ES2197128T3 - Sintesis de 3,6-dihidro-4-hidroxi-2h-piran-2-ona. - Google Patents
Sintesis de 3,6-dihidro-4-hidroxi-2h-piran-2-ona.Info
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Abstract
Un proceso para la preparación de una S-lactona de la fórmula (I): **FORMULA** comprendiendo dicho proceso tratar un haluro de acilo de la fórmula (II): **FORMULA** con a) un ceten acetal de la fórmula (III): **FORMULA** para producir un éster de éter S-hidroxi-protegido-/-enol de la fórmula (IV) **FORMULA** seguido por la separación de al menos uno de los grupos protectores R3 y R6; y poner en contacto el producto con un ácido para producir dicha S-lactona, o o b) con un malonato de acidez media de la fórmula (V): **FORMULA** para producir un S-hidroxi-/-cetoéster de la fórmula (VI): **FORMULA**
Description
Síntesis de
3,6-dialquil-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona.
La presente invención se refiere a un proceso
para producir
3,6-dialquil-5,6-dihidro-4-hidroxi-piran-2-ona.
En particular, la presente invención se refiere a un proceso
enantioselectivo para producir dicho compuesto.
Las \delta-lactonas tales como
las
3,6-dialquil-5,6-dihidro-4-hidroxi-piran-2-
onas son intermedios útiles en la preparación de una variedad de
químicos finos y compuestos farmacéuticamente activos. Por ejemplo,
la
5,6-dihidro-3-hexil-4-
hidroxi-6-undecil-piran-2-ona
es un precursor bien conocido para la preparación de oxetanonas
tales como tetrahidrolipstatina (orlistato). Ver por ejemplo, las
Patentes U.S. núms. 5.245.056 y 5.399.720, ambas publicadas para
Karpf y colaboradores; y las Patentes U.S. núms. 5.274.143 y
5.420.305, ambas publicadas para Ramig y colaboradores.
Otros métodos para preparar tetrahidrolipstatina
usan un éter \beta-hidroxi, por ejemplo,
3-hidroxi tetradecanoato de metilo, como un
intermedio. Ver por ejemplo, Pommier y colaboradores, Síntesis,
1994, 1294-1300, Case-Green y
colaboradores, Synlett, 781-782, Schmid y
colaboradores, Proceedings of the Chiral Europe'94 Symposium,
Septiembre 19-20, 1994, Niza, Francia, y las
Patentes U.S. anteriormente mencionadas. Algunos métodos de
preparación de oxetanonas, tales como aquellos descritos en las
Patentes U.S. anteriormente mencionadas publicadas para Karpf y
colaboradores, usan un éster de \beta-hidroxi como
un intermediario para preparar la \delta-lactona
que se usa entonces en la síntesis de oxetanonas.
La estereoquímica de una molécula es importante
en muchas de las propiedades de la molécula. Por ejemplo, es bien
conocido que las propiedades fisiológicas de los fármacos que tienen
uno o más centros quirales, esto es, centros esteroquímicos, puede
depender de la estereoquímica de uno o unos de los centros quirales
de los fármacos. De esta manera, es ventajoso poder controlar la
estereoquímica de una reacción química.
Muchas oxetanonas, por ejemplo,
tetrahidrolipstatina, contienen uno o más centros quirales. Los
intermedios de \delta-lactona y éster
\beta-hidroxi usados en la síntesis de
tetrahidrolipstatina contienen un centro quiral. Algunas síntesis de
estos intermedios, tales como aquellas descritas en las Patentes
U.S. anteriormente mencionadas publicadas para Karpf y
colaboradores, se refieren a la preparación de una mezcla racémica
que se resuelve entonces en un paso posterior para aislar el isómero
deseado. Otros métodos se refieren a una síntesis asimétrica del
éster \beta-hidroxi por una enantioselectividad
reduciendo el correspondiente \beta-cetoéster.
Por otra parte, con objeto de obtener un alto
rendimiento del producto deseado, algunos procesos de hidrogenación
asimétricos y corrientes para reducir el
3-oxo-tetradecanoato de metilo
requieren condiciones de reacción extremadamente puras, por ejemplo,
pureza del gas de hidrógeno de al menos el 99,99% incrementando de
esta manera adicionalmente el costo de producción del
correspondiente éster \beta-hidroxi.
Por lo tanto, existe una necesidad para un
proceso de producción de \delta-lactonas. Y existe
la necesidad de reducir enantioselectivamente los
\beta-cetoésteres bajo condiciones que no
requieran condiciones de reacción extremadamente puras o una alta
presión de gas de hidrógeno.
En mayor detalle, la presente invención se
refiere a un proceso para la preparación de una
\delta-lactona de la fórmula (I):
dicho proceso comprende tratar un haluro de acilo
de la fórmula
(II):
con
- a) una ceten acetal de la fórmula (III):
para producir un éster de éter
\delta-hidroxi-protegido-\beta-enol
de la fórmula
(IV):
seguido por la separación de al menos uno de los
grupos protectores R^{3} y R^{6}; y poner en contacto el
producto con un ácido para producir dicha
\delta-lactona,
o
- b) con un malonato de acidez media de la fórmula (V):
para producir un
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
de la fórmula
(VI):
seguido por el tratamiento de dicho éster de éter
\delta-hidroxi-protegido-\beta-enol
con un ácido para producir dicha
\delta-lactona,
en donde en las anteriores fórmulas
- R^{1} es alquilo C_{1}-C_{20};
- R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{10};
- R^{3} es grupo hidroxi protegido;
- R^{4} y R^{5} en las fórmulas (III) y (IV) son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{5}-C_{20}, arilalquilo C_{6}-C_{20} o SiR^{8}R^{9}R^{10}, en donde R^{8}, R^{9}, R^{10} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo;
- R^{5} en las fórmulas (V) y (VI) es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{5}-C_{20}, o arilalquilo C_{6}-C_{20}
- R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{5}-C_{20}, o arilalquilo C_{6}-C_{20};
- R^{6} es H o R^{4};
- R^{7} es H o R^{3}, y
- X es un haluro.
Como se usa en la presente, el término
``tratamiento'', ``contacto'' o ``reacción'' se refiere a agregar o
mezclar dos o más reactivos bajo condiciones apropiadas para
producir el producto indicado y/o deseado. Se apreciará que la
reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no
necesariamente resultar directamente de la combinación de dos
reactivos que se agregan inicialmente, esto es pueden ser uno o más
intermediarios que se producen en la mezcla que llevan por último a
la formación del producto indicado y/o deseado.
El término ``alquilo'' se refiere a hidrocarburos
alifáticos que pueden ser grupos de cadena recta o ramificada. Los
grupos alquilo opcionalmente pueden sustituirse con uno o más
sustituyentes, tales como halógeno, alquenilo, alquinilo, arilo,
hidroxi, amino, tio, alcoxi, carboxi, oxo o cicloalquilo. Puede
opcionalmente insertarse a lo largo del grupo alquilo uno o más
átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido o no sustituido.
Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo,
i-propilo, n-butilo,
t-butilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluoro-metilo, clorometilo, triclorometilo,
pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decido y undecilo.
El término ``arilo'' se refiere a porciones de
anillo monocíclicas o bicíclicas, carbocíclicas o heteroacíclicas
aromáticas. Los grupos arilo pueden sustituirse con uno o más
sustituyentes, tales como un halógeno, alquenilo, alquilo,
alquinilo, hidroxi, amino, tio, alcoxi o cicloalquilo. Los grupos
arilo ejemplares incluyen fenilo, toluilo, pirrolilo, tiofenilo,
furanilo, imidazolilo, pirazolilo,
1,2,4-triazolilo, piridinilo, pirazonilo,
pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo y
isoxazolilo.
La presente invención proporciona un proceso para
la preparación de \delta-lactonas, tales como
3,6-dialquil-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-
onas. En particular, la presente invención proporciona un proceso
para la preparación de una \delta-lactona de la
fórmula:
donde R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{20}, y R^{2} es H o alquilo
C_{1}-C_{10}. En particular, la presente
invención proporciona un proceso para producir
enantioselectivamente la \delta-lactona I. En una
forma de realización específica de la presente invención, el proceso
enantioselectivo proporciona la
(R)-\delta-lactona VII que tiene
el siguiente
estereocentro:
Se apreciará que la
\delta-lactona de fórmula VII y la correspondiente
\delta-lactona enantioméricamente enriquecida
pueden también existir en, o estar en equilibrio con, sus formas
tautoméricas:
respectivamente. Por consiguiente, cualquier
referencia a la \delta-lactona de fórmula I o VII
incluye implícitamente su forma tautomérica de la fórmula IC o 1D,
respectivamente.
En una forma de realización preferida de la
invención, R^{1} es undecilo, R^{2} es hexilo, R^{3} es una
porción de la fórmula -SiR^{11}R^{12}R^{13}, en donde cada uno
de R^{11}, R^{12} y R^{13} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo, X es cloro, R^{5} es
alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de R^{4 }y
R^{6} es una porción de la fórmula -SiR^{8}R^{9}R^{10} y
R^{7} es H.
Una forma de realización de la presente
invención, proporciona un proceso para la preparación de una
\delta-lactona de la fórmula (I):
que comprende tratar un haluro de acilo de la
fórmula
(II):
con una ceten acetal de la fórmula
(III):
para producir un éster de éter
\delta-hidroxi-protegido-\beta-enol
de la fórmula
(IV):
seguido por la separación de al menos uno de los
grupos protectores R^{3} y R^{6}; y poner en contacto el
producto con un ácido para producir la
\delta-lactona,
donde R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{20}; R^{2} es H o alquilo
C_{1}-C_{10}; R^{3} es un grupo hidroxi
protector; cada uno de R^{4} y R^{5} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{6}, arilo
C_{5}-C_{20}, arilalquilo
C_{6}-C_{20} o -SiR^{8}R^{9}R^{10};
R^{6} es H o R^{4}; cada uno de R^{8}, R^{9}, R^{10} es
independientemente alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo;
y X es haluro.
Otra forma de realización de la presente
invención proporciona un proceso para la preparación de la
\delta-lactona de la fórmula (I) descrita
anteriormente, tratando un haluro de acilo de la fórmula (II):
con un malonato de acidez media de la fórmula
(V):
para producir un
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
de la fórmula
(VI):
seguido por el tratamiento del éster de éter
\delta-hidroxi-protegido-\beta-
enol con un ácido para producir la
\delta-lactona, donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{5} y X son como se ha descrito anteriormente, y R^{7} es H o
R^{3}.
Preferiblemente, los métodos de la presente
invención proporcionan una síntesis enantioselectiva de la
\delta-lactona.
El proceso del paso a) comprende el tratamiento
de dicho éster de éter
\delta-hidroxi-protegido-\beta-enol
para separar el grupo protector R^{6} para producir
\delta-hidroxi-protegido-\beta-cetoéster
de la fórmula:
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} son
como se definieron
anteriormente.
Una forma de realización adicional de la presente
invención se refiere al paso para producir dicho haluro de acilo, en
donde dicho paso de producción del haluro de acilo comprende:
(i) tratar un ácido
\beta-hidroxi de la fórmula:
con un grupo protector hidroxi para producir un
éster de \beta-hidroxi-protegido
de la
fórmula:
y
(ii) tratar dicho éster de
\beta-hidroxi protegido con un agente halogenante
de acilo para producir dicho haluro de acilo, en donde R^{14} es
H, R o un catión contrario de carboxilato. En el proceso, cada uno
de R^{3} y R^{14} puede ser una porción de la fórmula
-SiR^{15}R^{16}R^{17}, en donde cada uno de R^{15},
R^{16} y R^{17} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, o fenilo. El proceso adicional
puede comprender el paso de enantioselectividad produciendo dicho
ácido \beta-hidroxi, en conde dicho paso de
producción del ácido \beta-hidroxi comprende:
(A) reducir enantioselectivamente un
\beta-cetoéster de la fórmula:
hasta producir enantioselectivamente un éster
\beta-hidroxi de la
fórmula:
en donde R^{18} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{5}-C_{20} o arilalquilo
C_{6}-C_{20};
y
(B) saponificar dicho éster de
\beta-hidroxi para producir dicho ácido
\beta-hidroxi.
La \delta-lactona resultante
tiene preferiblemente la siguiente configuración estereoquímica:
en donde dicho proceso produce dicha
\delta-lactona en un exceso enantiomérico de al
menos alrededor del
90%.
En una forma de realización preferida de la
invención, dicho paso de la reducción enantioselectiva de dicho
\beta-cetoéster comprende la hidrogenación de
dicho \beta-cetoéster en presencia de un
catalizador de hidrogenación. Los catalizadores de hidrogenación
apropiados son descritos a continuación, o pueden ser
seleccionados de los catalizadores como se muestra en la Tabla 2.
Preferiblemente, dicho catalizador de hidrogenación es un compuesto
de la fórmula RuCl_{2}((R)- MeOBIPHEP). El catalizador de
hidrogenación puede ser el producto producido poniendo en contacto
un compuesto de diacetato de rutenio de la fórmula
Ru(Oac)_{2}((R)- MeOBIPHEP) con una fuente de
haluro. La relación molar de entre dicha fuente de haluro y dicho
diacetato de rutenio será de al menos alrededor de 20:1.
Preferiblemente, el proceso para la preparación enantioselectiva de
un éster de \beta-hidroxi de la fórmula:
como se definió, comprende hidrogenar un
\beta-cetoéster de la
fórmula
en presencia de alrededor de 40 bar de presión, o
menos, de gas de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación de
rutenio, que comprende un haluro y un ligando de fósforo de
bifenilo sustituido quiral, en donde R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{20}, y R^{18} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{5}-C_{20} o arilalquilo
C_{6}-C_{20}. El hidrógeno de grado técnico es
apropiado para estos procesos. En el proceso anterior, R^{1} es
preferiblemente undecilo y R^{18} es preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{6}. El catalizador de hidrogenación
puede ser seleccionado de los catalizadores como se definió
anteriormente.
Una forma de realización adicionalmente preferida
de la presente invención, se refiere a un proceso para producir
enantioselectivamente una \delta-lactona de la
fórmula (VII):
dicho proceso
comprende:
a) tratar un haluro de acilo de la fórmula:
con una cetona acetal sililo de la
fórmula:
para producir un éster de éter
\delta-siloxi-\beta-silil
enol de la
fórmula:
b) tratar dicho éster de éter
\delta-siloxi-\beta-silil
enol con una base para separar al menos un grupo sililo;
y
c) poner en contacto el producto de dicho paso
(b) con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico para producir dicha
\delta-lactona,
en donde R^{1} es C_{11}H_{23}, R^{2} es
C_{6}H_{13}, R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{5}-C_{20} o arilalquilo
C_{6}-C_{20}; y cada uno de R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son independientemente
alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo. Dichos procesos
producen dicha \delta-lactona en un exceso
enantiomérico de al menos alrededor del 90%. Preferiblemente R^{5}
es alquilo C_{1}-C_{6}. En una forma de
realización preferida, el paso (b) comprende tratar dicho éster de
éter
\delta-siloxi-\beta-silil
enol con una base seleccionada del grupo que consiste en
hidróxidos y carbonatos para desililar ambos grupos sililo. Más
preferiblemente, dicho paso (b) comprende tratar dicho éster de
éter
\delta-siloxi-\beta-silil
enol con un bicarbonato para producir un
\delta-siloxi-\beta-cetoéster
de la fórmula:
El haluro de acilo correspondiente puede ser
producido por:
(i) tratamiento del ácido
(R)-3-hidroxi tetradecanoico con un
agente sililante para producir un éster de sililo
\beta-siloxi tetradecanoato de la fórmula
y
(ii) poner en contacto dicho éster de sililo
\beta-siloxi tetradecanoato con un agente
halogenatante de acilo, por ejemplo, cloruro de tionilo, para
producir dicho haluro de acilo.
Preferiblemente, R^{11}, R^{12} y R^{13}
son metilo y dicho agente sililante es seleccionado del grupo que
consiste de cloruro de trimetilsililo y que consiste de cloruro de
trimetilsililo y hexametildisilazano.
El proceso descrito anteriormente puede
comprender adicionalmente el paso de producir dicho ácido
(R)-3-hidroxi tetradecanoico, en
donde dicho paso de producción del ácido
(R)-3-hidroxi tetradecanoico
comprende:
(A) reducir enantioselectivamente un
\beta-cetoéster de la fórmula:
para producir un éster
\beta-hidroxi de la
fórmula:
en donde R^{18} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{5}-C_{20} o arilalquilo
C_{6}-C_{20};
y
(B) saponificar dicho éster
\beta-hidroxi para producir dicho ácido
(R)-3-hidroxi tetradecanoico.
El paso de la reducción enantioselectiva de dicho
\beta-cetoéster comprende la hidrogenación de
dicho \beta-cetoéster en presencia de un
catalizador de hidrogenación como se describió anteriormente.
Otra forma de realización preferida de la
presente invención, se refiere a la preparación de una
\delta-lactona de la fórmula (VII):
comprendido dicho
proceso:
(a) tratar un haluro de acilo de la fórmula:
con un malonato de acidez media de la
fórmula:
para producir un
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
de la
fórmula
y
(b) poner en contacto dicho
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
con un ácido para producir dicha \delta-lactona,
en donde R^{1} es C_{11}H_{23}, R^{2} es C_{6}H_{13},
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo
C_{5}-C_{20} o arilalquilo
C_{6}-C_{20}; y cada uno de R^{11}, R^{12} y
R^{13} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo.
Este proceso producirá dicha
\delta-lactona en un exceso enantiomérico de al
menos alrededor del 90%. Preferiblemente R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}, y dicho ácido es ácido
clorhídrico. El haluro de acilo puede ser producido como se
describió anteriormente.
En otra forma de realización de la presente
invención, el proceso descrito puede ser usado para la preparación
de los inhibidores de lipasa, por ejemplo, tetrahidrolipstatina
(orlistato, Fórmula XI). Tal proceso puede comprender los pasos
de:
(a) hidrogenación de un compuesto de fórmula
(VII)
para obtener un compuesto de fórmula
(VIII)
seguido
por
(b) una reacción de apertura de anillo bajo
condiciones básicas y la separación enantiomérica para obtener un
compuesto de fórmula (IX)
en donde X^{+} representa un catión, y PG del
grupo
OH-protector,
(c) seguido por la preparación del ácido libre de
la fórmula (IX), la formación del anillo y la partición del grupo
PG para obtener el compuesto de la fórmula (X)
(d) seguido por la desprotección y reacción con
N-formil-S-leucina
bajo condiciones Mitsunobu para obtener el compuesto de la fórmula
(XI)
en donde R^{1} y R^{2} son como se describió
anteriormente. Por la preparación de tetrahidrolipstatina
(orlistato), R^{1} es C_{11}H_{23} y R^{2} es
C_{6}H_{13} (por ejemplo, descrito en la Patente US nº
5.399.720).
Una forma de realización adicional de la presente
invención, se refiere a compuestos seleccionados del grupo
constituido por
a) haluros de acilo de
\beta-siloxi de la fórmula:
b) ésteres de éter
\delta-siloxi-\beta-silil
enol de la
fórmula:
y
c)
\delta-siloxi-\beta-cetoésteres
de la fórmula:
en donde R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{20}, R^{2} es H o alquilo
C_{1}-C_{10}; R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{5}-C_{20} o arilalquilo
C_{6}-C_{20; }cada uno de R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo; y X es un
haluro. Los compuestos preferidos son cloruro de
(R)-3-trimetilsiloxi
tetradecanoilo,
(R)-3,5-bis-(trimetilsiloxi)-2-hexol-3-hexadecenoato
de metilo,
(R)-3,4-bis-(trimetilsiloxi)-2-hexol-3-hexadecanoato
de etilo,
(5R)-5-(trimetilsiloxi)-2-hexil-3-oxo-hexadecanoato
de metilo, y
(5R)-5-(trimetilsiloxi)-2-hexil-3-oxo-hexadecanoato
de
etilo.
Una forma de realización adicional de la presente
invención, se refiere al uso de los procesos descritos para la
preparación de la tetrahidrolipstatina (orlistat). La invención
también se refiere a compuestos preparados por cualquiera de los
procesos como se describieron.
Una forma de realización de la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de una
\delta-lactona de la fórmula:
que
comprende:
(a) tratar un haluro de acilo de la fórmula:
con una cetona acetal de la
fórmula:
para producir un éster de éter
\delta-hidroxi-protegido-\beta-enol
de la
fórmula:
(b) separan al menos uno de los grupos
protectores R^{3} y R^{6}; y
(c) poner en contacto el producto del paso (b)
con un ácido para producir la \delta-lactona,
donde R^{1} alquilo C_{1}-C_{20; R}^{2} es H
o alquilo C_{1}-C_{10}; R^{3} es un grupo
hidroxilo protector; cada uno de R^{4} y R^{5} son
independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, arilo
C_{5}-C_{20}, arilalquilo
C_{6}-C_{20} o -SiR^{8}R^{9}R^{10};
R^{6} es H o R^{4}; cada uno de R^{8}, R^{9}, R^{10} son
independientemente alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo;
y X es un haluro.
La presente invención se describe ahora con
referencia a la síntesis de la \delta-lactona VII
enantioméricamente enriquecida. Se apreciará que la forma racémica
de la \delta-lactona VII o
\delta-lactona que tiene la configuración
estereoquímica opuesta como la de la fórmula IA, aunque no se
discutió explícitamente en la presente, puede ser fácilmente
preparada usando los procesos de la presente invención, por el uso
una mezcla racémica o materiales de partida configurados
esteroquímicamente opuestos, respectivamente.
En una forma de realización del proceso de la
presente invención, el proceso incluye el tratamiento en haluro de
acilo de la fórmula:
con una cetona acetal de la
fórmula:
bajo condiciones suficientes para producir un
éster de éter
\delta-hidroxi-protegido-\beta-enol
de la
fórmula:
en donde R^{1} y R^{2} son descritos
anteriormente; R^{3} es un grupo hidroxi protegido; cada uno de
R^{4} y R^{5} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{5}-C_{20} (preferiblemente arilo
C_{6}-C_{20}), o una porción de la fórmula
-SiR^{8}R^{9}R^{10}; R^{6} es H o R^{4}; X es haluro,
preferiblemente cloruro; y cada uno de R^{8}, R^{9} y R^{10}
son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}
fenilo.
Una variedad de grupos protectores, incluyendo
grupos protectores para hidroxi y grupos funcionales de ácido
carboxílico, se conocen en la técnica y pueden emplearse. Los
ejemplos de muchos de los grupos protectores posibles pueden
encontrarse en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición
T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999,
que se incorpora completamente aquí como referencia.
Con referencia a los compuestos descritos
anteriormente (Fórmulas I, VII, IC, ID, IIa, III, IVa):
preferiblemente, R^{1} es undecilo. Preferiblemente R^{2} es
alquilo C_{1}-C_{10}, más preferiblemente
hexilo. Preferiblemente, R^{3} es una porción de la fórmula
-SiR^{11}R^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12} y
R^{13} es independientemente metilo, isopropilo,
tert-butilo o fenilo. Más preferiblemente R^{3}
es una porción de la fórmula -Si(CH_{3})_{3}.
Preferiblemente, R^{4} es una porción de la fórmula
-SiR^{8}R^{9}R^{10}. Preferiblemente cada uno de R^{8},
R^{9} y R^{10} es independientemente metilo, isopropilo,
tert-butilo o fenilo. Más preferiblemente R^{4} es
una porción de la fórmula -Si(CH_{3})_{3}.
Preferiblemente R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6},
arilo C_{5}-C_{20} o arilalquilo
C_{6}-C_{20}. Más preferiblemente R^{5} es
alquilo C_{1}-C_{6}. Todavía más preferiblemente
R^{5} es metilo o etilo. Preferiblemente, R^{6} del compuesto
IVa es el mismo como R^{4} del compuesto IV, particularmente
cuando R^{4} es una porción de la fórmula
-SiR^{8}R^{9}R^{10}.
Los procesos de la presente invención también
incluyen el tratamiento del éster de éter
\delta-hidroxi-protegido-\beta-enol
IVa bajo condiciones de reacción suficientes para separar al menos
uno de los grupos protectores (esto es, R^{3} y/o R^{6},
preferiblemente al menos R^{6}) y poner en contacto el compuesto
desprotegido resultante con un ácido para producir la
\delta-lactona VII.
Una cetona acetal III particularmente útil es una
silil cetona en la cual R^{4} es una porción de la fórmula
-SiR^{8}R^{9}R^{10} y R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{5}-C_{20} o arilalquilo
C_{6}-C_{20}. Las silil cetonas pueden
prepararse fácilmente por cualquiera de los métodos conocidos
actualmente. Algunos de los métodos para preparar las silil cetonas
se describen en Miura y colaboradores, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1991,
64, 1542-1553; Unemoto and Gotoh, Bull. Chem. Soc.
Jpn., 1987, 60, 3823-3825; Sugimoto y colaboradores,
Chem. Lett. Chem. Soc. Jpn., 1992, 65, 1513-1521; y
Shono y colaboradores, J. Org. Chem., 1984, 49,
1056-1059, que se incorporan completamente aquí
como referencia.
La silil cetona acetal III puede prepararse a
partir del correspondiente éster (o sea un compuesto de la fórmula
R^{2}-CH_{2}-C(=O)OR^{5})
mediante el tratamiento del éster con una base fuerte tal como
hexametil disilazida de litio (LiHMDS), una dialquilamida, por
ejemplo, diisopropilamida de litio y tetrametilpiridina de litio
(LiTMP), en un solvente orgánico aprótico convencional, tal como
tetrahidrofurano (THF), hexano, dimetoxi etano (DME), éter o mezclas
de los mismos, para generar un enolato y separar (o sea, poner en
contacto) el enolato con un agente sililante, incluyendo un
triflato de sililo y haluro de sililo, tal como cloruro de sililo,
por ejemplo cloruro de trimetil sililo. La dialquilamida puede
prepararse por el tratamiento de la correspondiente dialquilamina
con una base fuerte, tal como alquilo de litio (por ejemplo,
butilo de litio) en un solvente orgánico aprótico convencional
descrito anteriormente. La preparación del silil cetona acetal III
generalmente se lleva a cabo bajo preferiblemente una atmósfera
inerte tal como hidrógeno, argón, helio o similares, a una
temperatura preferiblemente de, o menos de, alrededor de 0ºC, más
preferiblemente a, o menos de, alrededor de -30ºC, y más
preferiblemente a alrededor de -78ºC. El silil cetona cetal III
puede purificarse, por ejemplo, por destilación bajo una presión
reducida. Cuando R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{10}, y R^{4} y R^{5} son porciones
diferentes, el silil cetona acetal III resultante puede tener 2
isómeros geométricos diferentes, esto es, una configuración de
doble enlace E o Z. Se apreciara que ya que el átomo de carbono de
la \delta-lactona VII que contiene el grupo
R^{2} no es un centro quiral (o la quiralidad no es significante
debido a que puede fácilmente isomerizarse), el isómero geométrico
del silil cetona acetal no es importante para los procesos de
enantioselectividad de la presente invención.
En una forma de realización particular de la
presente invención, el éster de éter
\delta-hidroxi-protegido-\beta-enol
V, donde R^{6} es R^{4}, se prepara reaccionando el silil
cetona acetal III descrito anteriormente con el haluro de acilo
III, donde R^{3} es una porción de la fórmula
-SiR^{11}R^{12}R^{13}. La reacción se lleva a cabo típicamente
en un solvente orgánico aprótico convencional, tal como THF,
tolueno, heptano, hexano o mezclas de los mismos. En presencia de
una amina terciaria que incluye trialquilamina, tal como
trietilamina o tributilamina, preferiblemente bajo una atmósfera
inerte descrita anteriormente. Preferiblemente, la temperatura de
reacción está en el rango desde alrededor de 0ºC hasta alrededor de
25ºC.
El éster de éter
\delta-hidroxi-protegido-\beta-enol
crudo IVa, puede purificarse, por ejemplo, por destilación bajo
presión reducida o por cromatografía, o puede usarse directamente
en el siguiente paso sin ninguna purificación. Como se usa en la
presente, un compuesto ``crudo'' se refiere a un compuesto que no se
somete a un paso de purificación separado diferente al de trabajo
convencional de la reacción.
El éster de éter
\delta-hidroxi-protegido-\beta-enol
V resultante, en particular donde R^{3} y R^{6} son una
porción de la fórmula -SiR^{11}R^{12}R^{13} y
-SiR^{8}R^{9}R^{10}, respectivamente,puede monodestilarse
selectivamente para producir una
\delta-siloxi-\beta- cetoéster
de la fórmula:
bajo condiciones ácidas o básicas,
preferiblemente bajo condiciones básicas. Para condiciones de
monodesilización básicas, típicamente, una amina terciaria incluye
una trialquilamina, tal como trietilamina o preferiblemente
tributilamina; o un bicarbonato, tal como bicarbonato de potasio,
bicarbonato de litio o preferiblemente bicarbonato de sodio, se
usan. La reacción de monodesilación puede conducirse en un
solvente prótico, tal como alcohol de alquilo (por ejemplo,
metanol, etanol, e isopropanol) o una mezcla de solvente orgánico
aprótico y un solvente prótico (por ejemplo, alcohol de alquilo o
agua). Los solventes orgánicos apróticos ejemplares que son útiles
en la reacción de monodesilación incluyen cloruro de metileno,
dimetil formamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), THF y éter.
Preferiblemente, la reacción de monodesilación se lleva a cabo en
un solvente de alcohol de alquilo, más preferiblemente en metanol.
El rango de la temperatura de la reacción de monodesilación
preferiblemente es desde alrededor de 0ºC hasta alrededor de
25ºC.
El
\delta-siloxi-\beta-cetoéster
VIa puede desililarse adicionalmente bajo condiciones ácidas o
básicas, preferiblemente bajo condiciones ácidas, y diclisarse
para producir la \delta-lactona VII. La
desililación de un grupo hidroxi es bien conocida por alguien de
habilidad ordinaria en la técnica y se describe en el documento
antes mencionado Protective Groups in Organic Syntesis. Para las
condiciones de desililación ácidas, se usa típicamente un ácido tal
como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
acético, o ácido trifluoroacético. La desililación del
\delta-siloxi-\beta-cetoéster
VIa bajo una condición ácida resulta en una ciclización rápida para
producir la \delta-lactona VII, de esta manera
eliminando la necesidad para un paso de ciclización separado.
Alternativamente, las
\delta-lactonas VII pueden producirse separando
ambos de los grupos protectores (R^{3} y R^{6}) del éster
\delta-hidroxi-protegido-\beta-enol
IV en un paso sencillo y poner en contacto el producto desprotegido
con un ácido bajo condiciones suficientes para producir la
\delta-lactona VII. Como se usa en la presente,
el término ``pasos sencillos'' se refiere a separar ambos de los
grupos protectores R^{3} y R^{6} bajo las mismas condiciones de
reacción. En una forma de realización particular de la presente
invención, donde R^{3} y R^{6} del éster de éter
\delta-hidroxi-protegido-\beta-nol
IVa son porciones de las fórmulas -SiR^{11}R^{12}R^{13} y
-SiR^{8}R^{9}R^{10}, respectivamente, se prefiere que ambos de
los grupos sililo se separen en un paso sencillo bajo una condición
básica, típicamente usando un hidróxido o preferiblemente un
carbonato. Los hidróxidos ejemplares que pueden usarse en la
presente invención, incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio e hidróxido de
magnesio. Los carbonatos ejemplares que son útiles en la presente
invención, incluyen carbonato de potasio, carbonato de litio,
carbonato de sodio y carbonato de cesio. El carbonato preferido es
carbonato de potasio. Un paso simple de separación de ambos grupos
sililo puede llevarse a cabo en un mismo solvente como aquel que se
describe anteriormente para la monodesilación. El rango de
temperatura de reacción de un paso sencillo de desililación y la
subsiguiente producción de la \delta-lactona VII,
esta preferiblemente desde alrededor de 0ºC hasta 25ºC.
Típicamente, la \delta-lactona
VII se produce ajustando el pH de mezcla de reacción hasta
alrededor de un pH de 3 hasta alrededor de un pH de 5. Cualquier
ácido que sea capaz de proporcionar el rango de pH anteriormente
descrito de la mezcla de reacción, podrá usarse, tales ácidos
incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
y ácido fosfórico. En una forma de realización particular de la
presente invención, se usa el ácido clorhídrico para producir la
\delta-lactona. La
\delta-lactona VII de esta manera formada,
típicamente se precipita de la mezcla de reacción, por ejemplo,
cuando se usa metanol como solvente. La
\delta-lactona VII puede purificarse
adicionalmente, por ejemplo, volviendo a cristalizarse, para obtener
una alta pureza y/o un exceso enantiomérico alto de
\delta-lactona VII.
En otra forma de realización de la presente
invención, el haluro de acilo IIa se trata con un malonato de
acidez media de la fórmula:
bajo condiciones suficientes para producir un
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
de la
fórmula
donde R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se
describió anteriormente, y R^{7} es H o R^{3}. Preferiblemente,
R^{7} es
H.
El proceso de la presente invención también
incluye poner en contacto el \delta-
hidroxi-\beta-cetoéster VIa con
una base o preferiblemente un ácido bajo condiciones suficientes
para producir la \delta-lactona VII, como se
describe anteriormente.
La reacción entre el haluro de acilo IIa y el
malonato de acidez media V típicamente se lleva a cabo en presencia
de un agente coordinante de metal y una base de amina terciaria.
Ver por ejemplo, Rathke and Cowan, J. Org. Chem. 1985, 50,
2622-2624, y Clay y colaboradores, Synthesis, 1993,
290-292, que incorpora en la presente para
referencia completamente. La reacción puede conducirse bajo un
solvente orgánico aprótico, tal como éter de
n-butilo, THF, aceto-nitrilo,
cloruro de metileno, dimetoxietano (DME), metil
t-butil éter (MTBE), tolueno,
2-metil tetrahidrofurano
(2-Me-THF), con THF siendo el
solvente preferido. Sin unirse a ninguna teoría, se considera que
el uso de un agente coordinante de metal genera un enolato de
metal del malonato de acidez media VII, que es suficientemente
reactivo para reaccionar con el haluro de acilo III, pero no es lo
suficientemente básico para desprotonar el producto inicialmente
formado, que contiene un protón ácido.
En general, la reacción entre el haluro de acilo
IIa y el malonato de acidez media V se conduce agregando el haluro
de acilo III, preferiblemente en una solución, a una mezcla de
solución que incluye el malonato de acidez media VII, el agente
coordinante de metal y la base de amina terciaria. El mayor
rendimiento del \delta-
hidroxi-\beta-cetoéster VIa puede
obtenerse usando al menos alrededor de 2 equivalentes de una base
relativamente no nucleofílica, tal como una amina terciaria, y al
menos un equivalente del agente coordinante de metal en relación a
la cantidad del malonato de acidez media VII.
Ejemplos de agentes coordinantes de metal
incluyen sales de magnesio que incluyen haluros de magnesio, tales
como MgCl_{2}, MgBr_{2} y MdI_{2}; sales de manganeso, tales
como haluros de manganeso y acetatos de manganeso; sales de litio,
tales como haluros de litio; sales de samario, tales como haluros de
samario, y mezclas de sales de sodio y litio, tales como mezclas
de haluros de sodio y haluros de litio. Preferiblemente, el agente
coordinante de metal es una sal de magnesio, más preferiblemente
cloruro de magnesio.
Ejemplos de bases de amina terciaria que son
útiles en la presente invención, incluyen trialquiaminas, tales como
trietilamina, dietilisopropilamina y tributilamina; y otras aminas
terciarias. Preferiblemente, la amina terciaria base es una
trialquilamina, más preferiblemente trietilamina,
dietilisopropilamina o tributilamina.
Típicamente, la reacción entre el haluro de acilo
IIa y el malonato de acidez media V, se conduce a una temperatura en
el rango desde alrededor de 0ºC hasta alrededor de 35ºC,
preferiblemente bajo una atmósfera inerte como aquella descrita
anteriormente. Preferiblemente, la reacción se conduce a alrededor
de 25ºC.
El
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
VIa resultante, puede aislarse o preferiblemente usarse
directamente sin aislamiento y tratamiento con un ácido bajo
condiciones suficientes para producir la
\delta-lactona VI. Por ejemplo, después de
reaccionar el haluro de acilo Iia con el malonato de acidez media
VII, se agrega un ácido descrito anteriormente a la mezcla de
reacción resultante, lo que resulta en la formación de la
\delta-lactona VII.
Preferiblemente, el malonato de acidez media de
alquilo V es el malonato de acidez media de metilo VII, donde
R^{5} es metilo, como el
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
de metilo VIa produce la \delta-lactona VII en
un rendimiento mayor que otro malonato de acidez media V bajo
condiciones de reacciones similares y tiempo. Se puede tomar
ventaja de este alto rendimiento por el malonato de acidez media de
metilo V convirtiendo un malonato de acidez media no de metilo V al
malonato de acidez media de metilo VII, y entonces hacer reaccionar
el malonato de acidez media de metilo V con el haluro de acilo IIa
para producir la \delta-lactona VII. Por ejemplo,
el malonato de acidez media de etilo VII, donde R^{5} es etilo,
puede hacerse reaccionar con un metóxido de metal, tal como
metóxido de sodio, en etanol bajo condiciones suficientes para
producir el malonato de acidez media de metilo V a partir del
malonato de acidez media de etilo VII, y entonces hacer reaccionar
el malonato de acidez media de metilo V resultante con el haluro
de acilo IIa para producir la \delta-lactona VII.
Alternativamente, el producto de una reacción entre un malonato de
acidez media no de metilo V y el haluro de acilo Iia puede
convertir a su correspondiente
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
de metilo VIa antes de poner en contacto con un ácido o
preferiblemente in situ durante el paso de ciclización para
producir la \delta-lactona VII.
El malonato de acidez media VII, donde R^{2} no
es H, puede prepararse por una variedad de métodos. Por ejemplo, el
malonato de acidez media V puede prepararse tratando diéster de
malonato, por ejemplo,
R^{5}OC(=O)CH_{2}C(=O)OR^{5}, con una base, tal
como etóxido de sodio, para generar el correspondiente enolato y
poner en contacto el enolato con un grupo alquilo que contiene un
grupo de partida, por ejemplo, mesilato, tosilato y haluros tales
como bromuro y yoduro, para producir un diéster malonato de
alquilo, esto es,
R^{5}OC(=O)CH(R2)C(=O)OR^{5}. El
diéster malonato de alquilo se monosaponifica entonces, típicamente
usando menos de alrededor de un equivalente, preferiblemente
alrededor de 0,9 equivalentes de hidróxido en el correspondiente
solvente de alcohol R^{5} para producir el malonato de acidez
media VII, por ejemplo, tratando con un hidróxido, tal como
hidróxido de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de litio, en
metanol (donde R^{5} es metilo) o etanol (donde R^{5} es
etilo).
Los procesos de la presente invención pueden
también incluir el paso de producir el haluro de acilo IIa a partir
de ácido \beta-hidroxi o sales del mismo, tales
como sales de potasio o sodio, de la fórmula:
protegiendo el grupo hidroxi para producir un
éster \beta-hidroxi protegido de la
fórmula:
y poner en contacto el éster
\beta-hidroxi protegido Xa con un agente
halogenante de acilo bajo condiciones suficientes para producir el
haluro de acilo III, donde R^{3} son como se describe
anteriormente, y R^{14} es H, R^{3} o el catión contrario de
carboxilato. Como se usa en la presente, el término ``catión
contrario de carboxilato'' se refiere a un ión contrario de la sal
carboxílica de la fórmula Xa. Los cationes contrarios de
carboxilato ejemplares incluyen cationes de metal, tales como sodio
litio y potasio; amonio; mono-, di-, tri-, y
tetra-alquilamonio; piridinio; y otros cationes
apropiados para aniones carboxílicos que son conocidos por el
experto en el
arte.
En una forma de realización particular de la
presente invención, el haluro de acilo IIa se produce poniendo en
contacto el ácido \beta-hidroxi IXa con un agente
silante para producir un éster \beta-siloxi sililo
de la fórmula:
y poner en contacto el éster
\beta-siloxi sililo XIa con un agente halogenante
acilo, donde R^{11}, R^{12}, R^{13} son como aquellos
descritos anteriormente. Cualquier agente sililante de hidroxi
conocido en la técnica, puede usarse para producir el éster
\beta-sililoxi sililo XI los agentes sililantes de
ejemplo incluyen compuestos de la fórmula
X^{1}-SiR^{11}R^{12}R^{13}, donde R^{11},
R^{12}, R^{13} son como se describió anteriormente y X^{1}
es un haluro o triflato; y hexametildisilazano (cuando R^{11},
R^{12}, R^{13} son
metilo).
Por ejemplo, el éster
\beta-trimetilsiloxi trimetil sililo del compuesto
XI, donde R^{11}, R^{12}, R^{13} son metilo, puede prepararse
tratando el ácido \beta-hidroxi con
clorotrimetil-silano (TMSCl) en presencia de
piridina, preferiblemente bajo una atmósfera inerte descrita
anteriormente. La reacción se conduce preferiblemente en un
solvente orgánico aprótico tal como cloruro de metileno, MTBE,
tolueno y THF, con el THF siendo un solvente particularmente
preferido. El rango de temperatura de reacción generalmente es desde
alrededor de 0ºC hasta alrededor de 25ºC, preferiblemente, la
temperatura de reacción es de alrededor de 25ºC, la reacción puede
también incluir 4-dimetilaminopiridina (DMAP) u otro
catalizador sililante conocido por el experto en el arte. Cuando
está presente un catalizador sililante tal como DMAP, este se usa
típicamente a alrededor de 1 mol %. Aún sin la presencia de un
catalizador sililante la sililación típicamente se completa dentro
de algunas horas, generalmente dentro de alrededor de 2 horas a
temperatura ambiente.
Alternativamente, el éster de
\beta-trimetil siloxi trimetil sililo XIa puede
prepararse usando hexametil-disilazano (HMDS). Por
ejemplo, calentando una mezcla de ácido
\beta-hidroxi IXa y HMDS en un solvente orgánico
aprótico, tal como tolueno o preferiblemente THF, se produce el
éster \beta-trimetilsiloxi trimetilsililo XI.
Cuando se usa HMDS, uno de los subproductos de la reacción es
amoniaco, que puede fácilmente separarse por destilación parcial del
solvente de reacción típicamente a presión atmosférica. La solución
resultante parcialmente concentrada de éster
\beta-trimetilsiloxi trimetil sililo XIa, puede
usarse directamente en el paso de producción del haluro de acilo
IIa sin purificación adicional.
Se conoce por el experto en el arte una variedad
de agentes halogenantes de acilo. Los agentes halogenantes de acilo
ejemplares y procedimientos generales para usar los mismos se
describen, por ejemplo, en ``Comprenhensive Organic Synthesis'',
vol. 6, Trost, Fleming y Winterfeldt eds., Pergamon Press, 1991,
por página 301-319, y ``The Chemistry of Acyl
Halides'', Patai, ed., Interscience Publishers, 1972, por página
1972, por página 35-64, que se incorpora en la
presente referencia completamente. Se ha encontrado por los
presentes inventores, que el éster
\beta-hidroxi-protegido X, en
particular el éster \beta-trimetilsiloxi trimetil
sililo XI, puede convertirse fácilmente al haluro de acilo IIa
usando cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un solvente
orgánico aprótico, tal como tolueno o preferiblemente THF.
Cuando se usa cloruro de oxalilo como el agente
halogenante de acilo, se usa típicamente piridina y una cantidad
catalítica de catalizador sililante tal como DMF. Sin embargo,
cuando se usa cloruro de tionilo como el agente halogenante de
acilo en lugar de cloruro de oxalilo, se elimina la necesidad de
usar un catalizador sililante tal como DMF. En ambos casos, la
formación de sales de piridinio en la reacción de halogenación de
acilo puede complicar la reacción entre la cetona acetal III y el
haluro de acilo III. Para evitar posibles complicaciones en la
reacción entre la cetona acetal III y el haluro de acilo III,
típicamente se remueven las sales de piridionio de la mezcla de
reacción, por ejemplo, por filtración. La mezcla de reacción
resultante se concentra entonces adicionalmente, por ejemplo, por
destilación, lo que también separa al menos una porción de
cualquier TMSCl, restante, cloruro de tionilo, y THF. La
destilación se conduce generalmente bajo una presión reducida a
alrededor de 0ºC.
Se ha encontrado por los presentes inventores que
cuando se usa HMDS como el agente sililante para el ácido
\beta-hidroxi IXa en THF, la reacción de
halogenación de acilo subsiguiente con cloruro de tionilo en THF es
lenta a 0ºC y da pobres rendimientos a temperaturas de reacción
altas. Sin embargo, la presencia de sales de piridinio, tales como
clorhidrato de piridinio, piridina o DMAP incrementa la relación
de reacción y las cantidades altas de rendimiento del haluro de
acilo deseado III. De esta manera, cuando se usa HMDS como el
agente sililante, típicamente se agrega piridina a la subsecuente
reacción de halogenación de acilo. La cantidad de piridina agregada
generalmente es desde alrededor de 1 mol % hasta alrededor de 10 ml
%, y preferiblemente alrededor de 2 mol %. La reacción de
halogenación se conduce a una temperatura de reacción de
típicamente alrededor de 0ºC.
Los procesos de la presente invención pueden
también incluir la preparación enantioselectiva del ácido
\beta-hidroxi IXa a partir del
\beta-cetoéster de la fórmula:
Mediante la reducción enantioselectiva de la
cetona carbonilo del \beta-cetoéster XII y la
saponificación del grupo éster el ácido \beta- hidroxi IXa, donde
R^{1} es como se describió anteriormente y R^{18} es alquilo
C_{1}- C_{6}, arilo C_{5}-C_{20} o
arilalquilo C_{6}-C_{20}. Preferiblemente,
R^{18} es alquilo C_{1}-C_{6}, más
preferiblemente metilo o etilo.
En una forma de realización particular de la
presente invención, una selección enantioselectiva del éster
\beta-hidroxi IXa involucra la hidrogenación del
\beta-cetoéster XII en presencia de un catalizador
de hidrogenación quiral. Se apreciará que un catalizador de
hidrogenación no quiral resultara en una mezcla racémica del éster
\beta-hidroxi IXa, y un catalizador de
hidrogenación quiral que tenga una configuración opuesta a aquella
descrita a continuación resultara en un éster
\beta-hidroxi que tiene una configuración opuesta
a la que se muestra en la figura IXa. Específicamente, la presente
invención proporciona un proceso para la enantioselectividad
reduciendo el \beta-cetoéster XII usando un
catalizador de hidrogenación enantioméricamente enriquecido, esto
es, un catalizador de hidrogenación que tiene más de alrededor del
97% de exceso enantiomérico (%ee).
En una forma de realización particular de la
presente invención, el catalizador de hidrogenación quiral
comprende un catalizador de rutenio que contiene un ligando quiral
tal como aquellos mostrados en la sección de los ejemplos,
incluyendo un catalizador de la fórmula:
donde X^{2} es un haluro, tal como yoduro,
bromuro, o preferiblemente cloruro, y cada uno de R^{19} y
R^{20} es independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6}, con la condición de que al menos
uno de R^{19} o R^{20} no sea H. Además, cada grupo fenilo
puede contener más de uno de los grupos R^{19} o R^{20}.
Adicionalmente, uno o ambos de los grupos fenilo de la porción
bisfenilo, puede reemplazarse con otros grupos aromáticos tales
como, naftilo, piridilo o grupos arilo
sustituidos.
Uno de los catalizadores de hidrogenación útiles
de la presente invención, es un producto producido poniendo en
contacto un diacetato de rutenio de la fórmula
Ru(OAc)_{2}((R)-MeOBIPHEP) con una
fuente de haluro, tal como haluros de metal alcalinos (por ejemplo
LiX, NaX, KX y CsX, donde X es un haluro) o hidrohaluros (por
ejemplo, HX, donde X es un haluro), preferiblemente ácido
clorhídrido, donde
Ru(OAc)_{2}((R)-MeOBIPHEP) es un
compuesto de la fórmula:
Sin enlazarse a ninguna teoría, se considera que
tratando Ru(OAc)_{2}((R)-MeOBIPHEP)
con ácido clorhídrico resulta en sustituir ambos grupos OAc por
cloruro; de esta manera, el producto resultante se considera que es
Ru(Cl)_{2}((R)-MeOBIPHEP).
Interesantemente, sin embargo, cuando
Ru(OAc)_{2}((R)- MeOBIPHEP) es tratado con menos de
alrededor de 2 equivalentes de HCl, el catalizador de
hidrogenación resultante no produce éster de
(R)-3-hidroxi IXa en un exceso
enantiomérico alto. Sorprendentemente e inesperadamente, en algunos
casos tal catalizador de hidrogenación produce predominantemente
éster de (S)-3-hidroxi. Sin embargo,
cuando se agrega al menos alrededor de 5 equivalentes de HCl al Ru
(OAc)_{2}((R)-MeBIPHEP), preferiblemente
alrededor de al menos de 10 equivalentes y más preferiblemente
alrededor de 20 equivalentes, el catalizador de hidrogenación
resultante reduce enantioselectivamente el
\beta-cetoéster XII al correspondiente éster de
(3R)-3-hidroxi.
El precursor del catalizador de hidrogenación
quiral de la presente invención, esto es, el compuesto de difosfina
de bicarboxilato de rutenio o
[Ru(=C(=O)R^{1})_{2}(difosfino)], puede
prepararse de conformidad con el siguiente esquema de reacción
\formulai
De esta manera, una variedad de difosfina de
bicarboxilato de rutenio quiral, incluyendo aquella expuesta en el
ejemplo 16, puede prepararse. El proceso para la preparación de un
compuesto de difosfina de bicarboxilato de rutenio generalmente
involucra poner en contacto [RuCl_{2}(COD)]_{n}, que está
comercialmente disponible o preferiblemente se prepara de
conformidad con el procedimiento de Albers y colaboradores, Inorg,
Synth., 1989, 26, 68, con una mezcla de una sal de carboxilato y
el correspondiente ácido carboxílico, esto es, mezcla
MOC(=O)R^{1} y HOC(=O)R^{1}, tal como mezclas de
acetato de sodio/ácido acético y pivalato de sodio/ácido piválico,
en un solvente orgánico aprótico, preferiblemente tolueno. La
mezcla se calienta a una temperatura de alrededor de 80ºC hasta
alrededor de 120ºC, preferiblemente alrededor de 100ºC un tiempo de
reacción típico es desde alrededor de 15 horas hasta alrededor de
72 horas, preferiblemente desde alrededor de 20 horas hasta
alrededor de 48 horas. La cantidad de sal de carboxilato usada puede
ser de alrededor de 2 equivalentes hasta alrededor de 50
equivalentes, preferiblemente alrededor de 2 equivalentes hasta
alrededor de 25 equivalentes, más preferiblemente alrededor de 2,1
equivalentes hasta alrededor de 10 equivalentes, y más
preferiblemente alrededor de 2,5 equivalentes. Preferiblemente, se
usa un exceso pequeño de [RuCl_{2}(COD)]_{n} en relación
al compuesto de difosfina para asegurar la completa conversión del
compuesto de difosfina.
Aunque puede usarse un complejo de
[RuCl_{2}(COD)]_{n} comercialmente disponible, se ha
encontrado que el complejo de [RuCl_{2}(COD)]_{n}
preparado recientemente a partir de tricloruro de rutenio,
generalmente proporciona un tiempo de reacción más corto, mayor
consistencia y/o mayores rendimientos del compuesto de difosfina
de dicarboxilato de rutenio. De esta manera, la síntesis de un
paso del compuesto de difosfina de dicarboxilato de rutenio puede
realizarse a partir de tricloruro de rutenio fácilmente disponible
y barato.
El compuesto de \beta-hidroxi
(por ejemplo, compuesto de
(3R)-3-hidroxi) IXa, puede
purificarse adicionalmente, esto es, enriquecerse
enantioméricamente, volviendo a cristalizar el producto inicial
para proporcionar un producto que tiene al menos el 99%ee. Por lo
tanto, se apreciará que dependiendo del costo de un catalizador de
hidrogenación quiral particular puede ser más económico usar un
catalizador de hidrogenación quiral que proporcione menos de
alrededor del 95% de ee del compuesto
\beta-hidroxi IXa, que puede además enriquecerse
enantioméricamente volviendo a cristalizar.
Contrariamente a los catalizadores de
hidrogenación basados en rutenio y actualmente usados para la
reducción asimétrica del 3-oxotetradecaenoato de
metilo, el catalizador de hidrogenación de la presente invención, no
requiere condiciones de alta pureza, por ejemplo, gas de hidrógeno
que tiene una pureza de al menos alrededor del 99,99%, para
producir el 3-hidroxitetradecanoato de metilo en un
alto rendimiento y un exceso enantiomérico alto. De hecho, la
hidrogenación asimétrica del 3-oxotetradecanoato de
metilo bajo condiciones de grado técnico, por ejemplo, gas de
hidrógeno que tiene una pureza de alrededor de 99,5% y gas de
nitrógeno que tiene una pureza de alrededor de 99,5%, usando el
catalizador de hidrogenación de la presente invención, procede con
una relación sustancialmente similar a aquellas condiciones de
reacción de alta pureza requeridas. Por otra parte, el catalizador
de hidrogenación de la presente invención, permite el uso de una
presión de gas de hidrógeno baja, por ello reduciendo el costo de
las inversiones de capital inicial y reduciendo el peligro asociado
con las condiciones de reacción de gas de hidrógeno altas. Además,
usando los procesos de hidrogenación asimétricos, descritos
anteriormente, la presente invención permite la síntesis asimétrica
de la \delta-lactona VII sin la necesidad de
resolver ninguno de los intermediarios racémicos.
Típicamente, la hidrogenación del
\beta-cetoéster XII, por ejemplo, 3-
oxotetradecanoato de metilo, se conduce en un solvente de
hidrogenación convencional que incluye un alcohol de alquilo, tal
como etanol o preferiblemente metano, a una temperatura de
reacción de alrededor de 80ºC. La concentración del sustrato (esto
es, \beta-cetoéster XII) en la reacción de
hidrogenación es generalmente a alrededor de 40% en peso, y la
relación de HCl a Ru(OAc)_{2}((R)- MeOBIPHEP) en el
catalizador de hidrogenación, es de alrededor de 20:1. Una relación
típica del 3-oxotetradecanoato de metilo al
catalizador de hidrogenación, es de alrededor de 50.000:1. A esta
mezcla de reacción, se le agrega típicamente alrededor de 40 bar de
gas de hidrógeno de grado técnico, y la reacción se permite que
proceda durante alrededor de 4 horas. El
(R)-3-hidroxi tetradecanoato de
metilo resultante se saponifica entonces diluyendo la solución de
hidrogenación cruda en metanol y una solución de hidróxido de
sodio acuoso al 28% a temperatura ambiente. El producto saponificado
se acidifica entonces con un ácido, tal como ácido sulfúrico para
aislar el ácido (R)-3-hidroxi
tetradecanoico. De esta manera, el ácido
\beta-hidroxi II, tal como ácido
(R)-3-hidroxi tetradecanoico, puede
producirse en al menos alrededor de un rendimiento aislado del 90%
del correspondiente \beta-cetoéster XII, más
preferiblemente en al menos alrededor de un rendimiento aislado del
93% y aun más preferiblemente en al menos alrededor de un
rendimiento aislado del 95%. El exceso enantiomérico del producto
es de al menos alrededor de 90% ee, preferiblemente al menos de
alrededor de 95% ee, y aún más preferiblemente al menos de
alrededor de 99% ee. El exceso enantiomérico puede incrementarse
hasta al menos alrededor de 95% ee después de volver a
cristalizar una vez, preferiblemente al menos 99% ee, y aún más
preferiblemente alrededor de 99,5% ee.
El \beta-cetoéster XII puede
prepararse fácilmente por una variedad de métodos conocidos. Ver por
ejemplo, Case-Green, Synlett, 1991,
781-782 y la patente U.S. No. 5.945.559, publicada
por Sotoguchi y colaboradores, que se incorpora completamente aquí
como referencia.
La \delta-lactona VII puede
también prepararse tratando el éster de
2-alquil-acetoacetato de la
fórmula:
con un haluro de acilo IIa y poniendo en contacto
el producto resultante con una base o preferiblemente un ácido, tal
como uno de los descritos anteriormente, bajo condiciones
suficientes para producir la \delta-lactona VII,
en donde R^{2} y R^{5} son como aquellos descritos
anteriormente.
Sin vincularse a ninguna teoría, se considera que
la reacción entre el éster de
2-alquil-acetoacetato XIII y el
haluro de acilo IIa produce
\alpha-acetil-\beta-cetoéster
de la fórmula:
como el producto inicial, donde R^{1}, R^{3}
y R^{5} son como aquellos descritos anteriormente, y R^{2} es
alquilo C_{1}-C_{10}. La solvolisis, por
ejemplo metanolisis (esto es, poner en contacto con metanol), en
condiciones básicas o preferiblemente ácidas, del
\alpha-acetil-\beta-cetoéster
XIV, separa el grupo acilo para producir el
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
VIII, donde R^{7} es R^{3}, que puede entonces usarse para
producir la \delta-lactona VII como se describe
anteriormente. La preparación de los \beta- cetoésteres a partir
de acetoacetato de metilo se describe en la Patente Japonesa nº
10-53561, publicada para Sotokuchi y colaboradores,
que se incorpora completamente aquí como
referencia.
El éster
2-alquil-acetoacetato XIII puede
prepararse formando un enolato de éster acetoacetato, poniendo en
contacto el éster de acetoacetato con una base, tal como óxido de
calcio o hidróxido de calcio, típicamente en tolueno a temperatura
de reflujo seguido por la reacción del enolato con el haluro de
acilo III.
Alternativamente, el
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
VIa (donde R^{2} es alquilo C_{1}-C_{10},
preferiblemente hexilo), y por lo tanto al último la
\delta-lactona VII, puede producirse reaccionando
el éster de acetoacetato (compuesto XIII, donde R^{2} es H) con
un cloruro de acilo IIa como se describe anteriormente para
producir inicialmente la
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
VIa (donde R^{2} es H). El
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
VIII, donde R^{2} es H, puede desprotonarse con una base para
producir un segundo enolato que puede hacerse reaccionar con un
grupo alquilo que contiene un grupo de partida, tal como aquellos
descritos anteriormente, por ejemplo, bromuro de hexilo, para
producir el
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
VIa (donde R^{2} es alquilo C_{1}-C_{10}, por
ejemplo hexilo) para generar el segundo enolato, puede usarse una
adición inversa, esto es, la adición de
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
VIa (donde R^{2} es H) a una solución que contiene una base, por
ejemplo, para reducir la cantidad del producto de eliminación que
puede resultar en el paso de adición convencional, esto esa, la
adición de una base a una solución de
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
VIII.
Objetivos, ventajas y características novedosas
adicionales de esta invención, serán aparentes para el experto en el
arte durante el examen de los siguientes ejemplos que no se deben
considerar limitativos.
Ejemplo
1
Un matraz de 3 cuellos de 1.000 mL, se adaptó con
un adaptador Claisen con septo/termopar y adaptador de nitrógeno, un
agitador de paletas, y un embudo de adición de presión equilibrada
de 250 mL. El matraz se selló y la atmósfera se cambió a nitrógeno
seco 10 ciclos de vacío de nitrógeno. Se agregó THF seco (100 mL)
y 69,9 mL (50,5 g, 499 mmoles, 1,05 equivalentes) de
diisopropilamina por medio de una jeringa. La solución se enfrió
hasta -10ºC, y se agregó 190 mL de butilitio 2,5M en hexano (475
mmoles) gota a gota por medio de una jeringa durante 28 minutos a
de 0 hasta -5ºC. El embudo de adición se enjuagó con 10 mL de
hexano seco. La solución resultante se agitó a de 0 hasta -5ºC
por 30 segundos y entonces se enfrió hasta - 78ºC. Se agregó
octanoato de metilo (85,7 mL, 75,16 g, 475 mmoles) por medio de una
jeringa al embudo de adición y entonces se agregó gota a gota a la
mezcla de reacción a de -75ºC hasta -78ºC durante 70 minutos. La
mezcla resultante se agitó a - 78ºC por 30 minutos. El embudo de
adición se enjuagó con 10 mL de hexano seco. Se agregó
clorotrimetilsilano (TMSCl) (72 mL, 61,9 g, 570 mmoles, 1,2
equivalentes) por medio de una jeringa al embudo de adición, y
entonces se agregó gota a gota a la mezcla de reacción a de -75ºC
hasta -78ºC durante 50 minutos. El embudo de adición se enjuagó
con 10 mL de hexano seco. La suspensión se agitó de -75ºC hasta
-78ºC durante 30 minutos y luego se dejó calentar hasta 25ºC
durante 60 minutos y se agitó durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró en un
evaporador rotatorio a 25-30ºC y
40-100 mm Hg. El residuo se diluyó con 200 mL de
heptano seco y luego se filtró por succión bajo nitrógeno (usando
una cánula Teflón® y un embudo sin aireación de 60 mL con un medio
fundente alcalino). El matraz, embudo y los sólidos se enjuagaron
con 100 mL de heptano seco. Los licores madre combinados se
concentraron en un evaporador rotativo a 25-30ºC y
10-90 mm Hg para proporcionar 119-2
de un aceite amarillo pálido. El aceite se destiló usando un
aparato de trayectoria corta a 1,0-1,2 mm Hg (p.e.
82-84ºC) para proporcionar 99,86 g de un líquido
incoloro claro.
Ejemplo
2
Una solución de 33,67 g (600 mmoles) de hidróxido
de potasio en 600 mL de H_{2}O, se agregó gota a gota a
0-5ºC a una solución de 60,00 g (232,8 mmoles) de
(R)-3-hidroxi-tetradecanoato
de metilo, en 1200 mL de etanol durante 80 minutos. La suspensión
resultante se agitó a 0ºC durante 3 horas. Se agregó entonces
ácido clorhídrico (1 N, 600 mL, 600 mmoles) gota a gota a
0-5ºC durante 50 minutos. La suspensión resultante
se agitó a 0º durante 15 minutos. El precipitado se filtró por
succión, se lavó por agitación con 600 mL de H_{2}O, y luego se
secó al aire a 25ºC durante 64 horas para proporcionar 52,76 g de
un sólido incoloro. El sólido se volvió a cristalizar a partir de
400 mL de éter etilo (filtrado en caliente y enfriado a -28ºC) para
proporcionar 49,87 g (87,9%) de un sólido incoloro después de 2
horas de secado al aire y 2 horas de secado in vacuo a 25ºC.
Ejemplo
3
Un matraz de 3 cuellos de 1.000 mL, se equipó con
un adaptador Claisen con septo/termopar y adaptador de nitrógeno, un
agitador de paletas, y un embudo de adición de presión equilibrada
de 50 mL. El matraz se cargó con 45,00 g (184,1 mmoles) de ácido
(R)-3-hidroxitetradecanoico y DMAP
(113 mg, 0,921 mmol, 0,5 mol%). El reactor se selló, se cargó
nitrógeno, y entonces se agregó 200 mL de THF seco y 30,8 mL (30,12
g, 380,8 mmoles) de piridina seca por medio de una jeringa. Se
inició la agitación (200 rpm) y el matraz se sumergió en un baño de
agua fría. El embudo de adición se cargó con 49,0 mL (41,91 g,
385,8 mmoles) de TMSCl. Se agregó luego el TMSCl gota a gota a
20-25ºC durante 30 minutos. El embudo de adición
se enjuagó con 5 mL de THF seco. La suspensión se agitó a
20-25ºC durante 20 horas y luego se usó
directamente en el siguiente paso.
300 MHz RMN (CDCl_{3}) \delta 0,11 (s, 9H),
0,27 (s, 9H), 0,87 (t, 3H), 1,22-1,37 (m, 18H),
1,42-1,49 (m, 2H), 2,41-2,44 (d,
2H), 4,08 (m, 1H).
El análisis de RMN de otra prueba indicó la
conversión completa en 2 horas y no cambió a las 20 horas.
Ejemplo
4
La suspensión de
(R)-3-(trimetilsiloxo)-tetradecanoato
de trimetilsililo, se enfrió a 0ºC y se agregó 0,14 mL (135 mg,
1,84 mmol, 1,0 mol%) de DMF seco por medio de una jeringa. El
embudo de adición se cargó con cloruro de tionilo (17,5 mL, 28,5 g,
240 mmoles, 1,3 equivalentes) que se agregaron entonces gota a gota
de 0 hasta -5ºC durante 11 minutos. La suspensión resultante se
agitó de -2 hasta -3ºC durante 7 horas.
La suspensión de
(R)-3-(trimetilsiloxi)-tetradecanoato
de trimetilsililo se enfrió a 0ºC y se agregó 0,14 mL (135 mg, 1,84
mmol, 1,0 mol%) de DMF seco por medio de una jeringa. El embudo de
adición se cargó con cloruro de tionilo (17,5 mL, 28,5 g, 240
mmoles, 1,3 equivalentes) que se agregaron entonces gota a gota a de
0 hasta -5ºC durante 11 minutos. La suspensión resultante se
agitó de -2 hasta -3ºC durante 7 horas.
La concentración de la mezcla de reacción a 0ºC y
30 mm Hg en un evaporador rotatorio (hielo
seco-condensador de metanol) resultó en la
recuperación de una mezcla de THF/TMSCl (163 mL de líquido
incoloro). El residuo se diluyó con 150 mL de hexano seco a 0ºC.
La suspensión se filtró bajo nitrógeno seco (cánula de Teflón® y
embudo sin aireación de 200 mL). El matraz y los sólidos se
enjuagaron con 100 mL de hexano seco a 0ºC. Los líquidos madre
combinados se concentraron a 0ºC y 30 mm Hg en un evaporador
rotatorio (hielo seco-condensador de metanol) 254
mL de líquido incoloro con algo de sólidos). El aceite residual se
usó directamente en el siguiente paso.
300 MHz ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,12
(s, 9H), 0,88 (t, 3H), 1,22-1,37 (m, 18H),
1,42-1,52 (m, 2H), 2,95 (d, 2H), 4,18 (m, 1H).
Ejemplo
5
Un matraz de 1.000 mL, se equipó con un adaptador
Claisen con septo/termopar y adaptador de nitrógeno, un agitador de
paletas, y un embudo de adición de presión equilibrada de 50 mL. El
matraz se selló y se inició el flujo de nitrógeno y la agitación
(200 rpm). El cloruro de
(R)-3-(trimetilsiloxi)tetradecanoilo del
Ejemplo 4 se diluyó lentamente con 150 mL de TF seco de 0 hasta
-5ºC. Se agregó el
1-metoxi-1-trimetilsiloxi-1-octeno
destilado (50,2 mL, 42,42 g, \sim184 mmoles) del Ejemplo 1 por
medio de una jeringa. El embudo de adición se cargó con 25,7 mL
(18,63 g, 184,1 mmoles) de trietilamina. La amina se agregó
entonces gota a gota a de - 10 hasta 0ºC durante 20 minutos. El
embudo de adición se enjuagó con 5 mL de THF seco. La suspensión
resultante se agitó a -5ºC por 16 horas.
La suspensión se concentró en un evaporador
rotatorio a 25-30ºC y 30-80 mm Hg
(150 mL de líquido incoloro con algo de sólido). El residuo se
diluyó con 200 mL de hexano seco y la suspensión se agitó
brevemente a 25ºC. La suspensión se filtró por succión a través de
10 g de celite bajo nitrógeno seco (cánula Teflón® y un embudo sin
aireación de 200 mL). El matraz y la torta se lavaron con 100 mL
de hexano seco. Las aguas madre se concentraron en un evaporador
rotatorio a 25-30ºC y 30-80 mm Hg
para proporcionar 94,78 G de un aceite anaranjado ligeramente
turbio, que se usó directamente en el siguiente paso.
300 MHz ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,08
(d, 9H), 0,19 (d, 9H), 0,87 (m, 6H), 1,28-1,58 (m,
30H), 2,86-2,941 (m, 1H), 3,75 (d, 3H),
4,33-4,42 (m, 1H), 4,65 (t, 1H).
300 MHz ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,06
(d, 9H), 0,81-0,89 (m, 6H),
1,16-1,46 (m, 28H), 1,74-1,86 (m,
2H), 2,46- 2,76 (m, 2H), 3,38-3,46 (m, 1H), 3,69
(m, 3H), 4,09-4,19 (m amplio, 1H).
El análisis de RMN de otra prueba indicó una
conversión completa en alrededor de 2 horas y sin un cambio
significante después de 16 horas.
Ejemplo
6
Un matraz de 1.000 mL, se equipó con un
septo/termopar, un agitador de paletas, y adaptador de nitrógeno. El
matraz se selló y se inició el flujo de nitrógeno y la agitación
(200 rpm). El
(R)-3,5-bis-(trimetilsiloxi)-2-hexil-3-hexa-decenoato
de metilo crudo del Ejemplo 5 se enfrió hasta 0ºC y se agregó
polvo de carbonato de potasio anhidro (38,16 g, 275\c{c}6 mmoles) y
350 mL de metanol frío a de 0 hasta 5ºC. La suspensión se agitó a
0ºC durante 17 horas.
Se agregó ácido clorhídrico (43 ml de 12 N) gota
a gota a de 0 hasta 5ºC durante 43 minutos. La suspensión se diluyó
con 150 mL de metanol y entonces se agitó a 0ºC por 4 horas. El
precipitado se filtró por succión (las aguas madre se reciclaron
para completar la transferencia), se lavaron con 100 mL de metanol
de 0ºC, se lavaron tres veces con 100 mL de H_{2}O, y luego se
secaron al aire a 25ºC durante 17 horas para proporcionar 76,90 g
de un sólido incoloro. El sólido (72,09 g) se volvió a mezclar en
700 mL de H_{2}O a 25ºC. Después de agitar durante alrededor de
2 horas, el sólido se filtró por succión, se lavó con 200 mL de
H_{2}O, y se secó al aire a 25ºC durante 70 horas para
proporcionar 41,30 g de sólido incoloro.
Los licores de metanol se combinaron y se
concentraron en un evaporador rotatorio a 35-40ºC y
60-90 mm Hg. El residuo resultante se secó in vacuo
a 25ºC y <1 mm Hg por 17 horas para proporcionar 20,56 g de un
sólido amarillo oleoso.
El análisis de RMN de otra prueba indicó la
conversión completa en 5-6 horas a 0ºC.
Rendimiento teórico = 64,50 g basado en el ácido
(R)-3-hidroxitetradecanoico.
Ejemplo
7
Un matraz de 3 cuellos de 1.000 mL, se equipó con
un condensador/adaptador de nitrógeno, un agitador de paletas, y un
embudo de adición de presión equilibrada de 50 mL/septo. El reactor
se cargó con 45,00 g (184,1 mmoles) de ácido (R)-3-
hidroxitetradecanoico del Ejemplo 2. El matraz se selló, se inició
el nitrógeno, se agregó 290 mL de THF secó por medio de una cánula,
e inició la agitación (200 rpm). Se cargó el embudo de adición con
38,9 mL (29,72 g, 184,1 mmoles) de hexametildisilazano (HMDS). Se
agregó luego gota a gota el HMDS a 20-25ºC durante
15 minutos. El embudo de adición se enjuagó con 10 mL de THF seco
después de que se completó la adición de MHDS. La suspensión se
calentó hasta temperatura de reflujo (baño de aceite a 75ºC)
durante 4 minutos y luego a temperatura de reflujo por 2 horas. La
suspensión se enfrió hasta 25ºC y luego se filtró bajo nitrógeno
secó (cánula Teflón® y un embudo sin aireación de 60 mL con un
medio de fundente alcalino). El matraz y los trozos sólidos se
lavaron con 50 mL de THF seco. Las aguas madre combinadas se
concentraron por destilación a presión atmosférica (baño de aceite
a 85ºC) (alrededor de 200 mL del THF recogido). La solución del bote
(188,1 g de líquido verde pálido claro) puede usarse directamente
en el siguiente paso.
Ejemplo
8
Un matraz Morton de 3 cuellos, de 5 litros, con
un agitador de paletas de 2 litros, se cargó con etóxido de sodio
(21% en peso en EtOH, 1.000 mL, 2.801 moles) y 500 mL de etanol
absoluto. Se agregó malonato de dietilo (425 mL, 2,80 mmoles) en 50
mL de etanol por medio de un embudo de goteo de presión ecualizada
de 500 mL durante 45 minutos a temperatura ambiente con agitación
(150 rpm). Se agregó etanol adicional (250 mL) durante la adición
a las sales precipitadas para disolverlas nuevamente. El embudo se
lavó con 150 mL de etanol. La mezcla de reacción se calentó hasta
temperatura de reflujo y se agregó 1-bromohexano
(432 mL) (3,08 mol, 1,1 equivalente) gota a gota durante 40
minutos. El embudo se lavó con 50 mL de etanol (etanol total
agregado, alrededor de 1L), y la reacción se mantuvo a temperatura
de reflujo por 2 horas, después que la mezcla de reacción se hizo
neutral a los litmus húmedos. Se eliminó el calentamiento y la
reacción se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente
durante la noche. La reacción se volvió a calentar luego hasta
temperatura de reflujo y se destiló 1.200 mL de etanol de la mezcla
de reacción. Se agregó agua (1 L) y heptano 500 mL), la mezcla se
transfirió a un embudo de separación de 4 litros, y las cepas se
separaron. La capa orgánica se lavó con 500 mL de salmuera
saturada, se secó con MgSO_{4}, y el solvente se separó bajo
presión reducida. Análisis del producto crudo
(GC):1-bromohexano (TR=3,4 minutos, 4,3%); malonato
de dietilo (TR=4,7 minutos, 2,9%); 2-hexilmalonato
de dietilo (TR=10,7 minutos, 83,1%);
2,2-dihexilmalonato de dietilo (TR=14,9 minutos,
9,2%).
El producto crudo se transfirió a un matraz de
fondo redondo de 1 litro y se conectó a una columna de destilación
de corta trayectoria. La mezcla cruda se calentó gradualmente bajo
0,7 hasta 1,0 mm Hg de presión para destilar primero completamente
una fracción que contenga la mayoría del
1-bromohexano (38-50ºC) seguido por
una segunda fracción (101 g, p.e. = 55-100ºC a 0,95
mm Hg) que contiene aproximadamente 2% de
1-bromohexano, 10% de malonato de dietilo, 87% de
2-hexilmalonato de dietilo, y 0,8% de
2,2-dihexilmalonato de dietilo (determinado por
GC). El corte principal (459 g, p.e. = 102-106ºC a
0,95 torr) no contenía 1-bromohexano, 0,4% de
malonato de dietilo, 96,7% de 2-hexilmalonato de
dietilo, y 2,7% de 2,2-dihexilmalonato de dietilo.
Los fondos de los botes contenían 52 g del material, que a su vez
contenía 22% 2-hexilmalonato de dietilo y 77% de
2,2-dihexilmalonato de dietilo (por GC). El
rendimiento del 2-hexilmalonato de dietilo en una
fracción principal: 443,6 g (1.816 mol, 65%).
Ejemplo
9
Un matraz Morton de 3 cuellos, de 2 litros, con
un agitador de paletas de 1 litro, se cargó con metóxido de sodio
(solución al 25% en peso en metanol, 460 mL, 2,01 moles) y 400 mL
de metanol grado HPLC. Se agregó una solución de malonato de
dimetilo (216 mL, 250 g, 1,89 mol) en 90 mL de metanol gota a gota
por medio de un embudo de goteo de presión ecualizada de 500 mL,
durante 45 minutos con agitación (175 rpm). La mezcla de reacción
se volvió espesa durante la adición debido a la precipitación; se
agregó 110 mL de metanol adicional para mantener la agitación
eficiente (relación de agitación incrementada hasta 350 rpm). La
mezcla de reacción se calentó luego hasta temperatura de reflujo y
se agregó 1-bromohexano (296 mL, 348 g, 2,11
moles) gota a gota durante 60 minutos. El embudo se lavó con 50 mL
de metanol, y la mezcla de reacción se dejó permanecer a
temperatura de reflujo durante la noche.
Se unió una cabeza de destilación de corta
trayectoria, y se destiló 800 mL de metanol de la mezcla de
reacción. La reacción se diluyó luego con 300 mL de H_{2}O y 700
mL de heptano, y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se
transfirió a un embudo de separación de 4 litros y las capas se
separaron. La fase orgánica se lavó con 300 mL de salmuera
saturada, se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo presión
reducida para dar 399,5 g (98%) del producto crudo. Análisis del
producto crudo (GC): malonato de dimetilo (TR=4,5 minutos, 0,78%);
1-bromohexano (TR=4,7 minutos, 1,0%);
2-hexilmalonato de dimetilo (TR=10,0 minutos,
84,5%); 2,2-dihexilmalonato de dimetilo (TR=13,2
minutos, 10,0%).
El producto crudo se transfirió a un matraz de
fondo redondo de 1 litro conectado a una columna fraccionaria de 8
pulgadas (203,2 milímetros) y una columna de destilación de corta
trayectoria. La mezcla cruda se calentó lentamente hasta 100ºC
bajo 0,6 mm Hg de presión para destilar completamente la fracción
precursora de baja ebullición conteniendo solvente,
1-bromohexano, y malonato de dimetilo. El baño se
calentó hasta 105ºC y se recogió una fracción apropiada de 25 mL
(p.e. 85-86ºC, 0,62 mm Hg) seguido por el corte
principal (p.e. 86-89ºC, 0,66 mm Hg). La primera
fracción no contenía 1-bromohexano o malonato de
dimetilo, 99-6% de 2-hexilmalonato
de dimetilo, y 0,4% de 2,2-dihexilmalonato de
dimetilo. El corte principal (277,1 g) no contenía
1-bromohexano o malonato de dimetilo, 98,8% de
2-hexilmalonato de dimetilo, y 1,2% de
2,2-dihexilmalonato de dimetilo. Los fondos de los
botes (59 g) contenían 43% de 2-hexilmalonato de
dimetilo y 56% de 2,2-dihexilmalonato de dimetilo
(GC). Rendimiento del 2-hexilmalonato de dimetilo
en dos fracciones: 295,1 g (1.365 mol, 72%).
Ejemplo
10
A una solución de 2-hexilmalonato
de dietilo del Ejemplo 8 (244,36 g, 1.000 mol) en 25 mL de etanol
absoluto en un matraz Morton de 3 cuellos, de 2 litros, se agregó
una solución de hidróxido de potasio (59,9 g, 0,907 mol) (peso
ajustado para un ensayo con hidróxido de potasio comercial al 85%)
en 450 mL de etanol absoluto gota a gota por medio de un embudo de
goteo de presión ecualizada de 500 mL durante 75 minutos. El
embudo se lavó con 25 mL de etanol absoluto. La mezcla de reacción
se agitó por 2 horas, y se separaron luego 300 mL de etanol bajo
presión reducida. Se agregó agua (500 mL), y la mezcla se extrajo
con 500 mL de heptano para separar el
2-hexilmalonato de dietilo que no reaccionó. La
solución acuosa se acidificó con 12 M de MCl hasta un pH de 2, y
luego se extrajo con 500 mL de heptano. La solución de heptano se
secó (MgSO_{4}) y el solvente se separó bajo presión reducida
para dar ácido 2-(etoxicarbonil)octanoico como un aceite
incoloro. Se separaron los vestigios de etanol agregando 20 mL de
tolueno al producto crudo, seguido de disociación del solvente a 1
mm Hg de presión con agitación. El rendimiento fue de 190,9 g
(0,8827 mol, 88,3% en base al 2-hexilmalonato de
dietilo, 97% basado en el hidróxido de potasio).
Ejemplo
11
Se preparó una solución de
2-hexilmalonato de dimetilo del Ejemplo 9 (220,35 g,
1.019 mol) en 500 mL de metanol, en un matraz de fondo redondo de 2
litros con un agitador magnético. Se agregó una solución de
hidróxido de potasio (60,8 g, 0,921 mol) en 500 mL de metanol gota
a gota a 20-25ºC (baño de H_{2}O) durante 60
minutos con agitación. La reacción se agitó durante 2 horas, y luego
se separaron 950 mL de metanol bajo presión reducida en un
evaporador rotatorio. Se agregó 1 litro de una mezcla de 1:1 de
H_{2}O y heptano, y las capas separadas en un embudo de
separación de 2 litros. La capa acuosa se acidificó con 12 M de HCl
hasta un pH de 1. La suspensión se extrajo luego con 500 mL de
heptano y la solución de heptano se secó (MgSO_{4}) y se
concentró para dar una solución turbia (sales suspendidas). Se
agregó tolueno (200 mL), y la mezcla se dejó reposar durante 21
horas. La suspensión se filtró y el solvente se evaporó bajo
presión reducida para dar 182,53 g de ácido
2-(metoxicarbonil)octanoico como un aceite claro (0,902 mol,
88,5% basado en 2-hexilmalonato de dimetilo, 98%
basado en hidróxido de potasio).
Ejemplo
12
Un matraz Morton de 3 cuellos, de 500 mL, se
cargó con ácido
(R)-3-hidroxitetradecanoico del
Ejemplo 2 (20,06 g, 82,09 mmoles) y 90 mL de THF seco gajo N2 con
agitación magnética. Se agregó hexametil-disilazano
(HMDS, 17,3 mL, 82,0 mmoles, 1,00 equivalentes) por medio de una
jeringa, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de
reflujo por 2 horas y luego se dejó enfriar hasta
20-25ºC. La reacción se comprobó mediante ^{1}H
RMN, lo que mostró una conversión limpia a
(R)-3-(trimetilsiloxi)tetradecanoato de
trimetilsililo. La reacción se enfrió hasta 0ºC mientras se observó
su temperatura interna, y luego se agregó piridina (0,34 mL, 4,2
mmoles, 5 mol %) por medio de una jeringa seguido por cloruro de
tionilo (6,6 mL, 90,5 mmoles, 1,1 equivalentes), que se agregó
durante 6 minutos. La reacción se agitó a 0ºC por 140 minutos, y se
comprobó mediante ^{1}H RMN lo que mostró alrededor de 3% de
(R)-3-(trimetil-siloxi)tetradecanoato
de trimetilsililo y una pequeña cantidad de un producto de
degradación.
Se agregó heptano seco (90 mL), y la mezcla de
reacción se agitó durante 30 minutos y se filtró bajo nitrógeno seco
(cánula de Teflon® y un embudo sin aireación de vitrificado tosco
de 200 mL) en un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos de 1 litro
seco. El matraz y el embudo se lavaron con 50 mL de heptano. El
solvente se evaporó bajo un vacío gradualmente incrementado (50
hasta 8 mm Hg usando una bomba de vacío Vacuubrand®) a 0ºC durante
2 horas para dar el cloruro de
3-(trimetilsiloxi)-tetradecanoilo como un aceite
amarillo, que se usó directamente en el siguiente paso.
Ejemplo
13
Un matraz Morton de 3 cuellos, de 1 litro,
equipado con un agitador mecánico (paletas de 500 mL) se cargó con
ácido 2-(etoxicarbonil)-octanoico del Ejemplo 10
(21,34 g, 98,64 mmoles) y 150 mL de THF seco. Se agregó trietilamina
(28,0 mL, 201 mmoles, 2,04 equivalentes) seguido por cloruro de
magnesio (Aldrich; contenido de agua < 1,5%; 9,67 g, 102
mmoles, 1,03 equivalentes) a temperatura ambiente. La reacción se
agitó durante 105 minutos (150 rpm) a temperatura ambiente y luego
se enfrió hasta 0ºC. Se agregó una mezcla racémica de cloruro de
3-(trimetilsiloxi)-tetradecanoilo (82,1 mmoles, 0,83
equivalentes) en alrededor de 30 mL de heptano gota a gota durante
15 minutos, por medio de un embudo de adición de presión
ecualizada de 50 mL. El embudo se lavó con 20 mL de THF (total de
THF=170 mL), y la reacción se agitó por 15 horas (150 rpm)
mientras se templó a temperatura ambiente. La reacción se enfrió
hasta 0ºC, y se agregó 80 mL de 3 M HCl (3 equivalentes) gota a
gota durante 9 minutos seguido inmediatamente por 150 mL de
heptano. La mezcla se agitó por 15 minutos, y las capas se
separaron. La capa orgánica se lavó una vez con 100 mL de agua y
dos veces con 50 mL de NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se
secó (MgSO_{4}) y el solvente se separó bajo presión reducida
para dar 32,05 g.
El análisis ^{1}H RMN mostró al
5-hidroxi-2-hexil-3-oxohexadecanoato
de etilo como el mayor producto.
300 MHz ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,88
(m, 6H), 1,26 (m, 29H), 1,43 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,57, 2,71 (m,
2H), 2,88 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,19 (q, 2H).
Ejemplo
14
Se sometió al
(5R)-2-hexil-5-hidroxi-3-oxohexadecanoato
de etilo a una variedad de condiciones de reacción para producir la
3-hexil-4-hidroxi-6-
undecil-5,6-dihidropiran-2-ona.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|l|l|c|c|c|}\hline
Entrada \+ Ácido/Base \+ Solvente \+ Tiempo \+ Temperatura \+
% de \\ \+ (equivalente) \+ (mL) \+ (h) \+ (ºC) \+ rendimiento
\\\hline 1 \+ 12 M HCl (0,08) \+ EtOAc (5) \+ 17 \+ 25
\+ 17 \\\hline 2 \+ 12 M HCl (1,03) \+ EtOAc (8) \+ 22,5
\+ 25 \+ 34 \\\hline 3 \+ 0,5 M HCl (1,0) \+ MTBE (15) \+
22 \+ 25 \+ 0 \\\hline 4 \+ Ninguno \+ 9:1 \+ 20 \+ 60 \+ 0
\\ \+ \+ THF/H _{2} O \+ \+ \+ \\ \+ \+ (10 mL) \+ \+ \+
\\\hline 5 \+ NaOMe (1,13) \+ MeOH (9) \+ 44 \+ 25 \+ 77
\\\hline 6 \+ H _{2} SO _{4} (0,08) \+ MeOH (6) \+ 17 \+
25 \+ 40 \\\hline 7 \+ 12 M HCl (1,08) \+ MeOH (6) \+ 17
\+ 25 \+ 72 (63) ^{1} \\\hline 8 \+ 12 M HCl (1,02)
\+ MeOH (12) \+ 20 \+ 25 \+ 74 (65) \\\hline 9 \+
12 M HCl (1,04) \+ MeOH (8) \+ 20 \+ 25 \+ 59 \\\hline 10
\+ 12 M HCl (1,04) \+ EtOH (8) \+ 20 \+ 25 \+ 38 \\\hline
11 \+ H _{2} SO _{4} (1,02) \+ MeOH (16) \+ 22 \+ 25 \+
64 \\\hline 12 \+ 12 M HCl (1,03) \+ MeOH (125) \+ 27 \+
25 \+ 63 (63) \\\hline 13 \+ 12 M HCl (2,0) \+
MeOH (100) \+ 28 \+ 25 \+ 67 (61)
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
^{1}() = rendimiento de ácido
(R)-hidroxitetradecanoico usando el método de
malonato de acidez media.
Ejemplo
15
Se preparó una solución del
5-hidroxi-2-hexil-3-oxohexadecanoato
de etilo racémico crudo del Ejemplo 13 (31,35 g, 78,64 mmoles) en
125 mL de metanol en un matraz Morton de 3 cuellos, de 1 litro con
agitación mecánica. Se agregó ácido clorhídrico (12 M, 6,6 mL, 81
mmoles, 1,0 equivalentes) con agitación (150 rpm). Después de 1,5
horas, se inició la precipitación de
3-hexil-4-hidroxi-6-
undecil-5,6-dihidropiran-2-ona
de la mezcla de reacción. Después de 26,5 horas, la suspensión se
enfrió hasta 0ºC y se transfirió a un embudo de vitrificado grueso
de 150 mL con 10 mL de metanol frío. El precipitado se filtró y se
lavó dos veces con 15 mL de metanol frío para dar la
3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidropiran-
2-ona como un sólido cristalino (17,39 g, 49,3
mmoles, 63% de rendimiento a partir del ácido
3-hidroxitetradecanoico).
Ejemplo
16
La reacción de hidrogenación del
\beta-cetoéster 1 del Ejemplo 21, se condujo
usando Ru(Oac)2(difosfina)(S/C 50,000) con 20
equivalentes de HCl a 60ºC, bajo H_{2} (70 bar) en metanol, con
una concentración de \beta-cetoéster de 1 a 30%
de rendimiento. La identidad del ligando de difosfina, % de
rendimiento aislado y /%ee) se muestran a continuación:
1. % de rendimiento después de 1 hora
2. %ee después de 16 horas.
nd = no determinado
Ejemplo
17
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|l|c|c|c|c|c|c|}\hline
Entrada ^{1} \+ Aditivo \+\multicolumn{5}{|c|}{Conversión }\+ 2
%ee \\\dddcline{3}{7} \+ \+ 1h \+ 2h \+ 4h \+ 6h \+ 16h \+
\\\hline 1 \+ 2 eq. de HCl \+ 4 \+ 8 \+ 13 \+ 19 \+ 50 \+ 36
(S) \\\hline 2 \+ 20 eq. de HCl \+ 98 \+ >99,9 \+ \+ \+
\+ 99 \\\hline 3 \+ 20 eq. de LiCl \+ 87 \+ 99,7 \+ 99,9 \+
>99,9 \+ \+ 97 \\\hline 4 \+ 20 eq. de HBr \+ 31 \+ 59 \+
78 \+ 82 \+ 91 \+ 46 \\\hline 5 \+ 20 eq. de HBF _{4} \+ 3
\+ 6 \+ 17 \+ 27 \+ 77 \+ 33 (S) \\\hline 6 \+ 20 eq. de
p - TsOH \+ 50 \+ 79 \+ 96 \+ 98 \+ 99,8 \+ 62
\\\hline 7 \+ 2 eq. de HCl \+ 32 \+ 66 \+ 90 \+ 977 \+
>99,9 \+ 71 \\ \+ + 4% en p ^{2} de \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\ \+
CH _{2} Cl _{2} \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\\hline 8 \+ 2 eq. de HCl \+
12 \+ 29 \+ 47 \+ 63 \+ 90 \+ 17 (S) \\ \+ + 18 eq. de \+ \+
\+ \+ \+ \+ \\ \+ HBF _{4} \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\\hline 9 \+ 20
eq. de Bu _{4} NI \+ <1 \+ <1 \+ <1 \+ <1 \+
<1 \+ -
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
* Relación del
\beta-cetoéster 1 frente al catalizador =
alrededor de 50,000:1.
1. Todos los gases tienen >99,99990% de
pureza.
2. Con relación al
\beta-cetoéster 1.
Ejemplo
18
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|l|c|c|c|c|c|c|}\hline
Entrada ^{1} \+ Catalizador \+\multicolumn{5}{|c|}{Conversión
}\+ 2 %ee \\\dddcline{3}{7} \+ \+ 1h \+ 2h \+ 4h \+ 6h \+ 16h
\+ \\\hline 1* \+ [Ru (Oa) 2((R)- \+ 26 \+ 48 \+ 94
\+ >99,9 \+ \+ 99 \\ \+ MeOBIPHEP)] \+ \+ \+ \+ \+ \+
\\\hline 2* \+ [Ru (Oac) 2((R)- \+ 66 \+ 99,5 \+
>99,9 \+ \+ \+ 99 \\ \+ 3,5 - tBu- \+ \+ \+ \+
\+ \+ \\ \+ MeOBIPHEP)] \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\\hline 3* \+
[Ru (Oac) 2((R)- \+ 45 \+ 91 \+ >99,9 \+ \+ \+
99 \\ \+ BIPHEMP)] \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\\hline 4* \+
[Ru (OAc) 2((S)- \+ 31 \+ 57 \+ 99,7 \+ >99,9
\+ \+ 96 (S) \\ \+ BINAP)] \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\\hline 5**
\+ [Ru (OAc) 2((R,R)- \+ 7 \+ 14 \+ 27 \+ 39 \+ 90
\+ 64 \\ \+ NORPHOS)] \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\\hline 6** \+
[Ru (OAc) 2((R,R- \+ <1 \+ <1 \+ <1 \+
<1 \+ 1 \+ - \\ \+ CHIRAPHOS) 2] \+ \+ \+ \+ \+ \+
\\\hline 7** \+ [RuCl (p - cym) \+ <1
\+ <1 \+ <1 \+ <1 \+ 1 \+ - \\ \+
(R,R) - Me- \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\ \+ DUPHOS)]Cl2 \+
\+ \+ \+ \+ \+ \\\hline 8** \+ [RuCl (p - cym)
\+ 45 \+ 99 \+ >99,9 \+ \+ \+ 99 \\ \+
(R,R) - Me- \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\ \+ OBIPHEP)]Cl2 \+
\+ \+ \+ \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
* Relación del
\beta-cetoéster 1 frente al catalizador =
alrededor de 50,000:1.
** Relación del
\beta-cetoéster 1 frente al catalizador =
alrededor de 5,000:1.
1. Todos los gases tienen >99,99990% de
pureza.2
2. No se usó HCl.
y p-cym =
p-cimena.
Ejemplo
19
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500
mL, equipado con una columna Claisen con una entrada de N_{2}, un
condensador West, un controlador de acoplamiento térmico
J-KEM y un embudo de adición, se le agregó una
solución de cloruro de tert-butilmagnesio (341 mL de
una solución 1,0 M, 341 mmoles, 3 equivalentes) a alrededor de
60ºC. Se agregaron
(R)-3-(2'-bromo-1'-oxo-octiloxi)tetradecanoato
de metilo (52.6.0 g, 113,5 mmoles, 1 equivalente) y 25 mL de THF
seco al embudo de adición. La mezcla de bromodiéster de partida, se
agregó lentamente a la mezcla de t-BuMgCl/THF a
temperatura de reflujo durante alrededor de una hora. La mezcla de
reacción se mostró a las horas 1 y 2 a alrededor de 60ºC (resultando
en un análisis de cromatografía de gas normalizada del 90 y 91% (AN
GC), respectivamente). Después de 2 horas, la mezcla de reacción
resultante se enfrió y se concentró en un evaporador rotatorio hasta
alrededor de 1/3 hasta 1/2 del volumen original. La mezcla espesa
resultante se recogió en alrededor de 250 mL de tolueno y se agregó
a una mezcla que contenía 250 mL de tolueno, 75 mL de HCl al 10% en
un matraz cubierto de 1 litro manteniendo la solución apagada debajo
de los 30ºC. Se separó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó una
vez con 50 mL de una solución 1,0 N de HCl. Se separó la capa
acuosa, la capa orgánica se lavó una vez con 50 mL de agua, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Esto resultó en
un residuo sólido parecido al gel. El residuo se disolvió en 250 mL
de acetato de etilo a 40ºC. Se separó el acetato de etilo en el
evaporador rotatorio. El sólido blanco apagado crudo resultante
(42,4 g) se mezcló en alrededor de 100 mL de hexano y se enfrió
hasta 0ºC, se filtró y se enjuagó con 50 mL de hexano frío seguido
por otros 25 mL de hexano frío. Los sólidos blancos aislados se
secaron al aire bajo vacío durante alrededor de 1 hasta 2 horas
resultando en 31,4 g de la
(6R)-3-hexil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-undecil-piran-2-ona
(78,4% de rendimiento).
Ejemplo
20
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de
500 mL, equipado con una columna Claisen con una entrada de N_{2},
un condensador West, un controlador de acoplamiento térmico
J-KEM y un embudo de adición, se agregó una solución
de cloruro de tert-amilmagnesio (341 mL de una
solución 1,0 M en Et_{2}O, 341 mmoles, 3 equivalentes). El
Et_{2}O se reemplazó con THF y se calentó a alrededor de 60ºC.
Se agregó
(R)-3-(2'-bromo-1'-oxooctiloxi)-tetradecanoato
de metilo (52.6.0 g, 113,5 mmoles, 1 equivalente) y 25 mL de THF
seco al embudo de adición. La mezcla de bromodiéster de partida se
agregó lentamente a la mezcla de t-amilMgCl/THF a
temperatura de reflujo durante alrededor de una hora.
La mezcla de reacción se mostró a las horas 1 y 2
a alrededor de 60ºC (resultando en un análisis AN GC de 81 y 80%,
respectivamente). Después de alrededor de 2 horas, la mezcla de
reacción resultante se enfrió y se concentró de hasta alrededor de
1/3 hasta alrededor de 1/2 del volumen original. La mezcla espesa
resultante se diluyó con alrededor de 250 mL de tolueno y se agregó
a una mezcla agitada conteniendo alrededor de 250 mL de tolueno y
alrededor de 75 mL de HCl al 10% en un matraz con camisa de 1
litro mientras se mantenía la solución enfriada por debajo de
alrededor de 30ºC. La capa acuosa se separó. La capa orgánica se
lavó sucesivamente con alrededor de 50 mL de una solución 0,1 N de
HCl y 50 mL de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró
y se concentró para rendir un residuo sólido.
El residuo se disolvió en alrededor de 400 mL de
acetato de etilo a alrededor de 40ºC. El acetato de etilo se separó
en un evaporador rotatorio. El sólido blanco apagado crudo
resultante (42,3 g) se mezcló en alrededor de 100 mL de hexano y se
enfrió hasta alrededor de 0ºC, se filtró y se enjuagó con alrededor
de 50 mL de hexano frío, seguido por alrededor de otros 35 mL de
hexano frío. Los sólidos blancos aislados se secaron al aire bajo
vacío durante alrededor de 1 hasta 2 horas, resultando en 27,6 g
de
(6R)-3-hexil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-undecil-piran-2-ona
(69,1% de rendimiento).
\newpage
Ejemplo
21
En un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de
250 mL, equipado con un agitador mecánico y un condensador de
reflujo bajo nitrógeno, se le agregó 1,54 g de polvo de magnesio
(99,5% de pureza, malla 50) y metanol (alrededor de 50 mL). La
mezcla resultante se calentó hasta temperatura de reflujo durante la
noche. El condensador de reflujo se reemplazó con una columna de
destilación. Se agregó tolueno (alrededor de 150 mL) y el metanol
se separó por destilación azeotrópica hasta que se alcanzó una
temperatura de la columna de 104ºC. Se recogieron aproximadamente
82 mL del destilado.
A la mezcla de reacción resultante se le agregó
29 g de acetoacetato de metilo a 45ºC. El metanol generado de la
reacción se separó por destilación hasta que se alcanzó una
temperatura de la columna de alrededor de 104ºC. Se recogieron
aproximadamente 62 mL del destilado. La mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó luego hasta
alrededor de 60º y se agregó cloruro de lauroilo (20,71 g) en 20
mL de tolueno durante 2 horas, manteniendo la mezcla de reacción a
alrededor de 60ºC. La mezcla resultante se agitó durante otros 60
minutos. El análisis de GC mostró que sobró menos del 1% de cloruro
de lauroilo.
Se agregó metanol (14,4 mL) y la mezcla
resultante se calentó hasta alrededor de 70ºC y se agitó durante 4
horas. Se agregó otros 9,0 mL de metanol y la mezcla resultante se
calentó hasta 75ºC por 20 horas adicionales. La mezcla resultante
se enfrió hasta temperatura ambiente y la reacción se apagó con la
adición de HCl concentrado (19,43 g) manteniendo la temperatura de
la mezcla debajo de los 35ºC. La fase acuosa inferior se separó, y
la fase de tolueno se lavó con agua (2 x 45 mL), bicarbonato de
potasio acuoso (0,75 g en 36 mL de agua), y luego se lavó con agua
(36 mL). Se separó el tolueno bajo un evaporador rotatorio (75ºC a
alrededor de 25-30 mm Hg) para proporcionar el
\beta-cetoéster 1 del Ejemplo 17 con un
rendimiento del 86,6% (21,03 g, 92% A.N. por GC).
Ejemplo
22
En un matraz de fondo redondo de 2 cuellos y 2
litros, equipado con un termómetro, una columna Claisen, un
condensador de reflujo que tiene en la parte superior una entrada de
argón y una barra agitadora magnética recubierta con Teflón®, se
purgó 3 veces con vacío y gas de argón, se le cargó hidrato de
cloruro de rutenio (III) (Ru contenido al 43,48%, Jonson Matthey
& Brandenberger AG, 42,0 g, 0,179 mol). El matraz se purgó
entonces al vacío con argón 3 veces. Se agregó etanol (420 mL) y
cis,cis-1,5-ciclo-octadieno
(44 mL, 358 mmoles) y la suspensión oscura se agitó a temperatura
de reflujo por 24 horas a una temperatura del baño de calentamiento
externo de 100ºC. Después de este período, la suspensión parda
resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se permitió que
reposara durante 30 minutos, y se separó lentamente el
sobrenadante amarillo con succión con un microfiltro de bujía
(porosidad P4).
El residuo pardo se agitó con etanol (500 mL)
durante 10 minutos y se dejó reposar durante 30 minutos. Se separó
lentamente el sobrenadante amarillo con succión como se ha indicado
antes. Con objeto de separa la mayoría del etanol y ciclooctadieno
sobrante, el residuo sólido constituido por
[RuCl_{2}(COD)]_{n} se recogió en tolueno (500 mL) y un
evaporador rotatorio hasta secarse (55ºC a 50 mbar). El aparato se
cargó luego bajo argón con
(R)-(6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-
diil)bis(difenilfosfina)((R)-MeOBIPHEP)
(99,4 g, 171 mmoles) y acetato de sodio (70 g, 853 mmoles) y se
purgó con argón como anteriormente. Después de la adición de
tolueno/ácido acético (1:1 v/v, 1,0 L), la mezcla de reacción parda
se agitó en un baño a 100ºC durante 22 horas. Después de separar
los volátiles en el evaporador rotatorio (58ºC a 30 mbar), el
residuo se secó in vacío (1 mbar) por 1 hora a 50ºC y durante la
noche a temperatura ambiente.
El residuo pardo resultante se recogió en tolueno
(500 mL), la suspensión se agitó durante 15 minutos a temperatura
ambiente y se filtró con protección de argón en un filtro de vidrio
sinterizado de alta porosidad recubierto con una almohadilla de 2
cm de un auxiliar de filtro prensado. La torta de filtración se
enjuagó cinco veces con 100 mL de tolueno (un total de 500 mL), se
recogieron los filtrados y se evaporaron rotatoriamente hasta
secarse (60ºC a 30 mbar) después de secar bajo vacío (1 mbar)
durante la noche a temperatura ambiente, el residuo pardo se trató
bajo agitación con metanol (500 mL). La suspensión se agitó durante
1 hora a 50ºC, durante 1 hora a temperatura ambiente y finalmente
durante 1 hora en un baño de hielo/metanol. Después de separar el
solvente con un microfiltro de bujía (porosidad P4), el residuo se
agitó con metanol (3 x 120 mL) en un baño de hielo/metanol, y el
solvente se separó como se describió anteriormente. El residuo
amarillo se secó en vacío (1 mbar) durante la noche a temperatura
ambiente y luego se disolvió a 50ºC bajo agitación en tolueno (150
mL).
Se agregó pentano (600 mL) gota a gota a la
solución parda resultante bajo agitación durante 2 horas a una
temperatura de 40-50ºC resultando en la formación
de una suspensión pardo amarillenta, que se agitó durante 45 minutos
a temperatura ambiente y durante 1,5 horas en un baño de hielo
(unos 2ºC). Después de separar el sobrenadante por succión con un
microfiltro de bujía (porosidad P4), el residuo se agitó en
pentano (500 mL) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La
reparación del sobrenadante como anteriormente y el secado en vacío
(1 mbar) durante la noche a temperatura ambiente, proporcionó
117,0 g del producto deseado como un aducto con 0,7 de tolueno,
como un polvo amarillo (86% de rendimiento, 93% de pureza).
Ejemplo
23
Bajo una atmósfera de argón, un matraz de fondo
redondo de 2 cuellos, de 25 mL equipado con un condensador de
reflujo, se cargó con (S)-BINAP (0,50 g, 0,80 mmol),
0,25 g (0,84 mmol) de [RuCl_{2}(COD)]_{n}, acetato de
sodio (0,33 g, 4,0 mmoles) y tolueno/ácido acético 1:1 (5 mL). La
mezcla de reacción parda se agitó en un baño de aceite a 100ºC por
25 horas. Posteriormente, se separaron los volátiles por
evaporación rotatoria, el residuo se diluyó con diclorometano (5
mL), y la suspensión pardo amarillenta resultante se filtró a
través de celite. La torta de filtración se lavó con diclorometano
(9 mL) en tres porciones, y los filtrados combinados se
concentraron y se secaron bajo vacío durante la noche a temperatura
ambiente. El aceite pardo se diluyó en éter/hexano 1:1 (4 mL) y se
agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente para dar un sólido
precipitado. El sobrenadante se separó por succión con un
microfiltro de bujía y el residuo se lavó con hexano (5 mL) a
temperatura ambiente y se secó durante la noche. El producto crudo
se diluyó en metanol (5 mL) y se agitó por 1 hora a 50ºC, 1 hora a
temperatura ambiente (formación de un precipitado), y finalmente 1
hora a 0ºC. El sobrenadante se separó como anteriormente, el
residuo se lavó con metanol (2 mL) a 0ºC y se secó durante la noche
bajo alto vacío a temperatura ambiente para dar
[Ru(OAc)_{2}((S)-BINAP)] (0,48 g,
72% relativo al ((S)-BINAP) como un polvo cristalino
pardo.
Ejemplo
24
Bajo una atmósfera de argón, un matraz de fondo
redondo de 2 cuellos de 50 mL, equipado con un condensador de
reflujo, se cargó con (R)-BIPHEMP (2,01 g, 3,65
mmoles), [RuCl_{2}(COD)]_{n} (1,13 g, 3,83 mmoles),
acetato de sodio (1,5 g, 18,2 mmoles) y tolueno/ácido acético 1:1
(20 mL). La mezcla de reacción parda se agitó en un baño de aceite
a 100ºC durante 31 horas. Los volátiles se separaron por
evaporación rotatoria, y el residuo se diluyó con diclorometano (20
mL) y la suspensión pardo-amarillenta resultante se
filtró a través de celite. La torta filtro se lavó con
diclorometano (12 mL) en tres porciones y los filtrados combinados
se concentraron, se diluyeron con metanol (10 mL) y se agitó
durante 1 hora a 50ºC, 1 hora a temperatura ambiente (formación de
un precipitado), y finalmente 1 hora a 0ºC. El sobrenadante se
separó por succión con un microfiltro de bujía, el residuo se lavó
con metanol (6 mL) a 0ºC y se secó durante la noche bajo alto vacío
a temperatura ambiente para dar
[Ru(OAc)_{2}((R)-BIPHEMP)] (2,48 g,
88% relativo al ((R)- BIPHEMP) como un polvo cristalino pardo.
Ejemplo
25
Bajo una atmósfera de argón, un matraz de fondo
redondo de 2 cuellos, de 25 ml, equipado con un condensador de
reflujo, se cargó con
(R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP
(0,50 g, 0,49 mmol), [RuCl_{2}(COD)]_{n} (0,14 g, 0,51
mmol), acetato de sodio (0,20 g, 2,44 mmoles) y tolueno/ácido
acético 1:1 (5 mL). La mezcla de reacción parda se agitó en un
baño de aceite a 100ºC durante 26 horas, y los volátiles se
separaron bajo alto vacío. El residuo resultante se diluyó con
hexano (10 mL) y la suspensión pardo-amarillenta
resultante se filtró a través de celite. La torta de filtración se
lavó con hexano (9 mL) en tres porciones y los filtrados combinados
se concentraron y se secaron durante la noche bajo alto vacío a
temperatura ambiente dando
[Ru(OAc)_{2}((R)-3,5-t-Bu-MeOBIPHEP)]
(0,62 g, 99% relativo al
(R)-3,5-t-Bu-MeOBIPHEP)
como un polvo cristalino pardo.
Ejemplo
26
Bajo una atmósfera de argón, un matraz de fondo
redondo de 2 cuellos, de 25 mL, equipado con un condensador de
reflujo, se cargó con (R)-MeOBIPHEP (1,06 g, 1,82
mmol), [RuCl_{2}(COD)]_{n} (0,56 g, 2,00 mmoles) y
tolueno (2 mL). A esta mezcla se le agregó una solución obtenida
disolviendo hidruro de sodio (0,22 g, 9,1 mmoles) en una mezcla de
tolueno (3 mL) y ácido piválico (6,0 g, 59 mmoles) y la mezcla de
reacción parda resultante se agitó en un baño de aceite a 100ºC por
72 horas, se enfrió, se diluyó con pentano (15 mL), y se filtró a
través de celite. La torta de filtración se lavó sucesivamente con
pentano (15 mL) en tres porciones y diclorometano (25 mL) en
cuatro porciones, los filtrados de CH_{2}Cl_{2} combinados se
concentraron y el residuo resultante se secó durante la noche bajo
alto vacío a temperatura ambiente. El producto crudo se trató con
metanol (10 mL) bajo agitación durante 1 hora a 50ºC, 1 hora a
temperatura ambiente, y finalmente 30 minutos a 0ºC. El sobrenadante
se separó por succión con un microfiltro de bujía, el residuo se
lavó con metanol (5 mL) a 0ºC y se secó durante la noche bajo alto
vacío a temperatura ambiente para dar
[Ru((CH_{3})_{3}CCO_{2})_{2}((R)-MeOBIPHEP)]
(0,66 g, 41% relativo a (R)-MeOBIPHEP) como un
polvo dado cristalino pardo.
La discusión anterior de la invención se ha
presentado para propósito de ilustración y descripción. Lo anterior
no tiene por objeto limitar la invención a la forma o formas
descritas en la presente. Si bien la descripción de la invención
incluye la descripción de una o más formas de realización y ciertas
variaciones y modificación, otras variaciones y modificaciones
quedarán dentro del alcance de la invención, por ejemplo, como
puede ser dentro del conocimiento de los expertos en la técnica,
después de entender la presente descripción.
Claims (49)
1. Un proceso para la preparación de una
\delta-lactona de la fórmula (I):
comprendiendo dicho proceso tratar un haluro de
acilo de la fórmula
(II):
con
a) un ceten acetal de la fórmula (III):
para producir un éster de éter
\delta-hidroxi-protegido-\beta-enol
de la fórmula
(IV):
seguido por la separación de al menos uno de los
grupos protectores R^{3} y R^{6}; y poner en contacto el
producto con un ácido para producir dicha
\delta-lactona,
o
b) con un malonato de acidez media de la fórmula
(V):
para producir un
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
de la fórmula
(VI):
seguido del tratamiento del éster de éter
\delta-hidroxi-protegido-\beta-
enol con un ácido para producir la
\delta-lactona,
en donde en las anteriores fórmulas
- R^{1} es alquilo C_{1}-C_{20};
- R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{10};
- R^{3} es grupo hidroxi protector;
- R^{4} y R^{5} en las fórmulas (III) y (IV) son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{5}-C_{20}, arilalquilo C_{6}-C_{20} o SiR^{8}R^{9}R^{10}, en donde R^{8}, R^{9}, R^{10} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo;
- R^{5} en las fórmulas (V) y (VI) es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{5}- C_{20}, o arilalquilo C_{6}-C_{20}
- R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{5}-C_{20}, o arilalquilo C_{6}-C_{20};
- R^{6} es H o R^{4};
- R^{7} es H o R^{3}, y
- X es un haluro.
2. El proceso de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R^{1} es undecilo.
3. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 ó 2, en donde R^{2} es hexilo.
4. El proceso de conformidad con cualesquiera de
las reivindicaciones 1 hasta 3, en donde R^{3} es una porción de
la fórmula SiR^{11}R^{12}R^{13}, en donde cada uno de
R^{11}, R^{12} y R^{13} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo.
5. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 hasta 4, en donde X es cloro.
6. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 hasta 5, en donde R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}.
7. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 hasta 6, en donde cada uno de R^{4} y R^{6}
son una porción de la fórmula SiR^{8}R^{9}R^{10}.
8. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 hasta 7, en donde R^{7} es H.
9. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 hasta 8, en donde el paso a) comprende el
tratamiento del éster de éter
\delta-hidroxi-protegido-\beta-enol
para separar el grupo protector R^{6} para producir un
\delta-hidroxi-protegido-\beta-
cetoéster de la fórmula:
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} son
como se definieron en cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta
8.
10. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 hasta 9, que comprende además el paso de producir
el citado haluro de acilo, en donde el paso de producción del haluro
de acilo comprende:
(i) tratar un ácido
\beta-hidroxi de la fórmula:
con un grupo protector hidroxi para producir un
éster de \delta-hidroxi- protegido de la
fórmula:
y
(ii) tratar el éster de
\beta-hidroxi protegido con un agente halogenante
de acilo para producir el haluro de acilo, en donde R^{14} es H,
R^{3} o un contracatión de carboxilato.
11. El proceso de conformidad con la
reivindicación 10, en donde cada uno de R^{3} y R^{14} son una
porción de la fórmula SiR^{15}R^{16}R^{17}, en donde cada uno
de R^{15}, R^{16} y R^{17} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo.
12. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 10 u 11, que además comprende el paso de producir
enantioselectivamente el ácido \beta-hidroxi, en
donde el paso de producir el ácido \beta-hidroxi
comprende:
(A) reducir enantioselectivamente un
\beta-cetoéster de la fórmula:
para producir enantioselectivamente un éster
\beta-hidroxi de
lafórmula:
en donde R^{18} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{5}-C_{20} o arilalquilo
C_{6}-C_{20};
y
(B) saponificar el éster de
\beta-hidroxi para producir el ácido
\beta-hidroxi.
13. El proceso de conformidad con la
reivindicación 12, en donde dicho proceso produce la
\delta-lactona que tienen la siguiente
configuración estereoquímica:
14. El proceso de conformidad con la
reivindicación 13, en donde dicho proceso produce la
\delta-lactona en un exceso enantiomérico de al
menos alrededor del 90%.
15. El proceso de conformidad con la
reivindicación 12, en donde el paso de la reducción enantioselectiva
del \beta-cetoéster comprende la hidrogenación
del \beta-cetoéster en presencia de un catalizador
de hidrogenación.
16. El proceso de conformidad con la
reivindicación 15, en donde dicho catalizador de hidrogenación se
selecciona del grupo constituido por
17. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 15 ó 16, en donde dicho catalizador de
hidrogenación es un compuesto de la fórmula
RuCl_{2}((R)-MeOBIPHEP).
18. El proceso de conformidad con la
reivindicación 17, en donde dicho catalizador de hidrogenación es el
producto producido poniendo en contacto un compuesto de diacetato de
rutenio de la fórmula
Ru(OAc)_{2}((R)-MeOBIPHEP) con una
fuente de haluro.
19. El proceso de conformidad con la
reivindicación 18, en donde la relación molar de entre la fuente de
haluro y el diacetato de rutenio es de al menos alrededor de
20:1.
20. Un proceso para la preparación
enantioselectiva de un éster \beta-hidroxi de la
fórmula:
que comprende hidrogenar un
\beta-cetoéster de la
fórmula
en presencia de alrededor de 40 bar de presión, o
menos, de gas de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación de
rutenio, que comprende un haluro y un ligando de fósforo de bifenilo
sustituido quiral, en donde R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{20}, y R^{18} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{5}-C_{20} o arilalquilo
C_{6}-C_{20}.
21. El proceso de conformidad con la
reivindicación 20, en donde dicho gas de hidrógeno es un gas de
hidrógeno de grado técnico.
22. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 20-21, en donde R^{1} es
undecilo.
23. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 20-22, en donde R^{18} es alquilo
C_{1}-C_{6}.
24. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 20-23, en donde dicho catalizador
de hidrogenación se selecciona de los catalizadores como se definen
en las reivindicaciones 16 hasta 19.
25. Un proceso para producir
enantioselectivamente una \delta-lactona de la
fórmula (VII):
cuyo proceso
comprende:
(a) tratar un haluro de acilo de la fórmula
con un ceten acetal sililo de la
fórmula:
para producir un éster de éter
\delta-siloxi-\beta-silil
enol de la
fórmula:
(b) tratar el éster de éter
\delta-siloxi-\beta- silil enol
con una base para separar al menos un grupo sililo; y
(c) poner en contacto el producto del paso (b)
con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico para producir la
\delta-lactona,
en donde R^{1} es C_{11}H_{23}, R^{2} es
C_{6}H_{13}, R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{5}-C_{20} o arilalquilo
C_{6}-C_{20}; y cada uno de R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son independientemente
alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo.
26. El proceso de conformidad con la
reivindicación 25, en donde dicho proceso produce la
\delta-lactona en un exceso enantiomérico de al
menos alrededor del 90%.
27. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 25-26, en donde R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}.
28. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 25-27, en donde el paso (b)
comprende tratar el éster de éter
\delta-siloxi-\beta-silil
enol con una base seleccionada del grupo que consiste de hidróxidos
y carbonato para destilar ambos grupos sililo.
29. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 25-28, en donde el paso (b)
comprende tratar el éster de éter
\delta-siloxi-\beta-silil
enol con un bicarbonato para producir un
\delta-siloxi-\beta-cetoéster
de la fórmula:
30. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 25-29, en donde dicho ácido es
ácido clorhídrico.
31. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 25-30, que comprende,
adicionalmente, el paso de producir el haluro de acilo, en donde el
paso de producir el haluro de acilo comprende:
(i) tratar el ácido
(R)-3-hidroxi tetradecanoico con un
agente sililante para producir un éster de sililo
\beta-siloxi tetradecanoato de la fórmula
y
(ii) poner en contacto el éster de sililo
\beta-siloxi tetradecanoato con un agente
halogenatante de acilo, por ejemplo, cloruro de tionilo, para
producir el haluro de acilo.
32. El proceso de conformidad con la
reivindicación 31, en donde R^{11}, R^{12} y R^{13} son
metilo.
33. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 31-32, en donde dicho agente
sililante se selecciona del grupo que consiste de cloruro de
trimetilsililo, y hexametildisilazano.
34. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 31-33, en donde dicho agente
halogenante de acilo es cloruro de tionilo.
35. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 31-34, que comprende, además, el
paso de producir el ácido
(R)-3-hidroxi tetradecanoico, en
donde el paso de producir el ácido
(R)-3-hidroxi tetradecanoico
comprende:
(A) reducir enantioselectivamente un
\beta-cetoéster de la fórmula
para producir un éster
\beta-hidroxi de la
fórmula
en donde R^{18} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{5}-C_{20} o arilalquilo
C_{6}-C_{20};
y
(B) saponificar el éster
\beta-hidroxi para producir el ácido
(R)-3-hidroxi-tetradecanoico.
36. El proceso de conformidad con la
reivindicación 35, en donde dicho paso de reducción enantioselectiva
del \beta-cetoéster comprende la hidogenación del
\beta-cetoéster en presencia de un catalizador de
hidrogenación.
37. El proceso de conformidad con la
reivindicación 36, en donde dicho catalizador de hidrogenación se
selecciona del grupo definido en cualesquiera de las
reivindicaciones 16 hasta 18.
38. El proceso para la preparación de una
\delta-lactona de la fórmula (VII):
cuyo proceso
comprende:
(a) tratar un haluro de acilo de la fórmula:
con un malonato de acidez media de la
fórmula:
para producir un
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
de la
fórmula
y
(b) poner en contacto el
\delta-hidroxi-\beta-cetoéster
con un ácido para producir la \delta-lactona, en
donde R^{1} es C_{11}H_{23}, R^{2} es C_{6}H_{13},
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo
C_{5}-C_{20} o arilalquilo
C_{6}-C_{20}; y cada uno de R^{11}, R^{12} y
R^{13} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo.
39. El proceso de conformidad con la
reivindicación 38, en donde dicho proceso produce la
\delta-lactona en un exceso enantiomérico de al
menos el 90%.
40. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 38-39, en donde R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}.
41. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 38-40, en donde dicho ácido es
ácido clorhídrico.
42. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 38-41, que comprende además el paso
de producir el haluro de acilo, como se define en las
reivindicaciones 31-37.
43. El proceso de conformidad con cualesquiera de
las reivindicaciones 1 hasta 42, que comprende además los pasos
de
a) hidrogenación de un compuesto de fórmula
(VII)
para obtener un compuesto de fórmula
(VIII):
seguida
por
b) una reacción de apertura de anillo bajo
condiciones básicas y la separación enantiomérica para obtener un
compuesto de fórmula (IX):
en donde X^{+} representa un catión, y PG un
grupo
OH-protector,
c) seguido por la preparación del ácido libre de
la fórmula (IX), formación del anillo y disociación del grupo PG
para obtener el compuesto de la fórmula (X):
d) seguido por la desprotección y reacción con
N-formil-S-leucina
bajo condiciones Mitsunobu para obtener el compuesto de la fórmula
(XI):
44. El proceso de conformidad con la
reivindicación 43, en donde R^{1} es C_{11}H_{23} y R^{2} es
C_{6}H_{13}.
45. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste de
a) haluros de acilo de
\beta-siloxi de la fórmula:
b) ésteres de éter
\delta-siloxi-\beta-silil
enol de la
fórmula:
y c)
\delta-siloxi-\beta-cetoésteres
de la
fórmula:
caracterizado porque R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{20; R}^{2} es H o alquilo
C_{1}-C_{10}; R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{5}-C_{20} o arilalquilo
C_{6}-C_{20}; cada uno de R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo; y X es un
haluro;
con la condición que el compuesto no es
5-trimetilsililoxi-3-oxodecanoato.
46. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 45, en donde dicho haluro de acilo
\beta-siloxi es cloruro de
(R)-3-trimetilsiloxi
tetradecanoilo.
47. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 45, en donde dicho éster de éter
\delta-siloxi-\beta-silil
enol se selecciona del grupo que consiste de
(R)-3,5-bis-(trimetilsiloxi)-2-hexil-3-
hexadecenoato de metilo, y
(R)-3,5-bis(trimetilsiloxi)-2-hexil-3-hexadecenoato
de etilo.
48. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 45, en donde dicho
\delta-siloxi-\beta-cetoéster
se selecciona del grupo que consiste en
(5R)-5-(trimetilsiloxi)-2-hexil-3-oxo-hexadecanoato
de metilo, y
(5R)-5-(trimetilsiloxi)-2-hexil-3-oxo-hexadecanoato
de etilo.
49. El uso de un proceso de conformidad con
cualesquiera de las reivindicaciones 1-44 para la
preparación de orlistato.
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