ES2249039T3 - Composicion antioxidante que comprende propionil l-carnitina y un flavonoide contra la trombosis y la ateroesclerosis. - Google Patents
Composicion antioxidante que comprende propionil l-carnitina y un flavonoide contra la trombosis y la ateroesclerosis.Info
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Abstract
Uso de: (a) propionil-L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (b) un flavonoide en una razón de peso sinérgicamente efectiva, para producir una composición de combinación, un medicamento o un suplemento dietético para la prevención y tratamiento de enfermedades ocasionadas por la presencia de radicales libres y por agregación plaquetaria incrementada, anormalidades trombóticas o ateroscleróticas, reacciones alérgicas inflamatorias.
Description
Composición antioxidante que comprende propionil
L-carnitina y un flavonoide contra la trombosis y la
ateroesclerosis.
La presente invención se refiere al uso de una
composición para la elaboración de un medicamento o suplemento
dietético para la prevención y/o el tratamiento de anormalidades
trombóticas o ateroscleróticas, reacciones alérgicas
antiinflamatorias, enfermedades provocadas por la liberación de
radicales libres y por agregación plaquetaria incrementada.
De acuerdo con ello, la composición puede tomar
la forma y ejercer la acción de un suplemento dietético o de una
medicina actual, dependiendo de la acción de mantenimiento o
preventiva, o la acción estrictamente terapéutica, composición la
cual se desea para ejercer en relación a los individuos en
particular en los que se usa.
Más particularmente, la presente invención se
refiere al uso de una composición oralmente, parenteralmente,
rectalmente, cutáneamente, o transdérmicamente administrable la cual
comprende en combinación:
(a)
propionil-L-carnitina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, posiblemente en combinación
con otra "carnitina", donde lo que se quiere decir por
"carnitina" es L-carnitina o alcanoil
L-carnitina seleccionada del grupo que comprende
acetil L-carnitina, valeril
L-carnitina e isovaleril L-carnitina
o sus sales farmacológicamente aceptables; y
(b) un flavonoide, seleccionado preferiblemente
del grupo que consta de quercetina, rutin, miricetina, miricitrina o
mezclas de los mismos o extractos de productos vegetales naturales
que contienen tales flavonoides.
Más adelante este documento, por el bien de la
brevedad y simplicidad de presentación, hará referencia sólo a
quercetina como un ejemplo de flavonoide, entendiéndose que la
descripción se aplica igualmente a los otros flavonoides mencionados
en la presente invención.
La quercetina es un producto que se da en la
naturaleza que pertenece al grupo de los flavonoides polifenólicos y
está presente en muchos vegetales y alimentos de origen vegetal
tales como manzanas, ajo, uvas y vino, avellanas y hojas de té.
La quercetina está presente más frecuentemente en
su forma conjugada con glucosa como glucósido o como
3-rutinósido (rutin), formas las cuales son capaces
de preparar su absorción intestinal después de la ingestión dentro
del cuerpo con comida. Las manzanas contienen diversos glucósidos de
quercetina, incluyendo galactósidos, xilósidos, arabinósidos,
ramnósidos y glicósidos. Las hojas de té contienen muchos
rutinósidos de quercetina, mientras que los derivados de quercetina
contenidos en ajo son principalmente glucósidos.
En uvas y vino, por el contrario, la quercetina
se encuentra tanto en glicósido como en aglicona.
La quercetina pertenece al grupo de flavonoides
que estudios epidemiológicos recientes han reconocido como uno de
los factores dietéticos principalmente responsables de la mortalidad
reducida debida a accidentes cardiovasculares en poblaciones con
dieta mediterránea o con una dieta rica en vegetales o sustancias de
origen vegetal y bebidas tales como vino y té.
Los estudios llevados a cabo analizando el
fenómeno de la "paradoja francesa", es decir, la baja
mortalidad debida a accidentes cardiovasculares en poblaciones con
una dieta alta en calorías rica en proteínas y lípidos, han
identificado aceite de oliva, e, incluso aún más, vino tinto, como
los factores dietéticos capaces de dar cuenta de esta aparente
contradicción. El vino tinto, de hecho, es rico en polifenoles
dotados con una actividad antioxidante sustancial, particularmente
quercetina, miricetina, resveratol y catequinas.
Dado que la oxidación de LDL juega un papel
importante en la patogénesis de aterosclerosis, los efectos
protectores antiaterogénicos y vasculares reconocidos del vino tinto
se han atribuido a la presencia de estos polifenoles.
En particular, quercetina ha mostrado inhibir no
sólo oxidación de LDL, sino también agregación de LDL, la cual
representa una modificación adicional de lipoproteínas.
Recientemente, se ha encontrado que la extensión
oxidativa de LDL conduce a su agregación y que ambas de estas formas
modificadas de LDL están presentes en lesiones ateroscleróticas.
La actividad antioxidante de quercetina y su
actividad protectora contra la producción de radicales libres se han
confirmado por pruebas llevadas a cabo sobre lipoperoxidación
dependiente de Fe^{2+} y de microsomas de hígado de rata expuestos
a CCl_{4}.
Otra actividad importante de quercetina, y una la
cual explica su actividad cardioprotectora, es su capacidad de
influir en agregación plaquetaria. La quercetina, de hecho, es capaz
de inhibir agregación plaquetaria inducida por trombina o ADP igual
que es capaz de inhibir la síntesis de tromboxano plaquetaria y la
síntesis de eicosanoides tales como 12-HETE.
El efecto inhibidor de la agregación de
plaquetas, y además en fosfodiesterasa del
AMP-cíclico se puede deber a la inhibición de la
afluencia intracelular de iones de calcio.
Pruebas de la actividad vasorrelajante de la
quercetina, medidas en la aorta aislada, han demostrado también su
capacidad para actuar como un vasodilatador por medio de síntesis de
ácido nítrico potenciada.
Para completar el perfil farmacológico de la
quercetina, deberíamos también recordar su actividad inhibidora de
lipoperoxigenasa y ciclooxigenasa y sus reacciones alérgicas e
inflamatorias consecuentes, igual que su capacidad para potenciar
prostaciclina con efectos citoprotectores y antiinflamatorios.
Otra característica importante de quercetina es
que es un inhibidor selectivo de proteína tirosina quinasa y de
activación del factor de transducción nuclear
NFK-IKB, y así, por medio de esta ruta, inhibe la
formación de prostaglandinas y citoquinas igual que el crecimiento
tumoral.
Numerosos estudios de investigación, de hecho,
indican que la quercetina es capaz de inhibir el crecimiento de
células leucémicas y el desarrollo de tumores de pulmón y mama.
Se ha demostrado que la quercetina es, de hecho,
un potente inhibidor de PI-quinasa
(1-fosfatidilinositol-4-quinasa)
y de PIP-quinasa
(fosfatidilinositol-4-fosfato-5-quinasa)
con reducción consecuente del segundo mensajero de transducción de
la señal representada por IP3
(inositol-1,4,5-trifosfato), y su
capacidad para inhibir el crecimiento tumoral se puede explicar
mediante este mecanismo. Además, su capacidad para inhibir estrona
sulfatasa puede ser también un factor adicional en explicar su
capacidad para contener el crecimiento de tumores dependiente de
estrona.
La L-carnitina y sus derivados
alcanoílo también juegan un importante papel biológico tanto en el
campo terapéutico como en el nutricional.
Una deficiencia de L-carnitina en
la dieta, como puede ocurrir en algunos casos en niños, puede
disminuir la velocidad del crecimiento, la cual puede restablecerse
a normal mediante la administración de
L-carnitina.
Una deficiencia de L-carnitina en
el cuerpo puede conducir a síndromes clínicos de tipo sistémico o
síndromes confinados a sistemas musculares miocárdico y esquelético.
Entre todos los tejidos del cuerpo, los músculos y corazón tienen
las concentraciones más altas de L-carnitina, las
cuales adquieren importancia fisiológica muy considerable si
consideramos que el corazón, sobre todo, es fuertemente dependiente
por sus requerimientos energéticos de la
beta-oxidación de ácidos grasos, un procedimientos
relativo a la presencia de L-carnitina. Además de su
papel como un transportador de ácidos grasos de cadena larga a
través de la membrana mitocondrial, la L-carnitina
también juega un papel importante en bloquear los metabolitos de
cadena larga de acil-CoA los cuales se pueden
acumular durante estados de isquemia tisular y dañar el sarcolema en
los músculos. También se conoce bien que un exceso de ácidos grasos
durante la reperfusión puede potenciar el daño isquémico
miocárdico.
L-carnitina y sus derivados
alcanoílo, además de jugar un papel principal en la
beta-oxidación de grasas y en la producción
energética de ATP, son también capaces de actuar en producción de
energía tanto en términos de utilización de glucosa como en términos
de utilización de aminoácidos ramificados.
En la explicación del complejo farmacológico y
perfil terapéutico de las "carnitinas", debemos tener en mente
no sólo sus características energéticas sino también los datos que
indican su acción antioxidante efectiva, como se demuestra por sus
efectos protectores contra la lipoperoxidación de las membranas
fosfolipídicas de las células igual que contra el daño oxidativo
inducido a nivel miocárdico o endotelial.
Se ha encontrado sorprendentemente que una
composición que contiene una combinación de los siguientes como sus
componentes característicos:
(a)
propionil-L-carnitina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, y
(b) un flavonoide seleccionado del grupo que
consta de quercetina, rutin, miricitrina o mezclas de los
mismos,
es extremadamente eficaz en prevenir y/o tratar
el daño inducido por la presencia de radicales libres y por la
agregación plaquetaria incrementada, igual que anormalidades
trombóticas o ateroscleróticas y reacciones inflamatorias alérgicas,
como resultado de potentes efectos sinérgicos ejercidos por sus
componentes.
Se ha encontrado que, ventajosamente, el
componente (a) puede constar adicionalmente de una "carnitina"
seleccionada del grupo que comprende L-carnitina,
valeril L-carnitina, e isovaleril
L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de
las mismas, y ese componente (b) puede consistir en un extracto de
verdura o productos de plantas que lo contienen.
Los intervalos (a):(b) peso/pero varían de 1:0,1
a 1:10.
El potente efecto sinérgico de los mencionados
compuestos (a) y (b) se ha averiguado por medio de diversas pruebas
farmacéuticas, algunas de las cuales se comunican aquí más
adelante.
Se sabe bien que tanto
L-carnitina como sus derivados se caracterizan por
baja toxicidad y excelente tolerabilidad. La quercetina, también,
como otros polifenoles que se dan en la naturaleza, presenta
características de toxicidad y tolerabilidad muy favorables.
Las pruebas llevadas a cabo que combinan las
diversas "carnitinas" con quercetina han confirmado las buenas
características de toxicidad y tolerabilidad reconocidas de estos
compuestos.
En pruebas llevadas a cabo en la rata, se
demostró posible administrar oralmente en una única administración
hasta 4 g/kg de propionil L-carnitina o la misma
cantidad de una combinación de acetil L-carnitina,
propionil L-carnitina e isolvaleril
L-carnitina en una razón peso/peso 1:1:1 sin
observarse signos cualesquiera de toxicidad. De forma similar,
ningún signo de toxicidad se observó con la administración de una
dosis de 1 g/kg de quercetina.
Resultados favorables similares se obtuvieron con
la administración de una combinación de propionil
L-carnitina o mezcla de carnitina más quercetina a
las mismas dosis indicadas Anteriormente. Incluso la administración
prolongada de 1 g/kg de propionil L-carnitina o la
misma cantidad de mezcla de carnitina en combinación con 100 mg/kg
de quercetina en ratas durante treinta días consecutivamente con la
dieta se toleró bien y condujo a anormalidades tóxicas no
detectables en los animales así tratados.
Las cuentas y pruebas de células sanguíneas para
diversos parámetros bioquímicos (suero de glucosa, BUN, colesterol,
triglicéridos) no revelaron ninguna anormalidad digna de destacar en
comparación con animales control, y el examen histológico llevado a
cabo en los órganos principales (hígado, riñones, corazón, pulmones,
cerebro) falló también en detectar cualesquiera anormalidades
patológicas, confirmando así la baja toxicidad y buena tolerabilidad
de la nueva combinación valorada también en estas pruebas.
Las muestras de sangre tomadas de voluntarios
sanos se usaron para estas pruebas.
Las muestras de sangre se trataron con citrato de
sodio y se centrifugaron durante 8 minutos a 100 r.p.m. El número de
plaquetas se contó y llevó a un nivel fijo de 300.000 plaquetas/ml
añadiendo plasma pobre en plaquetas (PPP) donde fue necesario.
La agregación plaquetaria se indujo usando
colágeno (2,5 \mug/ml, 5 \mug/ml) como el agente agregante y se
determinó fotométricamente de acuerdo al procedimiento descrito por
Born (Born G.V.R., Nature, 194, 927, 1962).
La agregación plaquetaria se midió en condiciones
basales y después de incubación de 10 minutos con quercetina o
propionil L-carnitina o con una combinación de
quercetina y propionil L-carnitina en las mismas
cantidades.
Las dosis de propionil
L-carnitina fueron 10 \mug y 20 \mug/l, mientras
las dosis de quercetina fueron 0,1 \mug y 0,25 \mug/l. Mientras
que la propionil L-carnitina no demostró ser capaz
de modificar la acción de agregación plaquetaria inducida por
colágeno, la quercetina a las dosis usadas (0,25 \mug) la redujo
en un 50%, pero la inhibición alcanzó el 100% cuando la quercetina
se combinó con propionil L-carnitina, demostrando
así el potente efecto sinérgico el cual son capaces de ejercer
propionil L-carnitina y quercetina cuando se usan en
combinación.
En estas pruebas, la aterosclerosis experimental
se indujo en conejos administrando 0,5% de colesterol en peso
conjuntamente con la dieta estándar. Se usaron en estas pruebas
conejos Nueva Zelanda con un peso corporal de 2,8 kg y recibieron,
conjuntamente con la dieta enriquecida en colesterol, 400 mg/kg de
propionil L-carnitina, o 400 mg/kg de mezcla de
carnitina (propionil L-carnitina, acetil
L-carnitina e isovaleril L-carnitina
en una razón peso/peso 1:1:1), o 50 mg/kg de quercetina, o diversas
combinaciones de estos productos.
Después de treinta días de tratamiento, se tomó
una muestra de sangre de la arteria central de la oreja en cada
animal y se usó para ensayar las lipoproteínas presentes de acuerdo
con el procedimiento descrito por Hatch (Hatch F.T., Advan. Lipid
Res., 6, 1, 1968).
El hígado se eliminó después de cada animal y se
usó para ensayar el colesterol total y los triglicéridos de acuerdo
con el procedimiento de Dehoff (Dehoff J.L., Clin. Chem., 24,
433, 1978) y Levy (Levy A., Advances in Automated Analysis,
497-Thurman-Miami, 1972). Las
lesiones ateroscleróticas a nivel del corazón y aorta se valoraron
de acuerdo con el procedimiento de Klurfield (Klurfield D.M., J.
Med., 10, 35, 1979), clasificándolas de I a IV de acuerdo con la
gravedad del daño detectado.
Los resultados de estas pruebas muestran que
tanto propionil L-carnitina como la mezcla de
carnitina son capaces de reducir tanto los parámetros bioquímicos
como los histológicos de aterosclerosis experimentalmente inducida
en el conejo.
La quercetina, también, muestra buena actividad
inhibidora. El grado mayor de actividad protectora, sin embargo, es
aquel conseguido cuando se administran en combinación carnitina y
quercetina. En este caso, de hecho, las lesiones ateroscleróticas
bien no ocurren nada o son sólo mínimamente detectables.
Estas pruebas, también, demuestran el potente
efecto sinérgico que se puede lograr mediante la combinación de
carnitinas, y en particular propionil L-carnitina,
más quercetina.
| VLDL (mg/dl) | LDL (mg/dl) | HDL (mg/dl) | |
| Controles hipercolesterolémicos | 1.220 \pm 33,2 | 468 \pm 22,8 | 25,2 \pm 4,1 |
| Propionil L-carnitina (400 mg/kg) | 855 \pm 32,5 | 380 \pm 21,5 | 26,4 \pm 3,9 |
| Mezcla de carnitina (400 mg/kg) | 910 \pm 41,8 | 345 \pm 20,8 | 29,5 \pm 4,4 |
| Quercetina (50 mg/kg) | 816 \pm 37,5 | 298 \pm 30,1 | 28,6 \pm 3,8 |
| Propionil L-carnitina (400 mg/kg) + Quercetina (50 mg/kg) | 318 \pm 15,6 | 175 \pm 20,2 | 30,8 \pm 2,8 |
| Mezcla de carnitina (400 mg/kg) + Quercetina (50 mg/kg) | 378 \pm 20,6 | 111 \pm 10,2 | 31,1 \pm 3,1 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Colesterol total (100 mg/g) | Trigliceridos (mg/g) | |
| Controles hipercolesterolémicos | 1.915 \pm 220 | 190 \pm 16,3 |
| Propionil L-carnitina (400 mg/kg) | 1.470 \pm 310 | 165 \pm 14,5 |
| Mezcla de carnitina (400 mg/kg) | 1.495 \pm 355 | 145 \pm 15,9 |
| Quercetina (50 mg/kg) | 1.320 \pm 230 | 130 \pm 14,5 |
| Propionil L-carnitina (400 mg/kg) + Quercetina (50 mg/kg) | 720 \pm 65 | 105 \pm 9,62 |
| Mezcla de carnitina (400 mg/kg) + Quercetina (50 mg/kg) | 795 \pm 72 | 115 \pm 11,2 |
\vskip1.000000\baselineskip
Para valorar la actividad antiinflamatoria de la
combinación de propionil L-carnitina o mezcla de
carnitina más quercetina, se evaluó su efecto inhibitorio en edema
inducido en la pata de la rata mediante inyección subplantar de
carragenina.
Para este fin, se inyectaron 0,1 cc de disolución
de carragenina al 1% (Sigma, San Luís, USA) en la zona subplantar de
la pata de la rata. El volumen de edema de esta pata se midió por
medio de un pletismógrafo de mercurio a intervalos de una hora
durante el periodo de 4 horas tras la inyección de carragenina. Una
hora antes de inyección de carragenina los animales recibieron
administraciones orales bien de propionil
L-carnitina (300 mg/kg y 150 mg/kg) o bien por
mezcla de carnitina (acetil L-carnitina, propionil
L-carnitina, isovaleril L-carnitina;
300 mg/kg y 150 mg/kg), o quercetina (100 mg/kg y 50 mg/kg), o
diversas combinaciones de estos compuestos. Los resultados de estas
pruebas indicaron que mientras que propionil
L-carnitina tiene un efecto antiedema modesto, como
hace quercetina, cuando la propionil L-carnitina o
la mezcla de carnitina se combinan con quercetina el efecto
antiinflamatorio llega a ser muy marcado, demostrando así, en este
caso, también, que se logra un efecto sinérgico potente de
quercetina y carnitinas.
| Tratamiento | mg/kg | % de reducción de edema inducido por carragenina después | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 horas | ||
| Propionil L-carnitina | 150 | - - - | - - - | - - - | - - - |
| Propionil L-carnitina | 300 | 12 \pm 0,1 | 10 \pm 0,2 | 6 \pm 0,5 | - - - |
| Mezcla de carnitina | 150 | - - - | - - - | - - - | - - - |
| Mezcla de carnitina | 300 | - - - | 12 \pm 0,3 | 5 \pm 0,7 | - - - |
| Quercetina | 50 | 8 \pm 0,6 | 10 \pm 0,2 | - - - | - - - |
| Quercetina | 100 | 18 \pm 1,2 | 22 \pm 2,5 | 20 \pm 1,9 | 18 \pm 1,5 |
| Propionil L-carnitina + Quercetina | 150 + 50 | 22 \pm 2,4 | 26 \pm 3,1 | 25 \pm 2,5 | 20 \pm 3,9 |
| Mezcla de carnitina + Quercetina | 150 + 50 | 20 \pm 3,1 | 25 \pm 2,9 | 20 \pm 2,5 | 18 \pm 3,1 |
| Propionil L-carnitina + Quercetina | 300 +100 | 36 \pm 4,2 | 39 \pm 4,2 | 34 \pm 3,8 | 30 \pm 2,9 |
| Mezcla de carnitina + Quercetina | 300 + 100 | 37 \pm 3,9 | 35 \pm 4,7 | 35 \pm 4,1 | 32 \pm 3,9 |
\vskip1.000000\baselineskip
Estas pruebas se llevan a cabo usando conejillos
de indias albinos machos con un peso medio de 300 g; los animales
recibieron inyecciones intraperitoneales de 1 cc de suero de caballo
diluido 1:10.
Después de veinticinco días, la inyección
intravenosa de 1 cc de suero de caballo activó choque anafiláctico
con aparición de broncoespasmo y muerte de los animales. Cinco días
antes de la inyección que activa el choque, los animales
sensibilizados se trataron oralmente bien con propionil
L-carnitina (300 mg/kg) o con mezcla de carnitina
(300 mg/kg), o con quercetina (50 mg/kg), o con diversas
combinaciones de estos compuestos.
Se encontró que la administración de la
combinación de propionil L-carnitina y quercetina y
la combinación de mezcla de carnitina y quercetina es capaz de
proteger más de la mitad de los animales tratados contra la muerte
por choque anafiláctico, mientras que no se observa ningún efecto
protector con la administración de
propionil-L-carnitina o quercetina
solas, demostrando así que en estas pruebas, también, hubo un
potente efecto sinérgico entre carnitinas y quercetina.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tratamiento | Animales supervivientes/animales tratados |
| Propionil L-carnitina (300 mg/kg) | 2/10 |
| Mezcla de carnitina (300 mg/kg) | 1/10 |
| Quercetina (50 mg/kg) | 3/10 |
| Propionil L-carnitina (300 mg/kg) + Quercetina (50 mg/kg) | 6/10 |
| Mezcla de carnitina (300 mg/kg) + Quercetina (50 mg/kg) | 5/10 |
Para evaluar el efecto inmunoestimulante de la
combinación de propionil L-carnitina o mezcla de
carnitina más quercetina, el efecto de estos productos sobre la
actividad tóxica e inmunosupresora inducida por mitomicina C se
evaluó.
La mitomicina C (50 \mug/ratón) inyectada
intraperitonealmente en ratones cada día durante cinco días
consecutivos causa leucopenia grave la cual después empeora
progresivamente hasta la muerte de los animales la cual ocurre
después de aproximadamente 12 días.
La administración oral de la propionil
L-carnitina (300 mg/kg), o de mezcla de carnitina
(300 mg/kg) o de quercetina (100 mg/kg), o de estas sustancias en
combinación, a partir del primer día de administración de mitomicina
C hasta el día cinco, inhibe la reducción de leucocitos e incrementa
el tiempo de superviviencia de los animales así tratados.
El efecto protector es modesto con administración
de mezcla de propionil L-carnitina o quercetina
solas, pero llega a ser muy marcado con las combinaciones de
propionil L-carnitina y mezcla de carnitina más
quercetina, en este caso contra la acción inmunosupresora y tóxica
de mitomicina C.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tratamiento | Número de leucocitos después de (días) | % de ratas supervivientes | ||||
| después de (días) | ||||||
| 5 | 10 | 12 | 5 | 10 | 12 | |
| Mitomicina C | 5.800 \pm 250 | 3.200 \pm 310 | 1.200 \pm 220 | 60 | 35 | 20 |
| Propionil L- carnitina | 6.000 \pm 310 | 5.400 \pm 280 | 2.100 \pm 125 | 60 | 45 | 30 |
| Mezcla de carnitina | 6.200 \pm 405 | 4.300 \pm 340 | 2.200 \pm 270 | 70 | 35 | 30 |
| Quercetina | 5.600 \pm 480 | 4.800 \pm 410 | 2.800 \pm 310 | 70 | 30 | 30 |
| Propionil L-carnitina + Quercetina | 7.100 \pm 410 | 6.200 \pm 370 | 6.100 \pm 380 | 90 | 75 | 65 |
| Mezcla de carnitina + Quercetina | 6.800 \pm 510 | 6.000 \pm 420 | 5.800 \pm 480 | 80 | 80 | 60 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos ilustrativos no limitantes de
composiciones de acuerdo con la invención se notifican más adelante
en el presente documento.
| 1) Propionil L-carnitina | 500 mg |
| \hskip0,25cm Quercetina | 250 mg |
| 2) Mezcla de carnitina (125 mg de propionil L-carnitina, | |
| \hskip0,25cm 125 mg de acetil L-carnitina, 125 mg isovaleril L-carnitina) | 375 mg |
| \hskip0,25cm Quercetina | 125 mg |
| 3) Propionil L-carnitina | 250 mg |
| \hskip0,25cm Quercetina | 125 mg |
| 4) Mezcla de carnitina (75 mg de propionil L-carnitina, | |
| \hskip0,25cm 75 mg de acetil L-carnitina, 75 mg isovaleril L-carnitina) | 225 mg |
| \hskip0,25cm Quercetina | 125 mg |
(Continuación)
| 5) Propionil L-carnitina | 125 mg |
| \hskip0,25cm Quercetina | 125 mg |
| \hskip0,25cm Citroflavonoides | 50 mg |
| \hskip0,25cm Vit. C | 100 mg |
| \hskip0,25cm Rutin | 20 mg |
| \hskip0,25cm CoQ_{10} | 10 mg |
| \hskip0,25cm Vit. E | 5 mg |
| \hskip0,25cm \beta-caroteno | 5 mg |
| \hskip0,25cm Glicinato de manganeso | 5 mg |
| \hskip0,25cm Glicinato de cinc | 5 mg |
| \hskip0,25cm Glicinato de magnesio | 20 mg |
| \hskip0,25cm Selenio metionina | 50 \mug |
| 6) Mezcla de carnitina (100 mg de propionil L-carnitina, | |
| \hskip0,25cm 100 mg de acetil L-carnitina, 100 mg isovaleril L-carnitina) | 300 mg |
| \hskip0,25cm Quercetina | 150 mg |
| \hskip0,25cm Citroflavonoides | 50 mg |
| \hskip0,25cm Vit. C | 100 mg |
| \hskip0,25cm Rutin | 20 mg |
| \hskip0,25cm CoQ_{10} | 10 mg |
| \hskip0,25cm Vit. E | 5 mg |
| \hskip0,25cm \beta-caroteno | 5 mg |
| \hskip0,25cm Glicinato de manganeso | 5 mg |
| \hskip0,25cm Glicinato de cinc | 5 mg |
| \hskip0,25cm Glicinato de magnesio | 20 mg |
| \hskip0,25cm Selenio metionina | 50 \mug |
Lo que se quiere decir mediante sal
farmacológicamente aceptable de L-carnitina o
alcanoil L-carnitina es cualquier sal de estos
ingredientes activos con un ácido que no ocasiona efectos tóxicos no
deseados o efectos secundarios. Estos ácidos son bien conocidos por
expertos en farmacia.
Los ejemplos no limitantes de sales adecuadas son
los siguientes: cloruro; bromuro; yoduro; aspartato; aspartato
ácido; citrato; citrato ácido; tartrato; fosfato; fosfato ácido;
fumarato; fumarato ácido; glicerofosfato; fosfato de glucosa;
lactato; maleato; maleato ácido; orotato; oxalato; oxalato ácido;
sulfato, sulfato ácido, tricloroacetato, trifluoroacetato y
metanosulfonato.
Una lista de sales farmacológicamente aceptables
aprobadas por la FDA se da en Int. J. of Pharm. 33, (1986),
201-217.
Claims (19)
1. Uso de:
(a)
propionil-L-carnitina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma; y
(b) un flavonoide en una razón de peso
sinérgicamente efectiva, para producir una composición de
combinación, un medicamento o un suplemento dietético para la
prevención y tratamiento de enfermedades ocasionadas por la
presencia de radicales libres y por agregación plaquetaria
incrementada, anormalidades trombóticas o ateroscleróticas,
reacciones alérgicas inflamatorias.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el ingrediente (a) comprende adicionalmente una
"carnitina" seleccionada del grupo que comprende
L-carnitina, acetil L-carnitina,
valeril L-carnitina, isovaleril
L-carnitina o sus sales farmacológicamente
aceptables o mezclas de las mismas.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el que el flavonoide se selecciona del grupo que consta de
quercetina, rutin, miricetina y miricitrina.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en las que la razón de peso
(a):(b) es de 1:0,1 a 1:10.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el ingrediente (b) está en
forma de extractos vegetales los cuales contienen el propio
ingrediente.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la sal farmacológicamente
aceptable de L-carnitina o alcanoil
L-carnitina se selecciona del grupo que comprende:
cloruro; bromuro; yoduro; aspartato, aspartato ácido; citrato,
citrato ácido, tartrato; fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato
ácido; glicerofosfato; fosfato de glucosa; lactato; maleato, maleato
ácido; orotato; oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido,
tricloroacetato, trifluoroacetato y metanosulfonato.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento o el
suplemento dietético comprende adicionalmente vitaminas, coenzimas,
sustancias minerales y antioxidantes.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el suplemento dietético está
en una forma administrable oralmente.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento está en una
forma administrable oralmente, parenteralmente, rectalmente,
cutáneamente, ocularmente o trasdérmicamente.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
el que el suplemento dietético está en forma sólida, semisólida o
líquida.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en
el que el medicamento está en forma sólida, semisólida o
líquida.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en el que el suplemento dietético está en forma de comprimidos,
pastillas, píldoras, cápsulas, granulados, jarabes, viales o
gotas.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el que el medicamento está en forma de comprimidos, pastillas,
píldoras, cápsulas, granulados, jarabes, viales o gotas.
14. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la composición, suplemento
dietético o el medicamento está en una forma de dosificación
unitaria, que comprende:
15. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que la composición,
suplemento dietético o el medicamento está en forma de dosificación
unitaria, que comprende:
\newpage
16. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que la composición,
suplemento dietético o el medicamento está en forma de dosificación
unitaria, que comprende:
17. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que la composición,
suplemento dietético o el medicamento está en forma de dosificación
unitaria, que comprende:
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la composición, suplemento dietético o el medicamento está en
forma de dosificación unitaria, comprendiendo:
19. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que la composición,
suplemento dietético o el medicamento está en forma de dosificación
unitaria, que comprende:
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