ES2198418T3 - Derivado de la benzazepina de fusion y composicion farmaceutica que incluye este derivado. - Google Patents
Derivado de la benzazepina de fusion y composicion farmaceutica que incluye este derivado.Info
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Abstract
UN DERIVADO DE BENZAZEPINA FUSIONADO DE 5 ELEMENTOS, AROMATICO, NITROGENADO, REPRESENTADO POR LA FORMULA GENERAL (I) Y QUE ES UTIL COMO ANTAGONISTAS DE LA VASOPRESINA DE ARGININA, UNA SAL DEL MISMO, Y UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO CONTIENE COMO INGREDIENTE ACTIVO EN DONDE B REPRESENTA UN ANILLO DE 5 ELEMENTOS AROMATICO NITROGENADO QUE PUEDE SER SUSTITUIDO, TIENE AL MENOS UN ATOMO DE NITROGENO Y PUEDE TENER ADEMAS UN ATOMO DE OXIGENO O DE AZUFRE; R{SUP,1} Y R{SUP,2} REPRESENTAN CADA UNO, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO, HALOGENO, ALQUILO INFERIOR, AMINO QUE PUEDE SER SUSTITUIDO POR ALQUILO INFERIOR, O ALCOXI INFERIOR; A REPRESENTA UN ENLACE SENCILLO O -NHCO(CR{SUP,3}R{SUP,4}){SUB,N}-; N REPRESENTA UN ENTERO DE 0 A 3; R{SUP,3} Y R{SUP,4} REPRESENTAN CADA UNO, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO O ALQUILO INFERIOR, Y R{SUP,3} Y R{SUP,4} SE PUEDEN COMBINAR PARA FORMAR UN ALQUILENO C{SUB,2}-C{SUB,7}; Y C REPRESENTA UN ANILLO DE BENCENO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO.
Description
Derivado de la benzazepina de fusión y
composición farmacéutica que incluye este derivado.
Esta invención se refiere a derivados de
benzazepina de anillo condensado aromático y heterocíclico
novedosos que son útiles como antagonistas de la
arginin-vasopresina, a
las sales de los mismos, y a las preparaciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos como ingrediente activo.
La arginin-vasopresina (AVP) es
un péptido que consta de 9 restos aminoácido y es sintetizada y
secretada en el sistema hipotálamo-neurohipofisal.
Como antagonistas de la arginin-vasopresina, se han
sintetizado compuestos de tipo peptídico y compuestos de tipo no
peptídico. Por ejemplo, un compuesto descrito en
JP-A-2-32098 es
conocido como compuesto de tipo peptídico (el término
"JP-A" utilizado aquí representa una
"solicitud de patente Japonesa publicada no examinada"). Por
otra parte, los derivados de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
representados por la siguiente fórmula general han sido descritos
en EP-A-0514667 y
JP-A-5-132466 como
antagonistas de vasopresina de tipo no peptídico.
(En cuanto a los símbolos de la fórmula anterior,
ver las publicaciones de patente anteriormente mencionadas).
Asimismo, se conocen la Publicación de Patente
Internacional Núm. 91/05549 que describe el compuesto representado
por la siguiente fórmula general, y los derivados de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzodiazepina
y los derivados de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina
descritos en
JP-A-4-154765.
(En cuanto a los símbolos de la fórmula anterior,
ver las publicaciones de patente anteriormente mencionadas).
Aunque se han realizado diversos estudios como se
ha descrito antes, la creación de antagonistas de la
arginin-vasopresina novedosos que tengan perfiles
mucho mejores es todavía un importante objeto clínico.
Por otra parte, casi no se conoce ningún
compuesto como compuesto que tenga un esqueleto de benzazepina de
anillo condensado de 5 miembros aromático que contenga nitrógeno,
que es la estructura básica del compuesto de la presente invención,
y sólo se ha informado de procedimientos para la síntesis de unos
pocos compuestos que tengan semejante estructura en J. Chem.
Soc., Perkin Trans. 1 (1.978) Núm. 8, 862-70 y
Org. Prep. Proced. Int., 25 (5), 602-6
(1.993), pero sus estructuras son claramente diferentes de la
estructura del compuesto de la presente invención . Además, no se
conoce el uso de estos compuestos como preparaciones
farmacéuticas.
La presente invención proporciona un compuesto
seleccionado entre los derivados de benzazepina de anillo
condensado de 5 miembros aromáticos que contienen nitrógeno de
fórmula (I) y las sales de los mismos donde
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre átomos de hidrógeno y halógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6}, y un grupo amino opcionalmente
sustituido con grupos alquilo C_{1}-C_{6};
A es un enlace sencillo o un grupo de fórmula
-NHCO-(CR^{3}R^{4})_{n}-;
n es 0 o un entero de 1 a 3;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre un átomo de hidrógeno y grupos alquilo
C_{1}-C_{6} o pueden formar juntos un grupo
alquileno C_{2}-C_{7};
el anillo C es un anillo de benceno que tiene de
1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre [i] un
grupo fenilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, mono- o di-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, hidroxilo o carboxilo o un átomo de halógeno, [ii] un grupo imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, piridilo, pirazinilo y pirimidinilo opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo o fenilo; y
C_{1}-C_{6}, amino, mono- o di-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, hidroxilo o carboxilo o un átomo de halógeno, [ii] un grupo imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, piridilo, pirazinilo y pirimidinilo opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo o fenilo; y
el anillo B es un anillo de 5 miembros aromático
que contiene nitrógeno que tiene al menos un átomo de nitrógeno y
opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre y que tiene
opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados entre (a) un
átomo de hidrógeno; (b) un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que no está sustituido o está
sustituido con un grupo amino, un grupo mono- o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un
grupo alcanoil (C_{1}-C_{6}) amino sustituido
con un grupo amino o un grupo mono- o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un
grupo 1-pirrolidinilo, piperidino o morfolino, un
grupo 1-piperazinilo opcionalmente sustituido con
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} en el átomo de
nitrógeno del anillo, un grupo guanidino o amidino, o un grupo
fenilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo o triazolilo
opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; (c) un grupo cicloalquilo que
tiene de 3 a 8 átomos de carbono; (d) un grupo amino, o un grupo
amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo alcanoílo
C_{1}-C_{6} (cada uno de los cuales puede estar
sustituido adicionalmente con un grupo amino o un grupo mono- o
di-alquil(C_{1}-C_{6})amino);
o (e) un grupo guanidino o amidino.
Preferiblemente el anillo B tiene la fórmula:
donde uno de X^{1} y X^{3} es -N y el otro es
-NR^{5}-, -O-, -S- o
-N-;
X^{2} es -CR^{6}-, -O-, -S- o
-N-;
R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6};
y
R^{6} se selecciona entre los sustituyentes a)
a
e).
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica, especialmente un antagonista de
arginin-vasopresina, que contiene un compuesto
anterior de fórmula (I) o una sal del mismo como ingrediente
activo.
La estructura química de los compuestos de la
presente invención se caracteriza porque tiene un anillo de
benzazepina de anillo condensado de 5 miembros aromático que
contiene nitrógeno conectado a un grupo bifenilcarbonilo,
benzoilaminobenzoílo o
fenilalcanoil-aminobenzoílo cuyo anillo benceno
terminal tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre los
grupos carbocíclicos y heterocíclicos concretos especificados
antes. Un compuesto de la presente invención que tiene semejante
estructura básica tiene un excelente efecto antagónico sobre la
arginin-vasopresina, tiene una excelente absorción
oral y muestra una acción prolongada apropiada debido a su
estabilidad en el metabolismo del organismo vivo.
En EP-A-0640592,
publicada el 1 de Marzo de 1.995, se describen antagonistas de
vasopresina activos en los receptores V_{1} y/o V_{2}, algunos
de los cuales son similares a los de la presente fórmula (I) pero
ninguno de los cuales tiene los sustituyentes especificados antes
para el anillo C.
Los ejemplos del anillo B del compuesto de la
presente invención son los anillos de pirrol, pirazol, imidazol,
triazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, oxadiazol y
tiadiazol. Cada uno de estos anillos puede tener uno o varios
sustituyentes definidos antes y está condensado con un anillo de
benzazepina por medio de sus dos átomos formadores del anillo
adyacentes.
Concretamente, en cuanto al anillo B, es
preferible un anillo de 5 miembros aromático que contiene nitrógeno
representado por
es más preferible un anillo representado
por
y es muy preferible un anillo representado
por
En estos anillos, un átomo de hidrógeno de un
carbono que forma el anillo y/o un átomo de nitrógeno son
opcionalmente remplazados por un sustituyente como se ha definido
antes para R^{5} y R^{6}. Preferiblemente R^{6} es (a) un
átomo de hidrógeno; (b) un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que no está sustituido o está
sustituido con un grupo amino, mono- o
di-alquil(C_{1}-C_{6})amino,
piridilo, morfolino o fenilo, o un grupo imidazolilo opcionalmente
sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
(c) un grupo ciclopropilo; (d) un grupo amino,
alquil(C_{1}-C_{6})amino
sustituido con dimetilamino o un grupo
aminoalcanoil(C_{1}-C_{6})amino; o
(e) un grupo guanidino. El anillo B tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes. El anillo de benceno C tiene de 1 a 5
(preferiblemente de 1 a 3) sustituyentes. Preferiblemente, un
sustituyente del anillo de benceno C está localizado en posición o
(orto).
Preferiblemente el anillo C es un anillo de
benceno que tiene, opcionalmente en posición orto, un sustituyente
seleccionado entre [i] un grupo fenilo opcionalmente sustituido con
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, mono- o
di-alquil(C_{1}-C_{6})amino,
hidroxilo o carboxilo o un átomo de halógeno y [ii] grupos
imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y pirrolilo opcionalmente
sustituidos con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y
es muy preferiblemente un anillo de benceno que está sustituido con
un grupo fenilo sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}.
A menos que se observe de otro modo, el término
"inferior" utilizado aquí representa una cadena carbonada
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Entre los ejemplos de los grupos alquilo
C_{1}-C_{6} se incluyen los grupos de cadena
lineal y ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo,
iso-butilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
t-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo,
1,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo,
1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo,
1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-1-metilpropilo,
y
1-etil-2-metilpropilo,
de los cuales se prefieren los grupos metilo y etilo.
Entre los ejemplos de los grupos alquenilo
C_{2}-C_{6} se incluyen los grupos de cadena
lineal o ramificada tales como vinilo, alilo,
1-propenilo, isopropenilo,
1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
2-metil-1-propenilo,
2-metilalilo,
1-metil-1-propenilo,
1-metilalilo,
1,1-dimetilvinilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
4-pentenilo,
3-metil-1-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
3-metil-3-butenilo,
2-metil-1-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
2-metil-3-butenilo,
1-metil-1 -butenilo,
1-metil-2-butenilo,
1-metil-3-butenilo,
1,1-dimetilalilo,
1,2-dimetil-1-propenilo,
1,2-dimetil-2-propenilo,
1-etil-1-propenilo,
1-etil-2-propenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo,
4-hexenilo, 5-hexenilo,
1,1-dimetil-1-butenilo,
1,1-dimetil-2-butenilo,
1,1-dimetil-3-butenilo,
3,3-dimetil-1-butenilo,
1-metil-1-pentenilo,
1-metil-2-pentenilo,
1-metil-3-pentenilo,
1-metil-4-pentenilo,
4-metil-1-pentenilo,
4-metil-2-pentenilo,
y
4-metil-3-pentenilo.
Entre los ejemplos de los grupos alquinilo
C_{2}-C_{6} se incluyen los grupos de cadena
lineal o ramificada tales como etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo,
2-butinilo, 3-butinilo,
1-metil-2-propinilo,
1-pentinilo, 2-pentinilo,
3-pentinilo, 4-pentinilo,
3-metil-1-butinilo,
2-metil-3-butinilo,
1-metil-2-butinilo,
1-metil-3-butinilo,
1,1-dimetil-2-propinilo,
1-hexinilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo, y 5-hexinilo.
Aquí los grupos cicloalquilo tienen
preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
y ciclooctilo, de los cuales el más preferido es el
ciclohexilo.
Entre los ejemplos de los grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} se incluyen los grupos alcoxi de
cadena lineal y ramificada y tienen preferiblemente los grupos
alquilo inferiores anteriormente mencionados como radical alquilo,
como en los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi,
pentiloxi (amiloxi), isopentiloxi, t-pentiloxi,
neopentiloxi, 2-metilbutoxi,
1,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, y
hexiloxi, de los cuales se prefieren los grupos metoxi e
isopropoxi, especialmente el grupo metoxi.
Entre los ejemplos de los grupos alcanoílo
C_{1}-C_{6} se incluyen los grupos de cadena
lineal o ramificada, preferiblemente los grupos acilo que tienen
cada uno de 1 a 6 átomos de carbono derivados de ácidos
carboxílicos alifáticos saturados, tales como formilo, acetilo,
propionilo, butililo, isobutililo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo
y hexanoílo. Aquí los grupos alcanoilamino contienen los grupos
alcanoílo anteriormente mencionados como radical alcanoílo, tales
como acetamido y propionilamino.
Entre los ejemplos del "átomo de halógeno"
se incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
Los grupos mono- o dialquil
(C_{1}-C_{6}) amino aquí son grupos amino mono-
o disustituidos con los grupos alquilo
C_{1}-C_{6} anteriormente mencionados,
incluyéndose entre los ejemplos representativos los grupos
monoalquilamino tales como metilamino, etilamino, propilamino,
isopropilamino, butilamino, isobutilamino,
sec-butilamino, t-butilamino,
pentil(amil)amino, isopentilamino, neopentilamino,
t-pentilamino, y
hexilamino, y los grupos dialquilamino simétricos o asimétricos
tales como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino,
diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, etilmetilamino, y
metilpropilamino.
El grupo alquileno
C_{2}-C_{7} es una cadena carbonada divalente
lineal o ramificada incluyéndose entre sus ejemplos representativos
metileno, etileno, propileno, tetrametileno,
2-metiltrimetileno, 1-etiletileno,
pentametileno, y 1,2-dietiletileno.
Las sales de los compuestos (I) son sales de
adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos o sales con
álcalis inorgánicos u orgánicos, y es preferible una sal
farmacéuticamente aceptable. Entre los ejemplos ilustrativos de
tales sales se incluyen: una sal de adición de ácido con un ácido
mineral tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
sulfúrico, nítrico, o fosfórico, o con un ácido orgánico tal como
ácido fórmico, acético, propiónico, oxálico, malónico, succínico,
fumárico, maleico, láctico, málico, tartárico, cítrico,
metanosulfónico o etanosulfónico, o con un aminoácido ácido tal
como ácido aspártico o glutámico; y una sal con un álcali
inorgánico tal como sodio, potasio, magnesio, calcio o aluminio, o
con un álcali orgánico tal como metilamina, etilamina, o
etanolamina, o con un aminoácido alcalino tal como lisina u
ornitina. También son útiles las sales de amonio cuaternario. Entre
los ejemplos ilustrativos de las sales de amonio cuaternario se
incluyen aquellas con un haluro de alquilo inferior, un trifurato
de alquilo inferior, un tosilato de alquilo inferior o un haluro de
bencilo, preferiblemente yoduro de metilo o cloruro de bencilo.
El compuesto (I) puede formar isómeros ópticos
debido a un átomo de carbono asimétrico o isómeros geométricos
debido a un doble enlace o un anillo de ciclohexano. Las mezclas y
las formas separadas de los diversos isómeros incluyendo los
isómeros geométricos y los isómeros ópticos también están incluidas
en el alcance de la presente invención. Asimismo están incluidos en
la presente invención los hidratos, solvatos, tautómeros y
similares del compuesto (I).
Algunos de los compuestos de la presente
invención muestran polimorfismo y todos los tipos de polimorfismo
del compuesto de la invención también están incluidos en la
presente invención.
Los compuestos (I) y las sales de los mismos
pueden ser producidos mediante diversas técnicas sintéticas
haciendo uso de las características de su esqueleto básico o del
tipo de sustituyentes. En ese caso, puede ser eficaz desde el punto
de vista de los mecanismos de producción sustituir los grupos
amino, carbonilo o hidroxilo de un intermedio o el compuesto de la
presente invención con grupos protectores apropiados, es decir
grupos funcionales que pueden ser fácilmente convertidos en grupos
amino, carbonilo o hidroxilo. Opcionalmente se pueden utilizar los
grupos protectores descritos, por ejemplo, por Greene y Wuts en
"Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed." según las
condiciones de reacción. Además de estos grupos, el grupo
hidroximetileno (-CH-OH) también es un grupo
funcional que puede ser fácilmente convertido en un grupo
carbonilo, y semejante grupo funcional también puede ser utilizado
como grupo protector para un grupo carbonilo.
En lo siguiente se describen ejemplos típicos del
procedimiento para la producción del compuesto de la presente
invención.
\newpage
Primer
procedimiento
(En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2}, A,
el anillo B y el anillo C tienen los mismos significados
respectivos descritos en lo anterior).
El compuesto (I) de la presente invención puede
ser producido sometiendo el ácido benzóico sustituido representado
por la fórmula (III) que puede estar opcionalmente protegido, o un
derivado reactivo del mismo, y el derivado de benzazepina de anillo
condensado aromático y heterocíclico que contiene nitrógeno de 5
miembros representado por la fórmula (IV) que puede estar
opcionalmente protegido, o una sal del mismo, a amidación de la
manera habitual y, si fuera necesario, eliminando el grupo
protector.
Entre los ejemplos del derivado reactivo del
compuesto (III) se incluyen: sus ésteres habituales tales como
éster metílico, éster etílico, éster isobutílico, éster
t-butílico y similares; sus haluros de ácido tales
como cloruro de ácido, bromuro de ácido y similares; sus azidas de
ácido; sus ésteres activos obtenidos dejándolo reaccionar con un
compuesto fenólico tal como
p-nitrofenol o un compuesto de
N-hidroxilamina tal como
1-hidroxisuccinimida,
1-hidroxibenzotriazol o similar; sus anhídridos de
ácido simétricos; y sus anhídridos de ácido mixtos obtenidos
dejándolo reaccionar con ésteres alquílicos de ácido
halocarboxílico tales como haluros de ácido alquilcarbóníco o
haluros de pivaloílo y anhídridos de ácido mixtos de tipo ácido
fosfórico obtenidos dejándolo reaccionar con cloruro de
difenilfosforilo o
N-metilmorfolina.
Asimismo, cuando el compuesto (III) se deja
reaccionar en forma de un ácido libre, en forma de éster activo sin
aislamiento, o similar, es deseable utilizar un agente condensante
tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol,
difenilfosforilamida, cianuro de dietilfosforilo, hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida
o similar.
La reacción se puede llevar a cabo generalmente
en un disolvente orgánico inerte, seleccionado por ejemplo, entre
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano,
cloroformo y similares, hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno, xileno y similares, éteres tales como éter,
tetrahidrofurano y similares, ésteres tales como acetato de etilo y
similares, N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido
dependiendo de los derivados reactivos, del agente condensante y
similares utilizados, y a una temperatura de refrigeración o a una
temperatura entre la temperatura de refrigeración y la temperatura
ambiente o de la temperatura ambiente a la temperatura de
calentamiento dependiendo del derivado reactivo utilizado.
Con el fin de producir un progreso suave de la
reacción, puede resultar ventajoso a veces utilizar el compuesto
(III) en una cantidad en exceso o llevar a cabo la reacción en
presencia de un álcali tal como
N-metilmorfolina, trimetilamina, trietilamina,
N,N-dimetilanilina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina, picolina,
lutidina o similar. La piridina puede ser utilizada también como
disolvente.
La reacción se puede efectuar preferiblemente en
ausencia de grupos reactivos amino, carboxi, hidroxi y similares,
pero el producto de interés puede ser obtenido llevando a cabo la
reacción tras introducir grupos protectores y eliminar los grupos
protectores una vez completada la reacción.
El método para la eliminación de los grupos
protectores varía dependiendo del tipo de grupo protector
utilizado.
Por ejemplo, cuando el grupo protector para un
grupo amino es un grupo benciloxicarbonilo sustituido o no
sustituido o similar, la reducción catalítica puede ser eficaz y,
en algunos casos, el tratamiento ácido con ácido bromhídrico/ácido
acético, ácido bromhídrico/ácido trifluoroacético, ácido
fluorhídrico y similares. En el caso de otros grupos protectores de
tipo uretano tales como el grupo t-butoxicarbonilo
y similares, resulta ventajoso emplear el tratamiento ácido con
ácido bromhídrico/ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
clorhídrico, ácido clorhídrico/ácido acético, ácido
clorhídrico/dioxano y similares.
Cuando el grupo protector para el grupo amino es
el grupo que forma un grupo ftalimido junto con el átomo de
nitrógeno del grupo amino, se puede formar un grupo amino primario
por medio de la eliminación del grupo ftaloílo mediante su
tratamiento con hidrazinas tales como hidrazina, metilhidrazina,
etilhidrazina y similares, amoníaco o aminas primarias tales como
metilamina, etilamina, propilamina y similares.
Los grupos protectores para el grupo carboxilo
pueden ser fácilmente eliminados mediante saponificación cuando el
grupo protector es un grupo metilo y etilo; mediante reducción
catalítica o saponificación cuando el grupo protector es un grupo
bencilo y diversos grupos bencilo sustituidos; mediante el
tratamiento ácido anteriormente mencionado cuando el grupo
protector es un grupo t-butilo; y mediante contacto
con agua cuando el grupo protector es un grupo trimetilsililo.
En el caso de los grupos protectores para un
grupo hidroxilo, éstos pueden ser eliminados en la mayoría de los
casos mediante tratamiento con sodio/amoníaco líquido o tratamiento
con ácido fluorhídrico, ciertos tipos de grupos protectores (por
ejemplo, 0-bencilo,
0-benciloxicarbonilo y
S-p-nitrobencilo) pueden ser eliminados mediante reducción
catalítica, y los grupos protectores de tipo acilo pueden ser
eliminados mediante su hidrólisis en presencia de un ácido o un
álcali.
Estos tratamientos pueden ser llevados a cabo de
la manera habitual.
Con respecto a esto, los compuestos de partida
(III) y (IV) pueden ser obtenidos fácilmente mediante la reacción
de amidación anteriormente mencionada o una reacción de ciclación
que se describirá más adelante.
Segundo
procedimiento
(En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, n, el anillo B y el anillo C tienen los
significados respectivos descritos antes).
El compuesto (Ia) como uno de los compuestos de
la presente invención, en el que A es
-(CR^{3}R^{4})_{n}-CONH, puede ser
producido sometiendo el correspondiente ácido carboxílico (V) que
puede tener opcionalmente un grupo protector, o un derivado
reactivo del mismo, y la correspondiente amina (VI) que puede tener
opcionalmente un grupo protector, o una sal de la misma, a una
reacción de amidación de la manera habitual y, si fuera necesario,
eliminando el grupo protector.
Los tipos de derivados reactivos, las condiciones
de reacción, la eliminación de los grupos. protectores y similares
son los mismos que en el primer procedimiento y la reacción se
puede efectuar de una manera similar.
Con respecto a esto, el compuesto de partida (VI)
puede ser fácilmente obtenido mediante la reacción de amidación
anteriormente mencionada o una reacción de ciclación que se
describirá más adelante.
Tercer
procedimiento
(En las fórmula anteriores, R^{1}, R^{2}, el
anillo C y A tienen los mismos significados respectivos descritos
antes, y el anillo B' es igual que el anillo B excepto que se
elimina un átomo de hidrógeno o sustituyente, R^{8} es un grupo
alquilo inferior que puede estar opcionalmente sustituido con un
grupo amino o mono- o di-
alquil(inferior)amino que puede tener opcionalmente un
grupo protector, y A^{1} es un enlace sencillo o un grupo
alquileno inferior).
El compuesto (Ic) como uno de los compuestos de
la presente invención, en el que un grupo
alcanoil-(inferior)amino sustituido o
no sustituido está localizado en el anillo de 5 miembros, puede ser
producido sometiendo el correspondiente ácido carboxílico (VII)
que puede tener opcionalmente un grupo protector, o un derivado
reactivo del mismo, y la correspondiente amina (Ib) que puede tener
opcionalmente un grupo protector, o una sal del mismo, a una
reacción de amidación de la manera habitual y, si fuera necesario,
eliminando el grupo protector.
Los tipos de derivados reactivos, las condiciones
de reacción, la eliminación de los grupos protectores y similares
son los mismos que en el primer procedimiento y la reacción se
puede efectuar de una manera similar.
Además, un compuesto en el que un sustituyente
aminocarbonilo no sustituido o sustituido está localizado en el
anillo de 5 miembros u otro compuesto en el que -NHCO- o -CONH-
está localizado en el anillo C también puede ser producido de la
misma manera que en el primer procedimiento.
Cuarto
procedimiento
(En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2}, el
anillo C, A, X^{1} y X^{3} tienen los mismos significados
respectivos descritos antes, y uno de Y^{1} e Y^{2}, e Y^{3}
e Y^{4} forma un grupo oxo (=0) combinado y los otros son un
átomo de halógeno y un átomo de hidrógeno 65 R^{9}
es un átomo de hidrógeno o sustituyente, y Z es un grupo
representado por -NH, =0 o =S).
Un compuesto como uno de los compuestos de la
presente invención, en el que un anillo de imidazol, un anillo de
oxazol o un anillo de tiazol está condensado, puede ser producido
permitiendo que la correspondiente halocetona (VIII) que puede
tener opcionalmente un grupo protector reaccione con las
correspondientes amidinas, guanidinas, amidas, ureas, tioamidas o
tioureas representadas por la fórmula (IX) y, si fuera necesario,
eliminando el grupo protector.
En esta reacción, la correspondiente tioamida y
tiourea, amidina y guanidina o derivado de amida de ácido
carboxílico y urea puede formar a veces una sal con ácido. Con el
fin de acelerar la reacción, la reacción se puede llevar a cabo en
presencia de un álcali inorgánico tal como hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o similar o una sal de
un ácido débil con un álcali fuerte o un álcali orgánico tal como
piridina, diisopropiletilamina,
1,5-diazabiciclo-[4,3,0]non-5-eno
o similar. La reacción se puede llevar a cabo preferiblemente en un
disolvente inerte entre los que se incluyen disolventes alcohólicos
tales como alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico
y similares, disolventes etéricos tales como éter,
tetrahidrofurano, dioxano y similares, acetonitrilo,
dimetilformamida y dimetilsulfóxido, y a una temperatura de la
temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente
utilizado. Si fuera necesario, la reacción se puede llevar a cabo a
presión.
En este caso, se pueden formar a veces los
oxazoles cuando se utilizan amidinas o guanidinas en la reacción.
En ese caso, se pueden obtener imidazoles como producto principal
llevando a cabo la reacción en atmósfera de gas amoníaco en
presencia de carbonato de amonio, acetato de amonio, formamida o
similar.
El compuesto de partida (VIII) que se va a
utilizar en esta reacción puede ser producido, como se muestra en
la siguiente fórmula de reacción, sometiendo el ácido benzóico
sustituido en p (X) que puede tener opcionalmente un grupo
protector, o un derivado reactivo del mismo, y un derivado de
benzazepina (XI) que puede tener opcionalmente un grupo protector,
o una sal del mismo, a reacción de amidación de la misma manera que
en el primer procedimiento y permitiendo que el producto
resultante reaccione con un agente halogenante y, si fuera
necesario, eliminando el grupo protector en cualquier etapa. Con
respecto a esto, se puede producir un compuesto en el que A del
ácido benzóico sustituido en p (X) es
-(CR^{3}R^{4})-CONH- sometiendo el
correspondiente ácido carboxílico (XIII) o un derivado reactivo del
mismo y el correspondiente ácido p-aminobenzóico
(XIV) a una reacción de amidación de la misma manera que en el
primer procedimiento.
(En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, el anillo C y A tienen los mismos significados
respectivos descritos antes, y uno de Y^{5} e Y^{6}, e Y^{7}
e Y^{8} forman grupo oxo combinados y los otros son ambos átomos
66 de hidrógeno).
Los tipos de derivados reactivos, las condiciones
de reacción, la eliminación de los grupos protectores y similares
en la reacción de amidación de la primera etapa son los mismos que
en el primer procedimiento.
Con respecto al reactivo de halogenación que se
va a utilizar en la etapa de halogenación, se puede emplear
cualquier agente convencionalmente utilizado para la halogenación
de cretonas cíclicas saturadas, pero preferiblemente un reactivo
metálico tal como haluro de cobre (II) (v.g., bromuro de cobre
(II), cloruro de cobre (II) o similar), o un perbromuro de
piridina,
\alpha-pirrolidona, amonio cuaternario, dioxano o
similar, tal como dibromuro de dioxano, tribromuro de
feniltrimetilamonio, perbromuro-hidrobromuro de
piridinio, hidrotribromuro de pirrolidona o similar, así como los
propios halógenos tales como cloro, bromo o similar o un ácido
hidrohalogenado tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o
similar.
Utilizando un reactivo metálico o un perbromuro,
la reacción del compuesto (XII) con su reactivo de halogenación se
lleva a cabo ventajosamente generalmente en un disolvente inerte
seleccionado, por ejemplo, entre hidrocarburos halogenados tales
como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y
similares, disolventes etéricos tales como éter, tetrahidrofurano,
dioxano y similares, disolventes alcohólicos tales como alcohol
metílico, alcohol etílico y similares, disolventes hidrocarbonados
aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares, ácido
acético, acetato de etilo, agua o una mezcla disolvente de los
mismos, y a la temperatura ambiente o calentando, si fuera
necesario en presencia de una pequeña cantidad de catalizador tal
como haluro de hidrógeno o similar.
El compuesto de interés también puede ser
obtenido permitiendo que el compuesto (XII) reaccione con el
propio halógeno como agente de halogenación en un disolvente inerte
tal como un hidrocarburo halogenado (v.g., diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono y similares) y etilenglicol,
ácido acético y similares, o permitiendo que el compuesto (XII)
reaccione con un ácido hidrohalogenado como agente de halogenación
en su solución ácida o en una solución alcalina tal como solución
acuosa de hidróxido de sodio. En ese caso, la reacción se puede
llevar a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de
-30°C a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado.
Aunque se ha descrito antes un procedimiento para
la síntesis de un compuesto en el que un anillo de imidazol, un
anillo de oxazol o un anillo de tiazol está condensado, se puede
producir un compuesto en el que un anillo de oxadiazol, un anillo
de tiadiazol o un anillo de triazol está condensado mediante un
procedimiento convencional mostrado por la siguiente fórmula de
reacción.
(Fórmula pasa a página
siguiente)
(En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2}, el
anillo C y A tienen los mismos significados respectivos descritos
antes, e Y^{9} es un átomo de halógeno).
Esto es, el compuesto (Ie) en el que el anillo de
1,2,5-oxadiazol está condensado y el compuesto (If)
en el que el anillo de 1,2,5-tiadiazol está
condensado pueden ser producidos permitiendo que un derivado de
benzazepinodiona reaccione con hidrocloruro de hidroxilamina en
presencia de un álcali tal como acetato de sodio o similar para
obtener el compuesto dioxima (XVI) y deshidratando el compuesto
resultante calentando en presencia de un agente deshidratante o
tratando el compuesto con sulfuro de hidrógeno. Cada etapa de
reacción se puede efectuar mediante métodos convencionales.
Por otra parte, el compuesto (Ig) en el que el
anillo de 1,2,3-oxadiazol está condensado puede ser
producido tratando el compuesto (VIIIa) con amoníaco y tratando el
compuesto resultante (XVIII) con un agente de diazotación tal como
nitrito de sodio. Esto es, el compuesto (Ig) está en estado de
equilibrio con el diazocompuesto (XIX). Asimismo, el compuesto (Ih)
en el que el anillo de 1,2,3-oxadiazol está
condensado y el compuesto (Ii) en el que el anillo de
1,2,3-triazol está condensado pueden ser producidos
permitiendo que el diazocompuesto (XIX), o el compuesto (Ig),
reaccione con hidrosulfuro de amonio o con amoníaco y acetato de
amonio. Cada una de estas etapas de reacción puede ser efectuada
mediante métodos convencionales.
El compuesto de partida (XV) puede ser fácilmente
obtenido de la misma manera que el método de amidación
anteriormente mencionado para la producción del compuesto (XII) a
partir del compuesto (XI), y el otro compuesto de partida
(VIII-a) puede ser fácilmente obtenido mediante el
método descrito antes.
Cuando se utiliza un compuesto halocetona que
tiene diferentes posiciones para un grupo oxo y un átomo de
halógeno como compuesto de partida en lugar del compuesto
(VIII-a), se pueden producir los compuestos en los
que el anillo de 1,2,3-oxadiazol y el anillo de
1,2,3-tiadiazol están condensados en diferentes
posiciones.
\newpage
Quinto
procedimiento
(En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2}, el
anillo B y A tienen los mismos significados respectivos descritos
antes, y el anillo C' es el mismo que el anillo C excepto que un
átomo de hidrógeno o sustituyente es eliminado, R^{10} y R^{11}
pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo protector o
un grupo amidino, siempre que R^{10} y R^{11} puedan ser
combinados con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un
heteroanillo que puede estar opcionalmente sustituido).
Un compuesto de la presente invención en el que
su anillo carbonado aromático tiene un sustituyente puede ser
producido seleccionando el correspondiente compuesto de partida y
repitiendo el procedimiento anteriormente mencionado pero, cuando el
sustituyente del anillo carbonado aromático contiene un grupo
funcional característico, éste puede ser producido mediante
conversión mutua tal como la introducción o la sustitución de un
sustituyente en el anillo carbonado aromático.
Por ejemplo, el compuesto (Ik) que contiene al
menos un sustituyente de tipo amina como sustituyente en el anillo
C también puede ser producido permitiendo que el compuesto de flúor
(Ij) que tiene -CO- o –C\equivN en la posición adyacente cuando A
es un enlace sencillo o -CONH- reaccione con amoníaco, una amina
correspondiente, una imina cíclica correspondiente o guanidina.
El método de N-alquilación
convencional puede ser aplicado a este procedimiento. Esto es,
aunque la reacción progrese en ausencia de disolvente, la reacción
se puede llevar a cabo generalmente en un disolvente orgánico
inerte seleccionado, por ejemplo, entre dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno, xileno y similares, hidrocarburos halogenados tales como
diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares y alcoholes
tales como alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico
y similares. Con el fin de producir un suave progreso de la
reacción, puede ser ventajoso a veces llevar a cabo la reacción en
presencia de un álcali inorgánico tal como hidruro de sodio,
carbonato de potasio, carbonato de sodio o similar. Esta reacción
se lleva a cabo generalmente a la temperatura ambiente, calentando
o a la temperatura de reflujo.
\newpage
Este método de conversión para formar un
sustituyente de tipo amina en el anillo carbonado aromático también
puede ser aplicado al caso en el que se lleva a cabo la conversión
en un sustituyente de tipo amina como R^{2}.
Sexto
procedimiento
(En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2}, el
anillo B', A, el anillo C, R^{10} y R^{11} tienen los mismos
significados respectivos descritos antes, y A^{2} es un enlace
sencillo o un grupo alquileno inferior e Y^{11} es un átomo de
halógeno, un resto ácido sulfónico orgánico o, cuando A es un
enlace sencillo, un grupo alcoxi o alquiltio.
La conversión mutua de los sustituyentes del
heteroanillo de 5 miembros puede ser realizada más fácilmente que
en el caso del anillo aromático. Por ejemplo, el compuesto (Im) que
contiene al menos un sustituyente de tipo amina en su heteroanillo
puede ser producido permitiendo que el correspondiente haluro o
sulfonato o, cuando A es un enlace sencillo, éter o el compuesto
tioéter (Il) reaccione con un compuesto amina (XX).
Entre los ejemplos del resto ácido sulfónico
orgánico se incluyen los restos ácido alcanosulfónico tales como el
grupo metanosulfoniloxi, el grupo etanosulfoniloxi y similares y
los restos ácido sulfónico aromático tales como el grupo
bencenosulfoniloxi, el grupo toluenosulfoniloxi (especialmente
p) y similares.
La reacción se puede efectuar casi de la misma
manera que en el caso del quinto procedimiento.
En este caso, la conversión mutua en el
sustituyente amina del heteroanillo puede ser utilizada como
procedimiento en el que un compuesto N-sustituido es
producido permitiendo que un compuesto de heteroanillo condensado
que contiene nitrógeno imínico reaccione con el correspondiente
haluro o sulfonato tal como un haluro de alquilo inferior o un
sulfonato de alquilo inferior.
Si bien sólo se han descrito antes la amidación,
la ciclación y la introducción de un sustituyente de tipo amina,
el compuesto de la presente invención puede ser sintetizado
mediante diversos métodos convencionales debido a que el compuesto
de la invención contiene diversos grupos funcionales
característicos.
Por ejemplo, un compuesto que tiene un grupo
carboxilo puede ser producido hidrolizando su correspondiente
éster; se puede producir un compuesto éster esterificando su
correspondiente ácido carboxílico; se pueden producir compuestos
alcohólicos y fenólicos hidrolizando compuestos éter; y se pueden
producir compuestos éter permitiendo que los correspondientes
compuestos alcohólicos y fenólicos reaccionen con los
correspondientes haluros tales como haluros de alquilo.
Los productos de reacción obtenidos por medio de
los procedimientos anteriores son aislados y purificados en forma
de compuestos libres, sales de los mismos, hidratos de los mismos o
diversos solvatos de los mismos. Las sales pueden ser producidas
mediante reacciones de formación de sales habituales.
El aislamiento y la purificación se llevan a cabo
aplicando operaciones químicas habituales tales como extracción,
concentración, destilación, cristalización, filtración,
recristalización y diversos tipos de cromatografía.
Como se ha descrito antes, los isómeros tales
como racematos, las sustancias ópticamente activas, los
diastereoisómeros y similares están presentes solos o en forma de
mezclas con respecto al compuesto de la presente invención. El
compuesto racémico se puede convertir en isómeros
estequiométricamente puros mediante el uso de un compuesto de
partida apropiado o por medio de la resolución racémica
convencional (por ejemplo, un método en el que un compuesto
racémico es convertido en una sal diastereoisomérica con un ácido
ópticamente activo habitual (ácido tartárico o similar) y después
sometido a resolución óptica). Asimismo, se puede separar una
mezcla de diastereoisómeros mediante métodos convencionales tal
como la cristalización fraccionada, la cromatografía y
similares.
Los compuestos (I) y las sales de los mismos
muestran un excelente antagonismo sobre los receptores de
arginin-vasopresina V_{1} y/o V_{2}. Entre los
compuestos de la presente invención se incluyen algunos que
muestran antagonismo sobre los receptores tanto V_{1} como
V_{2}, algunos que muestran selectivamente un excelente
antagonismo sobre el receptor V_{1} y algunos que muestran
selectivamente un excelente antagonismo sobre el receptor
V_{2}.
Son particularmente preferidos los compuestos que
muestran un potente antagonismo sobre los receptores tanto V_{1}
como V_{2}.
Los compuestos de la presente invención tienen
una excelente absorción oral y muestran una acción prolongada
apropiada debido a su estabilidad frente al metabolismo en el
organismo.
En consecuencia, basándose en estas funciones los
compuestos de la presente invención muestran una acción de
diuresis hídrica, una acción intensificadora de la excreción de
urea, una acción inhibidora de la secreción del factor VIII, una
acción de vasodilatación, una acción de aceleración de la función
cardíaca, una acción inhibidora de la contracción de las células
mesangiales, una acción inhibidora de la proliferación de las
células mesangiales, una acción inhibidora de la gluconeogénesis
en el hígado, una acción inhibidora de la agregación de las
plaquetas, una acción inhibidora de la secreción de aldosterona,
una acción inhibidora de la producción de endotelina, una acción
controladora de la presión sanguínea central, una acción
controladora de la secreción de renina, una acción controladora de
la memoria, una acción de termorregulación, una acción
controladora de la producción de prostaglandina y similares, y son
útiles como diuréticos hídricos característicos, intensificadores
de la secreción de la excreción de urea, vasodilatadores, agentes
hipotensores, agentes utilizados para tratar la insuficiencia
cardíaca y la insuficiencia renal e inhibidores de la coagulación
sanguínea, y son eficaces para la prevención y el tratamiento de la
insuficiencia cardíaca, la hiponatremia, el síndrome de la secreción
inapropiada de vasopresina (SIADS), la hipertensión, las
enfermedades renales (nefrosis, nefritis, nefropatía diabética,
insuficiencia renal crónica o aguda), el edema, el edema cerebral,
la ascitis, la cirrosis hepática, la hipocalemia, las alteración
del metabolismo hídrico, la diabetes, las diversas enfermedades
isquémicas, las enfermedades cerebrovasculares, la insuficiencia
ciclotímica, la úlcera gástrica, las náuseas, los vómitos, el
síncope, la alteración de la función renal y similares y para el
alivio de las secuelas del infarto cerebral, al hemorragia
intracerebral y similares.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención fue confirmada mediante los siguientes ensayos.
Una muestra de membrana de hígado de rata fue
preparada según el método de Nakamura y col. (J. Biol. Chem.
258, 9283 (1.983)), y se incubaron durante 30 minutos
Arg-vasopresina-[H^{3}] (2 nM, actividad
específica = 75,8 Ci/mmol), 70 \mug de la muestra de membrana y
cada fármaco que iba a ser sometido a ensayo (10^{-8} a 10^{-4}
M) en 250 \mul de tampón Tris-HCl 100 mM (pH 8,0)
conteniendo cloruro de magnesio 5 mM, ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA) 1 mM y seralbúmina bovina (BSA) al
0,1%. Después de eso, la solución de incubación fue aspirada
utilizando una cosechadora celular y el ligando libre y el tampón
en exceso fueron eliminados haciendo pasar la mezcla de reacción a
través de un filtro de vidrio (GF/B), atrapando de ese modo el
ligando marcado unido al receptor sobre el filtro de vidrio. El
filtro de vidrio se recogió, se secó cuidadosamente y después se
mezcló con un cóctel de centelleo en líquido, y se midió la
cantidad de vasopresina-[H^{3}] unida a la membrana utilizando un
contador de centelleo en líquido para calcular la proporción de
inhibición mediante la siguiente fórmula:
Proporción de inhibición (%) = 100 - \frac{C_{1}
- B_{1}}{C_{0} - B_{1}} X 100
- C_{1}:
- cantidad de vasopresina-[H^{3}] unida a la membrana en coexistencia con una cantidad conocida de cada fármaco que vaya a ser sometido a ensayo y vasopresina-[H^{3}]
- C_{0}:
- cantidad de vasopresina-[H^{3}] unida a la membrana cuando no se añade el fármaco que vaya a ser sometido a ensayo
- B_{1}:
- cantidad de vasopresina-[H^{3}] unida a la membrana en presencia de vasopresina en exceso (10^{-6} M)
La concentración del fármaco que se va a someter
a ensayo que ocasiona una proporción de inhibición del 50% por
medio del cálculo anterior se definía como la CI_{50} y se
utilizaba en la siguiente fórmula para calcular la afinidad de
unión del ligando no radiactivo, es decir la constante de
disociación (Ki).
Ki =
\frac{CI_{50}}{1+[L]/KD}
- [L]:
- concentración de ligando radiactivo
- KD:
- constante de disociación calculada a partir de la gráfica de Scatchard.
El logaritmo negativo del valor así calculado fue
utilizado como valor pKi. Los resultados se muestran en la
Tabla 1.
Tabla 1.
Una muestra de membrana de médula renal de conejo
fue preparada según el método de Campbell y col. (J.Biol.
Chem., 247, 6167 (1.972)), y se sometieron a análisis
Arg-vasopresina-[H^{3}] (2 nM, actividad
específica = 75,8 Ci/mmol), 105 \mug de la muestra de membrana y
cada fármaco que iba a ser sometido a ensayo (10^{-8} a 10^{-4}
M) de la misma manera que en el caso del análisis de unión al
receptor V_{1} anteriormente mencionado y se calcularon los
valores pKi de la misma manera. Los resultados se muestran en la
Tabla 1.
Los compuestos de la presente invención muestran
un excelente antagonismo de la arginin-vasopresina.
Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 17, 18(2), 20,
21, 23 y 37 mostraban un antagonismo excelente sobre los receptores
tanto V_{1} como V_{2}, que eran marcadamente potentes incluso
en comparación con el compuesto antagonista del receptor V_{2}
OPC-31260 y el compuesto antagonista del receptor
V_{1} OPC-21268 que están en desarrollo como
antagonistas de la arginin-vasopresina (véase la
Tabla 1).
| Actividad de unión al receptor | Actividad de unión al receptor | |
| Número Ejemplo | de arginin-vasopresina V_{1} (pKi) | de arginin- vasopresina V_{2} (pKi) |
| 1 | 8,33 | 7,21 |
| 2 | 8,82 | 8,25 |
| 4 | 8,36 | 8,69 |
| 6 | 7,95 | 8,62 |
| 8 | 7,74 | 8,25 |
| 10 | 8,61 | 8,59 |
| Actividad de unión al receptor | Actividad de unión al receptor | |
| Número Ejemplo | de arginin-vasopresina V_{1} (pKi) | de arginin- vasopresina V_{2} (pKi) |
| 12 | 8,52 | 8,01 |
| 15 | 8,91 | 8,93 |
| 17 | 9,04 | 9,11 |
| 18(1) | 8,37 | 8,59 |
| 18(2) | 9,05 | 8,83 |
| 20 | 9,18 | 9,04 |
| 21 | 8,74 | 8,42 |
| 22 | 8,11 | 8,07 |
| 23 | 8,91 | 8,98 |
| 24 | 7,77 | 8,64 |
| 27 | 8,21 | 7,23 |
| 37 | 9,49 | 9,30 |
| 38 | 8,24 | 7,31 |
| Compuesto | 6,71 | 8,01 |
| Comparativo (1)* | ||
| Compuesto | 7,85 | 4,29 |
| Comparativo (2)** |
* OPC-31260 (W0 9105549,
compuesto del Ejemplo 408, hidrocloruro)
\newpage
** OPC-21268 (W0 0382185,
compuesto del Ejemplo 141)
El antagonismo sobre V_{1} fue examinado
utilizando ratas macho Wister (peso corporal, 300 a 320 g) cada una
de las cuales ha sido sometida, 2 a 3 días antes del ensayo, a
canulación en la carótida izquierda para la medida de la presión
sanguínea y en la yugular izquierda para la administración de
arginin-vasopresina (AVP). La presión sanguínea fue
medida sin anestesia desde la cánula de la carótida por medio de un
transductor de presión. Cada compuesto que iba a ser sometido a
ensayo fue suspendido en una solución acuosa de metilcelulosa al
0,5% y administrada oralmente en una dosis de 1 ó 10 mg/kg.
El incremento de la presión sanguínea diastólica
causado por la administración intravenosa de 30 mU/kg de AVP antes
de la administración de un compuesto que fuera a ser sometido a
ensayo se definía como el 100%, y el incremento de la presión
sanguínea causado por la administración intravenosa de 30 mU/kg de
AVP fue medido periódicamente durante un período de 30 minutos
después de la administración del compuesto de ensayo a 8 horas
después de la administración del compuesto de ensayo para calcular
la proporción de inhibición del incremento de la presión por el
compuesto de ensayo, es decir el antagonismo sobre V_{1} del
compuesto de ensayo.
El incremento de la presión sanguínea por AVP era
reprimido hasta un 50% o menos durante un período desde 30 minutos
después de la administración de la muestra de ensayo hasta 6 horas
después de la administración del compuesto de ensayo mediante la
administración de 1 mg/kg de cada uno de los compuestos de los
Ejemplos 18(2), 21 y 23, mostrando de ese modo la acción
prolongada de los compuestos de la presente invención. Por otra
parte, la administración oral de OPC-21268 a una
dosis de 10 mg/kg que era diez veces mayor que la dosis de estos
compuestos de la invención era eficaz al reprimir el incremento de
la presión por la AVP hasta el 50% o un nivel más bajo durante un
período de sólo 30 minutos a 1 hora después de la administración, y
el incremento de la presión por la AVP volvía a un nivel del 100%
al cabo de 4 horas de la administración, mostrando de ese modo la
desaparición del antagonismo sobre V_{1}.
Basándose en los resultados anteriores, se
confirmó que el antagonismo sobre V_{1} de los compuestos de la
presente invención mediante su administración oral a ratas
conscientes es potente y de larga duración en comparación con
OPC-21268.
OPC-21268.
Cada compuesto que se iba a someter a ensayo fue
suspendido en una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% y
administrado oralmente a una dosis de 3 mg/kg a ratas macho Wister
peso corporal, 270 a 300 g) que habían sido sometidas a ayuno sin
agua durante 16 a 20 horas. Utilizando una jaula metabólica, se
recogieron muestras de orina justo después de la administración de
cada muestra de ensayo hasta 4 horas después de la administración
para medir la cantidad de orina.
En el grupo de ensayo en el cual se administraban
cada uno de los compuestos de los Ejemplos 18(2), 20, 21 y
23, la cantidad de orina recogida durante un período desde justo
después de la administración hasta 2 horas después de la
administración era 47 a 95 veces mayor que en el grupo al que se
había administrado disolvente, y la cantidad de orina recogida
durante un período de 2 horas a 4 horas después de la
administración era 8 a 10 veces mayor que la del grupo al que se
había administrado disolvente, mostrando de ese modo un efecto de
intensificación de la diuresis hídrica prolongado. Por otra parte,
en el grupo al que se había administrado
OPC-31260, la cantidad de orina recogida durante
un período desde justo después de la administración hasta 2 horas
después de la administración era 11 veces mayor que la del grupo al
que se había administrado disolvente, pero la cantidad de orina
recogida durante un período desde 2 horas hasta 4 horas después de
la administración era casi la misma que la del grupo al que se
había administrado disolvente, mostrando de ese modo la
desaparición del efecto intensificador de la diuresis hídrica.
Basándose en los resultados anteriores, se
confirmó que el efecto intensificador de la diuresis hídrica de
los compuestos de la presente invención mediante su administración
oral a ratas conscientes es potente y de larga duración en
comparación con OPC-31260.
Una composición farmacéutica que contiene como
ingrediente activo uno o más de los compuestos de fórmula general
(I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se
elabora en diversas formas de dosificación tales como tabletas,
polvos, gránulos finos, gránulos, cápsulas, píldoras, soluciones,
inyectables, supositorios, pomadas, emplastos y similares, haciendo
uso de portadores, excipientes, y otros aditivos utilizados
convencionalmente, y se administra oralmente o parenteralmente.
La dosis clínica del compuesto de la presente
invención a humanos puede ser decidida opcionalmente teniendo en
cuenta los síntomas, el peso, la edad, el sexo y similares de cada
paciente, pero puede ser generalmente de 0,1 a
\hbox{500
mg} por adulto por día en el caso de la administración oral,
y la dosis diaria puede ser utilizada en una porción o en porciones
divididas. Puesto que la dosis varía en las diversas condiciones,
se pueden obtener suficientes efectos en algunos casos con una
dosis menor que el intervalo anterior.
En cuanto a las composiciones sólidas para la
administración oral según la presente invención, se pueden utilizar
tabletas, polvos, gránulos y similares. En semejantes composiciones
sólidas, uno o más de los ingredientes activos pueden ser mezclados
al menos con un diluyente inerte tal como lactosa, manitol,
glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina fina, almidón,
polivinilpirrolidona o metasilicato aluminato de magnesio. Según la
manera convencional, la composición puede contener otros aditivos
además del diluyente inerte, entre los que se incluyen un
lubricante tal como estearato de magnesio, un agente disgregante
tal como sal de calcio de glicolato de fibrina, un agente
estabilizador tal como lactosa y un agente solubilizante o un
coadyuvante para la disolución tal como ácido glutámico o ácido
aspártico. Si fuera necesario, las tabletas o píldoras pueden ser
revestidas con una película de sustancia gástrica o entérica tal
como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de
hidroxi-propilmetilcelulosa o similar.
Entre las composiciones líquidas para su uso en
la administración oral se incluyen las emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes, elixires y similares farmacéuticamente
aceptables que contienen diluyentes inertes utilizados
convencionalmente tales como agua purificada y etanol. Además de
los diluyentes inertes, tales composiciones también pueden contener
coadyuvantes tales como un agente de solubilización o un
coadyuvante para la disolución, un agente de humectación, un agente
de suspensión y similares, así como un agente edulcorante, un
agente para conferir sabor, un agente aromatizante y un agente
antiséptico.
Entre los inyectables para su uso en la
administración parenteral se incluyen las soluciones, suspensiones
y emulsiones acuosas o no acuosas asépticas. Entre los ejemplos del
diluyente para su uso en las soluciones y suspensiones acuosas se
incluyen el agua destilada para inyectables y la solución salina
fisiológica. Entre los ejemplos del diluyente no acuoso para su uso
en soluciones y suspensiones se incluyen los aceites vegetales tales
como propilenglicol, polietilenglicol, aceite de oliva y similares,
alcoholes tales como etanol y similares y Polysorbate 80 (marca
registrada). Tales composiciones también pueden contener aditivos
tales como un agente para conferir tonicidad, un agente
antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente
dispersante, un agente estabilizador (lactosa por ejemplo), un
agente de solubilización o un coadyuvante para la disolución y
similares. Estas composiciones son esterilizadas mediante
filtración de bacterias a través de un filtro de retención de
bacterias, una combinación bactericida o radiación. Por otra parte,
se puede utilizar una composición sólida producida asépticamente
disolviéndola en agua estéril o un disolvente para inyectables
estéril antes de su uso.
De este modo, se han descrito los compuestos de
esta invención y sus procedimientos de producción que serán
ilustrados adicionalmente con detalle mediante la referencia a los
siguientes ejemplos. No obstante, la presente invención, no está
limitada a estos ejemplos. Puesto que algunos de los compuestos de
partida de la presente invención son compuestos novedosos, los
ejemplos de sus procedimientos de producción se muestran como
Ejemplos de Referencia.
Ejemplo de referencia
1
Una porción de 3,32 g de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona
y 4,31 ml de trietilamina se disolvieron en 33 ml de diclorometano
y, agitando en un baño de hielo, se añadieron 4,59 g de cloruro de
p-nitrobenzoílo a la solución resultante. La
solución de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 60
minutos más. La solución de reacción se mezcló después con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se sometió a
separación de fases. La capa de diclorometano se separó y se lavó
con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio una vez cada una. La capa
lavada así obtenida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
después se concentró a presión reducida. El residuo así obtenido se
recristalizó en alcohol metílico para obtener 5,68 g de
1-(4-nitrobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona.
\newpage
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en CDCl_{3}, patrón interno TMS): 2,17 (2H, m), 2,90 (total 3H), 4,1 (1H), 6,7 (1H, m), 7,2-7,55 (total 4H), 7,78-8,15 (total 3H).
EM (FAB): 311 (M^{+} +
1).
Ejemplo de referencia
2
Una porción de 19,2 g
de
1-(4-nitrobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona
se disolvió en una mezcla disolvente que constaba de 200 ml de
dimetilformamida y 100 ml de alcohol metílico, y se añadieron 3 ml
de níquel Raney a la solución resultante para llevar a cabo la
hidrogenación a presión normal. Una vez completada la absorción de
hidrógeno, la solución de reacción se filtró u se concentró. El
residuo así obtenido se disolvió en diclorometano y después se lavó
con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa
de diclorometano resultante se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo así
obtenido se recristalizó en alcohol metílico para obtener 15,5 g de
1-(4-aminobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona.
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en CDCl_{3}, patrón interno TMS): 2,15 (2H, m), 2,90 (2H, m), 4,05 (2H), 6,45 (2H, d), 6,77 (1H, m), 7,0-7,35 (total 4H), 7,8 (1H, m).
EM (FAB): 281 (M^{+} +
1).
Ejemplo de referencia
3
Agitando a -15°C, se añadieron 2,25 ml de cloruro
de oxalilo y una cantidad catalíticamente eficaz de
N,N-dimetilformamida a una
solución que había sido preparada disolviendo 3,4 g de ácido
o-fenilbenzoíco en 34 ml de diclorometano, y la
mezcla resultante se calentó a la temperatura ambiente empleando 2
horas y se agitó durante 2 horas más. La solución de reacción se
concentró a presión reducida y se sometió a tratamiento azeotrópico
tres veces con diclorometano. El residuo así obtenido se disolvió
en 34 ml de diclorometano y, agitando sobre un baño de hielo, se
añadió gota a gota la solución resultante a 40 ml de una solución
en diclorometano que contenía 4,0 g de
1-(4-aminobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona
y 3,0 ml de trietilamina. La solución de reacción se calentó a la
temperatura ambiente y la agitación continuó durante 120 minutos.
La solución de reacción resultante se mezcló con una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se sometió a separación
de fases. La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato
de magnesio y después se concentró. El residuo así obtenido se
recristalizó en tolueno para obtener 5,82 g de
2-fenil-4'-[(6-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en CDCl_{3}, patrón interno TMS): 2,23 (2H, m), 2,87 (2H, m), 4,1 (2H), 6,75 (1H, m), 6,8-7,7 (total 15H), 7,85 (1H, m).
EM (FAB): 461 (M^{+} +
1).
Ejemplo de referencia
4
Utilizando ácido
o-(4-metilfenil)benzóico y
1-(4-aminobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona
como sustancias de partida, se repitió el procedimiento del
Ejemplo de Referencia 3 para obtener
2-(4-metilfenil)-4-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)
carbonil]benzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en CDCl_{3}, patrón interno TMS): 2,18 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,88 (2H, m), 4,1 (2H), 6,72 (1H, m), 6,85-7,7 (total 13H), 7,85 (2H).
EM (FAB): 475 (M^{+} +
1).
Tras disolver 500 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida
en una mezcla disolvente de 15 ml de cloroformo y 1,5 ml de
acetato de etilo, la solución resultante se mezcló con 560 mg de
bromuro de cobre (II) y se sometió a 3 horas de calentamiento a
reflujo con agitación vigorosa. Después de enfriar la solución de
reacción a la temperatura ambiente, la materia insoluble se eliminó
por filtración y el producto filtrado resultante se lavó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica
resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró
a presión reducida y después se evaporó hasta sequedad utilizando
una bomba de vacío. La sustancia sólida así obtenida se disolvió en
12 ml de alcohol etílico, y la solución resultante se mezcló con
100 mg de tiourea y se sometió a 3 horas de calentamiento a
reflujo. Durante el reflujo, precipitaron cristales incoloros.
Después de enfriar la solución de reacción sobre un baño de hielo,
se recogieron los cristales mediante filtración y se lavaron con un
pequeño volumen de alcohol etílico para obtener 540 mg de
hidrobromato de
4'-[(2-amino-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5,4-d][1]
benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
>250°C
Datos del análisis elemental
(C_{31}H_{24}N_{4}O_{2}S\cdotHBr)
| C(%) | H(%) | N(%) | S(%) | Br(%) | |
| Calculado: | 62,31 | 4,22 | 9,38 | 5,37 | 13,37 |
| Encontrado: | 62,39 | 4,42 | 9,18 | 5,21 | 13,51 |
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,8-3,4 (total 3H), 5,0 (1H), 6,6-7,8 (total 16H), 8,16 (1H, m), 10,27 (1H, s).
EM (FAB): 617 (M^{+} +
1).
Tras disolver 500 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida
en una mezcla disolvente de 15 ml de cloroformo y 1,5 ml de
acetato de etilo, la solución resultante se mezcló con 560 mg de
bromuro de cobre (II) y se sometió a 3 horas de calentamiento a
reflujo con agitación vigorosa. Después de enfriar la solución de
reacción a la temperatura ambiente, la materia insoluble se eliminó
por filtración y el producto filtrado resultante se lavó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica
resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró
a presión reducida y después se evaporó hasta sequedad utilizando
una bomba de vacío. La sustancia sólida así obtenida se disolvió en
una mezcla disolvente que constaba de 10 ml de alcohol
2-propílico y 2 ml de alcohol metílico, y la
solución resultante se mezcló con 155 mg de guaniltiourea y se
sometió a 6 horas de calentamiento a reflujo. Durante el reflujo,
precipitaron cristales incoloros. Después de enfriar la solución de
reacción sobre un baño de hielo, se recogieron los cristales
mediante filtración y se lavaron con un pequeño volumen de alcohol
2-propílico frío. Los cristales lavados así
obtenidos fueron recristalizados en alcohol metílico para obtener
452 mg de hidrobromato de
4'-[(2-guanidino-5,6-dihidro-4H-tiazolo
[5,4-d][1]-benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
>250°C
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,9-3,5 (total 3H), 4,95 (1H), 6,7-7,8 (total 16H), 8,18 (total 5H), 10,32 (1H, s).
EM (FAB): 559 (M^{+} +
1).
Se repitió la reacción del Ejemplo 1 excepto que
se utilizaron 470 mg de
2-(4-metilfenil)-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida
como sustancia de partida, la solución de reacción resultante se
concentró y el residuo así obtenido se sometió a separación de
fases utilizando acetato de etilo y una solución acuosa de
bicarbonato de sodio. La capa de acetato de etilo se separó, se
secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró. El residuo
así obtenido se recristalizó en acetato de etilo para obtener 358
mg de
4'-[(2-amino-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5,4-d]
[1]-benzazepin-6-il)carbonil]-2-(4-metilfenil)benzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
161-163°C
Datos del análisis elemental
(C_{32}H_{26}N_{4}O_{2}S)
| C(%) | H(%) | N(%) | S(%) | |
| Calculado: | 72,43 | 4,94 | 10,56 | 6,04 |
| Encontrado: | 72,32 | 4,85 | 10,52 | 5,78 |
\newpage
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,27 (3H, s), 3,07 (2H), 5,0 (1H), 6,72 (1H, m), 6,8-7,7 (total 14H), 8,18 (1H, m), 10,29 (1H, s).
EM (FAB): 531 (M^{+} +
1).
Utilizando 400 mg de
2-(4-metilfenil)-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)
carbonil]-benzanilida como sustancia de partida, se
repitió el procedimiento del Ejemplo 2 para obtener 392 mg de
hidrobromato de
4'-[(2-guanidino-5,6-dihidro-4H-tiazolo-[5,4-d][1]benzazepin-6-il)
carbonil]-2-(4-metilfenil)-benzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
>230°C
Datos del análisis elemental
(C_{33}H_{28}N_{6}O_{2}S\cdotHBr)
| C(%) | H(%) | N(%) | S(%) | Br(%) | |
| Calculado: | 60,64 | 4,47 | 12,86 | 4,91 | 12,23 |
| Encontrado: | 60,35 | 4,49 | 12,72 | 4,73 | 12,08 |
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,27 (3H, s), 3,30 (total 3H), 6,7-7,8 (total, 15H), 7,92 (total 4H), 8,22 (1H, m), 10,29 (1H, s).
EM (FAB): 573 (M^{+} +
1).
Tras disolver 400 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida
en una mezcla disolvente que constaba de 15 ml de cloroformo y 2
ml de acetato de etilo, la solución resultante se mezcló con 390 mg
de bromuro de cobre (II) y se sometió a 3 horas de calentamiento a
reflujo con agitación vigorosa. Después de enfriar la solución de
reacción a la temperatura ambiente, la materia insoluble se eliminó
por filtración. El producto filtrado resultante se lavó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica
resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró
a presión reducida y después se evaporó hasta sequedad utilizando
una bomba de vacío. La sustancia sólida así obtenida se disolvió en
20 ml de alcohol 2-propílico, y la solución
resultante se mezcló con 372 mg de
4-imidazoliltioacetamida y se sometió a 24 horas de
calentamiento a reflujo. Después de enfriar la solución de reacción
a la temperatura ambiente, el disolvente se separó por destilación
y el residuo resultante se mezcló con cloroformo y una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio para separar la capa
orgánica resultante que se lavó con posterioridad con agua y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro y después se sometió a eliminación del
disolvente mediante destilación a presión reducida. El residuo así
obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y
la elución se llevó a cabo con
cloroformo-alcohol metílico (25:1). El producto
eluido en cloroformo resultante se mezcló con 5 ml de ácido
clorhídrico-acetato
de etilo 4 N y el disolvente se eliminó por destilación, y el
residuo obtenido de este modo se recristalizó en alcohol
etílico-éter dietílico para obtener 262 mg de
4'-[(2-(4-imidazolilmetil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5,4-d]
[1]benzazepin-6-il)carbonil)-2-fenilbenzanilida\cdot2HCl.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
192-195°C
Datos del análisis elemental
(C_{33}H_{27}N_{5}O_{2}S\cdot2HCl\cdot1,5H_{2}O)
| C(%) | H(%) | N(%) | S(%) | Cl(%) | |
| Calculado: | 61,67 | 4,73 | 10,27 | 4,70 | 10,40 |
| Encontrado: | 61,82 | 4,37 | 10,27 | 4,79 | 10,30 |
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 3,04 (1H, m), 3,37 (2H, m), 4,56 (2H, s), 5,00 (1H, m), 6,78 (1H, d), 6,90 (2H, d), 7,08 (1H, t), 7,25-7,69 (total 14H), 8,29 (1H, d), 10,35 (1H, s), 14,59 (1H, s).
EM (FAB): 582 (M^{+} +
1).
\newpage
Utilizando 400 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida
y 262 mg de hidrocloruro de
4-(2-metilimidazolil)-tioacetamida,
se repitió el procedimiento del Ejemplo 5 para obtener 263 mg
4'-[[2-[4-(2-metilimidazolil)metil]-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5,4-d][1]
benzazepin-6-il)-carbonil]-2-fenilbenzanilida\cdot2H
Cl.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
197-200°C
Datos del análisis elemental
(C_{36}H_{29}N_{5}O_{2}S\cdot2HCl\cdot1,5H_{2}O)
| C(%) | H(%) | N(%) | S(%) | Cl(%) | |
| Calculado: | 62,97 | 4,82 | 10,20 | 4,67 | 10,33 |
| Encontrado: | 62,75 | 4,62 | 10,24 | 4,73 | 9,99 |
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,56 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,36 (2H, m), 4,48 (2H, s), 5,00 (1H, m), 6,79 (1H, d), 6,90 (2H, d), 7,09 (1H, t), 7,25-7,58 (total 13H), 8,33 (1H, d), 10,34 (1H, s), 14,20 (1H, s).
EM (FAB): 596 (M^{+} +
1).
Utilizando 400 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida
y 370 mg de hidrocloruro de 2-piridiltioacetamida,
se repitió el procedimiento del Ejemplo 5, y el álcali libre
resultante se recristalizó en cloroformo-éter dietílico para
obtener 300 mg
4'-[[2-(2-piridilmetil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5,4-d][1]
benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenil-benzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
215-218°C
Datos del análisis elemental
(C_{37}H_{28}N_{4}O_{2}S)
| C(%) | H(%) | N(%) | S(%) | |
| Calculado: | 74,98 | 4,76 | 9,45 | 5,41 |
| Encontrado: | 74,69 | 4,68 | 9,32 | 5,39 |
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 3,10 (2H, m), 3,49 (1H, m), 4,56 (2H, s), 5,17 (1H, dd), 6,66 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,96-7,10 (5H, m), 7,22-7,49 (total 8H), 7,46 (1H, t), 7,53 (1H, t), 7,61 (1H, t), 7,86 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,63 (1H, d).
EM (FAB): 593 (M^{+} +
1).
Utilizando 400 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida
y 400 mg de hidrocloruro de 3-piridiltioacetamida,
se repitió el procedimiento del Ejemplo 5 para obtener 100 mg de
4'-[[2-(3-piridilmetil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo
[5,4-d]-[1]benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 3,03 (1H, m), 3,29 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,99 (1H, d), 6,78 (1H, d), 6,89 (2H, d), 7,08 (1H, t), 7,25-7,58 (total 12H), 8,03 (1H, t), 8,25 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,85 (1H, d), 9,04 (1H, s), 10,32 (1H, s).
EM (FAB): 593 (M^{+} +
1).
Utilizando 400 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida
y 337 mg de hidrocloruro de
4-morfolinobutanotioamida, se repitió el
procedimiento del Ejemplo 5 y el residuo resultante se recristalizó
en alcohol metílico-éter dietílico para obtener 360 mg de
hidrocloruro de
4'-[[2-(3-morfolinopropil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5,4-d]
[1]-benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
215-218°C
Datos del análisis elemental
(C_{38}H_{36}N_{4}O_{3}S\cdot2HCl\cdot1,6H_{2}O)
| C(%) | H(%) | N(%) | S(%) | Cl (%) | |
| Calculado: | 62,48 | 5,68 | 7,67 | 4,39 | 9,71 |
| Encontrado: | 62,13 | 5,59 | 7,45 | 4,38 | 9,16 |
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,27 (2H, m), 3,06-3,39 (total 9H), 3,45 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,85 (2H, t), 3,95 (2H, m), 5,00 (1H, m), 6,79 (1H, d), 6,90 (2H, d), 7,08 (1H, t), 7,25-7,57 (total 12H), 8,35 (1H, d), 10, 34 (1H, s).
EM (FAB): 629 (M^{+} +
1).
Utilizando 400 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida
y 300 mg de hidrocloruro de dimetilaminoetiltiourea y utilizando
alcohol etílico como disolvente de reacción, se repitió el
procedimiento del Ejemplo 5 y el residuo resultante se recristalizó
en acetato de etilo-éter dietílico para obtener 300 mg de
4'-[(2-dimetilaminoetilamino-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5,4-d]
[1]-benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida\cdot2HCl.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
187-190°C
Datos del análisis elemental
(C_{35}H_{33}N_{5}O_{2}S\cdot2HCl\cdot3H_{2}O)
| C(%) | H(%) | N(%) | S(%) | Cl (%) | |
| Calculado: | 58,82 | 5,78 | 9,80 | 4,49 | 9,92 |
| Encontrado: | 58,60 | 5,40 | 9,73 | 4,53 | 9,51 |
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,85 (6H, s), 3,02 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,37 (2H, t), 3,76 (2H, m), 4,97 (1H, m), 6,74 (1H, d), 6,93 (2H, d), 7,04 (1H, t), 7,24-7,58 (total 12H), 8,24 (1H, d), 10,35 (1H, s), 10,59 (1H, s).
EM (FAB): 514 (M^{+} +
1).
Utilizando 400 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida
y 204 mg de hidrocloruro de dimetilaminotioacetamida, se repitió
el procedimiento del Ejemplo 5 para obtener 167 mg de hidrocloruro
de
4'-[(2-dimetilamino-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5,4-d]-[1]benzazepin-6-il)
carbonil]-2-fenilbenzanilida en
forma de un sólido amorfo.
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 3, 04 (1H, m), 3, 12 (6H, s), 3,29 (2H, d), 4,96 (1H, m), 6,73 (1H, d), 6,92 (2H, d), 7,04 (1H, t), 7,24-7,58 (total 12H), 8,24 (1H, d), 10,33 (1H, s).
EM (FAB): 545 (M^{+} +
1).
Utilizando 400 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida
y 285 mg de hidrocloruro de dimetilaminobutanotioamida, se
repitió el procedimiento del Ejemplo 5 para obtener 212 mg de
hidrocloruro de
4'-[[2-(3-dimetilaminopropil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5,4-d][1]
benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida
en forma de un sólido amorfo.
\newpage
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,19 (2H, m), 2,79 (6H, s), 3,10 (3H, m), 3,18 (2H, t), 3,27 (2H, m), 5,04 (1H, m), 6,77 (1H, d), 6,90 (2H, d), 7,08 (1H, t), 7,25-7,58 (total 12H), 8,35 (1H, d), 10,33 (1H, s).
EM (FAB): 587 (M^{+} +
1).
Utilizando 400 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida
y 185 mg de 2-carboxipropanotioamida, se repitió
el procedimiento del Ejemplo 5 y el álcali libre resultante se
recristalizó en alcohol metílico-éter dietílico para obtener 186 mg
de
4'-[(2-metil-5,6-dihidro-4H-tiazolo-[5,4-d][1]benzazepin-6-il)
carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
165-168°C
Datos del análisis elemental
(C_{32}H_{25}N_{3}O_{2}S\cdot0,4H_{2}O)
| C(%) | H(%) | N(%) | S(%) | |
| Calculado: | 73,52 | 4,97 | 8,04 | 6,13 |
| Encontrado: | 73,35 | 5,08 | 7,56 | 5,88 |
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,75 (3H, s), 3,07-3,19 (2H, m), 3,55 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,65 (1H, d), 6,85 (2H, d), 6,96-6,99 (3H, m), 7,01-7,85 (total 9H), 8,38 (1H, d), 8,39 (1H, d).
EM (FAB): 516 (M^{+} +
1).
(1) Tras disolver 461 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)
carbonil]-benzanilida en una mezcla disolvente que
constaba de 14 ml de cloroformo y 1,4 ml de acetato de etilo, la
solución resultante se mezcló con 560 mg de bromuro de cobre (II) y
se sometió a 3 horas de calentamiento a reflujo con agitación
vigorosa. Después de enfriar la solución de reacción a la
temperatura ambiente, la materia insoluble se eliminó por
filtración. El producto filtrado resultante se lavó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica
resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró
a presión reducida y después se evaporó hasta sequedad utilizando
una bomba de vacío. La sustancia sólida así obtenida se disolvió en
12 ml de alcohol
2-propílico, y la solución resultante se mezcló con
220 mg de ftalimidotioacetamida y se sometió a 6 horas de
calentamiento a reflujo. Durante el reflujo, precipitaron cristales
incoloros. Después de enfriar la solución de reacción sobre un baño
de hielo, los cristales se recogieron por filtración y se lavaron
con un pequeño volumen de alcohol 2-propílico frío
para obtener 410 mg de
4'-[(2-ftalimidometil-5,6-dihidro-4H-tiazolo
[5,4-d]-[1]benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en CDCl_{3}, patrón interno TMS): 2,8-3,8 (total 3H), 5,21 (2H, s), 6,64 (1H, dd), 6,75-8,1 (total 19H), 8,40 (1H, dd).
EM (FAB): 661 (M^{+} +
1).
(2) Después de suspender 390 mg de
4'-[(2-ftalimidometil-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5,4-d]
[1]-benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida
en 20 ml de alcohol metílico, la suspensión resultante se mezcló
con 1,2 ml de una mezcla disolvente que constaba de 40 partes en
peso de metilamina y 60 partes en peso de alcohol metílico y se
agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La solución de
reacción se concentró y el residuo obtenido de este modo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo-alcohol metílico = 20:1). La sustancia
sólida obtenida de este modo se disolvió en 3,5 ml de alcohol
metílico, y la solución resultante se mezcló con una solución de
ácido clorhídrico-acetato de etilo 4 N y después
con acetonitrilo para efectuar la formación de un producto
precipitado. El producto precipitado formado de ese modo se recogió
por filtración y se lavó con un pequeño volumen de acetonitrilo
para obtener 200 mg de hidrocloruro de
4'-[(2-aminometil-5,6-dihidro-4H-tiazolo-[5,4-d][1]benzazepin-6-il)
carbonil]-2-fenilbenzanilida.
\newpage
Propiedades
fisicoquímicas
Pureza HPLC: >96%; ODS-80TM
(Tosoh)
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,51 (1H, m), 3,09 (1H, m), 3,36 (total 2H), 4,47 (2H, s), 5,02 (1H), 6,85 (2H), 7,11 (1H, t), 7,2-7,7 (total 13H), 7,9 (1H), 8,45 (1H, d), 8,81 (2H), 10,35 (1H, s).
EM (FAB): 531 (M^{+} +
1).
Utilizando 400 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzanilida
y 300 mg de 3-ftalimidopropanotioamida, se repitió
el procedimiento del Ejemplo 14 para obtener 135 mg de hidrocloruro
de
4'-[(2-aminoetil-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5,4-d][1]
benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Pureza HPLC: >91%; ODS-80TM
(Tosoh)
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 3,05 (1H, m), 3,40-3,37 (total 6H), 5,01 (1H, m), 6,77 (1H, d), 6,91 (2H, d), 7,09 (1H, t), 7,25-7,58 (total 12H), 8,14 (1H, ancho), 8,38 (1H, d), 10,33 (1H, s).
EM (FAB): 545 (M^{+} +
1).
Utilizando 400 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida
y 376 mg de 4-ftalimidobutanotioamida, se repitió
el procedimiento del Ejemplo 14 para obtener, utilizando alcohol
etílico-acetato de etilo como disolvente de
recristalización, 193 mg de hidrocloruro de
4'-[(3-aminopropil-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5,4-d][1]
benzazepin-6-il)
carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
185-188°C
Datos del análisis elemental
(C_{34}H_{30}N_{4}O_{2}S\cdotHCl\cdotH_{2}O)
| C(%) | H(%) | N(%) | S(%) | Cl(%) | |
| Calculado: | 62,50 | 5,29 | 8,41 | 6,39 | 7,90 |
| Encontrado: | 62,27 | 5,09 | 8,51 | 5,17 | 8,15 |
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,09 (2H, m), 2,97 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,10 (1H, t), 3,34 (2H, m), 5,01 (1H, m), 6,77 (1H, d), 6,89 (2H, d), 7,08 (1H, t), 7,26-7,58 (total 12H), 7,99 (2H, ancho), 8,33 (1H, d), 10,33 (1H, s).
EM (FAB): 559 (M^{+} +
1).
Después de disolver 176 mg de
t-butoxicarbonil-glicina, 205 mg de
1-hidroxibenzotriazol y 0,15 ml de
N-metilmorfolina en 3,5 ml de
diclorometano, se añadieron 192 mg de hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida
a la solución resultante con agitación sobre un baño de hielo, y la
mezcla se templó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante
60 minutos. A esta solución de reacción, de nuevo enfriada sobre
un baño de hielo, se añadieron gota a gota 4 ml de diclorometano en
los que se habían disuelto 400 mg de hidrobromuro de
4'-[(2-amino-5,6-dihidro-4H-tiazolo
[5,4-d][1]benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida
descrita en el Ejemplo 1 y 0,103 ml de trietilamina, seguido de
agitación durante la noche a la temperatura ambiente. La solución
de reacción se mezcló con agua, se agitó durante 60 minutos y
después se sometió a separación de fases. La capa de diclorometano
se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio una vez
para cada una y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
Después de eliminar el disolvente por destilación, el residuo así
obtenido se suspendió en 3 ml de alcohol metílico. Enfriando sobre
un baño de hielo, la suspensión se mezcló con 4,4 ml de ácido
clorhídrico-dioxano 4 N y se agitó durante 3 horas.
Después de eso, la solución de reacción se concentró y el residuo
así obtenido se recristalizó en alcohol
2-propílico para obtener 250 mg de
hidrocloruro de
4'-[(2-glicilamino-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5,4-d][1]
benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida\cdotalcohol
2-propílico.
\newpage
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
>230°C
Datos del análisis elemental
(C_{33}H_{27}N_{6}O_{3}S\cdotHCl\cdotC_{8}H_{8}O)
| C(%) | H(%) | N(%) | S(%) | Cl (%) | |
| Calculado: | 64,51 | 5,41 | 10,45 | 4,78 | 5,29 |
| Encontrado: | 64,35 | 5,19 | 10,20 | 4,80 | 5,10 |
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 1,04 (6H, d), 3,80 (1H, m), 5,05 (1H), 6,7-7,8 (total 16H), 8, 24 (1H, dd), 10,30 (1H, s).
EM (FAB): 574 (M^{+} +
1).
Después de disolver 500 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)
carbonil]-benzanilida en una mezcla disolvente que
constaba de 15 ml de cloroformo y 1,5 ml de acetato de etilo, la
solución resultante se mezcló con 560 mg de bromuro de cobre (II) y
se sometieron a 3 horas de calentamiento a reflujo con agitación
vigorosa. Después de enfriar la solución de reacción a la
temperatura ambiente, la materia insoluble se eliminó por
filtración. El producto filtrado resultante se lavó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica
resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró
a presión reducida y después se evaporó hasta sequedad utilizando
una bomba de vacío. La sustancia sólida así obtenida se disolvió en
10 ml de acetonitrilo, y la solución resultante se mezcló con 750
mg de carbonato de potasio y 510 mg de hidrocloruro de
acetoamidina y se sometió a 90 minutos de calentamiento a reflujo
con agitación vigorosa. Después de enfriar la solución de reacción
a la temperatura ambiente, la materia insoluble se eliminó por
filtración y después el disolvente se separó por destilación a
presión reducida. El residuo resultante se disolvió en cloroformo,
y la solución resultante se lavó con agua y se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro. Tras separar por destilación el disolvente, el
residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (cloroformo-alcohol metílico =
20:1) para obtener, en orden de elución
4'-[(2-metil-5,6-dihidro-4H-oxazolo
[4,5-d][1]benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida
y
4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]
benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Se recristalizó
4'-[(2-metil-5,6-dihidro-4H-oxazolo-[4,5-d][1]benzazepin-6-il)
carbonil]-2-fenilbenzanilida en
acetato de etilo para obtener 40 mg de cristales
acetato de etilo para obtener 40 mg de cristales
Ejemplo 18
(1)
Se disolvió la
4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidro-imidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-il)
carbonil]-2-fenil-benzanilida
en
\hbox{5 ml} de alcohol etílico, la solución
resultante se mezcló con 0.19 ml de ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 N y se enfrió
sobre un baño de hielo y después los cristales precipitados de este
modo se recogieron por filtración y se lavaron con un pequeño
volumen de alcohol etílico para obtener 220 mg de hidrocloruro de
4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo-[4,5-d][1]benzazepin-6-il)
carbonil]-2-fenilbenzanilida
Ejemplo 18
(2)
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
234-236°C
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en CDCl_{3}, patrón interno TMS): 2,57 (3H, s), 2,90 (2H, m), 3,27 (1H, m), 5,17 (1H, m), 6,66 (1H, d), 6,8-7,0 (total 6H), 7,23 (1H), 7,3-7,6 (total 6H), 7,7-7,9 (total 2H).
| EM | (FAB): | 500 (M^{+} + 1). |
| (Cl): | 499 (M^{+}). |
| EM Alta Resolución (FAB): | Encontrado: 500, 200597 |
| Calculado: 500, 197417 | |
| Fórmula racional: C_{32}H_{25}N_{3}O_{3} |
\newpage
Punto de fusión:
>230°C
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,70 (3H, s), 2,99 (1H, t), 3,17 (2H, m), 4, 99 (1H, m), 6,8-7,0 (total 3H), 7,14 (1H, t), 7,2-7,7 (total 12H), 8,02 (1H, d), 10,31 (1H, s), 14,6 (total 2H).
| EM | (FAB): | 499 (M^{+} + 1). |
| (Cl): | 498 (M^{+}). |
| EM Alta Resolución (FAB): | Encontrado: 499, 215808 |
| Calculado: 499, 213401 | |
| Fórmula racional: C_{32}H_{26}N_{4}O_{2} |
Tras disolver 800 mg de
2-(4-metilfenil)-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)
carbonil]-benzanilida en una mezcla disolvente que
constaba de 24 ml de cloroformo y 2,4 ml de acetato de etilo, la
solución resultante se mezcló con 560 mg de bromuro de cobre (II) y
se sometió a 3 horas de calentamiento a reflujo con agitación
vigorosa. Después de enfriar la solución de reacción a la
temperatura ambiente, la materia insoluble se eliminó por
filtración. El producto filtrado resultante se lavó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica
resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró
a presión reducida y después se evaporó hasta sequedad utilizando
una bomba de vacío. La sustancia sólida obtenida de este modo se
disolvió en 16 ml de acetonitrilo, y la solución resultante se
mezcló con 1,17 g de carbonato de potasio y 800 mg de hidrocloruro
de acetoamidina y se sometió a 120 minutos de calentamiento a
reflujo con agitación vigorosa. Después de enfriar la solución de
reacción a la temperatura ambiente, se eliminó la materia insoluble
por filtración y después el disolvente se separó por destilación a
presión reducida. El residuo resultante se disolvió en cloroformo,
y la solución resultante se lavó con agua y se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro. Tras separar por destilación el disolvente, el
residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (cloroformo-alcohol metílico =
30:1) para obtener, en orden de elución,
2-(4-metilfenil)-4'-[(2-metil-5,6-dihidro-4H-oxazolo[4,5-d][1]
benzazepin-6-il)carbonil]-benzanilida
(Ejemplo 19(1)) y
2-(4-metilfenil)-4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]
benzazepin=6-il)carbonil]benzanilida.
Se disolvió la
2-(4-metilfenil)-4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]
benzazepin-6-il)-carbonil]benzanilida
en 10 ml de alcohol etílico, la solución resultante se mezcló con
0,37 ml de ácido clorhídrico-acetato de etilo 4 N y
se enfrió sobre un baño de hielo y después los cristales
precipitados formados de este modo fueron recogidos por filtración
y lavados con un pequeño volumen de alcohol etílico para obtener
500 mg de hidrocloruro de
2-(4-metilfenil)-4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]
[1]benzazepin-6-il)carbonil]benzanilida
(Ejemplo 19(2)).
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
220-223°C
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,25 (3H, s), 2,67 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,16 (2H, m), 4,99 (1H, m), 6,8-7,0 (total 3H), 7,15 (total 3H), 7,2-7,6 (total 9H), 8,04 (1H, d), 10,33 (1H, s), 14,6 (total 2H).
EM (FAB): 513 (M^{+} +
1).
Tras disolver 400 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]
benzanilida en una mezcla disolvente que constaba de 15 ml de
cloroformo y 2 ml de acetato de etilo, la solución resultante se
mezcló con 390 mg de bromuro de cobre (II) y se sometió a 3 horas de
calentamiento a reflujo con agitación vigorosa. Después de enfriar
la solución de reacción a la temperatura ambiente, la materia
insoluble se eliminó por filtración. El producto filtrado
resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se concentró a presión reducida y después se
evaporó hasta sequedad utilizando una bomba de vacío. La sustancia
sólida obtenida de este modo se disolvió en 20 m1 de acetonitrilo,
y la solución resultante se mezcló con 1,1 g de carbonato de
potasio y 371 mg de carbonato de etilcarbamidina y se sometió a 1
hora de calentamiento a reflujo con agitación vigorosa. Tras la
filtración de la solución de reacción, el disolvente del producto
filtrado resultante se separó por destilación, y el residuo
resultante se mezcló con una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y cloroformo para separar la capa orgánica que
se lavó con posterioridad con agua y una solución acuosa saturada
de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
Tras separar por destilación el disolvente a presión reducida, el
residuo obtenido de este modo se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice y se hizo eluir con una mezcla disolvente de
cloroformo y alcohol etílico (20:1). El producto eluido resultante
se mezcló con 5 ml de ácido clorhídrico-acetato de
etilo 4 N y se enfrió sobre un baño de hielo, y los cristales
precipitados obtenidos de este modo se recogieron por filtración y
se sometieron a recristalización utilizando alcohol etílico como
disolvente de recristalización, obteniéndose de ese modo 248 mg de
hidrocloruro de
4'-[(2-etil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]
benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
>230°C
Datos del análisis elemental
(C_{33}H_{28}N_{4}0_{2}\cdotHCl\cdot1, 6H_{2}0)
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| Calculado: | 68,59 | 5,62 | 9,69 | 6,13 |
| Encontrado: | 68,28 | 5,54 | 9,62 | 6,48 |
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 1,38 (3H, t), 2,99 (1H, t), 3,08 (2H, c), 3,12 (21-1, m), 4,98 (1H, m), 6,76 (total 12H), 8,13 (1H, d), 10,31 (1H, s), 14,70 (1H, ancho).
EM (FAB): 513 (M^{+} +
1).
Utilizando 400 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]
benzanilida, 597 mg de carbonato de propilcarbamidina y 1,2 g de
carbonato de potasio, se repitió el procedimiento del Ejemplo 20
para obtener, utilizando acetato de etilo-alcohol
etílico como disolvente de recristalización, 241 mg de
hidrocloruro de
4'-[(2-propil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo-[4,5-d][1]benzazepin-6-il)
carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
>230°C
Datos del análisis elemental
(C_{34}H_{30}N_{4}0_{2}\cdotHCl\cdot2H_{2}0)
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| Calculado: | 68,16 | 5,89 | 9,35 | 5,92 |
| Encontrado: | 68,86 | 5,61 | 9,62 | 6,00 |
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 1,00 (3H, t), 1,80 (2H, c), 2,99 (3H, m), 3,56 (2H, m), 4,99 (1H, m), 6,86 (1H, d), 6,93 (2H, d), 7,13 (1H, t), 7,23-7,58 total 12H), 8,08 (1H, d), 10,32 (1H, s), 14,60 (1H, ancho).
EM (FAB): 527 (M^{+} +
1).
Utilizando 400 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]
benzanilida, 576 mg de carbonato de bencilcarbamidina y 740 mg de
carbonato de potasio, se repitió el procedimiento del Ejemplo 20
para obtener, utilizando acetato de etilo-alcohol
etílico como disolvente de recristalización, 225 mg de hidrocloruro
de
4'-[(2-bencil-1,4,5,6-tetrahidro-imidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-il)
carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
>230°C
Datos del análisis elemental
(C_{38}H_{30}N_{4}O_{2}\cdotHCl\cdot1, 5H_{2}O)
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl (%) | |
| Calculado: | 71,52 | 5,37 | 8,78 | 5,56 |
| Encontrado: | 71,55 | 5,22 | 8,82 | 5,59 |
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,97 (1H, m), 3,09 (2H, m), 3,41 (2H, s), 4,96 (1H, m), 6,86-7,58 (total 22H), 8,14 (1H, d), 10,32 (1H, s), 15,00 (1H, ancho).
EM (FAB): 575 (M^{+} +
1).
Utilizando 400 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]
benzanilida, 585 mg de carbonato de ciclopropilcarbamidina y 750 mg
de carbonato de potasio, se repitió el procedimiento del Ejemplo
20 para obtener, utilizando acetato de
etilo-alcohol etílico como disolvente de
recristalización, 276 mg de hidrocloruro de
4'-[(2-ciclopropil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]
benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
>230°C
Datos del análisis elemental
(C_{34}H_{28}N_{4}O_{2}\cdotHCl\cdot1, 5H_{2}O)
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl (%) | |
| Calculado: | 69,44 | 5,48 | 9,53 | 6,03 |
| Encontrado: | 69,10 | 5,39 | 9,42 | 6,15 |
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 1,28-1,37 (total 4H), 1,99 (1H, m), 2,96 (1H, m), 3,09 (1H, m), 4,96 (1H, m), 6,83 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,12 (1H, t), 7,21-7,58 (total 12H), 8,17 (1H, d), 10,33 (1H, s), 14,60 (1H, ancho).
EM (FAB): 525 (M^{+} +
1).
Ejemplo de referencia
5
Utilizando ácido o-metilbenzóico
y 1-(4-aminobenzoil)-2,3,4,
5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona
como sustancias de partida, se repitió el procedimiento del
Ejemplo de Referencia 3 para obtener
2-metil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en CDCl_{3}, patrón interno TMS): 2,47 (3H, s), 2,90 (2H, m), 4,1 (2H), 6,8 (1H, m), 7,1-7,7 (total 10H), 7,82 (2H).
EM (EI): 398
(M^{+}).
Ejemplos de referencia 6 a
11
Los siguientes compuestos fueron sintetizados de
la misma manera que se describe en el Ejemplo de referencia 5.
Ejemplo de referencia
6
2-Isopropil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)
carbonil]benzanilida.
Ejemplo de referencia
7
2-Metoxi-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)
carbonil]benzanilida.
Ejemplo de referencia
8
2-Etoxi-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida.
Ejemplo de referencia
9
2-Isopropiloxi-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)
carbonil]benzanilida.
Ejemplo de referencia
10
2-Metil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)
carbonil]fenilacetoanilida.
Ejemplo de referencia
11
2-Metoxi-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)
carbonil]fenilacetoanilida.
\newpage
Ejemplo de referencia
12
Una porción de 1,67 g de ácido
2'-metoxibifen-4-ilcarboxílico
se disolvió en 17 ml de diclorometano, se añadieron 0,95 ml de
cloruro de oxalilo y una cantidad catalíticamente eficaz de
dimetilformamida a la solución resultante enfriando con un baño de
hielo y después la mezcla resultante se calentó a la temperatura
ambiente. Cuando se confirmó la terminación de formación de espuma,
la solución de reacción se concentró a presión reducida y se
sometió a tratamiento azeotrópico con tolueno dos veces. El residuo
obtenido de este modo se disolvió en 8,4 ml de diclorometano y,
enfriando sobre un baño de hielo, la solución resultante se añadió
gota a gota a una solución obtenida disolviendo 1,0 g de
5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina
y 1,53 ml de trietilamina en 10 ml de diclorometano. La solución
resultante se mezcló con agua y se sometió a separación de fases
para separar la capa de diclorometano que se lavó con posterioridad
con ácido clorhídrico 0,5 N y una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
Tras eliminar el disolvente por destilación, el residuo obtenido de
este modo se cristalizó en tolueno para obtener 1,65 g de
1-(2'-metoxibifen-4-ilcarbonil)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina
en forma de cristales brutos.
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en CDCl_{3}, patrón interno TMS): 2,17 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,75 (3H, s), 6,7-7,7 (total 8H), 7,79 (1H, d), 7,89 (2H), 8,2 (1H, d).
EM (EI): 371
(M^{+}).
Después de disolver 2,0 g de
2-metil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-1-il)
carbonil]-benzanilida en una mezcla disolvente que
constaba de 30 ml de cloroformo y 3 ml de acetato de etilo, la
solución resultante se mezcló con 2,47 g de bromuro de cobre (II)
y se sometió a 3 horas de calentamiento a reflujo con agitación
vigorosa. Después de enfriar la solución de reacción a la
temperatura ambiente, la materia insoluble se eliminó por
filtración. El producto filtrado resultante se lavó con una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se concentró a presión
reducida y después se evaporó hasta sequedad utilizando una bomba
de vacío. La sustancia sólida obtenida de este modo se disolvió en
80 ml de cloroformo, y la solución resultante se mezcló con 2,37 g
de hidrocloruro de acetamidina y 4,86 de carbonato de potasio y se
sometió a 20 horas de calentamiento a reflujo en una corriente de
argón. La solución de reacción resultante se mezcló con agua y se
sometió s separación de fases para separar la capa orgánica que se
secó con posterioridad sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras
eliminar el disolvente mediante destilación a presión reducida, el
residuo obtenido de este modo fue cristalizado en tolueno para
obtener 1,41 g de
2-metil-4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]
[1]benzazepin-6-il)carbonil]benzanilida.
Se disolvió una porción de 1,0 g de este compuesto en 10 ml de
alcohol etílico, se mezcló con 0,86 ml de ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 N y se recristalizó
para obtener 860 mg de hidrocloruro de
2-metil-4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]
benzazepin-6-il)-carbonil]benzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
>230°C
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,33 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,00 (2H, t), 5,0 (1H, m), 6,99 (2H, d), 7,14 (1H, t), 7,27 (1H, t), 8,17 (1H, d), 10,40 (1H, s), 14,9 (1H, ancho).
EM (FAB): 437 (M^{+} +
1).
Utilizando 2,0 g de
2-metoxi-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)
carbonil]benzanilida, se obtuvieron 890 mg de cristales
brutos repitiendo el procedimiento del Ejemplo 24, y se obtuvieron
360 mg de hidrocloruro de
2-metoxi-4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidro-imidazo[4,5-d][1]
benzazepin-6-il)carbonil]-benzanilida
a partir de 400 mg de los cristales obtenidos de este modo.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
>210°C
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,69 (3H, s), 3,00 (1H, t), 3,85 (3H, s), 5,01 (1H, m), 6,88 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,48 (1H, t), 8,14 (1H, d), 10,20 (1H, s), 14,83 (1H, ancho).
EM (FAB): 453 (M^{+} +
1).
\newpage
Utilizando 2,0 g de
2-etoxi-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida,
se obtuvieron 927 mg de cristales brutos repitiendo el
procedimiento del Ejemplo 24, y se obtuvieron 465 mg de
hidrocloruro de
2-etoxi-4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidro-imidazo[4,5-d][1]
benzazepin-6-il)carbonil]benzanilida
a partir de 500 mg de los cristales obtenidos de este modo.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
>220°C
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 1,344 (3H, t), 2,70 (3H, s), 3,00 (1H, t), 4, 16 (3H, c), 5, 02 (1H, m), 6,88 (1H, d), 7,03 (3H, m), 7,13 (1H, t), 7,35 (1H, t), 7,46 (1H, t), 7,54 (1H, d), 8,18 (1H, d), 10,19 (1H, s), 14,86 (1H, ancho).
EM (FAB): 467 (M^{+} +
1).
Una porción de 410 mg de bromo disuelto en 2 ml
de cloroformo se añadió gota a gota gradualmente (invirtiendo
aproximadamente 60 minutos) a 20 ml de una solución de cloroformo
conteniendo 1,0 g de
2-isopropoxi-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)
carbonil]-benzanilida a la temperatura ambiente. Una
vez que se hubo confirmado la desaparición del color del bromo, se
lavó la solución de reacción con una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio. La capa orgánica resultante se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se concentró a presión reducida y
después se evaporó hasta sequedad utilizando una bomba de vacío. La
sustancia sólida así obtenida se disolvió en 40 ml de cloroformo, y
la solución resultante se mezcló con 1,10 g de hidrocloruro de
acetamidina y 22,5 g de carbonato de potasio y se sometió a 20
horas de calentamiento a reflujo en una corriente de argón. La
solución de reacción resultante se mezcló con agua y se agitó para
recoger la sustancia sólida precipitada por filtración, y el
compuesto recogido de este modo se suspendió en 20 ml de alcohol
etílico, se mezcló con 0,58 ml de ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 N y se recristalizó
para obtener 600 mg de hidrocloruro de
2-isopropoxi-4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]
[1)-benzazepin-6-il)carbonil]benzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
>300°C
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 1,30 (6H, d), 2,68 (3H, s), 3,02 (1H, t), 4, 72 (1H, c), 5, 0 (1H, m), 6,89 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,65 (1H, d), 8,10 (1H, d), 10,18 (1H, s), 14,7 (1H, ancho).
EM (FAB): 481 (M^{+} +
1).
Una porción de 1,32 g de bromo disuelto en 6,6 ml
de cloroformo se añadió gota a gota gradualmente (invirtiendo
aproximadamente 60 minutos) a 36 ml de una solución de cloroformo
conteniendo 3,55 g de
4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)
carbonil]-2-isopropoxibenzanilida a
la temperatura ambiente. Cuando se hubo confirmado la desaparición
del color del bromo, se lavó la solución de reacción con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica
resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró
a presión reducida y después se evaporó hasta sequedad utilizando
una bomba de vacío. La sustancia sólida así obtenida se disolvió en
40 ml de cloroformo, y la solución resultante se mezcló con 5,0 g
de hidrocloruro de ciclopropilcarbamidina y 8,02 g de carbonato de
potasio y se sometió a 20 horas de calentamiento a reflujo en una
corriente de argón. La solución de reacción resultante se mezcló
con agua para efectuar la separación de fases, y la capa orgánica
separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de
eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, el
residuo obtenido de este modo se cristalizó en tolueno para obtener
2,96 g de
4'-[(2-ciclopropil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]
[1]-benzazepin-6-il)
carbonil]-2-isopropoxibenzanilida.
Una porción de 1,08 g de este compuesto se disolvió en 20 ml de
alcohol etílico, se mezcló con 0,8 ml de ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 N y se recristalizó
para obtener 916 mg de hidrocloruro de
4'-[(2-ciclopropil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]
[1)-benzazepin-6-il)-carbonil]-2-isopropoxibenzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
>210°C
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): alrededor de 1,36 (total, 10H), 2,98 (1H, t), 3,46 (1H, ancho), 4,72 (1H, c), 5,0 (1H, m), 6,87 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,66 (1H, d), 8,17 (1H, d), 10,18 (1H, s), 14,4 (1H, ancho).
EM (FAB): 507 (M^{+} +
1).
Utilizando 5,0 g de
2-fluoro-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)
carbonil]benzanilida, se obtuvieron 4,76 g de cristales
brutos repitiendo el procedimiento del Ejemplo 24, y se obtuvieron
1,02 g de hidrocloruro de
2-fluoro-4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidro-imidazo[4,5-d]
[1]benzazepin-6-il)carbonil]benzanilida
a partir de 1,0 g de los cristales obtenidos de este modo.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
>270°C
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,70 (3H, s), 3,01 (1H, t), 5,02 (1H, m), 6,87 (1H, d), 7,02 (2H, m), 7,14 (1H, t), 8,18 (1H, d), 10,55 (1H, s), 14,8 (1H, ancho).
EM (FAB): 440 (M^{+} +
1).
Enfriando sobre un baño de hielo, se añadió una
porción de 793 mg de tribromuro de feniltrimetilamonio a 20 ml de
solución en tetrahidrofurano conteniendo 1,0 g de
4-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)-carbonil]-2-
isopropilbenzanilida, y la mezcla se calentó a la temperatura
ambiente. Se llevó a cabo la filtración cuando se confirmó que
había desaparecido el color del bromo al cabo de aproximadamente 60
minutos. El material filtrado se lavó con tetrahidrofurano, y el
producto filtrado se combinó y se concentró. El residuo obtenido
de este modo se disolvió en cloroformo, se lavó con una solución
acuosa de bicarbonato de sodio y después se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. Tras separar por destilación el disolvente, el
residuo se evaporó adicionalmente hasta sequedad utilizando una
bomba de vacío. La sustancia sólida obtenida de este modo se
disolvió en 40 ml de cloroformo, y la solución resultante se mezcló
con 1,11 g de hidrocloruro de acetamidina y 2,26 g de carbonato de
potasio y se sometió a 20 horas de calentamiento a reflujo en una
corriente de argón. La solución de reacción resultante se mezcló
con agua para efectuar la separación de fases, y la capa orgánica
se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras
eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, el
residuo obtenido de este modo fue cristalizado en tolueno para
obtener 640 mg de
2-isopropoxi-4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo
[4,5-d]-[1]benzazepin-6-il)carbonil]benzanilida.
Una porción de 563 mg de este compuesto se disolvió en 5,5 ml de
alcohol etílico, se mezcló con 0,45 ml de ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 N y se recristalizó
para obtener 400 mg de hidrocloruro de
2-isopropoxi-4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo
[4,5-d]-[1]benzazepin-6-il)carbonil]-benzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión: 251 a
253°C
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 1,18 (6H, t), 3,00 (1H, t), 3,38 (2H, ancho), c), 5,0 (1H, m), 6,89 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,55 (2H, d), 8,11 (1H, d), 10,47 (1H, s), 14,7 (1H, ancho).
EM (FAB): 465 (M^{+} +
1).
Utilizando 2,0 g de
2-metoxi-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)
carbonil]fenil-acetanilida, se obtuvieron
1,19 g de cristales brutos repitiendo el procedimiento del Ejemplo
30, y se obtuvieron 1,25 g de hidrocloruro de
2-metoxi-4''-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]
[1]benzazepin-6-il)carbonil]fenilacetanilida
a partir de 1,19 g de los cristales obtenidos de este modo.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión:
>200°C
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,68 (3H, s), 2,98 (1H, t), 3,60 (2H, s), 3,73 (3H, s), 5,0 (1H, m), 7,12 (1H, t), 8,10 (1H, d), 10,26 (1H, s), 14,7 (1H, ancho).
EM (FAB): 467 (M^{+} +
1).
Utilizando 2,0 g de
2-metil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)
carbonil]fenil-acetanilida, se obtuvieron
1,26 g de cristales brutos repitiendo el procedimiento del Ejemplo
30, y se obtuvieron 898 g de hidrocloruro de
2-metil-4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]
[1]benzazepin-6-il)-carbonil]fenilacetanilida
a partir de 1,2 g de los cristales obtenidos de este modo.
\newpage
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión: 201 a
203°C
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,25 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,98 (1H, t), 3,66 (2H, s), 5,0 (1H, m), 6,90 (1H, d), 7,34 (1H, t), 8,09 (1H, d), 10,44 (1H, s), 14,7 (2H, ancho).
EM (FAB): 451 (M^{+} +
1).
Una porción de 3 ml de una solución en cloroformo
conteniendo 300 mg de bromo se añadió gota a gota gradualmente
(invirtiendo aproximadamente 60 minutos) a la temperatura ambiente
a 700 mg de
1-(2'-metoxibifenil-4-ilcarbonil)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina
disuelta en 0,7 ml de cloroformo. Una vez que se hubo confirmado la
desaparición del color del bromo, se lavó la solución de reacción
con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa
orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
concentró a presión reducida y después se evaporó hasta sequedad
utilizando una bomba de vacío. La sustancia sólida así obtenida se
disolvió en 28 ml de cloroformo, y la solución resultante se mezcló
con 714 mg de hidrocloruro de acetamidina y 1,46 g de carbonato de
potasio y se sometió a 20 horas de calentamiento a reflujo en una
corriente de argón. La solución de reacción resultante se mezcló
con agua para efectuar la separación de fases, y la capa orgánica
se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras separar
por destilación el disolvente, el residuo obtenido de este modo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo-alcohol metílico = 20:1) para obtener,
en orden de elución, 210 mg (sólido vítreo) de
6-[(2'-metoxi-4-bifenilil)carbonil]-2-metil-5,6-dihidro-4H-oxazolo
[4,5-d][1]benzazepina y 390 mg (sólido
vítreo) de
6-[(2'-metoxi-4-bifenilil)carbonil]-2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo
[4,5-d][1]benzazepina.
Se disolvió
6-[(2'-metoxi-4-bifenilil)carbonil]-2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo
[4,5-d][1]benzazepina en 4,8 ml de alcohol
etílico, la solución se mezcló con 0,44 ml de ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 N y se enfrió sobre
un baño de hielo para efectuar la formación de cristales, y después
los cristales formados de este modo se recogieron por filtración y
se lavaron con un pequeño volumen de alcohol etílico para obtener
260 mg de hidrocloruro
6-[(2'-metoxi-4-bifenilil)carbonil]-2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo
[4,5-d][1]benzazepina (Ejemplo
33(2)).
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en CDCl_{3}, patrón interno TMS): 2,57 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,22 (1H, m), 6,78 (1H, dd), 7,82 (1H, dd).
EM (EI): 410
(M^{+}).
Punto de fusión:
>240°C
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,69 (3H, s), 3,03 (1H, t), 3,70 (3H, s), 5,02 (1H, m), 6,9-7,4 (total 11H), 8,12 (1H, d), 14,7 (total 2H).
EM (EI): 409
(M^{+}).
Una porción de 1,0 g de los cristales brutos de
2-fluoro-4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[5,4-d]
[1]-benzazepin-6-il)carbonil]benzanilida
obtenida en el Ejemplo 29 y 1,1 g de 2-etilimidazol
se disolvieron en 5 ml de dimetilsulfóxido y se agitaron durante 24
horas a 120°C. La solución de reacción se añadió a agua y se
extrajo dos veces con cloroformo. Las capas de cloroformo se
combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro
de sodio y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro.
Tras eliminar el disolvente por destilación, el residuo obtenido de
este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice utilizando un sistema disolvente de
cloroformo-alcohol metílico-amoníaco
acuoso al 28% (10:1:0,1) para obtener 1,02 g de un sólido vítreo.
Este compuesto se disolvió en 20 ml de alcohol etílico, se mezcló
con 1,42 ml de ácido clorhídrico-acetato de etilo 4
N y después se concentró. El residuo obtenido de este modo se
elaboró en un polvo amorfo utilizando alcohol isopropílico y
después se recogió mediante filtración para obtener 460 mg de
2-(2-etil-1H-imidazol-1-il)-4'-(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo
[4,5-d][1]
benzazepin-6-il)carbonil]-benzanilida\cdot2HCl.
\newpage
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,70 (3H, s), 3,01 (1H, t), 5,02 (1H, m), 7,12 (1H, t), 8,24 (1H, d), 10,93 (1H, s).
EM (FAB): 517 (M^{+} +
1).
Ejemplo de referencia
13
Una porción de 5,46 g de
3-ftalimidopropionitrilo se disolvió en 35 ml de
cloroformo seco, se añadieron 1,76 ml de etanol seco a la solución
y después se hizo burbujear gas ácido clorhídrico durante 30
minutos en la mezcla resultante enfriando sobre un baño de hielo,
seguido de 12 horas de agitación: La solución de reacción se mezcló
con éter, el producto precipitado formado de este modo se recogió
por filtración y se disolvió en 150 ml de etanol y después la
solución resultante se mezcló con 3 g de carbonato de amonio y se
agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Separando por
destilación el disolvente de la solución de reacción, se obtuvieron
5,5 g de 3-fatlimidopropionamidina 1/2
carbonato.
Propiedades
fisicoquímicas
MASAS (FAB): 218 (M^{+} +
1)
Ejemplo de referencia
14
Utilizando 2,963 g de
4-ftalimidobutilonitrilo como sustancia de partida,
se repitió el procedimiento del Ejemplo de Referencia 13 para
obtener 3,162 g de 4-ftalimidobutanamidina 1/2
carbonato.
Propiedades
fisicoquímicas
EM (FAB): 232 (M^{+} +
1)
Ejemplo de referencia
15
Utilizando 4,472 g de
5-ftalimidovaleronitrilo como sustancia de partida,
se repitió el procedimiento del Ejemplo de Referencia 13 para
obtener 4,364 g de
5-ftalimidopentanamidina 1/2 carbonato.
Propiedades
fisicoquímicas
EM (FAB): 245 (M^{+} +
1)
Ejemplo de referencia
16
Tras disolver 3,03 g de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida
en una mezcla disolvente que constaba de 120 ml de cloroformo y 15
ml de acetato de etilo, la solución resultante se mezcló con 2,95 g
de bromuro de cobre (II) y se sometió a 3 horas de calentamiento a
reflujo con agitación vigorosa. Tras enfriar la solución de
reacción a la temperatura ambiente, la materia insoluble se
eliminó por filtración. El producto filtrado resultante se lavó con
una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa
orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
concentró a presión reducida y después se evaporó hasta sequedad
utilizando una bomba de vacío. Una porción de 500 mg de la
sustancia de tipo espuma obtenida de este modo se disolvió en 150
ml de cloroformo, y la solución resultante se mezcló con 900 mg de
carbonato de potasio y 1,3 g de
3-ftalimidopropionamidina 1/2 carbonato
obtenida en el Ejemplo de Referencia 13, y se sometió a 16 horas de
calentamiento a reflujo. Después de enfriar la solución de
reacción a la temperatura ambiente, la materia insoluble se eliminó
por filtración. El producto filtrado resultante se mezcló con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la capa orgánica
se separó. La capa orgánica resultante se lavó con agua y una
solución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. Tras separar por destilación el disolvente a
presión reducida, el residuo obtenido de este modo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 221 mg de
4'-[[2-(2-ftalimidoetil)-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]
[1]-benzazepin-6-il]-carbonil]-2-fenilbenzanilida
a partir de producto eluido de cloroformo-alcohol
metílico (50:1).
Propiedades
fisicoquímicas
EM (FAB): 658 (M^{+} +
1)
Ejemplo de referencia
17
Tras disolver 3,03 g de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida
en una mezcla disolvente que constaba de 120 ml de cloroformo y 15
ml de acetato de etilo, la solución resultante se mezcló con 2,95 g
de bromuro de cobre y se sometió a 3 horas de calentamiento a
reflujo con agitación vigorosa. Tras enfriar la solución de
reacción a la temperatura ambiente, la materia insoluble se
eliminó por filtración. El producto filtrado resultante se lavó con
una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa
orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
concentró a presión reducida y después se evaporó hasta sequedad
utilizando una bomba de vacío. Utilizando una porción de 500 mg de
la sustancia de tipo espuma obtenida de este modo y 1,758 g de
4-ftalimidobutanamida 1/2 carbonato obtenida en el
Ejemplo de Referencia 14 como sustancias de partida, se repitió un
procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 16 para obtener
389 mg de
4'-[[2-(3-ftalimidopropil)-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]
[1]-benzazepin-6-il]
carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
EM (FAB): 672 (M^{+} +
1)
Ejemplo de referencia
18
Tras disolver 3,03 g de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida
en una mezcla disolvente que constaba de 120 ml de cloroformo y 15
ml de acetato de etilo, la solución resultante se mezcló con 2,95 g
de bromuro de cobré y se sometió a 3 horas de calentamiento a
reflujo con agitación vigorosa. Tras enfriar la solución de
reacción a la temperatura ambiente, la materia insoluble se
eliminó por filtración. El producto filtrado resultante se lavó con
una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa
orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
concentró a presión reducida y después se evaporó hasta sequedad
utilizando una bomba de vacío. Utilizando una porción de 500 mg de
la sustancia de tipo espuma obtenida de este modo y 1,424 g de
5-ftalimidopentanamida 1/2 carbonato obtenida en el
Ejemplo de Referencia 15 como sustancias de partida, se repitió un
procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 16 para obtener
316 mg de
4'-[[2-(4-ftalimidobutil)-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]
[1]-benzazepin-6-il]
carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
EM (FAB): 686 (M^{+} +
1)
Ejemplo de referencia
19
En una corriente de argón, se disolvió hidruro de
sodio al 60% en 10 ml de tetrahidrofurano, y la solución se mezcló
con 2,0 g de cianuro de bencilo, se agitó durante 1 hora a la
temperatura ambiente, se mezcló adicionalmente con 3,69 g de
1,4-dibromobutano y de nuevo se agitó durante 16
horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló
con agua y acetato de etilo, y la capa orgánica resultante se
separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras
eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, el
residuo obtenido de este modo se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice, y el producto eluido de hexano resultante
se mezcló con 45 ml de ácido sulfúrico y se sometió a 24 horas de
calentamiento a reflujo. Después de enfriar a la temperatura
ambiente, la solución de reacción se mezcló con agua con hielo y
acetato de etilo para separar la capa de agua que se mezcló con
posterioridad con ácido clorhídrico concentrado y acetato de etilo,
y la capa orgánica resultante se separó, se lavó con agua y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. Eliminando el disolvente por
destilación a presión reducida, se obtuvieron 978 mg de ácido
1-fenilciclopentanocarboxílico.
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en CDCl_{3}, patrón interno TMS): 1,84-2,08 (m, 8H), 7,21-7,45 (m, 4H).
EM (EI): 190
(M^{+}).
Ejemplo de referencia
20
Utilizando 2,0 g de cianuro de bencilo y 3,9 g de
1,5-dibromopentano, se repitió el procedimiento del
Ejemplo de Referencia 19 para obtener 980 mg de ácido
1-fenilciclohexanocarboxílico.
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en CDCl_{3}, patrón interno TMS): 1,26-1,87 (m, 10H), 7,22-7,52 (m, 4H).
EM (EI): 204
(M^{+}).
Ejemplo de referencia
21
En 20 ml de diclorometano, se mezclaron una
porción de 978 mg de ácido
1-fenilciclopentanocarboxílico obtenido en el
Ejemplo de Referencia 19 con 0,7 ml de cloruro de oxalilo y se
agitaron durante 1 hora sobre un baño de hielo. Tras separar por
destilación el disolvente de reacción, el residuo así obtenido se
disolvió en 10 ml de diclorometano y se añadió a una solución de 20
ml de diclorometano que contenía 1,24 g de
1-(4-aminobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona
y 0,72 ml de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 3 horas a
la temperatura ambiente. La solución de reacción resultante se
mezcló con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio
para separar la capa orgánica que se lavó con posterioridad con
agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras eliminar el disolvente por
destilación a presión reducida, el residuo obtenido de este modo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
759 mg de
1-[4-(1-fenilciclopentan-1-il)-aminobenzoil]-5-oxo-2,3,4,5-1H-1-benzazepina
a partir del producto eluido de cloroformo-alcohol
metílico (50:1).
Propiedades
fisicoquímicas
EM (FAB): 453 (M^{+} +
1)
Ejemplo de referencia
22
Utilizando 980 mg de ácido
1-fenilciclohexano-carboxílico y 1,2
g de
1-(4-aminobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona
como sustancias de partida, se repitió el procedimiento del Ejemplo
de Referencia 21 para obtener 1,453 g de
1-[4-(1-fenilciclohexan-1-il)aminobenzoil]-5-oxo-2,3,4,5-1H-1-benzazepina.
Propiedades
fisicoquímicas
EM (FAB): 467 (M^{+} +
1).
Ejemplo de referencia
23
Tras disolver 2,966 g de
1-(4-nitrobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona
en una mezcla disolvente que constaba de 925 ml de cloroformo y
9,2 ml de acetato de etilo, la solución resultante se mezcló con
5,34 g de bromuro de cobre y se sometió a 2 horas de calentamiento
a reflujo con agitación vigorosa. Después de enfriar la solución de
reacción a la temperatura ambiente, la materia insoluble se eliminó
por filtración y el producto filtrado resultante se lavó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica
resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró
a presión reducida y después se evaporó hasta sequedad utilizando
una bomba de vacío. La sustancia sólida obtenida de este modo se
disolvió en 250 ml de cloroformo, y la solución resultante se
mezcló con 10,5 g de carbonato de potasio y 5,12 g de hidrocloruro
de acetamidina y se sometió a 20 horas de calentamiento a reflujo.
Después de enfriar la solución de reacción a la temperatura
ambiente, la materia insoluble se eliminó por filtración y el
producto filtrado resultante se lavó con una solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, agua y una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. Tras eliminar el disolvente por destilación a
presión reducida, el residuo obtenido de este modo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2,077 g de
6-(4-nitrobenzoil)-2-metil-1,4,5,6-tetrahidro-imidazo[4,5-d][1]benzazepina
a partir del producto eluido de cloroformo-alcohol
metílico (30:1).
Propiedades
fisicoquímicas
EM (FAB): 349 (M^{+} +
1).
Ejemplo de referencia
24
En una corriente de argón, se suspendieron 144 mg
de hidruro de sodio al 60% en un pequeño volumen de
N,N-dimetilformamida a lo que
después se añadió gota a gota, enfriando sobre un baño de hielo,
una solución preparada disolviendo 500 mg de
6-(4-nitrobenzoil)-2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]benzazepina
en 20 ml de N,N-dimetilformamida. Tras agitar
durante 1 hora a la temperatura ambiente, la solución de reacción
se mezcló con 0,11 ml de yoduro de metilo y se agitó durante 24
horas a la temperatura ambiente. La solución de reacción se mezcló
con agua y cloroformo, y la capa orgánica resultante se separó, se
lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras eliminar el
disolvente por destilación a presión reducida, el residuo bruto
obtenido de este modo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener 351 mg de
6-(4-nitrobenzoil)-2,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidroimidazo
[4,5-d][1]benzazepina a partir del producto
eluido de cloroformo-alcohol metílico (30:1).
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en CDCl_{3}, patrón interno TMS): 2,37 (3H, s), 2,85-2,90 (1H, m), 3,12 (1H, m), 3,36-3,51 (1H, m), 3,59 (3H, s), 5,14-5,17 (1H, dd), 6,57 (1H, d), 6,83 (1H, t), 7,22-7,26 (3H, m), 7,92 (2H, d), 7,26 (1H, d).
EM (FAB): 303 (M^{+} +
1).
Ejemplo de referencia
25
Una porción de 1,421 g de
6-(4-nitrobenzoil)-2,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]benzazepina
se disolvió en 50 ml de alcohol metílico, y la solución se mezcló
con 300 mg de paladio-carbono y se sometió a
hidrogenación a presión normal. Una vez completada la absorción de
hidrógeno, la mezcla de reacción se sometió a filtración y el
producto filtrado resultante se concentró para obtener 571 mg de
6-(4-aminobenzoil)-2,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]benzazepina.
Propiedades
fisicoquímicas
EM (FAB): 333 (M^{+} +
1).
Una porción de 392 mg de
4'-[[2-(2-ftalimidoetil)-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]
benzazepin-6-il)-carbonil]-2-fenilbenzanilida
obtenida en el Ejemplo de Referencia 16 se disolvió en 10 ml de
alcohol metílico, y la solución resultante se mezcló con 10 ml de
una solución de metilamina-alcohol metílico y se
agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de
reacción se mezcló con cloroformo y ácido clorhídrico 1 N para
separar la capa acuosa que después se mezcló con cloroformo y se
neutralizó con hidróxido de sodio 1 N para separar la capa
orgánica. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y después se sometió a eliminación del disolvente mediante
destilación a presión reducida. El residuo obtenido de este modo se
disolvió en un pequeño volumen de acetato de etilo y se mezcló con
ácido clorhídrico-acetato de etilo 4 N, y el
producto precipitado formado de este modo se lavó con alcohol
etílico para obtener 70 mg de
4'-[[2-(2-aminoetil)-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]
benzazepin-6-il]carbonil]-2-benzanilida\cdot2HCl
en forma de un sólido amorfo.
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 1,44-1,64 (m, 3H), 2,06-2,11 (m, 2H), 2,26-2,30 (m, 2H), 4,96 (m, 1H), 6,86-7,58 (total 17H), 8,14 (d, 1H), 15,0 (ancho, 1H).
EM (FAB): 528 (M^{+} +
1).
Utilizando 389 mg de
4'-[[2-(3-ftalimidopropil)-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]
[1]-benzazepin-6-il]carbonil]-2-fenilbenzanilida
obtenida en el Ejemplo de Referencia 17 como sustancia de partida,
se repitió el procedimiento del Ejemplo 35 y el producto se
recristalizó en acetato de etilo-alcohol etílico
para obtener 90 mg de
4'-[[2-(3-aminopropil)-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]
benzazepin-6-il]carbonil]-2-fenilbenzanilida\cdot2HCl.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión: 220 a
223°C
Datos del análisis elemental
(C_{34}H_{31}N_{5}O_{2}\cdot2HCl\cdot3H_{2}O)
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl (%) | |
| Calculado: | 60,79 | 5,88 | 10,37 | 10,60 |
| Encontrado: | 60,51 | 5,76 | 9,94 | 10,30 |
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 1,44-1,64 (3H, m), 2,14-2,17 (2H, m), 3,40-3,45 (4H, m), 4,96 (1H, m), 6,82-7,54 (total 17H), 8,14 (1H, d), 15,0 (1H, ancho).
EM (FAB): 542 (M^{+} +
1).
Utilizando 316 mg e
4'-[[2-(4-ftalimidobutil)-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]
benzazepin-6-il]carbonil]-2-fenilbenzanilida
obtenida en el Ejemplo de Referencia 18 como sustancia de partida,
se repitió el procedimiento del Ejemplo 35 para obtener 136 mg de
4'-[[2-(4-aminobutil)-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]
[1]-benzazepin-6-il]carbonil]-2-fenilbenzanilida\cdot2HCl
en forma de un polvo amorfo.
Propiedades
fisicoquímicas
Pureza HPLC: >90% (TOSOH
ODS-80T)
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 1,20-1,26 (2H, m), 1,44-1,64 (3H, m), 2,14-2,17 (2H, m), 3,40-3,43 (4H, ancho), 4,99 (1H, m), 6,86-7,58 (total 17H), 8,14 (1H, d), 15,0 (1H, ancho)
EM (FAB): 556 (M^{+} +
1).
Tras disolver 726 mg de
1-[4-(1-fenilciclopentan-1-il)carboxamidobenzoil]-5-oxo-2,3,4,5-1H-1-benzazepina
obtenida en el Ejemplo de Referencia 21 en una mezcla disolvente
que constaba de 35 ml de cloroformo y 4 ml de acetato de etilo, la
solución resultante se mezcló con 717 mg de bromuro de cobre y se
sometió a 1 hora de calentamiento a reflujo con agitación vigorosa.
Tras enfriar la solución de reacción a la temperatura ambiente, la
materia insoluble se eliminó por filtración y el producto filtrado
resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se concentró a presión reducida y después se
evaporó hasta sequedad utilizando una bomba de vacío. La sustancia
sólida obtenida de este modo se disolvió en 50 ml de cloroformo, y
la solución resultante se mezcló con 1,6 g de carbonato de potasio
y 780 mg de hidrocloruro de acetamidina y se sometió a 20 horas de
calentamiento a reflujo. Tras enfriar la solución de reacción a la
temperatura ambiente, la materia insoluble se eliminó por
filtración y el producto filtrado resultante se lavó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras eliminar el disolvente por
destilación a presión reducida, el residuo obtenido de este modo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, el producto
eluido d cloroformo-alcohol metílico (30:1) se
mezcló, en acetato de etilo, con ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 N y después el
residuo obtenido tras la eliminación del disolvente por destilación
se recristalizó en alcohol etílico para obtener 181 mg de
hidrocloruro de
N-[4-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]
benzazepin-6-il)carbonil]fenilciclopentanocarboxamida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión: 213 a
216°C
Datos del análisis elemental
(C_{31}H_{30}N_{4}O_{2}\cdotHCl\cdot2, 5H_{2}O)
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| Calculado: | 65,08 | 6,34 | 9,79 | 6,20 |
| Encontrado: | 65,09 | 5,98 | 9,73 | 6,28 |
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 1,54-1,64 (8H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,97-3,12 (2H, m), 4,99 (1H, m), 6,82-7,41 (total 13H), 8,08 (1H, d), 14,6 1H, ancho)
EM (FAB): 491 (M^{+} +
1).
Utilizando 1,38 g de
1-[4-(1-fenilciclohexan-1-il)carboxamidobenzoil]-5-oxo-2,3,4,5-1H-1-benzazepina,
1,32 g de bromuro de cobre y 1,4 g de hidrocloruro de acetamida
como sustancias de partida, se repitió el procedimiento del Ejemplo
38 para obtener 877 mg de hidrocloruro de
N-[4-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo-[4,5-d][1]
benzazepin-6-il]carbonil]-2-fenilciclohexano-carboxamida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión: 222 a
225°C
Datos del análisis elemental
(C_{32}H_{32}N_{4}O_{2}\cdotHCl\cdot1, 4H_{2}O)
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| Calculado: | 67,87 | 6,37 | 9,89 | 6,26 |
| Encontrado: | 67,53 | 6,76 | 9,64 | 6,21 |
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 1,27-1,73 (10H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,97-3,12 (2H, m), 4,99 (1H, m), 6,82-7,41 (total 13H), 8,08 (1H, d), 14,6 1H, ancho)
EM (FAB): 505 (M^{+} +
1).
Una porción de 512 mg de ácido
o-fenilbenzóico se disolvió en 30 ml de
diclorometano y, enfriando sobre un baño de hielo, la solución
resultante se mezcló con 0,45 ml de cloruro de oxalilo y se agitó
durante 1 hora. Tras separar por destilación el disolvente de
reacción a presión reducida, el residuo obtenido de este modo se
disolvió en 10 ml de diclorometano y, agitando sobre un baño de
hielo, se añadió gota a gota a una solución de 30 ml de
diclorometano conteniendo 571 mg de
6-(4-aminobenzoil)-2,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidroimidazo
[4,5-d][1]benzazepina y 0,72 ml de
trietilamina. Tras calentar a la temperatura ambiente, la solución
de reacción se agitó durante 6 horas. La solución de reacción
resultante se mezcló con una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio para separar la capa orgánica que se lavó con
posterioridad con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras eliminar el
disolvente por destilación a presión reducida, el residuo obtenido
de este modo se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice, el producto eluido de cloroformo-alcohol
metílico resultante (30:1) se mezcló con ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 N y después el
residuo obtenido tras la eliminación del disolvente por destilación
se recristalizó en alcohol etílico-éter dietílico para obtener 230
mg de hidrocloruro de
4'-[(2,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-imidazo[4,5-d][1]
benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Propiedades
fisicoquímicas
Punto de fusión: 195 a
198°C
Datos del análisis elemental
(C_{33}H_{28}N_{4}0_{2}\cdot1,1HCl\cdot2,8H_{2}0)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ C(%) \+ H(%) \+ N(%) \+ Cl(%)\cr Calculado: \+ 65,71 \+ 5,80
\+ 9,29 \+ 6,47\cr Encontrado: \+ 65,73 \+ 5,61 \+ 9,82 \+
6,96\cr}
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,37 (3H, s), 2,85-2,90 (1H, m), 3,12 (1H, m), 3,36-3,51 (1H, m), 3,59 (3H, s), 5,14-5,17 (1H ancho), 6,72-7,57 (total 17H), 8,02 (1H d)
EM (FAB): 513 (M^{+} +
1).
Ejemplo de referencia
26
Una porción de 3,0 g de ácido
o-fenilbenzóico se disolvió en 15 ml de cloruro de
metileno y, enfriando sobre un baño de hielo, se añadieron a la
solución una cantidad catalíticamente eficaz de dimetilformamida y
1,98 g de cloruro de tionilo. Tras calentar gradualmente a la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora
a la misma temperatura y después el disolvente se separó por
destilación a presión reducida. El residuo resultante se mezcló con
15 ml de benceno y de nuevo se concentró a presión reducida. La
materia oleosa obtenida de este modo se disolvió en 20 ml de
acetona y, enfriando sobre un baño de hielo, se mezcló con 2,08 g
de ácido p-aminobenzóico y 2,02 g de
N,N-dimetilanilina, seguido de calentamiento
gradual a la temperatura ambiente. Al cabo de 1,5 horas de
agitación a la misma temperatura, la solución de reacción se mezcló
con 20 ml de agua para recoger el producto precipitado por
filtración. Secando a presión reducida, se obtuvieron 4,52 g de
ácido
4-(bifen-2-ilcarboxamido)benzóico
en forma de un polvo cristalino de color blanco.
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 7,28-7,61 (9H), 7,66 (2H, d), 7,86 (2H, d), 10,57 (1H, s)
EM (EI): 317
(M^{+}).
Ejemplo de referencia
27
Una porción de 500 mg de ácido
4-(bifen-2-ilcarboxamido)benzóico
se disolvió en 5 ml de cloruro de metileno y, enfriando sobre un
baño de hielo, se añadieron a la solución una cantidad
catalíticamente eficaz de dimetilformamida y 220 mg de cloruro de
oxalilo. Tras calentar gradualmente a la temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a la misma
temperatura y después el disolvente se separó por destilación a
presión reducida. El residuo resultante se mezcló con 10 de benceno
y de nuevo se concentró a presión reducida. La materia oleosa
obtenida de este modo se disolvió en 5 ml de cloruro de metileno
para obtener una solución de cloruro de ácido.
Enfriando sobre un baño de hielo, la solución de
cloruro de ácido preparada de este modo se añadió a 2,5 ml de
solución de cloruro de metileno conteniendo 254 mg de
5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina
y 149 mg de piridina. Tras calentar gradualmente a la temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 2
horas a la misma temperatura. La solución de reacción resultante se
mezcló con 5 ml de cloruro de metileno y 10 ml de agua para separar
la capa orgánica que se lavó con posterioridad con 10 ml de ácido
clorhídrico diluido y 10 ml de solución acuosa de carbonato de
sodio al 5%. Tras concentrar la capa orgánica a presión reducida,
el polvo amorfo obtenido de este modo se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de
metileno-acetato de
etilo = 6:1) para recoger las fracciones que contenían el
compuesto de interés, y después el disolvente se eliminó de las
fracciones por destilación para obtener 530 mg de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5,-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]
benzanilida en forma de un polvo amorfo.
Propiedades
fisicoquímicas
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en CDCl_{3}, patrón interno TMS): 2,19 (2H, m), 2,86 (2H, m), 4,03 (2H), 6,69 (1H, m), 6,8-7,6 (15H), 7,85 (1H, m)
\newpage
Tras disolver 2,7 g de
2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida
en 40 ml de cloroformo, la solución resultante se mezcló con 1,92
g de hidrobromuro perbromuro de piridinio y se agitó a 40°C durante
60 minutos. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la
solución de reacción se lavó dos veces con agua y después se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras separar por destilación el
disolvente, el residuo obtenido de este modo se disolvió en 120 ml
de cloroformo, y la solución resultante se mezcló con 2,7 g de
hidrocloruro de acetamidina y 5,52 g de carbonato de potasio y se
sometió a 20 horas de calentamiento a reflujo en una corriente de
argón. La solución de reacción resultante se mezcló con agua y se
sometió a separación de fases para separar la capa de cloroformo
que se secó con posterioridad sobre sulfato de magnesio anhidro.
Tras eliminar el disolvente por destilación, el residuo obtenido de
este modo se recristalizó en alcohol metílico para obtener 2,09 g
de
4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]
benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Este compuesto se cristalizó en 31,5 ml de alcohol etílico y 27,2
ml de ácido clorhídrico 1 N para obtener cristales brutos (cristal
\beta) de hidrocloruro de
4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]
benzazepin-6-il)-carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Estos cristales se suspendieron en 45 ml de acetonitrilo, se
calentaron durante 30 minutos a reflujo, se enfriaron, se
recogieron por filtración y después se secaron para obtener
cristales brutos (cristal \gamma). Después de eso, se
suspendieron en 26 ml de alcohol etílico, se calentaron durante 30
minutos a reflujo, se enfriaron, se recogieron por filtración y
después se secaron para obtener
\hbox{1,6 g} de
hidrocloruro de
4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo-[4,5-d][1]
benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida
en forma de cristales (cristal \alpha).
Propiedades fisicoquímicas (cristal
\alpha)
Punto de fusión:
>300°C
- RMN-H^{1}
- (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): 2,66 (3H, s), 3,00 (1H, t), 4,99 (1H, m), 6,89 (2H), 7,14 (1H, t), 8,02 (1H, d), 10,31 (1H, s), 14,6 (1H, ancho).
EM (EI): 498
(M^{+}).
Ejemplos de
formulación
| Composición | |||
| Formulación 1 | Compuesto de la invención | \hskip10pt 1,9 | mg |
| Acido láctico | \hskip10pt 0,2 | mg | |
| Lactosa | 200 \hskip10pt | mg | |
| Agua destilada para inyectables | \hskip10pt 2,0 | ml en total | |
| Formulación 2 | Compuesto de la invención | \hskip10pt 1,5 | mg |
| Acido láctico | \hskip10pt 0,2 | mg | |
| Glicerol | \hskip5pt 52 \hskip10pt | mg | |
| Agua destilada para inyectables | \hskip10pt 2,0 | ml en total |
Se mezclaron a 300 ml de agua destilada para su
uso en inyectables conteniendo 0,75 g del compuesto de la
invención y 0,1 g de ácido láctico con aproximadamente 500 ml de
agua destilada para inyectables conteniendo 100 g de lactosa (o 26
g de glicerol), y la mezcla se agitó. Los contenidos de la mezcla
resultante se disolvieron calentando la mezcla a 60°C. Tras enfriar
a la temperatura ambiente, el volumen total de la solución se
ajustó a 1.000 ml. La solución preparada de este modo se filtró a
través de un filtro de membrana, se dispensó y se selló en ampollas
en porciones de 2 ml y después se esterilizó para obtener
inyectables, conteniendo cada ampolla 1,5 mg del compuesto de la
invención.
| Composición | |||
| [Tableta] | |||
| Compuesto de la invención | \hskip10pt 5,0 | mg | |
| Lactosa | \hskip5pt 73,2 | ||
| Almidón de maíz | \hskip5pt 18,3 | ||
| Hidroxipropilcelulosa | \hskip10pt 1,0 | ||
| Estearato de magnesio | \hskip10pt 0,5 | ||
| Subtotal | 100 \hskip10pt | mg |
\newpage
| Composición | |||
| [Revestimiento] | |||
| Hidroxipropilmetil | |||
| celulosa 2910 | \hskip10pt 2,5 | mg | |
| Polietilenglicol 6000 | \hskip10pt 0,5 | ||
| Talco | \hskip10pt 0,7 | ||
| Oxido de titanio | \hskip10pt 0,3 | ||
| Subtotal | \hskip10pt 4 \hskip10pt | mg | |
| Total | 104 \hskip10pt | mg |
Se mezclaron a una porción de 25 g del compuesto
de la invención con 366 mg de lactosa y se pulverizaron utilizando
un Sample Mili (Fabricado por Hosokawa Micron). Tras mezclar
uniformemente 391 mg de esta mezcla pulverizada con 91,5 g de
almidón de maíz en una máquina de revestimiento de granulación
fluidificada (fabricada por Okawara Mfg.), se pulverizaron sobre la
mezcla 150 g de solución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 10%
para efectuar la granulación. Después de secar, los gránulos
preparados de este modo se hicieron pasar a través de un tamiz de
malla 24, se mezclaron con 2,5 g de estearato de magnesio y después
se elaboraron en tabletas, pesando cada una 100 mg, mediante una
máquina para formar tabletas giratoria (fabricada por Hata
Tekko-sho) utilizando un sistema de
triturador/mortero de 6,5 mm\diameter 7,8 R. Utilizando un
aparato de revestimiento (fabricado por Freund Sangyo), se
pulverizaron 154 g de una solución acuosa de revestimiento
conteniendo 12,5 g de hidroxipropilcelulosa, 2,5 g de
polietilenglicol 6000, 3,5 g de talco y 1,5 g de óxido de titanio
sobre las tabletas preparadas de este modo para obtener tabletas
revestidas con película que tenían cada una 4 mg de película de
revestimiento y que contenían 5,0 mg del compuesto de la
invención.
Los compuestos preparados en los Ejemplos de
Referencia 1 a 27 y en los Ejemplos 1 a 41 tienen las estructuras
mostradas más abajo.
| Ejemplo de | |
| Referencia | Fórmula química |
| Núm. | |
| 1 |
| Ejemplo de | |
| Referencia | Fórmula química |
| Núm. | |
| 3 |
| Ejemplo de | |
| Referencia | Fórmula química |
| Núm. | |
| 5 |
| Ejemplo de | |
| Referencia | Fórmula química |
| Núm. | |
| 7 |
| Ejemplo de | |
| Referencia | Fórmula química |
| Núm. | |
| 9 |
| Ejemplo de | |
| Referencia | Fórmula química |
| Núm. | |
| 10 |
| Ejemplo de | |
| Referencia | Fórmula química |
| Núm. | |
| 13 |
| Ejemplo de | |
| Referencia | Fórmula química |
| Núm. | |
| 14 |
| Ejemplo de | |
| Referencia | Fórmula química |
| Núm. | |
| 17 |
| Ejemplo de | |
| Referencia | Fórmula química |
| Núm. | |
| 20 |
| Ejemplo de | |
| Referencia | Fórmula química |
| Núm. | |
| 24 |
| Ejemplo | |
| Núm. | Fórmula química |
| 1 |
| Ejemplo | |
| Núm. | Fórmula química |
| 4 |
| Ejemplo | |
| Núm. | Fórmula química |
| 7 |
| Ejemplo | |
| Núm. | Fórmula química |
| 10 |
| Ejemplo | |
| Núm. | Fórmula química |
| 13 |
| Ejemplo | |
| Núm. | Fórmula química |
| 16 |
| Ejemplo | |
| Núm. | Fórmula química |
| 18 |
| Ejemplo | |
| Núm. | Fórmula química |
| 19 |
| Ejemplo | |
| Núm. | Fórmula química |
| 20 |
| Ejemplo | |
| Núm. | Fórmula química |
| 23 |
| Ejemplo | |
| Núm. | Fórmula química |
| 26 |
| Ejemplo | |
| Núm. | Fórmula química |
| 29 |
| Ejemplo | |
| Núm. | Fórmula química |
| 32 |
| Ejemplo | |
| Núm. | Fórmula química |
| 34 |
| Ejemplo | |
| Núm. | Fórmula química |
| 37 |
| Ejemplo | |
| Núm. | Fórmula química |
| 40 |
Ejemplos 42 a
95
Según los procedimientos descritos en la memoria,
se preparan los compuestos que tienen las estructuras mostradas más
abajo.
Ejemplos 42 a
49
| Núm. | R | R' | Núm. | R | R' |
| 42 | -(CH_{2})_{2}NH_{2} | 4-CH_{3} | 46 |
Ejemplos 50 a
63
| Núm. | R | R'' | Núm. | R | R'' |
| 50 | NH_{2} | -OiPr | 57 |
Ejemplos 64 a
75
| Núm. | R | R' | Núm. | R | R' |
| 64 | -CH_{2}NH_{2} | H | 70 |
Ejemplos 76 a
93
Ejemplos 94 a
103
| Núm. | R | R' | Núm. | R | R' |
| 94 | H | H | 99 | -NH_{2} | H |
| 95 |
Ejemplos 104 a
113
| Núm. | R | R^{5} | R'' | Núm. | R | R^{5} | R'' |
| 104 | -(CH_{2})_{2}NH_{2} | -H | -OiPr | 109 | -NHCO(CH_{2})_{2}NH_{2} | -H | -OiPr |
| 105 |
Claims (10)
1. Un compuesto seleccionado entre los derivados
de benzazepina de anillo condensado de 5 miembros aromáticos que
contienen nitrógeno de fórmula (I) y las sales de los mismos
donde
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre átomos de hidrógeno y halógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6}, y un grupo amino opcionalmente
sustituido con grupos alquilo C_{1}-C_{6};
A es un enlace sencillo o un grupo de fórmula
-NHCO-(CR^{3}R^{4})_{n}-;
n es 0 o un entero de 1 a 3;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre un átomo de hidrógeno y grupos alquilo
C_{1}-C_{6} o pueden formar juntos un grupo
alquileno C_{2}-C_{7};
el anillo C es un anillo de benceno que tiene de
1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre [i] un
grupo fenilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
\hbox{C _{1} -C _{6} ,} amino, mono- o
di-alquil (C_{1}-C_{6}) amino,
hidroxilo o carboxilo o un átomo de halógeno, [ii] un grupo
imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, piridilo,
pirazinilo y pirimidinilo opcionalmente sustituidos con un grupo
alquilo \hbox{C _{1} -C _{6} ,}
cicloalquilo o fenilo; yel anillo B es un anillo de 5 miembros aromático
que contiene nitrógeno que tiene al menos un átomo de nitrógeno y
opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre y que tiene
opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que no está sustituido o está
sustituido con un grupo amino, un grupo mono- o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un
grupo alcanoil (C_{1}-C_{6}) amino sustituido
con un grupo amino o un grupo mono- o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un
grupo 1-pirrolidinilo, piperidino o morfolino, un
grupo 1-piperazinilo opcionalmente sustituido con
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} en el átomo de
nitrógeno del anillo, un grupo guanidino o amidino, o un grupo
fenilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo o triazolilo
opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
(c) un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8
átomos de carbono;
(d) un grupo amino, o un grupo amino mono- o di-
sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un
grupo alcanoílo
\hbox{C _{1} -C _{6} }
(cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con
un grupo amino o un grupo mono- o
di-alquil(C_{1}-C_{6})amino);
o(e) un grupo guanidino o amidino.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde
el anillo B tiene la fórmula:
donde uno de X^{1} y X^{3} es -N y el otro es
-NR^{5}-, -O-, -S- o
-N-;
X^{2} es -CR^{6}-, -O-, -S- o -N-;
R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{6} se selecciona entre los sustituyentes a)
a e).
3. Un compuesto según la reivindicación 2, donde
uno de X^{1} y X^{3} es =N- y el otro es -NR^{5}-, -O- o -S-,
y X^{2}
\hbox{es -CR ^{6} -.} 4. Un compuesto según la reivindicación 3, donde
el anillo B tiene la fórmula:
5. Un compuesto según la reivindicación 4, donde
dicho anillo C es un anillo de benceno que tiene, opcionalmente en
posición orto, un sustituyente seleccionado entre [i] un grupo
fenilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, mono- o
dialquil (C_{1}-C_{6}) amino, hidroxilo o
carboxilo o un átomo de halógeno y [ii] los grupos imidazolilo,
triazolilo, tetrazolilo y pirrolilo opcionalmente sustituidos con
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, donde
el anillo C es un anillo de benceno que está sustituido con un
grupo fenilo sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, donde
R^{6} es
a)un átomo de hidrógeno;
b) un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que no está sustituido o está
sustituido con
un grupo amino, mono- o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
piridilo, morfolino o fenilo, o un grupo imidazolilo opcionalmente
sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
c) un grupo ciclopropilo;
d) un grupo amino,
alquil(C_{1}-C_{6})amino
sustituido con dimetilamino o aminoalcanoil
(C_{1}-C_{6}) amino; o
e) un grupo guanidino.
8. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado entre
4'-[(2-Metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]
[1]-benzazepin-6-il)
carbonil]-2-fenilbenzanilida;
4'-[(2-Etil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]
[1]-benzazepin-6-il)
carbonil]-2-fenilbenzanilida;
4'-[(2-Ciclopropil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]
[1]-benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida;
4'-[(2-Propil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]
[1]-benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida;
y las sales de
cualquiera de los mismos.
cualquiera de los mismos.
9. Un compuesto o los compuestos seleccionados
entre los isómeros geométricos, los isómeros ópticos, los
tautómeros, los hidratos y los solvatos de los compuestos según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
\newpage
10. Una composición farmacéutica, v.g. un
antagonista de arginin-vasopresina, que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores como
ingrediente activo.
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