit die antitumor-wirkung verstaerkender wirkung, ein solches praeparat enthaltende chemotherapeutische zusammensetzung und verwendung des praeparates zur unterstuetzung der antitumor-behandlung beim menschen und tier
US5110919A (en) * 1989-12-04 1992-05-05 Ash Stevens, Inc. Process for the preparation of 2-amino-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine and novel intermediates
DE69129971T2 (de) * 1990-06-27 1998-12-24 Ash Stevens Inc., Detroit, Mich. Verfahren zur herstellung von 9-beta-d-arabinofuranosyl-2-fluoroadenin 5'-phosphaten
US5602246A (en) 1992-11-25 1997-02-11 Schering Aktiengesellschaft Process for the preparation of fludarabine or fludarabine phosphate from guanosine
FR2701027B1 (fr) * 1993-02-01 1997-07-18 Warner Lambert Co Procede de synthese ameliore du 9-(beta-d-arabinofuranosyl)adenine 5'-phosphate.
DE19543052A1 (de) * 1995-11-06 1997-05-07 Schering Ag Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-Phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern im Verfahren
IT1276126B1 (it) 1995-11-14 1997-10-27 Archimica Spa Procedimento per la preparazine di 9-((2-idrossietossi)metil) guanina
JP4261051B2 (ja) 1997-12-11 2009-04-30 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト リン酸フルダラビンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩の製造方法、リン酸フルダラビンを製造するための精製方法及び少なくとも９９．５％の純度を有するリン酸フルダラビン
US6174873B1 (en) 1998-11-04 2001-01-16 Supergen, Inc. Oral administration of adenosine analogs

Also Published As

Publication number Publication date
AU2155099A (en) 1999-06-28
KR20050085937A (ko) 2005-08-29
CZ20002159A3 (cs) 2000-09-13
SK8872000A3 (en) 2001-03-12
HUP0100169A3 (en) 2002-04-29
CA2313486A1 (en) 1999-06-17
SI1047704T2 (sl) 2008-02-29
ATE231880T1 (de) 2003-02-15
JP4261051B2 (ja) 2009-04-30
EP1047704B1 (de) 2003-01-29
IL136283A0 (en) 2001-05-20
NO315324B1 (no) 2003-08-18
ES2190136T3 (es) 2003-07-16
JP2009040797A (ja) 2009-02-26
HU226997B1 (en) 2010-04-28
EP1047704B2 (de) 2007-11-07
DK1047704T3 (da) 2003-06-23
KR100532898B1 (ko) 2005-12-05
SK283475B6 (sk) 2003-08-05
AT8617U1 (de) 2006-10-15
DE59807096D1 (de) 2003-03-06
US6046322A (en) 2000-04-04
NO20002962L (no) 2000-06-09
EP1047704A2 (de) 2000-11-02
DK1047704T4 (da) 2008-03-25
HUP0100169A1 (hu) 2001-11-28
PL341659A1 (en) 2001-04-23
NO20002962D0 (no) 2000-06-09
KR20010032919A (ko) 2001-04-25
WO1999029710A3 (de) 1999-09-10
US7547776B1 (en) 2009-06-16
TW424093B (en) 2001-03-01
ES2190136T5 (es) 2008-03-01
DE29825173U1 (de) 2005-12-22
ZA9811338B (en) 1999-06-10
CZ296366B6 (cs) 2006-02-15
AU739574B2 (en) 2001-10-18
SI1047704T1 (en) 2004-02-29
WO1999029710A2 (de) 1999-06-17
JP2001525418A (ja) 2001-12-11
IL136283A (en) 2006-10-31
HK1033831A1 (en) 2001-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009040797A (ja) リン酸フルダラビンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩の製造方法、リン酸フルダラビンを製造するための精製方法及び少なくとも９９．５％の純度を有するリン酸フルダラビン
AU2020318679B2 (en) Method of making nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof
US4743693A (en) Process for the preparation of a stable modification of torasemide
JPH03135981A (ja) 炭素環式ヌクレオシドアナローグの製法
JP2921580B2 (ja) アスコルビン酸−２−ホスフェートの製造法、Ｋ１±０．３Ｍｇ１±０．１５−Ｌ−アスコルベート−２−ホスフェートおよび５，６−イソプロピリデン−アスコルビン酸の製造法
KR20210005071A (ko) (티오)니코틴아미드 리보푸라노사이드 염 및 이의 조성물, 제조 방법, 및 용도
JP7761652B2 (ja) 塩メタセシスによるニコチンアミドリボフラノシド塩の製造方法、そのトシレート塩の結晶形態及びそのクロリド：ヨージド塩の共結晶化した形態
KR100375957B1 (ko) D4t 동질이상 i 형의 제조방법
GB2048858A (en) Spectinomycin recovery process
MXPA00004877A (en) Method for producing fludarabin phosphate lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts, purification method for producing fludarabin phosphate and fludarabin phosphate which is at least 99.5%pure
EP0341991A2 (en) Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof
US6008413A (en) Process for recrystallizing 1,3-bis(aminophenoxy benzene)
US3798212A (en) Resolution of benzodiazepine derivatives
US631757A (en) Xanthin derivative and process of making same.
KR810000909B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
HK1033831B (en) Method for producing fludarabin phosphate lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts, purification method for producing fludarabin phosphate and fludarabin phosphate which is at least 99.5% pure
GB2169286A (en) 4'-Deoxy-4'-halodoxorubicin-14-esters
JPH05132470A (ja) ３−アミノピラジン−２−カルボン酸の製造法および該カルボン酸のアルカリ金属塩の取得方法