ES2197879T3 - Derivados de ester de acido 1,4-dihidropiridina-5-carboxilico y su proceso de fabricacion. - Google Patents

Derivados de ester de acido 1,4-dihidropiridina-5-carboxilico y su proceso de fabricacion.

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ES2197879T3 ES00957132T ES00957132T ES2197879T3 ES 2197879 T3 ES2197879 T3 ES 2197879T3 ES 00957132 T ES00957132 T ES 00957132T ES 00957132 T ES00957132 T ES 00957132T ES 2197879 T3 ES2197879 T3 ES 2197879T3
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Abstract

Ésteres derivados del ácido 1, 4-dihidropiridina-5- carboxílico con la fórmula general I, **fórmula** en la que R= CN, NO2 o un grupo -COOR¿, en el que R¿ representa un grupo alquilo más bajo; R1= R6 o R4; R2= un grupo alcoxi más bajo o R4; R3= H o R4; R4= un grupo cumarino con la fórmula II **fórmula** R5= H, alquilo más bajo, alcoxi más bajo, halógeno, nitro, hidroxilo, o amino; R6= H, alquilo más bajo, alcoxi más bajo, benciloxi, ciano, nitro, ácido carboxílico, opcionalmente esterificado con un alcanol más bajo, carboxamida opcionalmente substituido con grupos 1-2 alquilo más bajos; X= un enlace simple, -(CH2)n-O-, de -(CH2)m-Y-(CH2)k-O, en el que n varía de 1 a 6, m y k son cada uno igual o mayor que 1 y la suma de m y k es menor o igual a 4; e Y= fenileno, cicloalquileno, o un átomo de carbono substituido con 1 ó 2 grupos C1-C2-alquilo; con la condición de que el alquilo más bajo, el alcoxi más bajo, el alcanol más bajo, el benciloxi, el fenileno y el cicloalquileno pueden ser opcionalmente substituidos con grupos 1-3 escogidos de hidroxilo, ciano, amino, halógeno, en particular cloro o flúor, y nitro; con la condición de que como mínimo 1 de los grupos R1, R2 y R3 sea el mismo que R4, así como el N- óxido, los estereoisómeros y/o las sales de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable; en el que el término -alquilo más bajo- representa un grupo alquilo opcionalmente ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono, el término -alcanol más bajo- representa un alquil más bajo substituido con un grupo hidroxilo; el término -alcoxi más bajo- representa un grupo alcoxi opcionalmente ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono; y el término -cicloalquilo- representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.

Description

Derivados de éster de ácido 1,4-dihidropiridina-5-carboxílico y su proceso de fabricación.
La presente invención se refiere a ésteres derivados del ácido 1,4-dihidropiridina-5-carboxílico con la fórmula general I,
1
en la que
R= CN, NO_{2} o un grupo -COOR', en el que R' representa un grupo alquilo más bajo;
R_{1}= R_{6} o R_{4};
R_{2}= un grupo alcoxi más bajo o R_{4};
R_{3}= H o R_{4};
R_{4}= un grupo cumarino con la fórmula II;
2
R_{5}= H, alquilo más bajo, alcoxi más bajo, halógeno, nitro, hidroxilo, o amino;
R_{6}= H, alquilo más bajo, alcoxi más bajo, benciloxi, ciano, nitro, ácido carboxílico, opcionalmente esterificado con un alcano más bajo, carboxamida opcionalmente substituido con grupos 1-2 alquilo más bajos
X= un enlace simple, -(CH_{2})_{n}-O-, de B(CH_{2})_{m}-Y-(CH_{2})_{k}- O, en el que n varía de 1 a 6, m y k son cada uno igual o mayor que 1 y la suma de m y k es menor o igual a 4; e
Y= fenileno, cicloalquileno, o un átomo de carbono substituido con 1 ó 2 grupos C_{1}-C_{2}-alquilo;
con la condición de que el alquilo más bajo, el alcoxi más bajo, el alcanol más bajo, el benciloxi, el fenileno y el cicloalquileno pueden ser opcionalmente substituidos con grupos 1-3 escogidos de hidroxilo, ciano, amino, halógeno, en particular cloro o flúor, y nitro; con la condición de que como mínimo 1 de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{3} sea el mismo que R_{4}, así como el N-óxido, los estereoisómeros y/o las sales de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable;
en el que el término ``alquilo más bajo'' representa un grupo alquilo opcionalmente ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono, el término ``alcanol más bajo'' representa un alquil más bajo substituido con un grupo hidroxilo;
el término ``alcoxi más bajo'' representa un grupo alcoxi opcionalmente ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono; y
el término ``cicloalquilo'' representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.
Es remarcable que más de 1 de los grupos R_{1}, R_{5} y R_{6} pueden estar presentes.
El halógeno debe ser entendido como un átomo de halógeno escogido del grupo consistente en flúor, cloro, bromo o iodo, preferentemente flúor o cloro.
El grupo más grande de compuestos antivíricos conocido en este campo comprende análogos de nucleósidos. Una importante desventaja de los mismos es que las cepas de virus progresivamente desarrollan una resistencia contra los mismos. Por esta razón, existe una gran necesidad de compuestos nuevos que tengan una actividad antivírica.
Se ha descubierto que los compuestos de acuerdo con la presente invención, que no son análogos de nucleósidos, presentan una excelente actividad antivírica.
En la bibliografía, está descrito que los derivados de cumarino tienen una actividad antivírica. Por ejemplo, la solicitud de la Patente Internacional WO92/18123 describe los derivados de cumarino y derivados de alcoxicumarino como compuestos más próximamente relacionados. Se indica que dichos compuestos son adecuados para la inhibición de la replicación de los retrovirus.
La presente invención se refiere a tres métodos para la preparación de un éster derivado del ácido 1,4-dihidropiridina-5-carboxílico.
La presente invención se caracteriza porque tanto
A.
i) un derivado de cumarino de fórmula III
3
es convertido en un éster de acetoacetato de fórmula general IV;
4
ii) el éster de acetoacetato así formado se hace reaccionar con un benzaldehído de fórmula V y un R'-aminocrotonato, en el que R' es tal como se ha definido anteriormente, proporcionando el éster deseado derivado del ácido 1,4-dihidropiridina-5-carboxílico; o,
B.
i) un derivado de benzaldehído de fórmula V,
5 
\newpage
en el que R_{1} y R_{6} son tal como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con un R_{2}-4-cloroacetoacetato, en el que R_{2} es tal como se ha definido anteriormente, proporcionando un bencilideno de fórmula VI;
6
ii) el bencilideno formado en la etapa anterior se hace reaccionar con un R'-3-aminocrotonato, en el que R' es tal como se ha definido anteriormente, proporcionando un derivado de 5-clorometil-1,4-dihidropiridina de fórmula VII;
7
iii) el derivado de 5-clorometil-1,4-dihidropiridina formado en la etapa ii) se hace reaccionar bajo condiciones básicas con un derivado de cumarino de fórmula III, en el que X y R_{5} son tal como se ha definido anteriormente, proporcionando el éster deseado derivado del ácido 1,4-dihidropiridina-5-carboxílico; o,
C.
i) un derivado de cumarino de fórmula VIII;
8
en la que Z representa un grupo saliente y R_{5} es tal como se ha definido anteriormente, mientras A representa -(CH_{2})_{n}-, o -(CH_{2})_{m}-Y-(CH_{2})_{k}- en los que n, m y k son tal como se ha definido para X, se hacen reaccionar bajo condiciones básicas con un derivado de benzaldehído de fórmula V, en el que R_{1} y R_{6} significan lo que se ha definido anteriormente, proporcionando un éter de Williamson de fórmula IX;
9
ii) el éter de Williamson se hace reaccionar con un derivado de R'-3- aminocrotonato proporcionando el éster deseado derivado del ácido 1,4-dihidropiridina-5-carboxílico.
Por lo que respecta al método descrito como A, es remarcable que la etapa A. i) se lleva a cabo como está descrito por Clemens R.J. y colaboradores (J. Org. Chem. 50, páginas 646-652, 1980). La etapa A. ii) se refiere a una reacción de adición de Michael que se lleva a cabo de manera adecuada en un disolvente polar (tal como metanol, etanol o 2-propanol) y se encuentra descrita por Stout D.M. y colaboradores (Chem. Rev. 82, páginas 233-243, 1982).
Por lo que respecta al método descrito como B, es remarcable que el producto (VI) obtenido en la etapa B.i) no requiere ser aislado, pero puede ser condensado inmediatamente en la etapa subsiguiente con el 3-aminocrotonato. La última etapa B.iii) concierne a una preparación del denominado éter de Williamson ((Meerwein H., ``Methoden der Organischen Chemie'' (Houben Weyl) 6/3, p. 6-140).
Finalmente, por lo que respecta al método descrito como C, es remarcable que la etapa C.i) concierne a la preparación de un éter de Williamson, que se lleva a cabo bajo la influencia de una base adecuada (tal como carbonato de potasio o de sodio, hidruro de sodio, o trietilamina) en un disolvente polar inerte (por ejemplo metanol, acetona, dimetilformamida o dioxano). La segunda etapa C.ii) es de nuevo una adición de Michael, como se describe en la etapa A.ii).
La presente invención además se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención juntamente con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Finalmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene como compuesto activo un éster derivado del ácido 1,4-dihidropiridina-5-carboxílico de acuerdo con la invención, adecuada para el tratamiento de una afección vírica, presión sanguínea alta o glaucoma.
Las afecciones víricas pueden ser afecciones víricas causadas por:
1
Adenovirus tipo 2
2
Virus coxsackie B4
3
Citomegalovirus (cepa AD-169, cepa de Davis)
4
Virus de herpes simple 1 (KOS; F; Mcintyre; TK-B2006, TK-VMW1837; TK-Cheng C158/77;TK-Field C137/101)
5
Virus de herpes simple 2 (G; 196; Lyons)
6
VIH-1
7
VIH-2
8
Virus de la Influenza A
9
Virus de la Influenza B
10
Virus de la Parainfluenza-3
11
Virus de la Polio
12
Reovirus
13
Virus respiratorio sincitial
14
Virus de la selva Semliki
15
Virus de la Síndbis
16
Virus de la Vaccinia
17
Virus de la Varicela zoster (TK^{+} cepa OKA; TK^{+} cepa YS; TK^{-} cepa 07/1; TK^{-} cepa YS/R);
18
Virus vesicular estomatitus.
La presente invención se elucidará a continuación con referencia a las siguientes realizaciones a modo de ejemplo y experimentos in vivo. Los materiales de partida se encuentran disponibles comercialmente, o son análogos a compuestos conocidos preparados fácilmente por una persona especializada en la técnica. Los materiales de partida conocidos se describen en la patente PCT WO 94/12488.
La hoja de fórmulas a la que se hace referencia en esta especificación está compuesta por dibujos que, aparte de las fórmulas I y II, muestran esquemáticamente los tres métodos.
Descripción general de la preparación de acuerdo con el método A
Primera etapa: preparación de un acetoacetato de cumariniloxialquilo.
Una mezcla de 50 mmoles de un hidroxialcoxicumarino, 50 mmoles de 2,2,6-trimetil-(1,3)-dioxin-4-ona y 5 mmoles de ácido 4-toluensufónico se calientan durante 5 horas a una temperatura de 110-120ºC. Subsecuentemente, el crudo de producto final así obtenido se purifica utilizando una columna cromatográfica sobre sílice (Baker 7024-02). La elución se lleva a cabo usualmente con 1:1 acetato de etilo:éter pet.(60-80). Además o alternativamente, la purificación se lleva a cabo mediante cristalización en el disolvente indicado. El rendimiento habitual es aproximadamente del 60%.
Segunda etapa: formación de una cumariniloxialcoxi carbonildihidropiridina.
Una disolución de 10 mmoles de acetoacetato de cumariniloxialquilo, obtenidos en la primera etapa, 10 mmoles de un benzaldehído y 1 mmol de acetato de bencilamonio en 50 ml de 2-propanol se calienta a reflujo durante 18 horas. Después de añadir 10 mmoles de un 3-aminocrotonato de alquilo, se continúa calentando a reflujo durante otras 24 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con una disolución de hidróxido de potasio 1 N. La disolución de acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El tratamiento se realiza como se ha descrito en la primera etapa. El rendimiento habitualmente es aproximadamente del 35%.
Descripción general de la preparación de acuerdo con el método B.
Primera etapa: preparación de 2-clorometil-1,4-dihidropiridina.
Una mezcla de 0,1 moles de un benzaldehído, 0,1 moles de 4-cloroacetoacetato de etilo y 5 mmoles de acetato de bencilamonio en 100 ml de 2-propanol se agita durante 3 días a temperatura ambiente, transcurridos los cuales el disolvente se evapora. El residuo se disuelve en 250 ml de metanol y se añaden 0,1 moles de un 3-aminocrotonato de alquilo. La disolución resultante se agita durante 7 días a temperatura ambiente. Después de añadir 5 ml de ácido clorhídrico concentrado se continúa agitando durante otras 24 horas a temperatura ambiente, después de las cuales la mezcla se filtra. El volumen de la disolución se reduce hasta aproximadamente un 20% del volumen original utilizando un rotavapor, después de lo cual el producto intermedio cristaliza. Rendimiento habitual: aproximadamente 40%.
Segunda etapa: preparación de 2-cumariniloximetil-1,4-dihidropiridina.
Una mezcla de 10 mmoles de un hidroxicumarino, 10 mmoles del producto intermedio obtenido en la etapa anterior y 10 mmoles de carbonato de potasio se calienta durante 90 minutos en 25 ml de dimetilformamida anhidra a 70-80ºC. Después de enfriar, se añaden 200 ml de agua y la disolución se extrae con 200 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto se purifica utilizando una columna cromatográfica y/o por cristalización, como se describe para el método A. Rendimiento habitual: aproximadamente 25%.
Descripción general de la preparación de acuerdo con el método C
Primera etapa: preparación de un (formilfenoxi)alcoxicumarino.
Una mezcla de 50 mmoles de un bromoalcoxicumarino, 50 mmoles de un hidroxibenzaldehído y 70 mmoles de carbonato de potasio anhidro en 100 ml de dimetilformamida anhidra se calienta durante 2 horas a 90-110ºC bajo una corriente de nitrógeno anhidro. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden 300 ml de agua y la mezcla se extrae con 300 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora utilizando un rotavapor. El residuo se purifica utilizando una columna cromatográfica (eluyente 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Se cristaliza de éter dietílico. Rendimiento habitual: aproximadamente 70%.
Segunda etapa: preparación de una 4-(cumariniloxialcoxifenil) dihidropiridina.
Una disolución de 10 mmoles de un (formilfenoxi)alcoxicumarino (primera etapa), 25 mmoles de un 3-aminocrotonato de alquilo y 1 mmol de acetato de bencilamonio en 100 ml de 2-propanol se calienta a reflujo durante 18 horas. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purifica mediante cristalización, proporcionando el producto con un rendimiento habitual de aproximadamente 40%.
Los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 1-18 se prepararon de acuerdo con el método A.
Ejemplo 1 2,6-dimetil-4-fenil-5-metoxicarbonil-3-[{2-(cumarin-4-iloxi)etoxi}carbonil]- 1,4-dihidropiridina
Preparación del intermedio acetoacetato de 2-(cumarin-4-iloxi)-etilo.
Material de partida: 4-(2-hidroxietoxi)cumarino. Cristalizado de acetato de etilo. Fp.: 111-115ºC.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida: benzaldehído y 3-aminocrotonato de metilo.
Cristalizado de metanol. Fp.: 186-192ºC.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}): 2,33 (s; 3H; CH_{3}); 2,40 (s; 3H; CH_{3});
3,60 (s; 3H; OCH_{3}); 4,13-4,70 (m; 4H; CH_{2}-CH_{2});
4,98 (s; 1H, Ar-H); 5,61 (s; 1H; Ar-H); 5,86 (sa; 1H; NH); 7,00-7,80 (m; 9H; Ar-H).
Ejemplo 2 2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-5-metoxicarbonil-3-[{2-(4-metilcumarin-7- iloxi)etoxi}carbonil]-1,4-dihidropiridina
Preparación del intermedio acetoacetato de 2-(4-metilcumarin-7-iloxi)etilo.
Material de partida: 7-(2-hidroxietoxi)-4-metilcumarino. Cristalizado de acetato de etilo. Fp.: 90-95ºC.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}): 1,98 (s; 0,3H; CH_{3}-CO forma enólica);
2,30 (s; 2,7H; CH_{3}-CO forma ceto); 2,45 (s; 3H; CH_{3}-cum);
3,54 (s; 2H; CO-CH_{2}-CO); 4,21-4,32 (m; 2H; cum-O-CH_{2});
4,48-4,62 (m; 2H, CO-O-CH_{2}); 5,09 (s; 0,1H; CH=C-);
6,18 (s; 1H; Ar-H); 6,79-6,95 (m; 2H; Ar-H);
7,45-7,58 (m; 1H; Ar-H).
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida: 2-nitrobenzaldehído y 3-aminocrotonato de metilo. Cristalizado de metanol. Fp.: 198-201ºC.
Ejemplo 3 2,6-dimetil-5-metoxicarbonil-3-[{2-(4-metilcumarin-7-iloxi)etoxi}carbonil]-4- (3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina
^{1}H-RMN(CDCl_{3}): 2,38-2,47 (m; 9H; 2,6-diCH_{3}, CH_{3}-cum);
3,67 (s; 3H; CH_{3}-O); 4,09-4,24 (m; 2H; cum-O-CH_{2});
4,29-4,60 (m; 2H, CO-O-CH_{2}); 5,10 (s; 1H; DHP-H_{4});
5,93 (s; 1H; NH); 6,18 (s; 1H; Ar-H);
6,70-6,86 (m; 2H; Ar-H); 7,20-8,10 (m; 5H; Ar-H).
La primera etapa es idéntica a la del Ejemplo 2.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida: 3-nitrobenzaldehído y 3-aminocrotonato de metilo. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: acetato de etilo). Cristalizado de metanol. Fp.: 213-217ºC.
Ejemplo 4 3-[{3-(cumarin-4-iloxi)-1-propoxi}carbonil]-2,6-dimetil-5-metoxicarbonil-4- fenil-1,4-dihidropiridina
Preparación del intermedio acetoacetato de 3-(cumarin-4-iloxi)-1-propilo.
Material de partida: 4-(3-hidroxi-1-propoxi)cumarino. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de acetato de etilo. Fp.: 71-75ºC.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida: benzaldehído y 3-aminocrotonato de metilo. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de acetato de etilo. Fp.: 205-207ºC.
Ejemplo 5 3-[{3-(cumarin-4-iloxi)propoxi}carbonil]-2,6-dimetil-5-metoxicarbonil-4-(2- trifluorometilfenil)-1,4-dihidropiridina
La primera etapa es idéntica a la del Ejemplo 4.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida: 2-trifluorometilbenzaldehído y 3-aminocrotonato de metilo. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:pet. (60-80)). Cristalizado de metanol. Fp.: 174-177ºC.
Ejemplo 6 3-[{3-(cumarin-4-iloxi)-2,2-dimetil-1-propoxi}carbonil]-2,6-dimetil-5- metoxicarbonil-4-fenil-1,4-dihidropiridina
Preparación del intermedio acetoacetato de 3-(cumarin-4-iloxi)-2,2-dimetil-1- propilo. Material de partida: 4-(3-hidroxi-2,2-dimetil-1-propiloxi)cumarino. Cristalizado de éter dietílico. Fp.: 107-110ºC.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida: benzaldehído y 3-aminocrotonato de metilo. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de éter dietílico. Fp.: 152-156ºC.
Ejemplo 7 2,6-dimetil-4-fenil-5-metoxicarbonil-3-[{2-(cumarin-4-iloxi)etoxi}carbonil]- 1,4-dihidropiridina
Preparación del intermedio acetoacetato de 2-{2-[2-(cumarin-4- iloxi)etoxi]etoxi}-etilo.
Material de partida: 4-{2-[2-(2-Hidroxietoxi)etoxi]-etoxi}cumarino. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de éter dietílico. Fp.: 70-74ºC.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida: benzaldehído y 3-aminocrotonato de metilo. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de éter dietílico. Fp.: 46-49ºC.
Ejemplo 8 3-[{3-(cumarin-4-iloxi)-1-propoxi}carbonil]-2,6-dimetil-5-etoxicarbonil-4-(2- trifluorometilfenil)-1,4-dihidropiridina
La preparación del intermedio se describe en el Ejemplo 4.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida: 2-trifluorometilbenzaldehído y 3-aminocrotonato de etilo. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de etanol. Fp.: 153-155ºC.
Ejemplo 9 2,6-dimetil-5-metoxicarbonil-3-[{2-(4-metilcumarin-7-iloxi)etoxi}carbonil]-4- (2-trifluorometilfenil)-1,4-dihidropiridina
La preparación del intermedio se describe en el Ejemplo 2.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida: 2-trifluorometilbenzaldehído y 3-aminocrotonato de etilo. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de metanol. Fp.: 194-197ºC.
Ejemplo 10 2,6-dimetil-5-metoxicarbonil-3-[{2-(4-metilcumarin-7-iloxi)etoxi}carbonil]-4- (2-trifluorometilfenil)-1,4-dihidropiridina
La preparación del intermedio se describe en el Ejemplo 2.
Preparación del compuesto deseado:
Materiales de partida: 2-trifluorometilbenzaldehído y 3-aminocrotonato de metilo. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de metanol. Fp.: 80-82ºC.
Ejemplo 11 3-[{3-(cumarin-4-iloxi)-2,2-dimetil-1-propoxi}carbonil]-2,6-dimetil-5- etoxicarbonil-4-(2-trifluorometil)fenil-1,4-dihidropiridina
La preparación del intermedio se describe en el Ejemplo 6.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida: 2-trifluorometilbenzaldehído y 3-aminocrotonato de etilo. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de acetato de etilo/éter pet. (60-80). Fp.: 186-190ºC.
Ejemplo 12 3-[{3-(4-metilcumarin-7-iloxi)-1-propoxi}carbonil]-2,6-dimetil-5- etoxicarbonil-4-(2-trifluorometilfenil)-1,4-dihidropiridina
Preparación del intermedio acetoacetato de 3-(4-metilcumarin-7-iloxi)-1- propilo. Material de partida: 7-(3-hidroxi-1-propoxi)-4-metilcumarino. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Fp.: 61-66ºC.
Preparación del compuesto deseado:
Materiales de partida: 2-trifluorometilbenzaldehído y 3-aminocrotonato de etilo. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de acetato de etilo/éter pet. 60-80. Fp.: 74-76ºC.
Ejemplo 13 3-[{4-(cumarin-4-iloxi)metil[trans]ciclohexil}metoxicarbonil]-2,6-dimetil-5- etoxicarbonil-4-(2-trifluorometilfenil)-1,4-dihidropiridina
Preparación del intermedio acetoacetato de 4-[(cumarin-4- iloxi)metil][trans]ciclohexilmetilo.
Material de partida: 4-[{4-hidroximetil[trans]ciclohexil)metoxi]cumarino. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Fp.: 72-76ºC.
Preparación del compuesto deseado:
Materiales de partida: 2-trifluorometilbenzaldehído y 3-aminocrotonato de etilo. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de metanol. Fp.: 83-85ºC.
Ejemplo 14 3-[{3-(cumarin-4-iloxi)-1-propoxi}carbonil]-2,6-dimetil-5-isopropoxicarbonil- 4-(2-trifluorometilfenil)-1,4-dihidropiridina
La preparación del intermedio se describe en el Ejemplo 4.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida: 2-trifluorometilbenzaldehído y 3-aminocrotonato de isopropilo. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de etanol. Fp.: 155-156ºC.
Ejemplo 15 2,6-dimetil-5-isopropiloxicarbonil-4-(2-trifluorometilfenil)-3-[{2-(3,4,8- trimetilcumarin-7-iloxi)etoxi}carbonil]-1,4-dihidropiridina
Preparación del intermedio acetoacetato de 2-(3,4,8-trimetilcumarin-7- iloxi)etilo. Material de partida: 7-(2-hidroxietoxi)-3,4,8-trimetilcumarino. Cristalizado de acetato de etilo. Fp.: 114-116ºC.
Preparación del compuesto deseado:
Materiales de partida: 2-trifluorometilbenzaldehído y 3-aminocrotonato de isopropilo. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de etanol. Fp.: 78-81ºC.
Ejemplo 16 2,6-dimetil-5-metoxicarbonil-4(2-trifluorometilfenil)-3-[{2-(3,4,8-trimetil- cumarin-7-iloxi)etoxi}carbonil]-1,4-dihidropiridina
La preparación del intermedio se describe en el Ejemplo 15.
Preparación del compuesto deseado:
Materiales de partida: 2-trifluorometilbenzaldehído y 3-aminocrotonato de metilo. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de etanol. Fp.: 79-82ºC.
Ejemplo 17 4-(2-benciloxifenil)-2,6-dimetil-5-isopropiloxicarbonil-3-[2-{(3,4,8-trimetil- cumarin-7-il)oxietoxi}carbonil]-1,4-dihidropiridina.
La preparación del intermedio se describe en el Ejemplo 15.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida: 2-benciloxibenzaldehído y 3-aminocrotonato de isopropilo. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de etanol. Fp.: 187-191ºC.
Ejemplo 18 4-(2-benciloxifenil)-2,6-dimetil-5-etoxicarbonil-3-[2-{(3,4,8-trimetilcumarin- 7-il)oxietoxi}carbonil]-1,4-dihidropiridina
La preparación del intermedio se describe en el Ejemplo 15.
Materiales de partida: 2-benciloxibenzaldehído y 3-aminocrotonato de etilo. Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de etanol. Fp.: 103-106ºC.
Los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 19-27 se prepararon de acuerdo con el método B.
Ejemplo 19 2-(4-metilcumarin-7-iloximetil)-3,5-dietoxicarbonil-6-metil-4-(3-nitrofenil)- 1,4-dihidropiridina
Preparación del intermedio 2-clorometil-3,5-dietoxicarbonil-6-metil-4-(3- nitrofenil)-1,4-dihidropiridina.
Materiales de partida: 3-nitrobenzaldehído, 4-cloroacetoacetato de etilo y 3- aminocrotonato de etilo. Fp.: 116-118ºC.
Preparación del compuesto deseado:
Material de partida: 7-hidroxi-4-metilcumarino. Fp.: 235-238ºC.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}): 1,15-1,35 (m; 6H; 2 x éster CH_{3});
2,53 (s; 3H; CH_{3}); 4,03-4,21 (m; 4H; 2 x éster CH_{2});
5,14 (s; 1H, Ar-H); 5,38 (s; 2H; cum-CH_{2});
6,20 (s; 1H; NH); 6,87-7,03 (m; 3H; Ar-H);
7,50 (t; J=7,0Hz; 1H; Ar-H); 7,51-7,70 (m; 2H, Ar-H);
8,00-8,17 (m; 2H, Ar-H).
Ejemplo 20 2-(cumarin-4-iloximetil)-3,5-dietoxicarbonil-6-metil-4-(3-nitrofenil)-1,4- dihidropiridina
La preparación del intermedio se describe en el Ejemplo 19.
Preparación del producto deseado:
Material de partida: 4-hidroxicumarino. Fp.: 76-79ºC.
Ejemplo 21 2-(3-metilcumarin-4-iloximetil)-3,5-dietoxicarbonil-6-metil-4-(3-nitrofenil)- 1,4-dihidropiridina
La preparación del intermedio se describe en el Ejemplo 19.
La preparación del producto deseado:
Material de partida: 4-hidroxi-3-metilcumarino. Fp.: 161-164ºC.
Ejemplo 22 2-(4-metilcumarin-7-iloximetil)-3,5-dietoxicarbonil-6-metil-4-(2-nitrofenil)- 1,4-dihidropiridina
La preparación del intermedio 2-clorometil-3,5-dietoxicarbonil-6-metil-4-(2- nitrofenil)-1,4-dihidropiridina.
Materiales de partida: 2-nitrobenzaldehído, 4-cloroacetoacetato de etilo y 3- aminocrotonato de etilo. Fp.: 93-95ºC.
Preparación del compuesto deseado:
Material de partida: 7-hidroxi-4-metilcumarino. Fp.: 167-171ºC.
Ejemplo 23 2-(3-etilcumarin-4-iloximetil)-3,5-dietoxicarbonil-6-metil-4-(3-nitrofenil)- 1,4-dihidropiridina
La preparación del intermedio se describe en el Ejemplo 19.
Preparación del compuesto deseado:
Material de partida: 3-etil-4-hidroxicumarino. Fp.: 172-173ºC.
Ejemplo 24 2-(cumarin-4-iloximetil)-3,5-dietoxicarbonil-6-metil-4-(2- trifluorometilfenil)-1,4-dihidropiridina
La preparación del intermedio 2-clorometil-3,5-dietoxicarbonil-6-metil-4-(2- trifluorometilfenil)-1,4-dihidropiridina.
Materiales de partida: 2-trifluorometilbenzaldehído, 4-cloroacetoacetato de etilo y 3-aminocrotonato de etilo. Fp.: 160-161ºC.
Preparación del compuesto deseado:
Material de partida: 4-hidroxicumarino. Fp.: 179-181ºC.
Ejemplo 25 2-clorometil-3,5-dietoxicarbonil-6-metil-4-(2-trifluorometilfenil)-1,4- dihidropiridina
La preparación del intermedio se describe en el Ejemplo 24.
Preparación del producto deseado:
Material de partida: 3-(\alpha-acetonilbencil)-4-hidroxicumarino. Fp.: 201- 202ºC.
Ejemplo 26 2-(3-cloro-4-metilcumarin-7-iloximetil-dietoxicarbonil-6-metil-4-(3- nitrofenil)-1,4-dihidropiridina
La preparación del intermedio se describe en el Ejemplo 19.
Preparación del compuesto deseado:
Material de partida: 3-cloro-7-hidroxi-4-metilcumarino. Fp.: 255-260ºC.
Ejemplo 27 2-(3-bromo-4-metilcumarin-7-iloximetil)3,5-dietoxicarbonil-6-metil-4-(3- nitrofenil)-1,4-dihidropiridina
La preparación del intermedio se describe en el Ejemplo 19.
Material de partida: 3-bromo-7-hidroxi-4-metilcumarino. Fp.: 221-224ºC.
Los compuestos de acuerdo con los Ejemplos siguientes se prepararon de acuerdo con el método C.
Ejemplo 28 4-[{4-(4-metil-7-cumariniloxi)-1-butoxi}fenil]-3,5-dimetoxicarbonil-2,6- dimetil-1,4-dihidropiridina
Preparación del intermedio 7-{4-(2-formilfenoxi)-1-butoxi}-4- metilcumarino.
Materiales de partida: 7-(4-bromo-1-butoxi)-4-metilcumarino y salicilaldehído. Fp.: 110-111ºC.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}): 1,96-2,19 (m; 4H; C-CH_{2}-CH_{2}-C);
2,32-2,46 (m; 3H; cum.-CH_{3}); 4,01-4,32 (m; 4H; 2 x OCH_{2});
6,08-6,19 (m; 1H; cum.-H_{3}); 6,75-7,16 (m; 4H; Ar-H);
7,39-7,92 (m; 3H, Ar-H); 10,55 (s; 1H; CHO).
Preparación del producto deseado:
Material de partida: 3-aminocrotonato de metilo. Cristalizado de etanol. Fp.: 202-205ºC.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}): 1,88-2,48 (m; 13H; C-CH_{2}-CH_{2}-C;
2,6-diCH_{3}; cum-CH_{3}); 3,59 (s; 6H; 2 x OCH_{3});
3,93-4,30 (m; 4H; 2 x OCH_{2}); 5,29(s; 1H; DHP-H_{4});
5,87 (sa; 1H; NH); 6,13-6,23 (m; 1H; cum-H_{3});
6,71-7,64 (m; 7H, Ar-H).
Ejemplo 29 4-[{4-(-cumariniloxi)-1-butoxi}fenil]-3,5-dimetoxicarbonil-2,6-dimetil-1,4- dihidropiridina
Preparación del intermedio 4-{4-(2-formilfenoxi)-1-butoxi}cumarino.
Materiales de partida: 4-(4-bromo-1-butoxi)cumarino y salicilaldehído. Fp.: 192-196ºC. Preparación del compuesto deseado:
Material de partida: 3-aminocrotonato de metilo. Cristalizado de etanol. Fp.: 204-206ºC.
Ejemplo 30 4-[{2-(7-cumariniloxi)etoxi}fenil]-3,5-dimetoxicarbonil-2,6-dimetil-1,4- dihidropiridina.etilacetato
Preparación del intermedio 7-{2-(2-formilfenoxi)etoxi}cumarino.
Materiales de partida: 7-(2-bromo-etoxi)cumarino y salicilaldehído. Fp.: 131-134ºC. Preparación del compuesto deseado:
Material de partida: 3-aminocrotonato de metilo. Cristalizado de una mezcla de metanol y acetato de etilo. Fp.: 201-203ºC.
Experimentos in vitro
La actividad antivírica de los compuestos fue probada por el Instituto Rega (Leuven, Bélgica).
Los experimentos estándar para la determinación de la actividad biológica de los compuestos de acuerdo con la invención se llevaron a cabo con CMV (Citomegalovirus), virus de varicela zoster, y RSV (virus respiratorio sincitial). Los detalles se muestran en las Tablas 1 a 3.
TABLA 1
Citomegalovirus 
\catcode`\#=12\nobreak\centering\small\begin{tabular}{|l|c|c|c|}\hline
 Compuesto de acuerdo con 
\+\multicolumn{2}{|c|}{IC _{50} (mg/ml) }\+
CC _{50} (mg/ml) \\\dddcline{2}{3}  el Ejemplo 24  \+ Cepa
AD-169  \+ Cepa de Davis \+ \\\hline   \+ 2,4  \+
2,3  \+  >200 \\\hline\multicolumn{4}{|l|}{Compuestos de
referencia}\\\hline  DHPG  \+ 1,8  \+ 1,8  \+  >200 \\ 
(S)-HPMPC  \+ 0,2  \+ 0,4  \+ 200
\\\hline\multicolumn{4}{|c|}{IC _{50} : concentración a la que la
producción de virus se inhibe a
un}\\\multicolumn{4}{|c|}{50%.}\\\multicolumn{4}{|c|}{CC _{50} (mg/ml):
concentración necesaria para reducir el
crecimiento}\\\multicolumn{4}{|c|}{celular a un
50%.}\\\multicolumn{4}{|c|}{DHPG=
9-[(1,3-dihidroxi-2-propoxi)metil]guanina.}\\\multicolumn{4}{|c|}{(S)-HPMPC=
(s)-1-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)citosina.}\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
TABLA 2
Virus de varicela zoster 
\catcode`\#=12\nobreak\centering\small\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|c|}\hline
 Compuesto de acuerdo 
\+\multicolumn{4}{|c|}{IC _{50} (mg/ml) }\+ 
CC _{50} (mg/ml) \\\dddcline{2}{5}  con los Ejemplos nº 
\+\multicolumn{2}{|c|}{TK+VZV
}\+\multicolumn{2}{|c|}{TK-VZV}\+ \\\hline   \+ cepa
 \+ cepa  \+ cepa  \+ cepa \+ \\   \+ OKA  \+ YS  \+ 07/1  \+ YS/R
\+ \\\hline  1  \+ 2,4  \+ 1,0  \+ 1,5  \+ 1,0  \+ 4,5 \\  6  \+ 6,0
 \+ 2,5  \+ 2,0  \+ 1,0  \+ 8,5 \\  20  \+ 0,18  \+ 0,07  \+ 0,07 
\+ 0,05  \+ 1,6 \\  21  \+ 0,4  \+ 0,64  \+ 0,2  \+ 0,3  \+ 26 \\ 
24  \+ ND  \+ 2,5  \+ 2,5  \+ 1,5  \+  >200
\\\hline\multicolumn{6}{|l|}{Compuestos de referencia}\\\hline  ACV 
\+ 0,03  \+ 0,08  \+ 5  \+ 4  \+  >200 \\  BVDU  \+ 0,001  \+
0,001  \+ 20  \+ 40  \+  >200
\\\hline\multicolumn{6}{|c|}{IC _{50} : concentración a la que la
producción de virus se inhibe a
un}\\\multicolumn{6}{|c|}{50%.}\\\multicolumn{6}{|c|}{CC _{50} (mg/ml):
concentración necesaria para reducir el
crecimiento}\\\multicolumn{6}{|c|}{celular a un
50%.}\\\multicolumn{6}{|c|}{ACV=
 \delta -(L- \alpha -aminoadipil-L-cisteinil-D-valina.}\\\multicolumn{6}{|c|}{BVDU=
bromovinildeoxiuridina carbocíclica.}\\\multicolumn{6}{|c|}{ND: no
determinado.}\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
TABLA 3
Virus respiratorio sincitial 
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|}\hline 
Compuesto de acuerdo con Ejemplo nº  \+ IC _{50} (mg/ml)  \+ 
MTC(mg/ml) \\\hline  1  \+ 2,4  \+ 100 \\  4  \+ 0,16  \+ 2,8
\\  24  \+ 0,8  \+ 4,0 \\  30  \+ 4,0  \+ 100
\\\hline\multicolumn{3}{|l|}{IC _{50} : concentración a la que la
producción de virus se inhibe a
un}\\\multicolumn{3}{|c|}{50%.}\\\multicolumn{3}{|l|}{MTC:
Concentración mínima tóxica. La concentración que causa
un}\\\multicolumn{3}{|l|}{camblo microscópicamente detectable en la
morfología normal de la}\\\multicolumn{3}{|l|}{célula de
células-HeLa.}\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Las tablas anteriores muestran que los compuestos de acuerdo con la invención son substancias antivíricamente activas.

Claims (4)

1. Ésteres derivados del ácido 1,4-dihidropiridina-5-carboxílico con la fórmula general I,
10
en la que
R= CN, NO_{2} o un grupo -COOR', en el que R' representa un grupo alquilo más bajo;
R_{1}= R_{6} o R_{4};
R_{2}= un grupo alcoxi más bajo o R_{4};
R_{3}= H o R_{4};
R_{4}= un grupo cumarino con la fórmula II;
11
R_{5}= H, alquilo más bajo, alcoxi más bajo, halógeno, nitro, hidroxilo, o amino;
R_{6}= H, alquilo más bajo, alcoxi más bajo, benciloxi, ciano, nitro, ácido carboxílico, opcionalmente esterificado con un alcanol más bajo, carboxamida opcionalmente substituido con grupos 1-2 alquilo más bajos;
X= un enlace simple, -(CH_{2})_{n}-O-, de B(CH_{2})_{m}-Y-(CH_{2})_{k}- O, en el que n varía de 1 a 6, m y k son cada uno igual o mayor que 1 y la suma de m y k es menor o igual a 4; e
Y= fenileno, cicloalquileno, o un átomo de carbono substituido con 1 ó 2 grupos C_{1}-C_{2}-alquilo;
con la condición de que el alquilo más bajo, el alcoxi más bajo, el alcanol más bajo, el benciloxi, el fenileno y el cicloalquileno pueden ser opcionalmente substituidos con grupos 1-3 escogidos de hidroxilo, ciano, amino, halógeno, en particular cloro o flúor, y nitro; con la condición de que como mínimo 1 de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{3} sea el mismo que R_{4}, así como el N-óxido, los estereoisómeros y/o las sales de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable;
en el que el término ``alquilo más bajo'' representa un grupo alquilo opcionalmente ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono, el término ``alcano más bajo'' representa un alquil más bajo substituido con un grupo hidroxilo;
el término ``alcoxi más bajo'' representa un grupo alcoxi opcionalmente ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono; y
el término ``cicloalquilo'' representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.
2. Éster derivado del ácido 1,4-dihidropiridina-5-carboxílico, según la reivindicación 1, caracterizado porque R, R_{2}, R_{5} o R_{6} comprende un grupo alquilo, dicho grupo alquilo comprende como mínimo 2 átomos de carbono.
3. Éster derivado del ácido 1,4-dihidropiridina-5-carboxílico, según la reivindicación 1, caracterizado porque R, R_{2}, R_{5} o R_{6} comprende un grupo alcoxi, dicho grupo alcoxi comprende como mínimo 2 átomos de carbono.
4. Método para la preparación de un éster derivado del ácido 1,4- dihidropiridina-5-carboxílico, caracterizado porque tanto,
A.
i) un derivado de cumarino de fórmula III
12
es convertido en un éster de acetoacetato de fórmula general IV;
13
iii) el éster de acetoacetato así formado se hace reaccionar con un benzaldehído de fórmula V y un R'-aminocrotonato, en el que R' es tal como se ha definido anteriormente, proporcionando el éster deseado derivado del ácido 1,4-dihidropiridina-5-carboxílico; o,
B.
i) un derivado de benzaldehído de fórmula V,
14
en el que R_{1} y R_{6} son tal como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con un R_{2}-4-cloroacetoacetato, en el que R_{2} es tal como se ha definido anteriormente, proporcionando un bencilideno de fórmula VI;
15
ii) el bencilideno formado en la etapa anterior se hace reaccionar con un R'-3-aminocrotonato, en el que R' es tal como se ha definido anteriormente, proporcionando un derivado de 5-clorometil-1,4-dihidropiridina de fórmula VII;
16
iii) el derivado de 5-clorometil-1,4-dihidropiridina formado en la etapa ii) se hace reaccionar bajo condiciones básicas con un derivado de cumarino de fórmula III, en el que X y R_{5} son tal como se ha definido anteriormente, proporcionando el éster deseado derivado del ácido 1,4-dihidropiridina-5-carboxílico; o,
C.
i) un derivado de cumarino de fórmula VIII;
17
en la que Z representa un grupo saliente y R_{5} es tal como se ha definido anteriormente, mientras A representa B(CH_{2})_{n}-, o B(CH_{2})_{m}-Y-(CH_{2})_{k}- en los que n, m y k son tal como se ha definido para X, se hace reaccionar bajo condiciones básicas con un derivado de benzaldehído de fórmula V, en el que R_{1} y R_{6} significan lo que se ha definido anteriormente, proporcionando un éter de Williamson de fórmula IX;
18
ii) el éter de Williamson se hace reaccionar con un derivado de R'-3- aminocrotonato proporcionando el éster deseado derivado del ácido 1,4-dihidropiridina-5-carboxílico.
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