ES2197634T3 - Esteres de tioles de acidos 11beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno-carbonicos sustituidos en s, procedimiento para su preparacion y formulaciones farmaceuticas que contienen estos compuestos. - Google Patents

Esteres de tioles de acidos 11beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno-carbonicos sustituidos en s, procedimiento para su preparacion y formulaciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.

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Abstract

Ésteres de tioles de ácidos 11-benzaldoxima-estra- 4, 9-dieno-carbónicos sustituidos en S de la fórmula general I, **fórmula** en los que R1 es un radical alquilo con 1-10 átomos de carbono, un radical arilo con 6-10 átomos de carbono o un radical alquilarilo o arilalquilo en cada caso con 7-10 átomos de carbono, R2 representa un radical alquilo con 1-3 átomos de carbono o un átomo de hidrógeno, R3 significa un grupo hidroxilo, un grupo O-alquilo con 1- 10 átomos de carbono, un grupo O-arilo con 6-10 átomos de carbono, un grupo O-aralquilo ó O-alquilarilo en cada caso con 7-10 átomos de carbono, un radical -OCOR5, -OCONHR5 ó -OCOOR5.

Description

Ésteres de tioles de ácidos 11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno-carbónicos sustituidos en S, procedimiento para su preparación y formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
El presente invento se refiere a nuevos ésteres de tioles de ácidos 11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno-carbónicos sustituidos en S de la fórmula general I,
1
y sus sales farmacéuticamente aceptables, a un procedimiento para su preparación, y a formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
A partir de los documentos de solicitudes de patente europeas EP-A-0.648.778 y EP-A-0.648.779 se conocen ésteres, ésteres de ácido carbónico y uretanos de 11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dienos. Los compuestos descritos en esos documentos tienen un efecto anti-gestágeno.
Los agentes anti-gestágenos son esteroides que al igual que la progesterona y otras sustancias gestágenas presentan una alta afinidad para el receptor de progesterona. A diferencia de éstas, no conducen sin embargo a los típicos efectos fisiológicos mediados por el receptor de progesterona. En vez de ello, la progesterona es desplazada desde su fijación al receptor y su efecto es inhibido. Por la bibliografía científica es conocido en este caso, junto al desplazamiento de la progesterona desde su sitio de fijación, los trastornos de la función del receptor en la regulación de los genes desempeñan un cometido decisivo (Klein-Hitpass, L., Cato, A.C.B., Henderson, D., Ryffel, U.: Nucleic Acid Res. 19 (1991), 1227-1234; Horwitz, K. B.: Endocrine Rev. 13 (1992) 146); McDonnell D. P.: Trends Endocrinol. Metab. 6 (1995) 133-138).
En lo que se refiere al aspecto últimamente mencionado los agentes antagonistas conocidos, por ejemplo el ZK 98299 = onapristón (documento de publicación de solicitud de patente alemana DE-OS-35 04 421) y el RU 486 = mifepristón (documento EP-A-0.057.115) en el plano molecular (agentes antagonistas del tipo I y del tipo II), y concretamente por el hecho de que en el caso de los agentes antagonistas del tipo I (p.ej. el onapristón) el complejo con un receptor de hormonas ya no se fija, o se fija de manera inestable, a los elementos de los ADN que son responsables de hormonas, mientras que esto todavía sucede en el caso del tipo II (p.ej. el RU 486) (Klein-Hitpass y colaboradores). Los agentes anti-gestágenos, que todavía admiten la fijación de un receptor a los ADN, pueden tener efectos similares a los de la progesterona, mientras que esto no es posible en el caso de un trastorno de la fijación de un receptor a los ADN.
Una modulación de la actividad reguladora de genes de agentes individuales antagonistas de progesterona se puede efectuar también mediante mecanismos, que atacan en primer lugar a la proteína del receptor. Diferentes trabajos han comprobado que los complejos de agentes antagonistas y receptores son estimulados por el AMP cíclico (c-AMP) en su actividad reguladora de genes. En el caso de la presencia de altas concentraciones de c-AMP en el tejido, se pasa a manifestar una activación de los complejos de agentes antagonistas y receptor, en el caso de bajas concentraciones el receptor permanece inhibido en lo que se refiere a su actividad reguladora de genes. La aparición de fenómenos correspondientes es de manera manifiesta asimismo específica para ciertas sustancias. La generación de altas concentraciones de c-AMP (in vitro) conduce en el caso de algunos agentes anti-gestágenos a un efecto agonista parcial y, por el contrario, en los casos de otras sustancias los correspondientes efectos no son provocados por el c-AMP (Sartorius, CA., Tung, L., Takimoto, GS., Horwitz, KB.: J. Biol. Chem. 268 (1993) 9262-9266; Sobek, L., Kaufmann, G., Schubert, G. y Oettel, M.,: 79^{th} Annual Meeting of the Endocrine Society 1997 [79ª Asamblea Anual de la Sociedad Endocrina 1997], 3-452, 549).
Las diferencias en el plano molecular se expresan también en el comportamiento farmacodinámico de los agentes antagonistas de progesterona. Esto se puede demostrar en el diverso comportamiento farmacodinámico de sustancias, que están muy bien caracterizadas in vivo o in vitro, tales como onapristón y mifepristón (RU 486) [Elger, W., W., Neef, G., Beier, S., Fähnrich, M., Grundel, M. y colaboradores, en Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction [Conceptos actuales en la regulación de la fertilidad y la reproducción], coordinadores de edición Puri, C.P. y Van Look, P.F.H. (1994) 303-328.
La progesterona desempeña un cometido decisivo en el control de los sistemas de órganos que participan en los procesos de reproducción. Esto es válido para los procesos de reforma morfológica en el tracto genital y en las glándulas mamarias, la regulación de hormonas del lóbulo delantero de la hipófisis y de los órganos genitales, o la inhibición y la activación de procesos de parto. Estas funciones reaccionan frente a la progesterona con diversa sensibilidad. Los procesos, que se desarrollan en el caso de muy bajos niveles de progesterona merecen una consideración especial en lo que se refiere a la farmacología de los agentes anti-gestágenos. Los agentes antagonistas ``puros'' de progesterona del tipo I pueden producir efectos que no se pueden conseguir con los agentes antagonistas parcialmente agonistas en ninguna de las dosis. Esto debería suceder generalmente cuando el umbral para el respectivo efecto esté situado en un valor bajo, es decir por debajo de la actividad agonista parcial de un agente antagonista de progesterona. A la inversa, existe la posibilidad de que bajo la influencia de agentes antagonistas de progesterona del tipo II se observen efectos, que no pueden ser provocados por la inhibición, sino por la activación, del receptor de progesterona. A igualdad de dosificación de este agente antagonista, se inhiben las funciones de la progesterona, que se desarrollan a altas concentraciones en tejidos.
Un ejemplo para el caso mencionado en primer lugar es la secreción de prostaglandinas del útero en el caso de un cobaya en el ciclo. Ésta es estimulada hacia el final del ciclo por el más bajo nivel de progesterona en la sangre. Solamente los agentes antagonistas puros de progesterona del tipo I están en situación de inhibir la secreción de prostaglandinas del útero en el caso de cobayas hasta un grado tal que se inhiba totalmente la retroformación del cuerpo amarillo o lúteo (Elger, W., Neef, G., Beier, S., Fähnrich, M., Grundel, M. et al. en Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, ed. Puri, C.P. y Van Look, P.F.H. 1994 303-328). Las sustancias agonistas parciales inhiben poco o nada en absoluto este proceso.
El agente antagonista de progesterona RU 486 tiene en seres humanos diferentes efectos sobre funciones de la procreación, que son relevantes para su empleo en la terapia. Esta sustancia inhibe el efecto de la progesterona con tanta intensidad, que en el caso de su aplicación en la gravidez (embarazo) se llega a la provocación de un aborto. Esta propiedad provocadora de abortos o contracciones y dolores del parto es reforzada considerablemente por el tratamiento simultáneo o secuencial con una prostaglandina (Van Look, P.F.A.; Bygdeman, M.: Oxf. Rev. Reprod. Biol. 11 (1989), 1-60; Elger, W., Neef, G., Beier, S., Fähnrich, M., Grundel, M. y colaboradores, en Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, coordinadores de edición Puri, C.P. y Van Look, P.F.H. 1994 303-328). Efectos correspondientes se pueden explicar suficientemente sobre la base de la función reguladora del embarazo que tiene la progesterona en la gravidez.
Junto a ello, el RU 486 y otros agentes anti-gestágenos tienen efectos en los cuales no se asegura tan inequívocamente el mecanismo de la privación de progesterona. Esto concierne en primer término a efectos en el ciclo en fases, en las que los niveles de progesterona en la sangre son muy bajos. En este contexto han de mencionarse especialmente dos fenómenos, la inhibición de la ovulación (Croxatto, H.B., Salvatierra, A.M., Croxatto, H.D., Fuentealba, A.: Hum. Reprod. 8 (1993), 201-207) y la inhibición de la proliferación, inducida por agentes estrógenos, de los epitelios genitales, en particular de los del endometrio (Wolf, J.P., Hsiu, J.G., Anderson, T.L., Ulmann, A., Baulieeu, E.E. y Hodgen, G.D.: Fertility & Sterility [Fertilidad & Esterilidad] 52 (1989) 1055-1060). Efectos correspondientes son de importancia primordial para el empleo de los agentes anti-gestágenos en particular para estrategias anti-ovulatorias en el control de la fertilidad, la provocación reversible de una amenorrea, por ejemplo en la terapia de la endometriosis y para la represión de indeseados efectos de agentes estrógenos en el endometrio dentro del marco de una terapia por sustitución con agentes estrógenos en el climaterio. Por el empleo terapéutico de agentes antagonistas del tipo II tales RU 486 constituye una desventaja el acoplamiento del efecto abortivo y provocador de contracciones y dolores de parto con las propiedades agonistas de progesterona y en particular las anti-ovulatorias e inhibidoras de la proliferación.
Por lo tanto, es misión del presente invento poner a disposición compuestos que solventen las desventajas antes expuestas.
El problema planteado por esta misión es resuelto mediante el recurso de que se ponen a disposición compuestos de la fórmula general I
2
de acuerdo con la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables, así como un procedimiento para su preparación. Además, se ponen a disposición composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Son objeto del presente invento, por consiguiente, ésteres de tioles de ácidos 11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno-carbónicos sustituidos en S de la fórmula general I,
3
en los que
R^{1} es un radical alquilo con 1-10 átomos de carbono, un radical arilo con 6-10 átomos de carbono o un radical alquilarilo o arilalquilo en cada caso con 7-10 átomos de carbono,
R^{2} representa un radical alquilo con 1-3 átomos de carbono o un átomo de hidrógeno,
R^{3} significa un grupo hidroxilo, un grupo O-alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo O-arilo con 6-10 átomos de carbono, un grupo O-aralquilo ó O-alquilarilo en cada caso con 7-10 átomos de carbono, un radical-OCOR^{5}, -OCONHR^{5} ó -OCOOR^{5},
significando
R^{5} un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo arilo con 6-10 átomos de carbono, un radical aralquilo o alquilarilo en cada caso con 7-10 átomos de carbono,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo arilo con 6-10 átomos de carbono, un radical aralquilo o alquilarilo en cada caso con 7-10 átomos de carbono,
o significa un radical -(CH_{2})_{n}CH_{2}Y,
siendo
n = 0, 1 ó 2, representando
Y un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, amino, azido o tiociano, o significando un radical-OR^{6}, -SR^{6}, -(CO)SR^{6} ó -(CO)OR^{6},
significando
R^{6} un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo arilo con 6-10 átomos de carbono, un radical aralquilo o alquilarilo en cada caso con 7-10 átomos de carbono,
o siendo un radical-COR^{5}, teniendo R^{5} el significado antes indicado,
representa un radical-OR^{5} o-OCOR^{5}, teniendo R^{5} los significados antes indicados,
significa un radical -(CH_{2})_{m}-CH=CH(CH_{2})_{p}-R^{6},
siendo
m = 0, 1, 2 ó 3, significando
p = 0, 1 ó 2, y teniendo
R^{6} los significados antes indicados o representando un radical-OR^{5} ó -OCOR^{5}, teniendo R^{5} el significado antes indicado,
representa un radical -(CH_{2})_{o}C\equiv CR^{7},
siendo
o = 0, 1 ó 2, y representando
R^{7} un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo arilo con 6-10 átomos de carbono, un radical aralquilo o alquilarilo en cada caso con 7-10 átomos de carbono o representando
un radical-OR^{5}, teniendo R^{5} el significado antes indicado, o representando
un radical-OCOR^{5}, teniendo R^{5} el significado antes indicado, o representando
un radical-CH_{2}OR^{5}, teniendo R^{5} el significado antes indicado,
o significa un radical -C\equiv CCH_{2}OH,
o R^{3} y R^{4} forman en común un anillo de cinco o seis miembros, sustituido arbitrariamente, con por lo menos un átomo de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre el conjunto formado por oxígeno, azufre, selenio, teluro, nitrógeno, fósforo, silicio o germanio.
Son preferidos los compuestos en los que R^{1} es un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono. Se prefieren también compuestos, en los que R^{2} es un grupo metilo o etilo. Se prefiere además que R^{3} represente un grupo hidroxilo o un grupo O-alquilo con 1-6 átomos de carbono.
Son preferidos en particular compuestos en los que R^{4} representa un radical-OR^{5} ó -OCOR^{5}, significando R^{5} un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono.
Se prefiere además, conforme al invento, que R^{4} represente un radical -(CH_{2})_{m}-CH=CH(CH_{2})_{p}-R^{6}, siendo
m = 1 y p = 1 y representando
R^{6} un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono o un grupo-OR^{5} ó -OCOR^{5}, representando
R^{5} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1-6 átomos de carbono.
Son preferidos conforme al invento además compuestos en los que R^{4} representa un radical -(CH_{2})_{m}-CH=CH(CH_{2})_{p}-R^{6}, siendo
m = 0 y p = 1 y representando
R^{6} un grupo-OR^{5} ó -OCOR^{5}, siendo
R^{5} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1-6 átomos de carbono.
Son preferidos en particular también compuestos en los que R^{4} representa un radical -(CH_{2})_{o}C\equiv CR^{7}, siendo
o = 1 y representando
R^{7} un grupo alquilo con 1-6 átomos de carbono o significando un radical-OCOR^{5}, o representando un radical -CH_{2}OR^{5}, representando
R^{5} un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono o un átomo de hidrógeno.
Además, son preferidos los compuestos conformes al invento, en los que R^{4} representa un radical (CH_{2})_{n}CH_{2}Y, siendo
n = 0 ó 1, representando
Y un átomo de F, Cl, Br o yodo, o un grupo ciano, amino, azido o tiociano,
o es un radical-OR^{6} ó -SR^{6}, -(CO)SR^{6} ó - (CO)OR^{6}, siendo
R^{6} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono.
Ciertos compuestos preferidos conforme al invento están caracterizados además porque R^{3} y R^{4}forman en común un anillo de cinco o seis miembros sustituido arbitrariamente, con por lo menos un átomo de carbono y 0-4 heteroátomos, procediendo
los heteroátomos entre el conjunto formado por oxígeno, azufre y nitrógeno.
Son especialmente preferidos en tal caso compuestos, en los que se estructura un anillo de cinco miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos.
Son muy especialmente preferidos los compuestos conformes al invento en los que el anillo representa un heterociclo seleccionado entre el conjunto formado por oxazolidininona, oxazolinona, tiazolidinona, tiazolinona, imidazolidinona, imidazolinona, 1,3-dioxolanona, 1,3-dioxolenona, 1,3-oxatiolanona, 1,3-oxatiolenona, pirrolidinona, pirrolinona, oxazolidinationa, oxazolinationa, tiazolidinationa, tiazolinationa, imidazolidinationa, imidazolinationa, dioxolanotiona, pirrolidinationa y pirrolinationa.
Son todavía más preferidos en tal contexto los compuestos en los que el anillo de cinco miembros es una oxazolidin-2-ona o una oxazolidin-2-tiona.
Son sumamente preferidos:
1-(E)-[O-(metiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha- (metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(metiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha- (metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(Z)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha- (metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(etoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(n-propiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(metiltio)-carbonil]oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(n-propoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)-carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(i-propoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)-carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(metiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-Z-(3-hidroxi-propenil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(metiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-E-(3-hidroxi-propenil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)-carbonil]-oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (azidometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]-oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (clorometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(metiltio)-carbonil]oxima de 4-[17\beta-etoxi-17\alpha- (clorometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]-oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (cianometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)-carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (etiltiometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(metiltio)-carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (etiltiometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)-carbonil]oxima de 4-[17\beta-etoxi-17\alpha- (metiltiometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- [(etiltiocarbonil)metil]-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]-oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (aminometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído, y
(17R)-1-(E)-[O-(etiltio)-carbonil]oxima de 4-{3-oxo-estra-4,9-dien-17-espiro-5'-oxazolidin-2'-on-11\beta-il}-benzaldehído.
Es objeto del presente invento, además, un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I conformes al invento.
El procedimiento conforme al invento para la preparación de ésteres de tioles de ácidos 11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno-carbónicos sustituidos en S de la fórmula general I,
4
en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados antes indicados, está caracterizado porque, de manera en sí conocida, un compuesto de la fórmula general II,
5
en el que R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los mismos significados que R^{2}, R^{3} y R^{4} en la fórmula I, se hace reaccionar por tratamiento con un derivado de ácido fórmico de la fórmula III
\dotable{\tabskip6pt\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Nuc-(CO)-SR ^{1} \cr 
(III)\cr}
en el que
R^{1} tiene el significado antes mencionado y Nuc representa un radical nucleófilo,
en el seno de un disolvente, y se transforma en un compuesto de la fórmula general I.
Se prefiere en este contexto un procedimiento en el que como disolvente se emplea una amina terciaria, y la reacción se lleva a una temperatura comprendida entre 20ºC y 80ºC.
Se prefiere en particular un procedimiento en el que la reacción con tioésteres de ácido clorofórmico se lleva a cabo en el seno de piridina o trietil-amina a una temperatura comprendida entre 20ºC y 40ºC.
La preparación de los compuestos de partida de la fórmula general II se efectúa, cuando no se indique otra cosa distinta, de acuerdo con las prescripciones de los documentos EP-A-0.648.778 ó EP-A-0.648.779.
La preparación de la sal farmacéuticamente aceptable se efectúa de una manera en sí conocida. Usuales ácidos inorgánicos y orgánicos fisiológicamente compatibles son por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables se describen por ejemplo en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Progresos en la Investigación de Medicamentos], tomo 10, páginas 224-225, editorial Birkhäuser, Basilea y Stuttgart, 1966, y en Journal of Pharmaceutical Sciences [Revista de Ciencias Farmacéuticas], tomo 66, páginas 1-5 (1977).
Las sales por adición de ácidos se obtienen por regla general de un modo en sí conocido por mezclamiento de la base libre o de sus soluciones con el correspondiente ácido o sus soluciones en el seno de un disolvente orgánico, por ejemplo de un alcohol inferior, tal como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, o de una cetona inferior, tal como acetona, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona, o de un éter, tal como dietil-éter, tetrahidrofurano o dioxano. Para la mejor separación de los cristales se pueden utilizar también mezclas de los disolventes mencionados. Además de ello, se pueden preparar soluciones acuosas fisiológicamente compatibles de sales por adición de ácidos del compuesto de la fórmula I en una solución acuosa de un ácido.
Las sales por adición de ácidos de los compuestos de la fórmula general I se pueden transformar en la base libre de un modo en sí conocido, p.ej. con álcalis o intercambiadores de iones. A partir de la base libre se pueden obtener otras sales adicionales por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos, en particular los que son apropiados para la formación de sales terapéuticamente utilizables. Éstas o también otras sales del nuevo compuesto, tal como p.ej. el picrato, pueden servir también para la purificación de la base libre, mediante el recurso de que se transforma la base libre en una sal, se separa ésta y se pone en libertad de nuevo la base a partir de la sal.
Un objeto adicional del presente invento lo constituyen composiciones farmacéuticas, caracterizadas por el contenido de por lo menos un compuesto de la fórmula general I.
Son objeto del presente invento también medicamentos para la administración por vía oral, rectal, subcutánea, intravenosa o intramuscular, que juntamente con los agentes de vehículo y diluyentes usuales, contienen por lo menos un compuesto de la fórmula general I como sustancia activa.
Los medicamentos del invento se preparan junto con los usuales materiales de vehículo sólidos o líquidos y/o agentes diluyentes y las sustancias adyuvantes técnicas farmacéuticas, que de manera usual se utilizan correspondientemente al modo de aplicación deseado en una dosificación apropiada y de un modo en sí conocido. Las formulaciones preferidas consisten en una forma de presentación, que es apropiada para la aplicación por vía oral. Tales formas de presentación son por ejemplo tabletas, tabletas de película, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, soluciones o suspensiones, o formas de depósito (de liberación regulada).
Evidentemente, entran en consideración también formulaciones parenterales, tales como soluciones para inyección. Además, se han de mencionar como formulaciones por ejemplo también supositorios.
Las correspondientes tabletas se pueden obtener por ejemplo por mezclamiento de la sustancia activa con sustancias adyuvantes conocidas, por ejemplo dextrosa, un azúcar, sorbita, manita, una poli(vinil-pirrolidona), agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes tales como un almidón o una gelatina, agentes de deslizamiento tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes que pueden conseguir un efecto de depósito, tal como carboxi-polimetileno, carboximetil-celulosa, acetato-ftalato de celulosa o un poli(acetato de vinilo). Las tabletas pueden constar también de varias capas.
De un modo correspondiente, se pueden preparar grageas mediante revestimiento de núcleos preparados de una manera análoga a las tabletas, con agentes usualmente utilizados en revestimientos para grageas, por ejemplo una poli(vinil-pirrolidona) o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio, o un azúcar. La envoltura de las grageas puede constar en tal caso también de varias capas, pudiéndose utilizar por ejemplo las sustancias adyuvantes antes mencionadas con ocasión de las tabletas.
Las soluciones o suspensiones con la sustancia activa conforme al invento, con el fin de mejorar el sabor, se pueden mezclar con sustancias tales como sacarina, ciclamato o un azúcar, y/o con sustancias aromatizantes tales como vainillina o un extracto de naranja. Además, se pueden reunir con sustancias adyuvantes de suspensión, tales como carboximetil-celulosa de sodio o agentes conservantes tales como ácido p-hidroxi-benzoico.
La preparación de cápsulas se puede efectuar por mezclamiento del medicamento con vehículos o soportes tales como lactosa o sorbita, que luego se incorporan en las cápsulas.
La preparación de supositorios se efectúa por ejemplo por mezclamiento de la sustancia activa con materiales de vehículo o soporte apropiados, tales como grasas neutras o polietilen-glicoles o sus derivados.
Los compuestos conformes al invento de la fórmula general I se fijan al receptor de progesterona (compárese la Tabla 1) y en comparación con RU 486 poseen un efecto anti-glucocorticoide manifiestamente reducido, lo que se comprueba por la fijación disminuida al receptor de glucocorticoides in vitro (compárese la Tabla 1).
TABLA 1 Fijación a receptores de ésteres de tioles de ácidos 11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno-carbónicos sustituidos en S 
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|c|}\hline
 Compuesto  \+ Afinidad de fija-  \+ Afinidad de fija- \\  de
acuerdo  \+ ción molar relativa  \+ ción molar relativa \\  con el
Ejemplo  \+ RBA (%)  \+ RBA (%) \\   \+ al receptor de pro-  \+ al
receptor de glu- \\   \+ gesterona  \+ cocorticoides \\   \+
progesterona= 100%  \+ dexametasona= 100% \\\hline  1 (J 1241)  \+
159  \+ 49 \\\hline  2 (J 1247)  \+ 185  \+ 52 \\\hline  3 (J 1042) 
\+ 164  \+ 42 \\\hline  4 (J 1234)  \+ 144  \+ 53 \\\hline  5 (J
1240)  \+ 77  \+ 20 \\\hline  6 (J 1245)  \+ 64  \+ 22 \\\hline  7
(J 1230)  \+ 42  \+ 2 \\\hline  8 (J 1244)  \+ 74  \+ 32 \\\hline 
Como comparación: \+ \+ \\\hline  RU 486  \+ 506  \+ 685 \\ 
(mifrepristón) \+ \+ \\\hline  J 867  \+ 302  \+ 77 \\\hline  ZK
98299 (onapris-  \+ 22  \+ 39 \\  tón) \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
J 867 = 11\beta-[4-(hidroxiiminometil)fenil]-17\beta-metoxi-17\alpha-metoximetil-estra-4,9-dien-3-ona (documentos EP-A-0.648.778 y EP-A-0.648.779).
TABLA 2 Efecto abortivo temprano en una rata después de aplicación subcutánea entre los días 5 y 7 del embarazo (aplicación 0,2 ml / (animal*día) en una mezcla de benzoato de benzoílo y aceite de ricino (1+4 v/v)) 
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|lc|}\hline
 Compuesto de  \+ Dosis  \+\multicolumn{2}{l|}{Inhibición
completa}\\  acuerdo con el  \+ (mg/animal*día)) 
\+\multicolumn{2}{l|}{del embarazo*}\\  Ejemplo  \+  \+ N ^{\#} /N 
\+ % \\\hline  Vehículo  \+  \+ 0/6  \+ 0 \\\hline  2 (J 1247)  \+ 3
 \+ 0/4  \+ 0 \\\hline  3 (J 1042)  \+ 10  \+ 1/5  \+ 20 \\   \+ 3 
\+ 0/5  \+ 0 \\   \+ 1  \+ 0/5  \+ 0 \\\hline  7 (J 1230)  \+ 3  \+
0/5  \+ 0 \\   \+ 1  \+ 0/5  \+ 0 \\\hline  RU 486  \+ 3  \+ 5/5  \+
100 \\  (comparación)  \+ 1  \+ 1/5  \+ 20 \\   \+ 0,3  \+ 0/5  \+ 0
\\\hline  J 867  \+ 3  \+ 5/5  \+ 100 \\  (comparación)  \+ 1  \+
5/5  \+ 100 \\   \+ 0,3  \+ 0/5  \+ 0
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
* úteros vacíos
N número de las hembras apareadas
N^{\#} número de las hembras no embarazadas
De modo sorprendente, se encontró que las sustancias que poseían una afinidad muy alta para el receptor de progesterona (véase la Tabla 1), no estaban en situación, o solamente lo estaban en muy altas dosificaciones, de perturbar el embarazo precoz en ratas. Las sustancias conformes al invento (tales como por ejemplo la J 1042) se manifiestan también como incapaces de perturbar el embarazo en cobayas, incluso en las más altas dosificaciones (véase la Tabla 3).
TABLA 3 Efecto abortivo en una cobaya después de aplicación por vía subcutánea en los días 43 y 44 del embarazo 
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|lc|}\hline
 Sustancia de  \+ Dosis  \+\multicolumn{2}{l|}{Inhibición
completa}\\  acuerdo con el  \+ mg/animal/día 
\+\multicolumn{2}{l|}{del embarazo}\\  Ejemplo  \+  \+ N ^{\#} /N 
\+ % \\\hline  3 (J 1042)  \+ 10  \+ 0/7  \+ 0 \\   \+ 30  \+ 0/7 
\+ 0 \\   \+ 100  \+ 0/7  \+ 0
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
N número de las hembras apareadas
N^{\#} número de las hembras no embarazadas
Los compuestos conformes al invento, a pesar de presentar una alta afinidad para los receptores, no tienen como consecuencia ninguna inhibición de la luteolisis. Es sorprendente por consiguiente que los compuestos de la fórmula I posean una actividades anti-ovulatorias y análogas a las de progesterona en un cobaya. A diferencia del tratamiento con onapristón, que en el caso de una cobaya en ciclo, a pesar de un alto nivel de progesterona, induce en la sangre una proliferación y una queratinización del epitelio vaginal, se observa mediando un tratamiento con los compuestos conformes al invento (a pesar de un bajo nivel de progesterona en la sangre) una inhibición total de la proliferación de este epitelio y una mucificación como expresión de una predominancia de la progesterona. En esta estructura, el efecto de las sustancias conformes al invento corresponde al que tienen los agentes gestágenos ensayados al mismo tiempo (progesterona o respectivamente levonorgestrel).
En lo que se refiere a otros parámetros en el caso de cobayas, los compuestos conformes al invento de la fórmula I se pueden delimitar y diferenciar tanto con respecto a los agentes antagonistas ``puros'' del tipo I (onapristón) como también con respecto a los agentes agonistas (progesterona). El onapristón conduce a unos niveles muy bajos de prostaglandinas en la sangre; por el contrario, la progesterona y el levonorgestrel conducen a una secreción uterina aumentada y prolongada de PGF_{2\alpha}, que se refleja en un nivel elevado de metabolitos de prostaglandina F (nivel de PGMF) en la sangre. El PGFM es el metabolito principal de larga vida del PGF_{2\alpha} formado por el endometrio. Los compuestos conformes al invento conducen a niveles reducidos del PGFM, en comparación con animales testigos cíclicos en la fase de la luteólisis y en comparación con animales que han sido tratados con agentes gestágenos. Por el contrario, los niveles de PGFM no están situados tan bajos como en el caso de animales tratados con onapristón.
En un conejo, las sustancias conformes al invento poseen actividad transformadora en el ensayo de McPhail y sorprendentemente una actividad anti-transformadora en el mismo ensayo en el caso de una combinación con progesterona.
Investigaciones experimentales con animales muestran que los agentes antagonistas de progesterona conformes al invento poseen unos efectos agonistas parciales tan intensos en un receptor de progesterona, que ya no aparecen en presentación efectos abortivos. Sorprendentemente, se siguen encontrando por el contrario propiedades relevantes para una terapia, tales como por ejemplo la inhibición de la secreción uterina de prostaglandinas, la inhibición de procesos proliferativos en tejidos del tracto genital y propiedades anti-ovulatorias.
Para el tipo de sustancia activa que aquí se ha descrito se propone la denominación de ``mesoprogestina'', puesto que la denominación agente anti-gestágeno implica conforme a la definición también propiedades abortivas, que no se pueden detectar en experimentos con animales con los compuestos conformes al invento.
Los compuestos conformes al invento son agentes moduladores muy selectivos y muy afines de los receptores de esteroides. En particular son agentes agonistas o antagonistas de los receptores de progesterona y andrógenos.
Un objeto adicional del presente invento es por lo tanto la utilización de los compuestos conformes al invento de la fórmula general I para el tratamiento de la endometriosis, de un útero miomatoso, de la dismenorrea y del síndrome premenstrual, para la inducción de una amenorrea reversible sin déficit de agentes estrógenos y para la terapia por sustitución (de Hormone Replacement Therapy HRT) climatérica, eventualmente en combinación con agentes estrógenos. Es conforme al invento también la utilización para la preparación de agentes anticonceptivos.
Los compuestos conformes al invento de la fórmula general I son utilizables conformes al invento también en las siguientes indicaciones, tales como hemorragias y sangrías uterinas, hemorragias generales, control de la fertilidad y modulación de la fertilidad, mioma, liomioma, osteoporosis, acné, tumores, tales como tumores de mama, tumores del endometrio, tumores de ovario, endometriosis, hiperplasia prostática, tumores de próstata, formación de calvas condicionada por hormonas y enfermedades andrógenas y fenómenos de alopecia.
Los siguientes Ejemplos explican el invento:
Prescripción general para la síntesis de los derivados de 11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dienos sustituidos en S
A (2 mmol) de (E ó Z)-oxima de 4-[3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-ilo sustituido en 17\beta y sustituido en 17\alpha]-benzaldehído en 10 ml de piridina se les añaden 3 mmol del correspondiente éster de alquilo (arilo) en S de ácido clorofórmico. Se agita a la temperatura ambiente hasta la conversión total, se vierte en agua, y el precipitado depositado se filtra con succión, se lava con agua y se seca. El producto bruto se cromatografía y/o recristaliza para la purificación.
Ejemplo 1 1-(E)-[O-(metiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha- (metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
Rendimiento: 71 % del teórico
Punto de fusión: 134-137ºC (en una mezcla de acetona y
metil-terc.-butil-éter);
\alpha_{D} = + 184º (CHCl_{3});
IR en KBr [cm^{-1}]: 1657 (C=C-C=C-C=O); 1740 (- OC=OSCH_{3}); UV [MeOH]: \lambda_{max} 273 nm; \epsilon = 24 505, log \epsilon = 4,39, \lambda_{max}= 289 nm, \epsilon = 22 690, log \epsilon = 4,36.
^{1}H-NMR: [CDCl_{3}; TMS] (\delta, ppm): 0,52 (s, 3H, H-18); 2,40 (s, 3H, SCH_{3}); 3,25 (s, 3H, OCH_{3}); 3,40 (s, 3H, OCH_{3}); 3,42 y 3,57 (2d, 2H, J = 10,5 Hz, 17\alpha-CH_{2}OCH_{3}); 4,41 (d, 1H, J = 6,9 Hz, H-11\alpha); 5,78 (s, 1H, H-4); 7,29 (d, 2H, J = 4,5 Hz, H-2'); 7,61 (d, 2H, J = 7,8 Hz, H-3'); 8,32 (s, 1H CH=N-OC=OSCH_{3})
Ejemplo 2 1-(E)-[O-(metiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
Rendimiento: 68 % del teórico
Punto de fusión: 186-189ºC (en acetona);
\alpha_{D} = + 230º (CHCl_{3});
IR en KBr [cm^{-1}]: 1602, 1652 (R-CO-R, Ph, >C=N-); 1729
(-S-CO-O-);
UV [MeOH]: \lambda_{max} 274 nm; \epsilon = 30780, log \epsilon = 4,49, \lambda_{max}= 289 nm, \epsilon = 28560, log \epsilon = 4,55.
^{1}H-NMR: [CDCl_{3}; TMS] (\delta, ppm): 0,52 (s, 3H, H-18) 2,40 (s, 3H, -SCH_{3}) 3,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz, -CH_{2}-O-) 3,41 (s, 3H, -O-CH_{3}) 3,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz, -CH_{2}-O-) 4,42 (d, 1H, J = 7,1 Hz, H-11) 5,79 (s, 1H, H-4) 7,28 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-3') 7,62 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2') 8,32 (s, 1H, -HC=N)
Ejemplo 3 1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha- (metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
Rendimiento: 70 % del teórico
Punto de fusión: 148-155ºC (en una mezcla de acetona y hexano);
\alpha_{D} = + 235º (CHCl_{3}),
IR en KBr [cm^{-1}]: 1606 (Fenilo), 1653 (C=C-C=C-C=O), 1745 (-OC=OSEt),
UV [MeOH]: \lambda_{max}= 274 nm \epsilon = 31 085, log \epsilon = 4,49, \lambda_{max}= 298 nm, \epsilon = 28 280, log \epsilon = 4,45.
^{1}H-NMR[CDCl_{3}; TMS] (\delta, ppm): 0,52 (s, 3H, H-18); 1,37 (t, 3H, J = 7,5 Hz, SCH_{2}CH_{3}); 2,95 (q, 2H, J = 4,5 y 15 Hz, SCH_{2}CH_{3}); 3,25 (s, 3H, OCH_{3}); 3,41 (s, 3H, OCH_{3}); 3,42 y 3,57 (2d, 2H, J = 10,5 Hz y 10,8 Hz, CH_{2}O); 4,41 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-11\alpha); 5,79 (s, 1H, H-4); 7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2'); 7,61 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3'); 7,54 (s, 1H, OH); 8,31 (s, 1H, CH=NOCOSEt)
Ejemplo 4 1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
Rendimiento: 74 % del teórico
Punto de fusión: 176-180ºC (en una mezcla de diclorometano y acetato de etilo);
\alpha_{D} = +226º (CHCl_{3});
IR en KBr [cm^{-1}]: 1600, 1653 (R-CO-R, Ph, >C=N-) 1729,
(-S-CO-O-C=O);
UV [MeOH]: \lambda_{max} 274 nm; \epsilon = 31140, log \epsilon = 4,50, \lambda_{max}= 289 nm, \epsilon = 28720, log \epsilon = 4,46.
^{1}H-NMR [CDCl_{3}; TMS] (\delta, ppm): 0,52 (s, 3H, H-18) 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz, -CH_{2}CH_{3}) 2,73 (dt, 2H, J = 1,5, 5,3 Hz, H-7) 2,95 (q, 2H, J = 7,2 Hz, -CH_{2}CH_{3}) 3,21 (d, 1H, J = 9,2 Hz, -CH_{2}-O-) 3,42 (s, 3H, -O-CH_{3}) 3,56 (d, 1H, J = 9,2 Hz, -CH_{2}-O-) 4,41 (d, 1H, J = 6,7 Hz, H-11) 5,79 (s, 1H, H-4) 7,27 (d, 2H, J = 8,2 Hz, H-3') 7,62 (d, 2H, J = 8,2 Hz, H-2') 8,32 (s, 1H, -HC=N)
Ejemplo 5 1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (azidometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
Rendimiento: 64 % del teórico
Punto de fusión: 168-171ºC (en acetona);
\alpha_{D} = + 197º (CHCl_{3});
IR en KBr [cm^{-1}]: 1658 (C=C-C=C-C=O); 1693, 1715
(-OC=OSEt), 2094 (N_{3}),
UV [MeOH]: \lambda_{max} 274 nm \epsilon = 33 150, log \epsilon = 4,49, \lambda_{max}= 288 nm, \epsilon = 28 140, log \epsilon = 4,45.
^{1}H-NMR: [CDCl_{3}; TMS] (\delta, ppm): 0,54 (s, 3H, H-18); 1,37 (t, 3H, J = 7,2 Hz, SCH_{2}CH_{3}); 1,61 (s, 1 H, OH); 2,95 (q, 2H, J = 4,5 y 14,7 Hz CH_{2}CH_{3}); 3,30 y 3,59 (2d, 2H, J = 12 Hz, 17\alpha-CH_{2}N_{3}); 4,45 (d, 1H, J = 6,9 Hz, H-11\alpha); 5,80 (s, 1H, H-4); 7,29 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2'); 7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3'); 8,32 (s, 1H CH=N-OC=OSC_{2}H_{5})
Preparación del compuesto de partida Etapa A
1 g de 1-etilen-cetal de 4-[3,3-dimetoxi-5\alpha-hidroxi-17(S)-espiro-epoxi-estr-9-en-11\beta-il]benzaldehído se suspende en 50 ml de etilenglicol y se agita durante 2,5 h a 100ºC junto con 1 g de aziduro de sodio. La solución enfriada se incorpora con agitación en agua, el precipitado se filtra con succión, se lava en condiciones neutras y se seca. Se obtienen 870 mg del 1-etilen-cetal de 4-[17\alpha-azidometil-3,3-dimetoxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-estr-9-en-11\beta-il]benzaldehído como una espuma de color pardo claro, que se emplea directamente en la siguiente etapa.
^{1}H-NMR [CDCl_{3}; TMS]: 0,47 (s, 3H, H-18); 1,87 (s, 1H, OH); 3,21 y 3,23 (2s, en cada caso 3H, OCH_{3}); 3,22 y 3,54 (2d, 2H, J = 10,8 Hz, CH_{2}N_{3}); 4,0-4,16 (2m, 4H, etilen-cetal); 4,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-11\alpha); 4,68 (s, 1H OH); 5,76 (s, 1H, CH-cetal); 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2'); 7,38 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3').
Etapa B
650 mg del 1-etilen-cetal de 4-[17\alpha-azidometil-3,3-dimetoxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-estr-9-en-11\beta-il]benzaldehído se hacen reaccionar a la temperatura ambiente, en 12 ml de acetona y 1,2 ml de agua, con 155 mg de ácido p-tolueno-sulfónico a la temperatura ambiente. Después de 2 h se neutraliza con amoníaco acuoso, depositándose un precipitado, que se filtra con succión y se seca. La recristalización del 4-[17\alpha-azidometil-17\beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído se efectúa a partir de acetona.
Punto de fusión: 197-205ºC (en acetona);
\alpha_{D} = + 156º (CHCl_{3});
IR (KBr) [cm^{-1}]: 1648 (C=C-C=C-C=O); 1712 (CHO), 2100 (N_{3});
UV [MeOH]: \lambda_{max} 203 nm, \epsilon = 21 143, log \epsilon = 4,32; \lambda_{max}= 263 nm, \epsilon = 8338, log \epsilon = 4,26; <dm>\lambda</dm> 299 nm, \epsilon = 20 712, log \epsilon = 4,32;
^{1}H-NMR: [CDCl_{3}; TMS] (\delta, ppm): 0,53 (s, 3H, H-18); 2,04 (s, 1H, OH); 3,31 y 3,60 (2d, 2H, J = 12,3 Hz, 17\alpha-CH_{2}N_{3}); 4,48 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-11\alpha) 5,81 (s, 1H, H-4); 7,37 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2'); 7,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3'); 9,98 (s, 1H CHO).
Etapa C
495 mg de 4-[17\alpha-azidometil-17\beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído se hacen reaccionar en 5 ml de piridina y 80 mg de hidrocloruro de hidroxilamina en el transcurso de 3 h a la temperatura ambiente. Se vierte en una mezcla de hielo y agua, y el precipitado incoloro se filtra con succión, se seca y se purifica por cromatografía. Se obtienen 380 mg de la (E)-oxima de 4-[17\alpha-azidometil-17\beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído.
Punto de fusión: 145-151 y 193-200ºC (en metil-terc.-butil- éter);
\alpha_{D} = + 212º (CHCl_{3});
IR (KBr) [cm^{-1}]: 1643, 1657 (C=C-C=C-C=O); 2099 (N_{3});
UV [MeOH]: \lambda_{max} 265 nm, \epsilon = 21 765, log \epsilon = 4,34, \lambda_{max}299 nm, \epsilon = 22 520, log \epsilon = 4,35;
^{1}H-NMR: [DMSO; TMS] (\delta, ppm): 0,43 (s, 3H, H-18); 2,04 (s, 1H, OH); 3,09 y 3,40 (2d, 2H, J = 12,0 Hz, 17\alpha-CH_{2}N_{3}); 4,40 (d, 1H, J = 6,2 Hz, H-11\alpha); 4,74 (s, 1H, OH); 5,68 (s, 1H, H-4); 7,24 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2); y 7,51 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-3'); 8,10 (s, 1H, CH=NOH); 11,16 (2, 1H, OH).
Ejemplo 6 1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (clorometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
Punto de fusión: 164-169ºC (en una mezcla de acetona y metil-terc.-butil-éter);
\alpha_{D} = + 222º (CHCl_{3});
IR en KBr [cm^{-1}]: 1595 (Fenilo), 1643 (C=C-C=C-C=O), 1740 (-OC=OSEt);
UV [MeOH]: \lambda_{max} 273 nm; \epsilon = 30 950, log \epsilon = 4,49, \lambda_{max}= 288 nm, \epsilon = 28 140, log \epsilon = 4,45.
^{1}H-NMR-[CDCl_{3}; TMS] 0,59 (s, 3H, H-18); 1,37 (t, 3H, J = 7,5 Hz, SCH_{2}N_{3}); 2,95 (q, 2H, J = 4,5 y 15 Hz, SCH_{2}CH_{3}); 3,65, 3,84 (2d, 2H, J = 10,8 Hz y 11,1 Hz, CH_{2}O); 4,43 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-11\alpha); 5,80 (s, 1H, H-4); 7,27 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2'); 7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3'); 8,32 (s, 1H, CH=NOCOSEt);
Ejemplo 7 1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (cianometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
Rendimiento: 75 % del teórico
Punto de fusión: 178-181ºC (en una mezcla de acetona y metil-terc.-butil-éter);
\alpha_{D} = + 222º (CHCl_{3});
IR en KBr [cm^{-1}]: 1595, 1637 (R-CO-R, Ph, >C=N-) 1736
(-S-CO-O-); 2247 (-CH_{2}-CN)
UV [MeOH]: \lambda_{max} 273 nm; \epsilon = 31310, log \epsilon = 4,50, \lambda_{max}= 288 nm, \epsilon = 28560, log \epsilon = 4,55.
^{1}H-NMR [CDCl_{3}; TMS]: 0,57 (s, 3H, H-18) 1,36 (t, 3H, J = 7,5 Hz, -CH_{2}CH_{3}) 2,95 (q, 2H, J = 7,5 Hz, -CH_{2}CH_{3}) 4,48 (d, 1H, J = 6,7 Hz, H-11) 5,80 (s, 1H, H-4) 7,27 (d, 2H, J = 8,2 Hz, H-3') 7,64 (d, 2H, J = 8,2 Hz, H-2')
Ejemplo 8 1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-\{17\beta-hidroxi-17\alpha- [(etiltiocarboniloxi)metil]3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il\}-benzaldehído
Rendimiento: 53 % del teórico
Punto de fusión: 152-156ºC (en acetona);
\alpha_{D} = + 166º (CHCl_{3});
IR en KBr [cm^{-1}]: 1655 (C=C-C=C-C=O); 1691 (-OC=OSEt);
UV [MeOH]: \lambda_{max} 273 nm; \epsilon = 31 290, log \epsilon = 4,50, \lambda_{max}= 288 nm, \epsilon = 28 490, log \epsilon = 4,45.
^{1}H-NMR: [CDCl_{3}; TMS] 0,55 (s, 3H, H-18); 1,35 y 1,37 (2t, 2x 3H, CH_{2}CH_{3}); 2,13 (s, 1H, OH); 2,40 (s, 3H, SCH_{3}); 2,87-2,99 (m, 4H, 2x CH_{2}CH_{3}); 4,20 y 4,34 (2d, 2H, J = 10,8 Hz, 17\alpha-CH_{2}OCH_{3}); 4,43 (d, 1H, J = 6,9 Hz, H-11\alpha); 5,80 (s, 1H, H-4); 7,27 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2'); 7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3'); 8,32 (s, 1H CH=N-OC=OSCH_{3})
Preparación del compuesto de partida Etapa A
3 g del 1-etilen-cetal de 4-[3,3-dimetoxi-5\alpha-hidroxi-17(S)-espiro-epoxi-estr-9-en-11\beta-il]benzaldehído se calientan a 110ºC durante 5 h en 65 ml de metil-pirrolidona con 22 ml de NaOH 2 N y, a continuación se vierten en una mezcla de hielo y agua. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava a neutralidad, se seca y se evapora en vacío.
El aceite oscuro se purifica por cromatografía. Se obtienen 1,13 g de 1-etilen-cetal de 4-[3,3-dimetoxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-17\alpha-(hidroximetil)-estr-9-en-11\beta-il]-benzaldehído como una espuma de color amarillo pálido, que se emplea directamente en la siguiente etapa.
^{1}H-NMR [CDCl_{3}; TMS] 0,47 (s, 3H, H-18); 2,04 (s, 1H, OH); 3,21 y 3,22 (2s en cada caso 3H, OCH_{3}); 3,40 y 3,74 (2d, 2H, J = 10,8 Hz, CH_{2}OH después de intercambio de HD); 4,0-4,15 (2m, 4H, etilen-cetal); 4,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-11\alpha); 4,67 (s, 1H OH); 5,76 (s, 1H, CH-cetal); 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2'); 7,37 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3').
Etapa B
1,13 g del 1-etilen-cetal de 4-[3,3-dimetoxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-17\alpha-(hidroximetil)-estr-9-en-11\beta-il]-benzaldehído se disuelven en 17 ml de THF y se agitan junto con 2,0 ml de agua y 260 mg de ácido p-tolueno-sulfónico durante 4 h a la temperatura ambiente. Bajo vacío se concentra por evaporación hasta la mitad del volumen y la solución se incorpora por agitación en una mezcla de hielo y agua. Se extrae dos veces con acetato de etilo, la fase orgánica se lava en condiciones neutras, se seca y se evapora en vacío. El producto bruto se recristaliza múltiples veces a partir de acetato de etilo. Se obtienen 308 mg de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(hidroximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído.
Punto de fusión: 211-220ºC (en acetato de etilo);
\alpha_{D} = + 185º (CHCl_{3});
IR en KBr [cm^{-1}]: 1661 (C=C-C=C-C=O), 1693 (CH=O);
UV [MeOH]: \lambda_{max} 264 nm; \epsilon = 14 560, log \epsilon = 4,16, \lambda_{max}= 299 nm, \epsilon = 16 180, log \epsilon = 4,20.
^{1}H-NMR [CDCl_{3}; TMS] 0,53 (s, 3H, H-18); 3,4 y 3,8 (2m, 2H, CH_{2}O, 4,65 d y 4,95 d después de la adición de TAI: J = 12,0 Hz); 4,43 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-11\alpha); 5,80 (s, 1H, H-4); 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2'); 7,81 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3'); 9,97 (s, 1H, CH=O).
Etapa C
752 mg de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(hidroximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído se hacen reaccionar en 8 ml de piridina bajo argón con 128 mg de hidrocloruro de hidroxilamina en el transcurso de 40 minutos a la temperatura ambiente mediando agitación. La solución se vierte en una mezcla de hielo y agua, el precipitado se filtra con succión, se lava y se seca. Se obtienen 690 mg de la (E)oxima de 4- [17\beta-hidroxi-17\alpha-(hidroximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído.
Punto de fusión: 198-204ºC (en una mezcla de acetato de etilo y metil-terc.-butil-éter);
\alpha_{D} = + 237º (MeOH);
IR en KBr [cm^{-1}]: 1637, 1650, 1657 (C=C-C=C-C=O);
UV [MeOH]: \lambda_{max} 264 nm; \epsilon = 20 503, log \epsilon = 4,31, \lambda_{max}= 299 nm, \epsilon = 20 020, log \epsilon = 4,30;
^{1}H-NMR [CDCl_{3}; TMS]: 0,53 (s, 3H, H-18); 3,4 y 3,8 (2m, 2H, CH_{2}O, 4,65 d y 4,95 d después de la adición de TAI: J = 12,0 Hz); 4,43 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-11\alpha); 5,80 (s 1H, H-4); 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2'); 7,81 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3'); 9,97 (s, 1H CH=O).
Ejemplo 9 1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (etiltiometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
Rendimiento: 73 % del teórico
Punto de fusión: 138-141ºC (en una mezcla de acetona y EtOH);
\alpha_{D} = + 184º (CHCl_{3});
IR en KBr [cm^{-1}]: 1602 (Fenilo), 1646, 1650 (C=C-C=C-C=O) 1731, 1737 (OC=OSEt);
UV [MeOH]: \lambda_{max} 274 nm \epsilon = 31 420, log \epsilon = 4,50, \lambda_{max}= 288 nm \epsilon = 28 750, log \epsilon = 4,46; \lambda_{max}= 297 nm \epsilon = 28 220, log \epsilon = 4,45;
^{1}H-NMR: [CDCl_{3}; TMS]: 0,55 (s, 3H, H-18); 1,29 (t 3H, J = 7,2 Hz, SCH_{2}CH_{3}); 1,37 (t 3H, J= 7,2 Hz, SCH_{2}CH_{3}); 2,60 (q, 2H; J= 7,2 Hz y J = 14,7 Hz, SCH_{2}CH_{3}); 2,71 y 2,96 (2d, 2H, J = 12,9 Hz, 17\alpha-CH_{2}SC_{2}CH_{3}); 2,85 (s, 1H, OH); 2,95 (m, 2H, SCH_{2}CH_{3}); 4,44 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-11\alpha); 5,79 (s, 1H, H-4); 7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2'); 7,63 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3'); 8,32 (s, 1H CH=NOR).
Preparación del compuesto de partida Etapa A
1,48 g del 1-etilen-cetal de 4-[3,3-dimetoxi-5\alpha-hidroxi-17(S)-espiro-epoxi-estr-9-en-11\beta-il]benzaldehido se calientan a 80ºC durante 2 h mediando agitación con 500 mg de tioetanolato de sodio en 15 ml de DMSO. Se vierte en una mezcla de hielo y agua, se filtra con succión y se lava en condiciones neutras. Después de haber secado se obtienen 1,47 g del 1-etilen-cetal de 4-[3,3-dimetoxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-17\alpha-(etiltiometil)-estr-9-en-11\beta-il]-benzaldehído como un producto bruto de color pardo, que se emplea directamente en la siguiente etapa.
Etapa B
1,47 g del 1-etilen-cetal de 4-[3,3-dimetoxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-17\alpha-(etiltiometil)-estr-9-en-11\beta-il]-benzaldehído se hacen reaccionar en 15 ml de acetona con 140 mg de ácido p-tolueno-sulfónico en el transcurso de 4 h a la temperatura ambiente. Se vierte en una solución acuosa de bicarbonato, se filtra con succión y se lava en condiciones neutras. El precipitado (1,24 g) se purifica por cromatografía. Se obtienen 640 mg de 4-[17\alpha-etiltiometil-17\beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído.
Punto de fusión: 180-182ºC (en acetona);
\alpha_{D} = + 160º (CHCl_{3});
IR en KBr [cm^{-1}]: 1650, 1656 (C=C-C=C-C=O), 1697 (CH=O);
UV [MeOH]: \lambda_{max} 264 nm; \epsilon = 20 375, log \epsilon = 4,31, \lambda_{max}= 299 nm, \epsilon = 22 810, log \epsilon = 4,36.
^{1}H-NMR [CDCl_{3}; TMS]: 0,54 (s, 3H, H-18); 1,29 (t 3H, SCH_{2}CH_{3}); 2,61 (m, 2H, SCH_{2}CH_{3}); 2,88 (s, 1H, OH); 2,71 y 2,95 (2d, 2H, J = 12,9 Hz; CH_{2}S); 4,48 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-11\alpha); 5,80 (s, 1H, H-4); 7,37 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2'); 7,81 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3'); 9,98 (s, 1H, CH=O).
Etapa C
392 mg de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-etiltiometil-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído se hacen reaccionar en 20 ml de piridina con 61 mg de hidrocloruro de hidroxilamina a la temperatura ambiente en el transcurso de 3,5 h. Se vierte en una mezcla de hielo y agua y el precipitado incoloro se filtra con succión, se lava con agua en condiciones neutras y se seca en vacío. 560 mg del producto bruto se purifican por cromatografía y se recristalizan a partir de acetona. Se obtienen 335 mg de la (E)oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-etiltiometil-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído.
Punto de fusión: 132-137ºC (en acetona); \alpha_{D} = + 165º (CHCl_{3});
IR en KBr [cm^{-1}]: 1649, 1655 (C=C-C=C-C=O);
UV [MeOH]: \lambda_{max} 264 nm \epsilon = 23 800, log \epsilon = 4,38, \lambda_{max}= 299 nm, \epsilon = 23 045, log \epsilon = 4,36;
^{1}H-NMR: [CDCl_{3}; TMS]: 0,56 (s, 3H, H-18); 1,29 (t 3H, J = 7,5 Hz, SCH_{2}CH_{3}); 2,61 (m, 2H; SCH_{2}CH_{3}); 2,71 y 2,96 (2d, 2H, J = 12,9 Hz, 17\alpha-CH_{2}SC_{2}CH_{3}); 2,90 (s, 1H, OH); 4,42 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-11\alpha); 5,79 (s, 1H, H-4); 7,20 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2'); 7,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3'); 7,93 (s, 1H, NOH); 8,10 (s, 1H CH=N).
Ejemplo 10 1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]-oxima de (17R)-4-{3-oxo-estra-4,9-dien-17-espiro-5'-oxazolidin-2'-on-11\beta-il]-benzaldehído
Punto de fusión: 133-138ºC y 150-158ºC (en una mezcla de acetona y etanol);
\alpha_{D} = + 193º (CHCl_{3});
IR en KBr [cm^{-1}]: 1658 (C=C-C=C-C=O, 1719 (C=O);
UV [MeOH]: \lambda_{max} 273 nm \epsilon = 26 830, log \epsilon = 4,43, \lambda_{max} 298 nm \epsilon = 24 240, log \epsilon = 4,38;
^{1}H-NMR: [CDCl_{3}; TMS]: 0,53 (s, 3H, H-18); 1,37 (t 3H, J = 7,5 Hz, SCH_{2}CH_{3}); 2,95 (q, 2H; SCH_{2}CH_{3}); 3,81(d, 1H, J = 11,7 Hz, 17\alpha-CH_{2}S-); 4,43 (d, 1H, J = 6,6 Hz, H-11\alpha); 4,52 (d, 1H, J = 11,7 Hz, 17\alpha-CH_{2}S-); 4,54 (s, 1H, NH); 5,80 (s, 1H, H-4); 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2'); 7,63 (d, 4H, J = 8,4 Hz, H-3'); 8,32 (s, 1H CH=N).
Preparación del compuesto de partida Etapa A
1,86 g de 4-[17\alpha-clorometil-17\beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído se hacen reaccionar en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} con 0,76 ml de isocianato de tricloroacetilo en el transcurso de una hora a la temperatura ambiente. Después de haber añadido una solución acuosa de NH_{4}Cl, las fases se separan. La fase orgánica se lava en condiciones neutras, se seca y se concentra por evaporación en vacío. Se obtiene el 4-[17\alpha-clorometil-17\beta-(tricloro-acetilcarbamoíl)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído como una espuma, que se recoge en cloruro de metileno. La solución se agita a la temperatura ambiente durante 5 h junto con 10 g de óxido de aluminio (Woelm super I de carácter básico). Después de ello se separa por filtración y se extrae posteriormente con cloruro de metileno y metanol. El disolvente se evapora y la espuma de color pardo se purifica por cromatografía en presencia de gel de sílice. Se aíslan 850 mg de (17R)-4-(3-oxo-estra-4,9-dien-17-espiro-5'-oxazolidin-2'-on-11\beta-il)-benzaldehído.
Punto de fusión: 173ºC con descomposición (en una mezcla de metil-terc.-butil-éter, acetona y hexano);
\alpha_{D} = + 152º (CHCl_{3});
IR en KBr [cm^{-1}]: 1603 (Fenilo), 1650, 1682 (C=C-C=C-C=O), 1701, 1721 (C=O);
UV [MeOH]: \lambda_{max} 262 nm, \epsilon = 18 090, log \epsilon = 4,26, \lambda_{max} 297 nm, \epsilon = 20 760, log \epsilon = 4,32;
^{1}H-NMR: [CDCl_{3}; TMS]: 0,53 (s, 3H, H-18); 3,82(d, 1H, J = 11,7 Hz, 17\alpha-CH_{2} NH-); 4,48 (d, 1H, J = 6,9 Hz, H-11\alpha); 4,52 (d, 1H, J = 11,7 Hz, 17\alpha-CH_{2}NH-); 4,59 (s, 1H, NH); 5,81 (s, 1H, H-4); 7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2'); 7,82 (d, 4H, J = 8,4 Hz, H-3'); 9,98 (s, 1H, CH=O), después de la adicion de TAI: 0,56 (s, 3H, H-18); 3,90 (d, 1H, J = 12,3 Hz, 17\alpha-CH_{2}NH-); 4,37 (d, 1H, J = 12,3 Hz, 17\alpha-CH_{2}NH-); 4,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-11\alpha); 5,83 (s, 1H, H-4); 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2'); 7,82 (d, 4H, J = 8,1 Hz, H-3'); 9,98 (s, 1H, CH=O), 10,45 (s ancho, 1H, NCONHC=OCCl_{3}).
Etapa B
440 mg de (17R)-4-(3-oxo-estra-4,9-dien-17-espiro-5'-oxazolidin-2'-on-11\beta-il)-benzaldehído se hacen reaccionar en 10 ml de piridina con 70 mg de hidrocloruro de hidroxilamina en el transcurso de 4 h a la temperatura ambiente. Se vierte en una mezcla de hielo y agua, el precipitado se filtra con succión, se seca y se purifica por cromatografía. Después de recristalización a partir de una mezcla de acetona y metil-terc.-butil-éter, se obtienen 180 mg de 1-(E)-oxima de (17R)-4-(3-oxo-estra-4,9-dieno-17-espiro-5'-oxazolidin-2'-on-11\beta-il)-benzaldehído.
Punto de fusión: 181ºC con descomposición (en una mezcla de metil-terc.-butil-éter y acetona);
\alpha_{D} = + 183º (DMSO);
IR en KBr [cm^{-1}]: 1614 (Fenilo), 1660, 1694 (C=C-C=C-C=O), 1729 (C=O);
UV [MeOH]: \lambda_{max} 264 nm \epsilon = 21 930, log \epsilon = 4,34, \lambda_{max} 298 nm \epsilon = 21 930, log \epsilon = 4,34;
^{1}H-NMR: [DMSO; TMS]: 0,47 (s, 3H, H-18); 3,97 (d, 1H, J = 10,8 Hz, 17\alpha-CH_{2} NH-); 4,46 (d, 1H, J = 6,3 Hz, H-11\alpha); 4,58 (d, 1H, J = 11,4 Hz, 17\alpha-CH_{2}NH-); 4,59 (s, 1H, NH); 5,69 (s, 1H, H-4); 6,3 y 6,5 (s ancho, NH); 7,21 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2'); 7,51 (d, 4H, J = 8,4 Hz, H-3'); 8,08 (s, 1H, CH=N), 11,17 (s, 1H, OH).
Ejemplo 11 Medición de la afinidad de fijación a receptores
La afinidad de fijación a receptores se determinó por fijación competitiva a receptores de una hormona que se fija específicamente, marcada con ^{3}H (trazadora), y del compuesto que se ha de ensayar, en el citosol procedente de órganos dianas animales. En tal caso se pretendían la saturación con el receptor y el equilibrio de la reacción. Se escogieron las siguientes condiciones de incubación:
Receptor de progesterona:
Citosol de útero de un conejo cebado con estradiol,
conservado a-30ºC.
Tampón para homogeneización e incubación: tampón TED 20 mM Tris/HCl, pH = 7,4; 1 mM de tetraacetato de etilendiamina, 2 mM de ditiotreitol) con 250 mM de sacarosa.
Trazador: ^{3}H-ORG 2058, 5 nM;
Sustancia de referencia: progesterona.
Receptor de glucocorticoides:
Citosol del timo de una rata adrenalectomizada. Los timos se conservaron a-30ºC.
Tampón: TED.
Trazador: ^{3}H-dexametasona, 20 nM.
Sustancia de referencia: dexametasona.
Después de una incubación de la fracción de receptor, del trazador y del competidor durante 18 h a 0-4ºC se efectuó la separación del esteroide fijado y del esteroide libre por introducción de una mezcla de carbón activo y dextrano (1 % / 0,1 %), separación por centrifugación y medición de la actividad de ^{3}H fijado al receptor en el material sobrenadante.
A partir de la medición en series de concentraciones se averiguó la IC_{50} (concentración inhibidora del 50 %) para la sustancia de referencia y para el compuesto que se había de ensayar y como cociente de ambos valores (x = 100%) se determinó la afinidad de fijación molar relativa.
Ejemplo 12 Inhibición del embarazo precoz en una rata
Hembras de rata con un peso de 180-200 g se aparearon en el estadio del proestro. En el caso de la detección de espermatozoides en la región vaginal al siguiente día, éste se estableció como 1 (d = 1) del embarazo. El tratamiento de las ratas con la sustancia de ensayo o el vehículo se efectúa con 0,2 ml de una mezcla de benzoato de bencilo y aceite de ricino (1+4 v/v) por vía subcutánea desde el día 5 hasta el día 7 (d5-d7), la autopsia se efectúa en el día d 9 sin dolor. El cuerno de útero se extirpó y se investigó en cuanto a sitios de migración intactos o dañados. La tasa de embarazos inhibidos totalmente en los grupos individuales se establece a partir de la Tabla 2.
Ejemplo 13 Inhibición del embarazo tardío en el caso de cobayas embarazadas
Cobayas embarazadas se tratan desde el día 43-44 con sustancias de ensayo. A los animales experimentales se les inyectó por vía subcutánea la sustancia de ensayo en una solución oleosa (0,2-2,0 ml de una mezcla de benzoato de bencilo y aceite de ricino 1+4 v/v) 1 vez por día en los días 43 y 44. Los animales testigos se trataron con un vehículo. El embarazo de los animales se vigiló hasta el día 50, en particular se observó y registró a cuanto la expulsión de fetos y placentas.
Ejemplo 14 Ensayo anti-luteolisis y ensayo de inhibición de la ovulación en un cobaya en ciclo:
Este ensayo se basa en el hecho de que la progesterona estimula al final del ciclo la secreción uterina de prostaglandinas. La inhibición de esta función conduce en un cobaya a una persistencia de los cuerpos lúteos (anti-luteolisis).
Los agentes antagonistas de receptores de progesterona con actividad agonista parcial son en este ensayo poco activos anti-luteolíticamente (véase el RU 486) o incluso no son activos en este sentido. La actividad agonista de progesterona se puede comprobar asimismo en este diseño del experimento, por una parte mediante actividad anti-ovulatoria, y por otra parte, sin embargo, por detección de típicos efectos de progesterona en el tracto genital. Este ensayo permite también la tipificación relevante para una terapia de los agentes antagonistas de progesterona como sustancias ``puras'' o ``agonistas''.
Las cobayas se tratan desde el día 10 hasta el día 17 del ciclo con la sustancia de ensayo. En el día 10 antes del tratamiento con la sustancia así como en los días subsiguientes hasta la autopsia, se determinan las concentraciones de progesterona en el suero (Elger, W., Neef, G., Beier, S., Fähnrich, M., Grundel, M. y colaboradores en Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, (coordinadores de edición). Puri, C.P. y Van Look, P.F.H. (1994) 303-328).
Ejemplo 15 Ensayo de McPhail en conejas hembras inmaduras:
El endometrio de conejas inmaduras sexualmente reacciona frente a agentes gestágenos con una formación histológica típica. Este el fundamento del ensayo de McPhail. Éste se empleó con el fin de comprobar si las sustancias, que son objeto de este invento, poseen propiedades similares a las de la progesterona. Junto a ello, en el caso de tratamiento simultáneo con una dosis transformadora máxima de progesterona se investigó el efecto parcial antagonista de estas sustancias. El efecto en el ensayo de McPhail se determina las ``calificaciones de McPhail'' 1-4, correspondiendo la calificación 4 a una máxima transformación.

Claims (21)

1. Ésteres de tioles de ácidos 11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno-carbónicos sustituidos en S de la fórmula general I,
6
en los que
R^{1} es un radical alquilo con 1-10 átomos de carbono, un radical arilo con 6-10 átomos de carbono o un radical alquilarilo o arilalquilo en cada caso con 7-10 átomos de carbono,
R^{2} representa un radical alquilo con 1-3 átomos de carbono o un átomo de hidrógeno,
R^{3} significa un grupo hidroxilo, un grupo O-alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo O-arilo con 6-10 átomos de carbono, un grupo O-aralquilo ó O-alquilarilo en cada caso con 7-10 átomos de carbono, un radical-OCOR^{5},
-OCONHR^{5} ó -OCOOR^{5},
significando
R^{5} un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo arilo con 6-10 átomos de carbono, un radical aralquilo o alquilarilo en cada caso con 7-10 átomos de carbono,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo arilo con 6-10 átomos de carbono, un radical aralquilo o alquilarilo en cada caso con 7-10 átomos de carbono,
o significa un radical -(CH_{2})_{n}CH_{2}Y,
siendo
n = 0, 1 ó 2, representando
Y un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, amino, azido o tiociano, o significando un radical-OR^{6}, -SR^{6}, -(CO)SR^{6} ó -(CO)OR^{6},
significando
R^{6} un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo arilo con 6-10 átomos de carbono, un radical aralquilo o alquilarilo en cada caso con 7-10 átomos de carbono,
o siendo un radical-COR^{5}, teniendo R^{5} el significado antes indicado,
representa un radical-OR^{5} o-OCOR^{5}, teniendo R^{5} los significados antes indicados,
significa un radical -(CH_{2})_{m}-CH=CH(CH_{2})_{p}-R^{6},
siendo
m = 0, 1, 2 ó 3, significando
p = 0, 1 ó 2, y teniendo
R^{6} los significados antes indicados o representando un radical-OR^{5} ó -OCOR^{5}, teniendo R^{5} el significado antes indicado,
representa un radical -(CH_{2})_{o}C\equiv CR^{7},
siendo
o = 0, 1 ó 2, y representando
R^{7} un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo arilo con 6-10 átomos de carbono, un radical aralquilo o alquilarilo en cada caso con 7-10 átomos de carbono o representando
un radical-OR^{5}, teniendo R^{5} el significado antes indicado, o representando
un radical-OCOR^{5}, teniendo R^{5} el significado antes indicado, o representando
un radical-CH_{2}OR^{5}, teniendo R^{5} el significado antes indicado,
o significa un radical -C\equiv CCH_{2}OH,
o R^{3} y R^{4} forman en común un anillo de cinco o seis miembros, sustituido arbitrariamente, con por lo menos un átomo de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre el conjunto formado por oxígeno, azufre, selenio, teluro, nitrógeno, fósforo, silicio o germanio,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} es un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono.
3. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de las precedentes reivindicaciones, caracterizados porque R^{2} es un grupo metilo o etilo.
4. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de las precedentes reivindicaciones, caracterizados porque R^{3} representa un grupo hidroxilo.
5. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R^{3} representa un grupo O-alquilo con 1-6 átomos de carbono.
6. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque R^{4} representa un radical-OR^{5} ó -OCOR^{5}, significando
R^{5} un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono.
7. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque
R^{4} representa un radical -(CH_{2})_{m}-CH=CH(CH_{2})_{p}-R^{6}, siendo
m = 1 y p = 1 y representando
R^{6} un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono o un grupo-OR^{5} ó -OCOR^{5}, representando
R^{5} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1-6 átomos de carbono.
8. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque
R^{4} representa un radical -(CH_{2})_{m}-CH=CH(CH_{2})_{p}-R^{6}, siendo
m = 0 y p = 1 y representando
R^{6} un grupo-OR^{5} ó -OCOR^{5}, siendo
R^{5} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1-6 átomos de carbono.
9. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque
R^{4} representa un radical -(CH_{2})_{o}C\equiv CR^{7}, siendo
o = 1 y representando
R^{7} un grupo alquilo con 1-6 átomos de carbono o significando un radical-OCOR^{5} o representando un radical-CH_{2}OR^{5}, representando
R^{5} un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono o un átomo de hidrógeno.
10. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque
R^{4} representa un radical -(CH_{2})_{n}CH_{2}Y, siendo
n = 0 ó 1, representando
Y un átomo de F, Cl, Br o yodo, o un grupo ciano, amino, azido o tiociano, o siendo un radical-OR^{6} ó -SR^{6}, - (CO)SR^{6} ó - (CO)OR^{6}, representando
R^{6} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono.
11. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque
R^{3} y R^{4} en común forman un anillo de cinco o seis miembros, sustituido arbitrariamente con por lo menos un átomo de carbono y 0-4 heteroátomos, procediendo
los heteroátomos del conjunto formado por oxígeno, azufre y nitrógeno.
12. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizados porque se forma un anillo de cinco miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos.
13. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizados porque el anillo constituye un heterociclo seleccionado entre el conjunto formado por oxazolidinona, oxazolinona, tiazolidinona, tiazolinona, imidazolidinona, imidazolinona, 1,3-dioxolanona, 1,3-dioxolenona, 1,3-oxatiolanona, 1,3-oxatiolenona, pirrolidinona, pirrolinona, oxazolidinationa, oxazolinationa, tiazolidinationa, tiazolinationa, imidazolinationa, imidazolinationa, dioxolanotiona, pirrolidinationa y pirrolinationa.
14. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizados porque el anillo de 5 miembros es una oxazolidin-2-ona o una oxazolidin-2-tiona.
15. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, a saber:
1-(E)-[O-(metiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha- (metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(metiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha- (metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(Z)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha- (metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(etoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(n-propiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(metiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(n-propoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(i-propoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(metiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-Z-(3-hidroxi-propenil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(metiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-E-(3-hidroxi-propenil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)-carbonil]-oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (azidometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]-oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (clorometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(metiltio)-carbonil]oxima de 4-[17\beta-etoxi-17\alpha- (clorometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]-oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (cianometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)-carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (etiltiometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(metiltio)-carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (etiltiometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)-carbonil]oxima de 4-[17\beta-etoxi-17\alpha- (metiltiometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- [(etiltiocarbonil)metil]-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]-oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha- (aminometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído, y
(17R)-1-(E)-[O-(etiltio)-carbonil]oxima de 4-\{3-oxo-estra-4,9-dien-17-espiro-5'-oxazolidin-2'-on-11\beta-il\}-benzaldehído.
16. Procedimiento para la preparación de ésteres de tioles de ácidos 11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno-carbónicos sustituidos en S de la fórmula general I,
7
en la que R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados indicados en la reivindicación 1, caracterizado porque de manera en si conocida un compuesto de la fórmula general II,
8
en la que R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los mismos significados que R^{2}, R^{3} y R^{4} en la fórmula I, por tratamiento con un derivado de ácido fórmico de la fórmula III
\dotable{\tabskip6pt\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Nuc-(CO)-SR ^{1} \cr 
(III)\cr}
en la que
R^{1} tiene los significados mencionados en la reivindicación 1 y Nuc representa un radical nucleófilo,
se hace reaccionar en el seno de un disolvente y se transforma en un compuesto de la fórmula general I.
17. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque como disolvente se emplea una amina terciaria y la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20ºC y 80ºC.
18. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque la reacción con tioésteres de ácido clorofórmico se lleva a cabo en el seno de piridina o trietil-amina a una temperatura comprendida entre 20ºC y 40ºC.
19. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas por un contenido de por lo menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15.
20. Utilización de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la endometriosis, del útero miomatoso, de la dismenorrea y del síndrome premenstrual, para la inducción de una amenorrea reversible sin déficit de agentes estrógenos y para la terapia por sustitución de hormonas (de Hormone Replacement Therapy (HRT)) climatérica, eventualmente en combinación con agentes estrógenos.
21. Utilización de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de agentes anticonceptivos.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19906152B4 (de) 1999-02-10 2005-02-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme
US7629334B1 (en) * 1999-08-31 2009-12-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT)
EE200200102A (et) * 1999-08-31 2003-04-15 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Mesoprogestiinid (progesterooniretseptori modulaatorid) hormoonasendusravi (HAR) kompositsioonide komponendina
CO5200772A1 (es) * 1999-08-31 2002-09-27 Jenapharm Gmbh And Co Kg Mesoprogestinas (moduladores de receptores de progesterona) para el trataiento y la prevencion de transtornos ginecolo- gicos benignos hormona-dependientes
YU13902A (sh) * 1999-08-31 2006-01-16 Schering Ag. Mezoprogestini (progesteron receptor modulatori) kao komponente kontraceptivnih sredstava za žene
US8193252B1 (en) 1999-08-31 2012-06-05 Bayer Pharma AG Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders
EP1285927A3 (de) * 2001-08-16 2005-06-29 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems
DE10221034A1 (de) 2002-05-03 2003-11-20 Schering Ag 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE10236405A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Schering Ag Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie
ES2273061T3 (es) * 2002-08-02 2007-05-01 Schering Aktiengesellschaft Agentes moduladores de receptores de progesterona con actividad antigonadotropa elevada para el control de fertilidad femenina y para la terapia por reemplazo hormonal.
DE102005059222B4 (de) * 2005-12-08 2007-10-11 Bayer Schering Pharma Ag 11ß-Benzaldoximderivate von D-Homoestra-4,9-dien-3-onen
AU2007327707B2 (en) 2006-10-24 2012-07-12 Allergan pharmaceuticals International Ltd. Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation
WO2008109719A2 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Steroids derivatives as selective progesterone receptor modulators
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
DE102009034525A1 (de) * 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
CN107260745A (zh) 2010-03-22 2017-10-20 利普生物药剂公司 用于抗孕酮的非毒性递送的组合物和方法
EP2664325A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-20 PregLem S.A. Methods for preventing or treating androgen mediated diseases

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4039677A (en) * 1976-03-01 1977-08-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 1-phenethylimidazoles
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
DE3504421A1 (de) * 1985-02-07 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE4332283A1 (de) * 1993-09-20 1995-04-13 Jenapharm Gmbh Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4332284C2 (de) * 1993-09-20 1997-05-28 Jenapharm Gmbh 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5576310A (en) * 1994-09-20 1996-11-19 Jenapharm Gmbh 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds
CA2203541A1 (en) 1994-10-24 1996-05-02 Kristof Chwalisz Competitive progesterone antagonists for demand-oriented female birth control
ZA9510926B (en) * 1994-12-23 1996-07-03 Schering Ag Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
CN1151781C (zh) 1995-03-14 2004-06-02 舍林股份公司 一氧化氮的供体或者一氧化氮的抑制剂调节子宫颈扩张和伸展的用途

Also Published As

Publication number Publication date
IL137851A0 (en) 2001-10-31
AU3406799A (en) 1999-09-20
DK1060187T3 (da) 2003-08-11
PL342449A1 (en) 2001-06-04
KR100488823B1 (ko) 2005-05-12
NO316977B1 (no) 2004-07-12
BG64735B1 (bg) 2006-01-31
EP1060187B1 (de) 2003-04-16
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