ES2198362T3 - Procedimiento para la obtencion de benzofuranonoximas. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de benzofuranonoximas.

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ES2198362T3
ES2198362T3 ES00977470T ES00977470T ES2198362T3 ES 2198362 T3 ES2198362 T3 ES 2198362T3 ES 00977470 T ES00977470 T ES 00977470T ES 00977470 T ES00977470 T ES 00977470T ES 2198362 T3 ES2198362 T3 ES 2198362T3
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Herbert Gayer
Peter Gerdes
Walter Hubsch
Lubbertus Mulder
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Abstract

Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula (I), en la que R1 significa hidrógeno o alquilo y R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógenoalquilo o halógeno, caracterizado porque se hidrolizan compuestos de la fórmula (II), en la que R2, R3, R4 y R5 tienen los significados anteriormente indicados y R6 significa alquilo, con un ácido, en caso de presencia de un diluyente, y la benzofuranona, obtenida en este caso, de la fórmula (III), en la que R2, R3, R4 y R5 tienen los significados anteriormente indicados, se hacen reaccionar, sin elaboración, con un derivado de hidroxilamina de la fórmula (IV), H2N-O-R1 (IV) en la que R1 tiene el significado anteriormente indicado, o con un complejo de adición de ácido del mismo, en caso en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un medio tampón.

Description

Procedimiento para la obtención de benzofuranonoximas.
La presente solicitud se refiere a un nuevo procedimiento para la obtención de benzofuranonoximas, conocidas, así como a un nuevo procedimiento para la obtención de benzofuranilalcanolatos conocidos, que encuentran aplicación como productos intermedios en la secuencia de síntesis.
Se ha dado ya a conocer que pueden obtenerse benzofuranonoximas de la fórmula (D) según la siguiente secuencia de síntesis:
1
En la primera etapa de la síntesis se calienta un derivado del ácido salicílico de la fórmula (A) (véanse por ejemplo las publicaciones J.Chem. Soc. 1932, 1380; Chem. Ber. 33, 1398, (1900); Chem. Ber. 46, 3370, (1913)) con anhidrido acético y acetato de sodio, en caso de presencia de ácido acético glacial (véanse, por ejemplo, las publicaciones Adv. Het. Chem. 18, 434 y J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 1984, 1605-1612). El inconveniente de los procedimientos descritos reside, por un lado, en que los rendimientos son insatisfactorios en el correspondiente benzofuranilacetato de la fórmula (B) y, especialmente, en que durante la reacción se forman productos secundarios de la fórmula (E):
2
Este producto secundario se forma en proporciones de hasta un 10%, únicamente puede separarse con dificultad del producto deseado y, por lo tanto, constituye un inconveniente muy especial de los procedimientos conocidos por la obtención de los benzofuranilacetatos de la fórmula (B).
En la etapa siguiente se hidrolizan los benzofuranilacetatos de la fórmula (B) para dar las benzofuranonas de la fórmula (C) (véase, por ejemplo, la publicación J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 1984, 1609). Igualmente en esta etapa se alcanzan únicamente rendimientos insatisfactorios. Además las benzofuranonas de la fórmula (C) son químicamente inestables y no son estables al almacenamiento (véase, por ejemplo, la publicación The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 29, 226).
La síntesis de las benzofuranonoximas de la fórmula (D) a partir de las benzofuranonas de la fórmula (C) y de los correspondientes derivados de hidroxilamina ha sido igualmente descrita (véanse, por ejemplo, las publicaciones Chem. Ber. 33, 3178 (1900) y EP-A 846691). El inconveniente de esta etapa del procedimiento reside en el empleo de las benzofuranonas inestables, productos de partida.
Se ha encontrado ahora que
a) se obtienen benzofuranonoximas de la fórmula (I),
3
en la que
R^{1} significa hidrógeno o alquilo y
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógenoalquilo o halógeno,
si se hidrolizan benzenofuranilalcanolatos de la fórmula general (II),
4
en la que
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados anteriormente indicados y
R^{6} significa alquilo,
con un ácido, en caso de presencia de un diluyente y la benzofuranona, obtenida en este caso, de la fórmula (III),
5
en la que
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados anteriormente indicados,
se hacen reaccionar, sin elaboración, con un derivado de hidroxilamina de la fórmula (IV), H_{2}N-O-R^{1}\eqnum{(IV)} en la que
R^{1} tiene el significado anteriormente indicado,
o con un complejo de adición de ácido del mismo,
en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un medio tampón.
Los benzofuranilalcanolatos, necesarios como productos de partida en la realización del procedimiento según la invención, están definidos en general por medio de la fórmula (II), preferentemente pueden emplearse compuestos de la fórmula (II), en la que
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alcoxi con, respectivamente, 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenometilo o halógeno y
R^{6} significa alquilo.
Es especialmente preferente la obtención de los benzofuranilalcanolatos de la fórmula (II), en la que
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo, metoxi, t-butilo, triflúormetilo, flúor, cloro o bromo, significando de una manera muy especialmente preferente al menos tres de los substituyentes R^{2} hasta R^{5} hidrógeno y
R^{6} significa metilo, etilo, n- o i-propilo, n-, i-, s- o t-butilo,
R^{6} significa, en general, de forma especialmente preferente, metilo o etilo.
Los benzofuranilalcanolatos de la fórmula (II) son conocidos y pueden obtenerse según métodos conocidos (véanse por ejemplo las publicaciones Adv. Het. Chem. 18, 434 y J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 1984, 1605-1612).
Debe considerarse como extraordinariamente sorprendente el que la benzofuranona, que se forma como producto intermedio en la mezcla de la reacción no sufra, como se ha descrito en la literatura, parcialmente una descomposición en forma de una oxidación o polimerización, sino que, inmediatamente reaccione con el derivado de la hidroxilamina de la fórmula (IV) para dar el producto final deseado con una pureza muy elevada.
El procedimiento a) según la invención presenta una serie de ventajas. De este modo puede obtenerse benzofuranonaminas con rendimientos y purezas elevadas a partir de productos de partida accesibles bajo condiciones que no plantean problemas desde el punto de vista industrial.
Los derivados de hidroxilamina, necesarios además como productos de partida para la realización del procedimiento a) según la invención, o bien sus complejos de adición con ácidos, están definidos en general por medio de la fórmula (IV). En esta fórmula (IV) R^{1} significa hidrógeno o metilo. Los complejos de adición con ácidos preferentes de los compuestos de la fórmula (IV) son los hidrocloruros o bien los hidrógenosulfatos o sulfatos.
Como compuesto de la fórmula (IV) será preferente la O-metilhidroxilamina. Es especialmente preferente la hidroxilamina o sus complejos de adición con ácidos.
Los derivados de la hidroxilamina de la fórmula (IV), o bien sus complejos de adición con ácidos son productos químicos para síntesis conocidos.
Se ha encontrado además que
b) Se obtienen benzofuranilalcanolatos de la fórmula (II), en sí se hacen reaccionar derivados del ácido salicílico de la fórmula (V),
6
en la que
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} tienen los significados anteriormente indicados,
con anhídridos de ácidos alifáticos de la fórmula (VI)
7
en la que
R^{6} tiene el significado anteriormente indicado,
o con cloruros de ácidos alifáticos de la fórmula (VII),
8
en la que
R^{6} tiene el significado anteriormente indicado,
en presencia de un catalizador.
Debe considerarse como extraordinariamente sorprendente el que se reprima prácticamente por completo la formación del producto secundario perjudicial y difícilmente eliminable, descrito en la literatura.
El procedimiento b) según la invención presenta una serie de ventajas. De este modo pueden obtenerse alcanolatos de benzofuranilo con rendimientos y purezas elevadas a partir de productos de partida fácilmente accesibles bajo condiciones industriales completamente exentas de problema.
Los derivados del ácido salicílico, necesarios como productos de partida para la realización de un procedimiento b) según la invención, están definidos en general por medio de la fórmula (V). En esta fórmula (V), R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen preferentemente o bien especialmente aquellos significados que han sido indicados como preferentes, o bien como especialmente preferentes para R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} en relación con la descripción de los compuestos de la fórmula (II).
Los derivados del ácido salicílico de la fórmula general (V) son conocidos y pueden obtenerse según métodos conocidos (véanse por ejemplo las publicaciones J. Chem. Soc. 1932, 1380; Chem. Ber. 33, 1398, (1900); Chem. Ber. 3370 (1913)).
Los anhídridos de los ácidos carboxílicos necesarios además como productos de partida para la realización del procedimiento b) según la invención, están definidos en general por medio de la fórmula (VI). En esta fórmula (VI) R^{6} tiene preferentemente, o bien especialmente aquel significado que ha sido indicado como preferente, o bien como especialmente preferente para R^{6} con la descripción de los compuestos de la fórmula (IV).
Los cloruros de carbonilo necesarios además alternativamente como productos de partida para la realización del procedimiento b) según la invención, están definidos en general por medio de la fórmula (VII). En esta fórmula (VII), R^{6} tiene preferentemente, o bien especialmente aquel significado que ha sido indicado como preferente, o bien como especialmente preferente para R^{6} en relación con la descripción de los compuestos de la fórmula (II).
Los anhídridos de los ácidos carboxílicos de la fórmula (VI), o bien los cloruros de carbonilo de la fórmula (VII) son productos químicos para síntesis conocidos.
Como diluyentes para la realización de las etapas primera y segunda del procedimiento a) según la invención entran en consideración disolventes orgánicos inertes. A estos pertenecen, de manera ejemplificativa y preferente, éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, metil-t-butiléter, metil-t-amiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; o alcoholes, tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i- sec.- o terc.-butanol, etanodiol, propano-1,2-diol, etoxietanol, metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter, dietilen-glicolmonoetiléter, sus mezclas con agua o agua pura.
Como diluyentes para la realización de las etapas primera y segunda del procedimiento a) según la invención se emplearán, preferentemente, alcoholes, especialmente etanol, de forma especialmente preferente metanol.
La primera etapa del procedimiento a) según la invención se lleva a cabo en presencia de un ácido. Como tales entran en consideración todos los ácidos protónicos inorgánicos y orgánicos, así como también todos los ácidos polímeros. A estos pertenecen, de manera ejemplificativa y preferente, el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, ácido fosfórico, el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido trifluoracético, el ácido metanosulfónico, el ácido trifluormetanosulfónico, el ácido toluenosulfónico, intercambiadores de iones ácidos, arcillas ácidas y gel de sílice ácido. Los ácidos preferentes son el ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico.
La segunda etapa del procedimiento a) según la invención se lleva a cabo, en caso dado, en presencia de un medio tampón. Es preferente un valor del pH de 3 hasta 7. Como medios tampón entran en consideración todas las mezclas usuales ácidos/sales, que tamponen el valor del pH en este intervalo. Es preferente la mezcla de ácido acético/acetato de sodio. En una forma de realización especial se añadirá, una vez que se haya efectuado la reacción de la primera etapa del procedimiento a) según la invención, acetato de sodio y/o lejía de hidróxido de sodio en una cantidad tal a la mezcla de la reacción, hasta que la mezcla haya alcanzado el valor del pH deseado.
Las temperaturas de la reacción en la realización de la primera etapa del procedimiento a) según la invención pueden variar dentro de amplios límites. En general se trabaja a temperaturas desde 20ºC hasta 120ºC, preferentemente a temperaturas desde 40ºC hasta 100ºC.
La segunda etapa del procedimiento a) según la invención se lleva a cabo, en general, a temperaturas desde 0ºC hasta 80ºC, preferentemente a temperatura desde 20ºC hasta 60ºC.
Las etapas primera y segunda del procedimiento a) según la invención se llevan a cabo, en general, bajo presión normal. No obstante es posible también trabajar bajo presión más elevada -en general de hasta 10 bares-.
Para la realización del procedimiento a) según la invención para la obtención de los compuestos de la fórmula (I), se emplean, por mol del alcanolato de benzofuranilo de la fórmula (II), en general desde 1 hasta 5 moles, preferentemente de 1 hasta 2 moles de derivado de hidroxilamina de la fórmula (IV).
Para la realización del procedimiento a) según la invención se procede, en general, de la manera siguiente. El alcanolato de benzofuranilo de la fórmula (II) se combina, preferentemente, en presencia de un diluyente, con un ácido y, a continuación se calienta. Una vez concluida la hidrólisis se refrigera la mezcla, preferentemente a una temperatura desde 35 hasta 45ºC, se combina con el derivado de hidroxiamina de la fórmula (IV), o bien con su complejo de adición con ácido, y con el medio tampón y se calienta de nuevo. El valor del pH se ajusta exactamente en caso dado mediante adición de una base, por ejemplo lejía de hidróxido de sodio. Una vez concluida la reacción se elabora de manera usual. De manera ejemplificativa se eliminan por destilación las partes volátiles del disolvente y se combina con agua, con lo cual cristaliza el producto.
Como diluyentes para la realización de procedimiento b) con empleo de un anhidrido de ácido de la fórmula (VI) se emplearán, como diluyentes, disolventes orgánicos inertes o preferentemente no se emplearán disolventes.
Como diluyentes para la realización del procedimiento b) con empleo de un cloruro de acilo de la fórmula (VII) se emplearán, como diluyentes, disolventes orgánicos inertes. Preferentemente se emplearán hidrocarburos aromáticos tales como tolueno o clorobenceno.
El procedimiento b) según la invención se lleva a cabo preferentemente en presencia de un catalizador adecuado. Como tales entran en consideración todas las bases orgánicas usuales. A estas pertenecen, preferentemente, aminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetil-bencilamina, piridina, picolina, 2-metil-5-etil-piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclo octano (DABCO), diazabiciclononeno (DBN) o diazabicicloundeceno (DBU). Son preferentes la piridina, la N,N-dimetilaminopiridina, picolina y 2-metil-5-etil-piridina. Son especialmente preferentes los derivados de piridina, especialmente la piridina.
Las temperaturas de la reacción en la realización del procedimiento b) según la invención pueden variar dentro de amplios límites. En general se trabaja a temperaturas desde 80ºC hasta 200ºC, preferentemente a temperaturas desde 120ºC hasta 150ºC, de forma especialmente preferente desde 130ºC hasta 140ºC.
El procedimiento b) según la invención se lleva a cabo, en general, bajo presión normal. No obstante es posible también trabajar a presión más elevada -en general de hasta 10 bares-.
Para la realización del procedimiento b) según la invención para la obtención de los compuestos de la fórmula (II) se emplean, por mol del derivado del ácido salicílico de la fórmula (V), en general, desde 2 hasta 10 moles, preferentemente desde 4 hasta 6 moles de anhidrido del ácido carboxílico de la fórmula (VI) o del cloruro de carbonilo de la fórmula (VII).
Para la realización del procedimiento b) según la invención se procede, en general, de la siguiente manera. Se mezcla el derivado del ácido salicílico de la fórmula (V) con el anhidrido del ácido carboxílico de la fórmula (VI) o bien con el cloruro de carbonilo de la fórmula (VII) y con el catalizador y se calienta. Cuando se utilice un anhidrido de ácido carboxílico de la fórmula (VI), puede ser ventajoso eliminar el ácido carboxílico, que se forma durante la reacción, a través de una columna de destilación. Una vez concluida la reacción se elabora de manera usual. De manera ejemplificativa se eliminan por destilación los componentes volátiles de la mezcla de la reacción a presión ligeramente reducida y a continuación se destila el producto a presión fuertemente reducida.
En una variante del procedimiento especialmente preferente no se aísla el alcanolato de benzofuranilo de la fórmula (II), sino que se combina a continuación con un diluyente y con un ácido, tras la eliminación por destilación de los componentes volátiles procedentes del procedimiento b) y a continuación se calienta, como se ha descrito en el caso del procedimiento a). La conducción ulterior de la reacción y la elaboración se lleva a cabo como en el caso del procedimiento a). En esta variante es especialmente ventajoso el que puede desistirse a la purificación del alcanolato de benzofuranilo de la fórmula (II).
Las benzofuranonoximas de la fórmula (I) pueden emplearse como productos de partida para la fabricación de fungicidas (véase por ejemplo la EP-A 846 691).
Los ejemplos siguientes sirven para explicar la invención. La invención sin embargo no está limitada por los ejemplos.
Ejemplos de obtención Ejemplo 1
9
Se disuelven 17,6 g (0,1 mol) de 3-acetoxi-benzofurano en 100 ml de dimetoxietano y se añaden 6 ml de ácido clorhídrico al 20%. Se calienta bajo agitación durante 2 horas a 65ºC, se deja refrigerar a 30-35ºC aproximadamente y se dosifican 33,4 g (0,12 moles) de solución acuosa al 30% de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina. A continuación se añaden 12 g de acetato de sodio y se calienta durante 4 horas a 40-45ºC. El disolvente se elimina por destilación bajo presión reducida, la fase acuosa se diluye todavía un poco más y se extrae tres veces con cloruro de metileno. Se obtienen 14,2 g de benzofurano-O-metiloxima, que comienza a cristalizar lentamente cuando se deja en reposo.
P.f.: 38ºC, log P 2,38.
Bajo rendimiento: 87,0% de la teoría.
Ejemplo 2
10
Se disuelven 35,2 g (0,2 moles) de 3-acetoxi-benzofurano en 180 ml de metanol, se añaden 9 ml de agua y 4,9 g de ácido clorhídrico al 20% y se calienta a ebullición durante 2 horas. Se refrigera a 35ºC, se añaden 23,9 g (0,284 moles) de acetato de sodio y, a continuación, 15,4 g (0,22 moles) de cloruro de hidroxilamonio. Se calienta bajo agitación durante 4,5 horas a 45ºC, se deja refrigerar y se elimina el metanol por destilación. El residuo se combina con 220 ml de agua y el producto sólido se separa por filtración. Se lava con agua, a continuación con tolueno y se seca en el armario para el secado en vacío. Se obtienen 28,2 g de cristales débilmente coloreados con un contenido del 97%, lo que corresponde a un rendimiento del 91,7% de la teoría.
P.f.: 157-159ºC, log P 1,44.
Ejemplo 3
Procedimiento (b)
11
Se combinan 58,9 g (0,3 moles) del ácido 2-carboxi-fenoxiacético, 153 g (1,5 moles) de anhidrido acético y 1,2 g (0,015 moles) de piridina y se calientan a ebullición. Al cabo de 24 horas se refrigera, se elimina por destilación el ácido acético y el anhidrido acético en exceso y se eliminan los últimos componentes volátiles a 35ºC/5 mbares.
Se obtienen 52,8 g de un aceite, que puede emplearse directamente en la etapa siguiente.
Contenido: 97%, rendimiento: 96,9% de la teoría.
No se requiere una purificación mediante destilación, pero es posible: P.e. = 85ºC/0,05 mbares.
De manera análoga a la del ejemplo 3 pueden prepararse los compuestos siguientes:
TABLA 1
Ejemplo Fórmula Rendimiento Log P P.f.
4
12
5
120
82,4% 4,17 Aceite 6
121
95,4% 3,38 27ºC 7
122
90,1% 3,09 32-36ºC 8
123
36% 2,64 Aceite 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Ac = \+ \+ --- \+ \hskip-2mm  C
 \hskip-1mm  --- CH _{3} \cr  \+ \+ \+ 
 \hskip-1.5mm  ||\cr  \+ \+
\+ \hskip-2mm 
O\cr}
De manera análoga a la del ejemplo 2 pueden preparase los compuestos siguientes:
TABLA 2
Ejemplo Fórmula Rendimiento Log P P.f.
9
14
10
140
11
141
84% 2,38 150ºC (descomposición) 12
142
89% 1,79 138ºC (descomposición) 13
143
79% 1,52 122-124ºC (descomposición)

Claims (8)

1. Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula (I),
15
en la que
R^{1} significa hidrógeno o alquilo y
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y significan, independientemente
entre sí, hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógenoalquilo o halógeno,
caracterizado porque se hidrolizan compuestos de la fórmula (II),
16
en la que
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados anteriormente indicados y
R^{6} significa alquilo,
con un ácido, en caso de presencia de un diluyente, y la benzofuranona, obtenida en este caso, de la fórmula (III),
17
en la que
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados anteriormente indicados,
se hacen reaccionar, sin elaboración, con un derivado de hidroxilamina de la fórmula (IV), H_{2}N-O-R^{1}\eqnum{(IV)} en la que
R^{1} tiene el significado anteriormente indicado,
o con un complejo de adición de ácido del mismo,
en caso en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un medio tampón.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la segunda etapa de la reacción se lleva a cabo a un valor del pH de 3 hasta 7 en ácido acético/acetato de sodio como mezcla tampón.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se emplea hidroxilamina o su complejo de adición con ácido.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque se emplea metanol como disolvente.
5. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula (II)
18
en la que
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógenoalcoxi o halógeno, y
R^{6} significa alquilo,
caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (V),
19
en la que
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} tienen los significados anteriormente indicados,
con anhídridos de ácidos alifáticos de la fórmula (VI)
20
en la que
R^{6} tiene el significado anteriormente indicado,
o con cloruros de ácidos alifáticos de la fórmula (VII),
21
en la que
R^{6} tiene el significado anteriormente indicado,
en presencia de un catalizador.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque como catalizador se emplea un derivado de la piridina.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo con anhidrido acético como compuesto de la fórmula (V).
8. Procedimiento según las reivindicaciones 5, 6 ó 7, caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo en un intervalo de temperatura desde 120ºC hasta 150ºC.
ES00977470T 1999-11-16 2000-11-03 Procedimiento para la obtencion de benzofuranonoximas. Expired - Lifetime ES2198362T3 (es)

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