DE69129971T2 - Verfahren zur herstellung von 9-beta-d-arabinofuranosyl-2-fluoroadenin 5'-phosphaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 9-beta-d-arabinofuranosyl-2-fluoroadenin 5'-phosphatenInfo
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Description
- Diese Anmeldung ist eine teilweise Fortsetzung der U.S. Anmeldung der Seriennr. 445,446 , die am 4. Dezember 1989 eingereicht wurde.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-Beta-D-Arabinofuranosyl-2- fluoradenin-5'-phosphat (II). Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren, worin eine Phosphorylierungsreaktion mit 9-Beta-D-Arabinofuranosyl-2-fluoradenin (I) unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird, um das 5'-Phosphat herzustellen.
- Die Herstellung und Verwendung von 9-Beta-D-Arabinofuranosyl-2-fluoradenin, bekannt als 2-F-ara-A (NSC 118218), zur Behandlung von Leukämie und als antivirales Mittel, ist sehr bekannt und wird in dem U.S. Patent Nr. 4,188,378 von Montgomery beschrieben. Das Problem ist, dass 2-F-ara-A sehr zytotoxisch ist. In einem Versuch, die Zytotoxizität zu reduzieren, wurde 9-Beta-D-Arabinofuranosyl-2-fluoradenin-5'- phosphat (NSC 312887; 2-F-ara-AMP) hergestellt. Die herkommuchen Phosphorylierungsreaktionen stellten 2-F-araA-AMP in sehr schlechter Ausbeute und Reinheit her. Das Unvermögen, 2-F- araA-Amp in guten Ausbeuten und annehmbarer Reinheit herzustellen, erhöhte die Kosten des Medikamentes.
- Kim et al., J. Carbohydrates Nucleosides-Nucleotides 6(3) 229-236 (1979), Yoshikawa et al., Tet. Letters 50, 5065-5068 (1967), Bull of the Chem. Soc. Japan 42, 3505-3508 (1969) und Sowa et al., Bull. of the Chem. Soc. Japan 48, 2084-2090 (1975) beschreiben die Bildung von 5'-Phosphaten verschiedener Nucleoside. In dem ersten Literaturhinweis wird vorgeschlagen, dass die Reaktion zusammen mit der Zugabe einer kleinen Menge Wasser durchgeführt wird, um die Bildung von Diestern zu minimieren. Der Anmelder hat herausgefunden, dass diese Maßnahme zur Herstellung von 2-F-ara-AMP unnötig ist. Tatsächlich hat der Anmelder beobachtet, dass die Reaktion am besten verläuft, wenn kein Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben wird.
- US-A-4123609 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 9-(β-D-Arabinofuranosyl)adenin-5'-phosphat durch Phosphorylieren von wasserfreiem 9-(β-D-Arabinofuranosyl)adenin mit einem Phosphoroxyhalogenid in Gegenwart eines Trialkylphosphat- Lösungsmittels Nachdem die Reaktion mit dem Phosphoroxyhalogenid beendet ist, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser hydrolysiert. Es ist dann notwendig, den pH des resultierenden wässrigen Gemisches einzustellen durch Zugabe einer Base, wie einer Natriumhydroxidlösung, in ausreichender Menge, um eine Trennung in eine wässrige Flüssigphase und eine nicht-wässrige Flüssigphase herbeizuführen. Das resultierende Gemisch, das die zwei Flüssigphasen bildet, wird anschließend mit einem inerten, mit Wasser nicht vermischbaren Lösungsmittel umgesetzt, um daraus das Trialkylphosphat zu entfernen.
- Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-F-ara-A-AMP aus 2-F-ara-A in guter Ausbeute und in hoher Reinheit bereitzustellen. Diese und andere Aufgaben werden stärker erkennbar in Bezug auf die folgende Beschreibung.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von 9-Beta-D-Arabinofuranosyl-2-fluoradenin-5'- phosphat (II), umfassend:
- (a) Vakuumtrocknen von 9-β-D-Arabinofuranosyl-2-fluoradenin (I), um wasserfreies (I) bereitzustellen;
- (b) Umsetzen des vakuumgetrockneten (I) unter wasserfreien Bedingungen in einem Reaktionsgemisch mit einem molaren Überschuss von einem wasserfreiem Tri- Niedrigalkylphosphat und einem Phosphoroxyhalogenid, wobei das Halogenid aus Brom und Chlor ausgewählt wird, bei einer reduzierten Temperatur, um ein Zwischenprodukt von (II) in dem Reaktionsgemisch herzustellen;
- (c) Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch, um das Zwischenprodukt zu hydrolysieren und die Reaktion zu beenden und in dem Wasser gelöstes (II) bereitzustellen;
- (d) Behandeln des Reaktionsgemisches mit einem unpolaren organischen Lösungsmittel, das ein Nichtlösungsmittel für (II) ist, um (II) aus dem Reaktionsgemisch auszufällen;
- (e) Abtrennen des ausgefällten (II) von dem Reaktionsgemisch; und
- (f) Lösen von (II) in Wasser und Umkristallisieren von (II) aus Wasser.
- Es wurde herausgefunden, dass das 2-F-ara-A eingehend unter Vakuum getrocknet werden muss und dass die Reaktion unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden muss. Das 2-F-ara-A ist im wesentlichen wasserfrei, wenn nicht vollständig wasserfrei, infolge des Erhitzens unter Vakuum, um das meiste Hydratwasser zu entfernen. Das Tri-Niedrigalkylphosphat wird ebenfalls getrocknet.
- Das Niedrigalkylphosphat ist vorzugsweise Trimethylphosphat. Tri-Niedrigalkylphosphate, in denen die Alkylgruppen 1 bis 2 Kohlenstoffatome haben, können verwendet werden.
- Nachdem die Reaktion zur Bildung von 2-F-ara-AMP (II) beendet ist, wird Wasser hinzugefügt, um das Zwischenprodukt (ein 5'-Phosphordichloridat) zu hydrolysieren und die Reaktion zu beenden. Das 2-F-ara-AMP (II) löst sich in dem Wasser und wird dann von dem Wasser abgetrennt. Vorzugsweise wird ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet, das im wesentlichen ein Nicht-Lösungsmittel für 2-F-ara-AMP ist, um 2-F-ara- AMP (II) zur Ausfällung zu bringen. Das Lösungsmittel wird entfernt, und das 2-F-ara-AMP (II) wird vorzugsweise in Wasser gelöst und aus dem Wasser umkristallisiert. Kleine Mengen 2-F- ara-AMP (II) werden aus dem Lösungsmittel wiedergewonnen.
- In einer Forschungsarbeit wurde das Nucleosid (I) nach Lufttrocknung mehrere Tage lang unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, um ein Monohydrat zu herzustellen. Das Monohydrat löste sich leicht ( 20 Min.) in dem Reaktionsmedium, während die Reaktion fortschritt, das überschüssige Phosphoroxychlorid schien ausreichend, um das Hydratwasser zu zerstören, und die Ausbeuten waren unannehmbar niedrig. In einer weiteren Arbeit wurde das Nucleosid (I) 24 Stunden bei 0,33 mm Hg und 90ºC getrocknet, um im wesentlichen wasserfreies Material zu liefern. Das Lösungsmittel der Trimethylphosphat-Reaktion wurde destilliert, und der Vorlauf und die Nachlauffraktionen wurden verworfen. Mit diesen Änderungen wurde die Zeit, ein homogenes Reaktionssystem zu erhalten, auf 4 bis 6 Stunden ausgedehnt, und die Ausbeuten waren sowohl reproduzierbar als auch deutlich verbessert (75-79%, durchschnittlich 76%), auf der Basis von Produkt (II) als Monohydrat nach 4-stündigem Trocknen bei Raumtemperatur bei 0.3 mm Hg.
- Ein typischer 100 g-Versuch, der verwendet wurde, um 785 g des Zwischenproduktes (I) zu verarbeiten, wird beschrieben. Phosphoroxychlorid (80,0 g, 49 ml, 523 mmol) wurde zu kaltem (0ºC, Eisbad), wasserfreiem, redestilliertem Trimethylphosphat (1 l) gegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 0ºC gehalten. Unter Rühren wurde auf einmal getrocknetes 9-Beta-D- Arabinofuranosyl-2-fluoradenin (I) (100,0 g, 350,6 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 4 bis 6 Stunden homogen (hell-gelbe Lösung). Dann wurde das Reaktionsgemisch 15 Stunden lang in einen Kühlschrank ( 1ºC) gestellt. Es war kein Ausgangsmaterial vorhanden, wie durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde. Es wurde Wasser (70 ml) hinzugefügt, und die Lösung wurde 3 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Das Gemisch wurde dann unter Rühren in kaltes ( 0ºC, Eisbad) Methylenchlorid (8 l) gegossen und unter Rühren in dem Eisbad gelassen, bis eine klare Methylenchlorid-Phase erhalten wurde (1 h). Das Methylenchlorid wurde durch Dekantieren entfernt, und die restliche gelbliche gummiartige Masse wurde in warmem ( 50ºC) Wasser (700 ml) gelöst. Die Lösung wurde angeimpft und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das resultierende kristalline Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser (50 ml) und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Das Produkt (II) wurde bei Raumtemperatur bei 0,3 mm Hg 4 Stunden lang getrocknet, wobei 78,5 g (Dünnschichtchromatographie, spurenweise Verunreinigung) des ersten Ausbeutematerials, Schm.p. 200-205ºC (Zers.) mit vorherigem Braunwerden bei 185ºC, erhalten wurde.
- Die überstehende Methylenchlorid-Flüssigkeit, die nach der Abtrennung des rohen gummiartigen Produktes zurückblieb, wurde mit Wasser extrahiert (3 x 500 ml). Die Wasserextrakte wurden vereinigt und durch eine Säule (560 x 80 mm), die Dowex-50- Harz (saure Form) enthielt, laufen gelassen. Die Säule wurde mit Wasser eluiert, und die das Produkt enthaltenden Fraktionen (durch UV-Kontrolle und Dünnschichtchromatographie festgestellt) wurden vereinigt. Die wässrige Losung wurde dann auf ein kleineres Volumen (ca. 250 ml) konzentriert (Wasserstrahlpumpe) und über Nacht auf die Umgebungstemperatur abkühlen lassen. Der resultierende kristalline Feststoff (II) wurde durch Filtration entfernt, mit einem kleinen Teil Wasser und anschließend mit Ethanol gewaschen und dann wie oben getrocknet, um 11,0 g des Produktes (II) mit derselben Reinheit (durch Dünnschichtchromatographie) wie die der ersten Ausbeute von (II) zu liefern. Auf ähnliche Weise wurde die Mutterlösung der ersten Ausbeute von (II) behandelt, wie oben beschrieben, um 10,5 g des Produktes derselben Reinheit (Dünnschichtchromatographie) wie die der anderen Ausbeuten zu liefern. Die vereinigte Ausbeute betrug 100 g (70%, berechnet als das Monohydrat).
- Auf diese Weise wurden 785 g des gutgetrockneten (24 h, 90º0, 0,3 mm Hg), im wesentlichen wasserfreien Ausgangsnucleosides (I) verarbeitet, um 799 g (76%, berechnet als Monohydrat) der Zielverbindung (II) guter Qualität zu erhalten. Jedoch wurde in der anfänglichen Versuchsreihe 510 g Nucleosid als Monohydrat verarbeitet, wobei nur 351 g (54%) erhalten wurden.
- Das obige Material, 1134 g von (II) aus 5 Versuchen, wurde in vorgeheiztem deionisiertem Wasser (82ºC, 15 ml/g) gelöst. Die Verbindung löste sich in 3-5 Minuten bei 73-75ºC. Die Lösung wurde durch Papier filtriert, und das Filtrat wurde in einen 22 1-Kolben überführt. Die Lösung wurde gerührt und schnell auf 45-50ºC herabgekühlt, um die Zersetzung von Produkt (II) zu minimieren. An dieser Stelle begann das Produkt (II) zu kristallisieren, und das Gemisch wurde langsam über Nacht abkühlen lassen, um die Ausfällung zu vervollständigen. Wenn die Temperatur auf 32-33ºC sinken gelassen wird, bevor die Ausfällung vollständig ist, präzipitiert das Produkt als Gel, was nicht wünschenswert ist. Die Lösung wurde dann zwei Stunden lang gekühlt (Eisbad). Das resultierende Präzipitat von (II) wurde durch Filtration durch einen Stoffilter gesammelt. Der Filterkuchen von (II) wurde hintereinander mit kaltem deionisiertem Wasser (1,25 l) und Ethanol (1,8 l) gewaschen.
- Das Produkt (II) wurde bei Raumtemperatur bei 0,3 mm Hg 24 Stunden lang getrocknet und wog zu diesem Zeitpunkt 916 g als 0,8 Hydrat. Das Produkt (II) wurde weiter bei 55-60ºC bei 0,3 mm Hg 72 Stunden lang getrocknet, um 881 g (82% Rückgewinnung) wasserfreies Material zu liefern. Die Durchschnittsausbeute von (II) betrug 67% des Vonäufer-Nucleosides (I). Die Mutterlösung kann erneut aufgearbeitet und zusätzliches reines Produkt (II) (ca. 10%) isoliert werden.
- Hinsichtlich der umfangreichen Behandlung im letzten Schritt war eine abschließende Umkristallisierung von (II) notwendig, um irgendwelche versehentlich hineingelangten, wasserunlöslichen Verunreinigungen zu entfernen. Das saure Produkt ist jedoch in heißem Wasser instabil. Eine gewisse Zersetzung tritt während der Umkristallisierung auf, und es resultiert daraus keine wirkliche Verbesserung der Reinheit. Bei einer sorgfältigen Handhabung im letzten Schritt, ist es möglich, dass die abschließende Umkristallisierung vermieden werden kann.
- Trimethylphosphat
- Phosphoroxychlorid (d = 1.645)
- Methylenchlorid
- Dowex 50W-X2, 50-100 mesh
- Alkohol, 3A, speziell denaturiert
- Schmelzpunkt: 202-203ºC (Zers.), wird braun bei 190ºC
- Analyse: Berechn. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;FN&sub5;O&sub7;P (365.21)
- Berechn. Gefunden
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- n-PrOH-MeOH-H&sub2;O-NH&sub4;OH (4:3:2:1)) Rf = 0,41, Verunreinigungsspur
- MeOH-H&sub2;O-NH&sub4;OH (75:25:1), Rf = 0,70, Verunreinigungsspur
- Wasser: 9 mg/ml (8,7 und 9,3 mg/ml), 2 Bestimmungen, pH 2
- Ethanol: unlöslich
- Wasser: > 100 mg/ml (oberer Wert nicht bestimmt)
- Es ist beabsichtigt, dass die vorangegangene Beschreibung die vorliegende Erfindung nur veranschaulicht und dass die vorliegende Erfindung nur durch die im folgenden anhängigen Ansprüche beschränkt wird.
Claims (9)
1. Verfahren zum Herstellen von
9-β-D-Arabinofuranosyl-2-fluoradenin-5'-phosphat (II)
umfassend:
(a) Vakuumtrocknen von
9-ß-D-Arabinofuranosyl-2-fluoradenin (I), um
wasserfreies (I) bereitzustellen;
(b) Umsetzen des vakuumgetrockneten (I) unter
wasserfreien Bedingungen in einem Reaktionsgemisch mit
einem molaren Überschuss von einem wasserfreiem Tri-
Niedrigalkylphosphat und einem Phosphoroxyhalogenid,
wobei das Halogenid aus Brom und Chlor ausgewählt
wird, bei einer reduzierten Temperatur, um ein
Zwischenprodukt von (II) in dem Reaktionsgemisch
herzustellen;
(c) Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch, um das
Zwischenprodukt zu hydrolysieren und die Reaktion zu
beenden und in dem Wasser gelöstes (II)
bereitzustellen;
(d) Behandeln des Reaktionsgemisches mit einem
unpolaren organischen Lösungsmittel, das ein
Nichtlösungsmittel für (II) ist, um (II) aus dem
Reaktionsgemisch auszufällen;
(e) Abtrennen des ausgefällten (II) von dem
Reaktionsgemisch; und
(f) Lösen von (II) in Wasser und Umkristallisieren von
(II) aus Wasser.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das
Tri-Niedrigalkylphosphat Trimethylphosphat ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Phosphoroxyhalogenid
Phosphoroxychlorid ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Temperatur -2ºC bis
0ºC beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion in Schritt
(b) mindestens 16 bis 18 Stunden lang durchgeführt wird,
nachdem das Reaktionsgemisch homogen wird als hellgelbe
Lösung.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das in Schritt (d)
verwendete unpolare organische Lösungsmittel Methylenchlorid
ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt (a) durch
Erhitzen von (I) auf eine Temperatur zwischen 85º und 90ºC
mindestens 24 Stunden lang in einem Vakuum von weniger als
26,66 Pa (0,2 mm Hg) durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die überstehende
Methylenchlorid-Flüssigkeit, die in Schritt (d) erhalten
wird, mit Wasser extrahiert wird, um (II) in dem Wasser
bereitzustellen, das Wasser mit (II) durch eine
Ionenchromatographie-Säule eluiert wird, um wässrige
Fraktionen, die (II) enthalten, bereitzustellen; die wässrigen
Fraktionen unter Verwendung eines Vakuums und durch
Erhitzen konzentriert werden, um einen Teil des Wassers zu
entfernen; ein Gemisch der konzentrierten wässrigen
Fraktionen, die (II) enthalten, gekühlt wird, um (II) aus der
konzentrierten Lösung auszukristallisieren, und (II) von
dem Wasser abgetrennt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das abgetrennte (II) in
Schritt (e) in erhitzten Wasser gelöst wird und dann das
erhitzte Wasser gekühlt wird, um (II) auszufällen, das von
dem Wasser abgetrennt wird.
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