ES2198474T3 - Compuestos heterociclicos. - Google Patents
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A UN DERIVADO DE ACIDO PIRIDONOCARBOXILICO N{SUB,1}SUSTITUIDO (HALOGENOCICLOPROPILO) REPRESENTADOS POR LA SIGUIENTE FORMULA (I): EN LA QUE X{SUP,1} ES UN ATOMO DE HALOGENO O UN ATOMO DE HIDROGENO; X{SUP,2} ES UN ATOMO DE HALOGENO; R{SUP,1} ES UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO HIDROXILO, UN GRUPO TIOL, UN GRUPO HALOGENOMETILO, UN GRUPO AMINO, UN GRUPO ALQUILO O UN GRUPO ALCOXI QUE PUEDEN TENER UN GRUPO SUSTITUTO; R{SUP,2} ES UN GRUPO REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA (II):EN LA QUE R{SUP,3} Y R{SUP,4} SON INDEPENDIENTEMENTE UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO Y N ES UN NUMERO ENTERO IGUAL A 1 O 2; A ES UN ATOMO D NITROGENO O UNA ESTRUCTURA PARCIAL DE LA SIGUIENTE FORMULA (III) EN LA QUE X{SUP,3} ES UN ATOMO DE HIDROGENO, UN ATOMO DE HALOGENO, UN GRUPO CIANO, UN GRUPO AMINO, UN GRUPO ALQUILO, UN GRUPO HALOGENOMETILO, UN GRUPO ALCOXILO O UN GRUPO HALOGENOMETOXI QUE PUEDEN TENER UN GRUPO SUSTITUTO; Y R ES UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO FENILO, UN GRUPO ACETOXIMETILO, UN GRUPO PIVALOILOXIMETILO, UN GRUPO ETOXICARBONILO, UN GRUPO COLINA, UN GRUPO DIMETILAMINOETILO, UN GRUPO 5-INDANILO, UN GRUPO FTALIDINILO, UN GRUPO 5-ALQUIL-2-OXO-1,3-DIOXOL-4-ILMETILO, UN GRUPO 3-ACETOXI-2-OXOBUTILO, UN GRUPO ALQUILO, UN GRUPO ALCOXIMETILO O UN GRUPO FENILALQIULO, Y OBTIENE UN COMPUESTO UTIL COMO DROGAS ANTIBACTERIANAS.
Description
Compuestos heterocíclicos.
Esta invención se refiere a un compuesto
antibacteriano útil como medicinas, fármacos para animales,
fármacos para piscifactorías o conservantes antibacterianos y a un
fármaco antibacteriano o preparación antibacteriana que contiene lo
mismo.
Aunque, en los documentos
JP-A-64-56673 y
JP-A-3-86875 (el
término ``JP-A'' como se usa en este documento
significa una ``solicitud de patente japonesa publicada sin
examinar'') así como en EP-A 413 455, se describen
derivados de quinolona que tienen un grupo
1-amino-3-azabiciclo[3,2,0]
heptan-3-ilo o un grupo
1-amino-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-ilo
como sustituyente, no se conoce nada sobre el derivado de quinolona
de la presente invención que tiene el sustituyente derivado de este
compuesto heterocíclico bicíclico condensado
amino-sustituido y que también tiene un grupo
halogenociclopropilo en la posición 1.
En los últimos años se han descubierto agentes
antibacterianos sintéticos de quinolona que no sólo tienen
actividades antibacterianas sino también una excelente distribución
biológica tal como absorbancia oral, distribución en órganos,
velocidad de excreción urinaria y similares, y ahora varios de tales
compuestos se suministran al campo clínico como agentes
quimioterapéuticos eficaces contra diversas enfermedades
infecciosas. Sin embargo, en los últimos años, en el campo clínico,
se ha aumentado la presencia de cepas bacterianas que tienen baja
sensitividad a estos fármacos. Además, como el caso del
Staphylococcus aureus (MRSA) que tiene menos sensibilidad
contra los antibióticos \beta-lactama, están
aumentando cepas que tienen baja sensibilidad a los agentes
antibacterianos sintéticos de quinolona incluso entre las cepas
que son resistentes a otros fármacos diferentes de los agentes
antibacterianos sintéticos de quinolona. Por lo tanto, en le campo
clínico se ha requerido el desarrollo de fármacos que tienen mayor
eficacia.
El documento EP-A 593 766
describe derivados de quinolona
1-halogenociclopropil-sustituidos
tales como
El documento EP-A 812 838
describe derivados de quinolona en los que el sustituyente en la
posición 7 se representa por la fórmula
en la que R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior o un grupo amino- protector; R_{3} y R_{4}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo
hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alcoxi inferior o un grupo alquilo
inferior; y n es un número entero de 0 ó
1.
Los inventores de la presente invención piensan
que las estructuras de los sustituyentes en las posiciones 7 y 1
están enormemente implicados en la actividad antibacteriana, la
eficacia y la seguridad de los agentes antibacterianos sintéticos
de quinolona. Por lo tanto, los presentes inventores han realizado
intensos estudios para obtener un compuesto que tenga una gran
actividad antibacteriana contra una amplia gama de bacterias
incluyendo cepas resistentes a quinolona y han descubierto como
resultados que un derivado de quinolona que tiene un grupo
sustituyente derivado de un compuesto heterocíclico bicíclico
condensado amino-sustituido en la posición 7 muestra
una fuerte actividad antibacteriana contra bacterias
Gram-positivas y Gram-negativas,
particularmente bacterias resistentes a la quinolona incluyendo
MRSA, y que no sólo puede obtenerse la actividad antibacteriana
sino también una excelente eficacia y seguridad por un derivado de
quinolona en el que la posición 1 se sustituye con un grupo
halogenociclopropilo, particularmente un grupo
fluorociclopropilo.
En el derivado de quinolona de la presente
invención, sólo se atribuye un par de enantiómeros al resto anillo
de halogenociclopropano que se encuentra en la posición 1 en
ausencia de estereoisomerismo en otros sustituyentes. Esto se
origina en una relación estereoquímica entre el resto ácido
piridonacarboxílico y el átomo de halógeno sobre el anillo de
ciclopropano. Cuando los isómeros formados de este forma son
racémicos, estos derivados son mezclas de enantiómeros que podrían
usarse como tal en forma de una medicina.
Por otro lado, cuando el estereoisomerismo
también está presente en otras posiciones, particularmente en el
sustituyente de la posición 7, además del estereoisomerismo del
resto anillo de halogenociclopropeno, tal derivado de quinolona
está compuesto por diastereómeros, lo que significa que están
presentes 4 o más estereoisómeros. Como la mezcla de diastereómeros
es una mezcla de compuestos que tienen diferentes propiedades
físicas, es difícil administrar la mezcla en forma de una
medicina.
Los presentes inventores se han esforzado
intensamente para obtener un compuesto de quinolina compuesto por
un solo estereoisómero incluso en el caso de un derivado de
quinolona
1-(1,2-cis-2-halogenociclopropil)-sustituido
que está compuesto por diastereómeros.
Como resultado, los presentes inventores han
conseguido obtener cada enantiómero de
cis-2-fluorociclopropilamina en
forma de un compuesto puro. Los presentes inventores también han
conseguido obtener cada uno de los enantiómeros originados en el
anillo de fluorociclopropano del derivado de quinolona en forma de
un compuesto que consiste en un único isómero, a partir de la
cis-fluorociclopropilamina pura. Los presentes
inventores también han conseguido obtener cada isómero del
compuesto heterocíclico bicíclico condensado
amino-sustituido que tiene un átomo de carbono
asimétrico y un nitrógeno como átomo hetero, en forma de un
compuesto puro.
El éxito en la obtención de tal derivado de
quinolona y del compuesto heterocíclico bicíclico condensado
amino-sustituido que tiene un átomo de nitrógeno
como átomo hetero, ambos útiles como intermedios sintéticos, ha
hecho posible la síntesis de un derivado de quinolona
estereoquímicamente único compuesto por un único diastereómero.
A partir de entonces, la presente invención se ha
realizado sobre la base del descubrimiento de que el nuevo derivado
de quinolona de la presente invención que tiene un grupo derivado
del compuesto heterocíclico bicíclico condensado
amino-sustituido en la posición 7 y el grupo
halogenociclopropilo en la posición 1 es un compuesto que es muy
seguro y que muestra una excelente actividad contra una amplia gama
de especies bacterianas incluyendo cepas resistentes a la
quinolona.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a un derivado del ácido piridonacarboxílico
N_{1}-(halogenociclopro-pil)-sustituido
representado por la fórmula (I):
en la que X^{1} representa un átomo de halógeno
o un átomo de
hidrógeno;
X^{2} representa un átomo de
halógeno;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo
amino;
X^{2} representa un grupo que tiene una
estructura derivada de un compuesto heterocíclico bicíclico
condensado amino-sustituido, representado por la
fórmula
(IIa):
A representa un átomo de nitrógeno o una
estructura parcial de fórmula (III):
en la que X^{3} representa un átomo de
halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un
grupo halogenometilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono o un grupo halogenometoxilo;
y
R representa un átomo de hidrógeno, un grupo
fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un
grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo,
un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidilo, un grupo
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo,
un grupo
3-acetoxi-2-oxobutilo,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo
fenilalquilo compuesto por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo
fenilo;
o una sal del
mismo;
La presente invención también se refiere al
compuesto mencionado anteriormente o a una sal del mismo, donde el
grupo halogenociclopropilo en la fórmula (I) es un grupo
1,2-cis-2-halogenociclopropilo.
La presente invención también se refiere al
compuesto mencionado anteriormente o a una sal del mismo, donde
R^{2} en la fórmula (I) es un sustituyente estereoquímicamente
puro.
La presente invención también se refiere al
compuesto mencionado anteriormente o a una sal del mismo, donde el
grupo halogenociclopropilo en la fórmula (I) es un sustituyente
estereoquímicamente puro.
La presente invención también se refiere al
compuesto mencionado anteriormente o a una sal del mismo, donde el
grupo halogenociclopropilo es un grupo
(1R,2S)-2-halogenociclopropilo.
La presente invención también se refiere al
compuesto mencionado anteriormente o a una sal del mismo, donde
X^{2} es un átomo de flúor.
La presente invención también se refiere a un
fármaco antibacteriano que contiene el compuesto mencionado
anteriormente de la fórmula (I) o una sal del mismo como
ingrediente activo.
A continuación se describen sustituyentes del
compuesto de la presente invención representado por la fórmula
(I).
Cuando cada uno de X^{1}, X^{2} y X^{3} es
un átomo de halógeno, X^{1} y X^{2} son más preferiblemente un
átomo de flúor y X^{3} es preferiblemente un átomo de flúor o un
átomo de cloro.
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo
amino.
X^{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un
grupo halogenometilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono o un grupo halogenometoxilo.
Como para X^{3}, el grupo alquilo puede ser
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de
carbono, pero es preferiblemente un grupo metilo, etilo,
n-propilo o isopropilo.
Como el átomo de halógeno del grupo
halogenometilo, se prefiere particularmente un átomo de flúor y el
número de átomos puede ser de 1 a 3. Los ejemplos preferidos del
grupo halogenometilo incluyen un grupo fluorometilo o un grupo
difluorometilo.
El grupo alcoxilo puede tener de 1 a 6 átomos de
carbono y es preferiblemente un grupo metoxilo.
Como el átomo de halógeno del grupo
halogenometoxilo, se prefiere particularmente un átomo de flúor y
el número del átomo puede ser de 1 a 3.
Una combinación preferida de R^{1} y X^{3} es
que R^{1} sea un grupo amino o un átomo de hidrógeno y X^{3}
sea un grupo alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alcoxilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno
o un grupo halogenometoxilo.
En una combinación más preferida, R^{1} es un
grupo amino o un átomo de hidrógeno y X^{3} es un grupo metilo,
un grupo metoxilo, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo
difluorometoxilo.
En una combinación aún más preferida, R^{1} es
un grupo amino o un átomo de hidrógeno y X^{3} es un grupo metilo
o un grupo metoxilo.
Para estos grupos R^{1} y X^{3}, X^{1} y
X^{2} son preferiblemente átomos de flúor.
R^{2} es un grupo que puede estar representado
por la siguiente fórmula (II)
en la que R^{3} y R^{4} son un átomo de
hidrógeno y n es 1. Este grupo se deriva de un compuesto
heterocíclico bicíclico condensado amino-sustituido
representado por la siguiente
fórmula
(aunque en este documento se muestra un caso en
el que el nitrógeno del anillo de 5 miembros está
hidrogeno-sustituido, éste puede estar sustituido
con otro sustituyente tal como un grupo protector para el átomo de
nitrógeno). Este grupo tiene un grupo amino como sustituyente sobre
el átomo de carbono de cabeza de puente. Por lo tanto, este resto
parece tener una estructura de amina cíclica alicíclica de pocos
miembros, de forma que los presentes inventores piensan que esta
estructura desempeña un papel importante para la aparición de las
excelentes propiedades del compuesto de la presente
invención.
La expresión ``compuesto heterocíclico bicíclico
condensado'' como se usa en este documento significa un compuesto
que tiene una estructura formada mediante el reemplazo de un átomo
de carbono que forma una estructura de anillo de un compuesto de
hidrocarburo bicíclico condensado por un heteroátomo tal como un
átomo de nitrógeno o similar;
En la fórmula anterior, R^{3} y R^{4}
represen5tan un átomo de hidrógeno y n es el número entero 1.
La unión con R^{2} en la posición 7 del núcleo
madre del compuesto de quinolona se realiza sobre el átomo de
nitrógeno de R^{2} que forma una estructura de anillo.
Cuando está presente el estereoisomerismo en
R^{2} y el compuesto del núcleo madre de quinolona se deja
reaccionar directamente con una mezcla de estereoisómeros del
compuesto representado por la fórmula R^{2}-H, que
es la fuente del sustituyente R^{2}, el derivado de quinolona
formado se convierte en una mezcla de diastereómeros debido al
grupo
1,2-cis-2-halogenociclopropilo
en la posición 1. Debido a esto, cuando está presente el
estereoisomerismo en R^{2}, es deseable dejar únicamente uno de
los isómeros del compuesto R^{2}-H para
reaccionar con el compuesto del núcleo madre de quinolona.
Cuando R^{2} se introduce en la posición 7 de
la quinolona y el compuesto R^{2}-H contiene un
grupo amino, el grupo amino puede someterse a la reacción en forma
de un compuesto convertido en un grupo protector convencional.
Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen
grupos alcoxicarbonilo tales como butoxicarbonilo terciario,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y similares, grupos
aralquiloxicarbonilo tales como benciloxicarbonilo,
parametoxibenciloxicarbonilo, paranitrobenciloxicarbonilo y
similares, grupos acilo tales como acetilo, metoxiacetilo,
trifluoroacetilo, cloroacetilo, pivaloílo, formilo, benzoílo y
similares, grupos alquilo o aralquilo tales como butilo terciario,
bencilo, paranitrobencilo, parametoxibencilo, trifenilmetilo y
similares, grupos alquilsulfonilo o grupos halogenoalquilsulfonilo
tales como metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo y similares y
grupos arilsulfonilo tales como bencenosulfonilo, toluenosulfonilo
y similares.
Más adelante, se describe el grupo
halogenociclopropilo en la posición N_{1}.
Los ejemplos del átomo de halógeno que se
sustituye incluyen un átomo de flúor y un átomo de cloro, de los
cuales se prefiere particularmente un átomo de flúor.
Con respecto al medio estereoquímico en este
resto, es particularmente deseable que el átomo de halógeno y el
resto ácido piridonacarboxílico adopten una configuración cis
contra el anillo de ciclopropano.
Los isómeros enantioméricos denominados de esta
manera se forman sólo por este resto
cis-2-halogenociclopropilo en la
posición 1 independientemente del estereoisomerismo de los grupos
sustituyentes en otras posiciones, particularmente R^{2} en la
posición 7. Se ha descubierto en cada uno de estos isómeros una
fuerte actividad antibacteriana y una gran seguridad.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención
tiene una estructura en la que existen diastereómeros y tal
compuesto de la presente invención se administra a seres humanos y
a animales, es deseable administrar un compuesto que comprenda un
diastereómero puro. La expresión ``comprender un diastereómero
puro'' no sólo significa un caso en el que el otro diastereómero
esté totalmente ausente sino también un caso de grado químicamente
puro. En otras palabras, el otro diastereómero puede contenerse en
un grado tal que no ejerza influencias sobre las constantes físicas
y las actividades fisiológicas.
Además, la expresión ``estereoquímicamente puro''
significa que cuando un compuesto tiene una pluralidad de especies
isoméricas debido a su átomo de carbono asimétrico, el compuesto
está compuesto únicamente por una de estas especies. El término
``puro'' en este caso también puede considerarse de la misma forma
que se ha descrito anteriormente.
El derivado del ácido piridonacarboxílico de la
presente invención puede usarse en su forma libre, o como una sal
de adición de ácidos o una sal de su grupo carboxilo. Los ejemplos
de sales de adición de ácidos incluyen sales ácidas inorgánicas
tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, bromhidrato, yodhidrato,
fosfato y similares y sales ácidas orgánicas tales como acetato,
metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, citrato,
maleato, fumarato, lactato y similares.
La sal del grupo carboxilo puede ser cualquiera
de las sales inorgánicas u orgánicas tales como sal de litio, sal
sódica, sal de potasio y las sales de metales alcalinos similares,
sal de magnesio, sal de calcio y las sales de metales
alcalinotérreos similares, sal de amonio, sal de trietilamina, sal
de N-metilglucamina, sal de
tris-(hidroxi-metil)aminometano y
similares.
Además, esta forma libre, las sales de adición de
ácidos y las sales del grupo carboxilo del derivado de ácido
piridonacarboxílico pueden estar presentes en forma de
hidratos.
Por otro lado, los derivados de quinolona, en los
que el resto ácido carboxílico es un éster, son útiles como
intermedios y profármacos sintéticos. Por ejemplo, son útiles como
intermedios sintéticos ésteres de alquilo, ésteres de bencilo,
ésteres de alcoxialquilo, ésteres de fenilalquilo y ésteres de
fenilo.
Son ejemplos de ésteres a usar como profármacos
aquellos que se hidrolizan fácilmente en el cuerpo vivo para formar
un ácido carboxílico libre, tal como éster de acetoximetilo, éster
de pivaloiloximetilo, éster de etoxicarbonilo, éster de colina,
éster de dimetilaminoetilo, éster de 5-indalilo,
éster de ftalidilo y ésteres de oxoalquilo tales como
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il
metil éster,
3-acetoxi-2-oxobutil
éster y similares.
El compuesto de la presente invención
representado por la fórmula (I) puede producirse mediante diversos
métodos. En un ejemplo preferido, éste puede producirse dejando
reaccionar el compuesto de la fórmula R^{2}-H (en
la que R^{2} es como se ha definido en la relación precedente de
la fórmula (I), con la excepción de que el grupo amino puede estar
protegido por un grupo protector Rx del átomo de nitrógeno) o una
sal de adición de ácidos del mismo con un compuesto (un compuesto
de núcleo madre de quinolona) representado por la fórmula (VI):
en la que X es un sustituyente que sirve como un
grupo saliente, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro,
un átomo de bromo, un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 3
átomos de carbono o un grupo arilsulfonilo tal como un grupo
bencenosulfonilo, un grupo toluenosulfonilo y similares, R es igual
que el R definido en la fórmula (I) o un grupo representado por la
fórmula
(VII):
en la que cada uno de R^{11} y R^{12} es un
átomo de flúor o un grupo alquilcarboniloxi
inferior,
y X^{1}, X^{2}, R^{1} y A son como se han
definido en la fórmula
(I).
El grupo protector Rx del átomo de nitrógeno es
cualquier grupo usado generalmente en este campo, y los ejemplos de
tales grupos protectores incluyen grupos alcoxicarbonilo tales como
butoxicarbonilo terciario,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y similares, grupos
aralquiloxicarbonilo tales como benciloxicarbonilo,
parametoxibenciloxicarbonilo, paranitrobenciloxicarbonilo y
similares, grupos acilo tales como acetilo, metoxiacetilo,
trifluoroacetilo, cloroacetilo, pivaloílo, formilo, benzoílo y
similares, grupos alquilo o aralquilo tales como butilo terciario,
bencilo, paranitrobencilo, parametoxibencilo, trifenilmetilo y
similares, grupos alquilsulfonilo o halogenoalquilsulfonilo tales
como metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo y similares, y
grupos arilsulfonilo tales como bencenosulfonilo, toluenosulfonilo
y similares.
Cuando R es un ácido carboxílico derivado de un
grupo aralquilo que comprende un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos
de carbono o un grupo compuesto de un grupo alquileno que tiene de
1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo, el compuesto de interés
representado por la fórmula (I) puede obtenerse realizando la
conversión en el correspondiente ácido carboxílico en condiciones
ácidas o básicas que son comunes en la hidrólisis de los ésteres de
ácidos carboxílicos y, si es necesario en tal caso que se protejan
otros sustituyentes, la retirada del grupo protector en las
correspondientes condiciones adecuadas.
Cuando R en el compuesto de la fórmula (I) es un
grupo representado por la fórmula (VII) mencionada anteriormente,
su conversión en el correspondiente ácido carboxílico puede hacerse
realizando en primer lugar su reacción de sustitución con el
compuesto R^{2}-H y después tratando con un
compuesto ácido o básico.
La reacción de sustitución del compuesto de
fórmula (VI) con el compuesto de R^{2}-H puede
realizarse con o sin un disolvente. Cuando se usa un disolvente,
éste puede ser inerte en las condiciones de reacción. Los ejemplos
de disolventes adecuados incluyen dimetilsulfóxido, piridina,
acetonitrilo, etanol, cloroformo, dimetilformamida,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidona,
tetrahidrofurano, agua, 3-metoxibutanol y mezclas de
los mismos.
La reacción puede realizarse en una temperatura
generalmente de la temperatura ambiente a 200ºC, preferiblemente de
25 a 150ºC. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 48 horas, y la
reacción se completa generalmente en un tiempo de 30 minutos a 2
horas.
Es ventajoso realizar la reacción en presencia de
un receptor ácido que incluye bases inorgánicas tales como
carbonatos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o metales
alcalinotérreos y compuestos básicos orgánicos tales como
trietilamina, piridina y similares.
Lo siguiente describe ejemplos de la síntesis de
compuestos heterocíclicos bicíclicos condensados
amino-sustituidos. Por ejemplo, puede obtenerse
1-terc-butoxicarbonilamino-3-[(1S)-feniletil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano
que comprende un isómero estereoquímicamente puro mediante el
siguiente método.
Es decir, en primer lugar se deja reaccionar
(S)-(-)-feniletilamina con glicidol usando etanol
como disolvente y después con acrilonitrilo para dar
N-(2-cianoetil)-N-[(1S)-feniletil]-3-amino-1,2-propanodiol.
Este compuesto se deja reaccionar con trifenilfosfina y
tetrabromuro de carbono para dar
N-(2-cianoetil)-N-[(1S)-feniletil]-3-amino-1,2-dibromopropano.
Se deja que este compuesto sufra la reacción en presencia de una
base fuerte para producir
1-ciano-3-[(1S)-feniletil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano.
Ya que este compuesto tiene un grupo feniletilo en la posición 3 y
un átomo de carbono asimétrico en la posición 1, se obtiene una
mezcla de diastereómeros. Estos isómeros pueden separarse de cada
uno de los otros mediante una cromatografía en columna sobre gel de
sílice o una cromatografía de realización líquida. Cada uno de los
isómeros así obtenidos se deja reaccionar con una base mediante un
método convencional para producir el ácido
3-[(1S)-feniletil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxílico.
Cuando este compuesto se somete a reacción de Curtius en presencia
de terc-butanol, éste puede convertirse de una vez en el
ácido
3-[(1S)-feniletil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxílico
protegido. Esta reacción puede realizarse fácilmente cuando se usa
difenilfosforilazida, pero la síntesis de la azida intermedia no se
limita a ningún método sintético que pueda emplearse. Cuando se
retira el grupo feniletilo de este compuesto mediante hidrogenación
catalítica en un método convencional, se obtiene
1-terc-butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3,1,0]hexano
que comprende un isómero óptico puro.
Puede realizarse la síntesis de un compuesto de
fórmula (VIII) comprende un único isómero de un derivado de
cis-2-fluorociclopropilamina
ópticamente activo, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito
en
JP-A-2-231475.
(Esquema pasa a página
siguiente)
Puede sintetizarse
6,7,8-trifluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,
4-dihidro-5-hidroxi-4-oxoquinolina-3-carboxilato
como un miembro de los compuestos representados por la fórmula
(VIII) de la siguiente manera.
Se deja reaccionar
2,3,4,5,6-pentafluorobenzoilacetato de etilo con
dimetilacetal de N,N-dimetilformamida y después con
p-toluenosulfonato de
(1R,2S)-2-fluorociclopropilamina en
presencia de trietilamina o el agente de retirada del ácido
similar, por lo que se obtiene
5,6,7,8-tetrafluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-ciclopropil]-1,
4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato.
Este compuesto se deja reaccionar con alcohol de
bencilo en presencia de una base para dar
5-benciloxi-6,7,
8-trifluoro-1-[(1R,
2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato
de etilo. Esta reacción puede realizarse de acuerdo con cualquier
método conocido en este campo. Los ejemplos de la base útil en esta
reacción incluyen hidruro sódico, carbonato potásico, hidróxido
sódico e hidróxido potásico.
Cuando este compuesto se trata en condiciones
ácidas, se obtiene
6,7,8-trifluoro-1-[(1R,2S)-2-
\hbox{fluorociclopropil]-1,}
4-dihidro-5-hidroxi-4-oxoquinolina-3-carboxilato.
Puede obtenerse un miembro del compuesto de
fórmula (VIII) en el que R^{1} es un grupo amino y X^{3} es un
grupo alquilo inferior de la misma manera que se ha descrito
anteriormente, usando ácido
2,4,5-trifluoro-6-nitrobenzoico
que tiene un grupo alquilo inferior en su posición 3, como material
de partida que se obtiene sometiendo el ácido
2,4,5-trifluorobenzoico que tiene un grupo alquilo
inferior en su posición 3 mediante nitración del modo habitual.
Aunque el ácido
3-metil-2,4,5-trifluorobenzoico
puede producirse de acuerdo con el método descrito en
JP-A-61-205240 o
JP-A-3-95176, éste
puede sintetizarse más fácilmente mediante el siguiente método.
Es decir, se deja reaccionar un diéster del ácido
3,4,5,6-tetrafluoroftálico con un diéster de ácido
malónico usando una base para dar, por ejemplo,
4-dietoxicarbonilmetil-3,5,6-trifluoroftalato
de dietilo.
La base, que puede usarse en esta reacción, puede
ser una base orgánica o una base inorgánica, y los ejemplos de las
bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos,
hidrogenocarbonatos y similares de metales alcalinos, tales como
hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato
de litio, carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico,
bicarbonato potásico y similares. También pueden usarse en esta
reacción los catalizadores de transferencia de fase tales como
sales amónicas cuaternarias y similares.
Los ejemplos de la base orgánica incluyen
trialquilaminas tales como trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, N,N-diisopropiletilamina y
similares, dialquilanilinas tales como dietilanilina, dimetilanilina
y similares y compuestos heterocíclicos saturados o aromáticos
tales como N-metilmorfolina, piridina,
N,N-dimetilaminopiridina y similares.
Cuando se usa un disolvente, éste puede ser
inerte en las condiciones de reacción. Los ejemplos de disolventes
adecuados incluyen dimetilsulfóxido, piridina, acetonitrilo,
etanol, cloroformo, dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, benceno,
tolueno, agua y mezclas de los mismos.
La reacción puede realizarse a una temperatura
generalmente de 0 a 150ºC, preferiblemente de 25 a 100ºC.
Posteriormente, se hidroliza
4-dietoxicarbonilmetil-3,5,6-trifluoroftalato
de dietilo en una condición ácida o básica para producir el ácido
4-carboximetil-3,5,6-trifluoroftálico.
Los ejemplos del ácido que se usa en esta
reacción incluyen ácido sulfúrico concentrado y ácido clorhídrico
concentrado. Los ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas
tales como hidróxidos, carbonatos, hidrogenocarbonatos y similares
de metales alcalinos, incluyendo hidróxido de litio, hidróxido
sódico, hidróxido potásico, carbonato de litio, carbonato sódico,
carbonato potásico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico y
similares.
El ácido
4-carboximetil-3,5,6-trifluoroftálico
así obtenido se calienta en dimetilsulfóxido en presencia de una
base para dar el ácido
3-metil-2,4,5-trifluorobenzoico.
Los ejemplos de las bases orgánicas a usar en
esta reacción incluyen trialquilaminas tales como trietilamina,
tripropilamina, tributilamina,
N,N-diisopropiletilamina y similares,
dialquilanilinas tales como dietilanilina, dimetilanilina y
similares y compuestos heterocíclicos saturados o aromáticos tales
como N-metilmorfolina, piridina,
N,N-dimetilaminopiridina y similares.
La reacción puede realizarse a una temperatura
generalmente de 100 a 200ºC, preferiblemente de 100 a 150ºC. La
reacción puede realizarse durante de 1 a 96 horas, pero
generalmente se completará dentro de 5 a 48 horas.
Este proceso de producción puede realizarse de la
misma manera cuando se usa como material de partida
3,4,5,6-tetrafluoroftalonitrilo en lugar del
diéster del ácido 3,4,5,6-tetrafluoroftálico.
También puede usarse malononitrilo en lugar del diéster del ácido
malónico, y un diéster del ácido alquilmalónico y un
alquilmalononitrilo son útiles para la producción del ácido
3-alquil-2,4,5-trifluoro-6-nitrobenzoico
que tiene un grupo alquilo diferente del grupo metilo.
Como el compuesto de la presente invención
muestra acciones antibacterianas fuertes, éste puede usarse en
forma de medicinas para seres humanos, animales y peces o
conservantes de compuestos químicos agrícolas y comida.
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa como una medicina en seres humanos, su dosis puede estar en el
intervalo de 50 mg a 1 g, preferiblemente de 100 mg a 300 mg, por
adulto al día.
Cuando se usa en animales, su dosis varía
dependiendo del propósito de la administración (tratamiento o
prevención), la clase y el tamaño de cada animal a tratar, la clase
de bacteria patogénica infectada y el grado de infección, pero
generalmente está en el intervalo de 1 a 200 mg, preferiblemente de
5 a 100 mg, al día por 1 kg de peso corporal del animal.
La dosis diaria puede usarse de una vez al día o
puede dividirse en 2 a 4 dosis al día. Si es necesario, la dosis
diaria puede exceder el intervalo mencionado anteriormente.
Como el compuesto de la presente invención es
activo en un amplio intervalo de microorganismos que causan
diversos tipos de enfermedades infecciosas, éste puede curar,
prevenir o aliviar las enfermedades causadas por estos
microorganismos patogénicos.
Los ejemplos de bacterias y microorganismos
bacterioides sensibles al compuesto de la presente invención
incluyen el género Staphylococcus, Streptococcus pyogenes,
hemolytic streptococcus, enterococcus, pneumococcus, el género
Peptostreptococcus, gonococcus, Escherichia coli, el género
Citrobacter, el género Shigella, bacilo de
Friedlander, el género Enterobacter, el género
Serratia, el género Proteus, Pseudomonas
aeruginosa, Haemphilus influenzae, el género
Acinetobacter, el género Campylobacter, Chilamydia
trachomatis y similares.
Los ejemplos de las enfermedades provocadas por
estos microorganismos patogénicos incluyen foliculitis, divieso,
carbunco, erisipela, flemón, linfagitis, panadizo, absceso
subcutáneo, hidradenitis, acné, ateroma infeccioso, absceso
perirrectal, mastitis, infecciones secundarias superficiales tales
como una lesión, lesión por quemadura, herida por operación y
similares, faringolaringitis, bronquitis aguda, tonsilitis,
bronquitis crónica, bronquiectasis, panbronquiolitis difusa,
infección secundaria de una enfermedad respiratoria crónica,
neumonía, pielonefritis, cistitis, prostatitis, epidermitis,
uretritis gonocócica, uretritis no gonocócica, colecistitis,
colangitis, disentería bacilar, enteritis, anexitis uterina,
infección intrauterina, bartolintitis, blefaritis, orzuelo,
dacriocistitis, tarsadentitis, úlcera corneana, otitis media,
sinusitis, inflamación del periodonto, inflamación de la
pericorona, inflamación de la mandíbula, peritonitis, endocarditis,
sepsis, meningitis, infección dérmica y similares.
El compuesto de la presente invención también es
eficaz contra diversos microorganismos que provocan enfermedades
infecciosas en animales, tales como aquellas que pertenecen a lo
géneros Escherichia, Salmonella, Pasteurelle, Haemophilus,
Bordetella, Staphylococcus, Mycoplasma y similares. Los
ejemplos ilustrativos de tales enfermedades incluyen infección por
colibacilus, enfermedad de los pollo, fiebre paratifoidea de pollo,
cólera de las aves de corral, coriza infecciosa, infección por
estafilococos, infección por micoplasma y similares en el caso de
pájaros, infección por colibacilus, salmonelosis, pasteurellosis,
infección hemófila, rinitis atrófica, epidermis exudativa,
infección por micoplasma y similares en el caso de los cerdos,
infección por colibacilus, salmonelosis, sepsis hemorrágica,
infección por micoplasma, pleuroneumonía bovina, mastitis bovina y
similares en el caso del ganado, sepsis coli, infección de
salmonela, sepsis hemorrágica, empiema uterino, cistitis y
similares en el caso de los perros y pleuresía exudativa, cistitis,
rinitis crónica, infección hemófila, diarrea felina, infección por
micoplasma y similares en el caso de los gatos.
El agente antibacteriano, que comprende el
compuesto de la presente invención, puede prepararse haciendo uso
de diversos métodos de preparación de fármacos farmacéuticos usados
comúnmente seleccionando la forma de dosificación apropiada que
corresponden a cada método de administración. Los ejemplos de las
formas de dosificación del agente antibacteriano que contiene el
compuesto de la presente invención como el compuesto activo incluyen
preparaciones orales tales como comprimidos, polvos, cápsulas,
soluciones, jarabes, elixires, suspensiones oleosas o acuosas y
similares.
Cuando se usa en forma de inyecciones, la
preparación puede contener un agente de estabilización, un agente
antiséptico y un agente de solubilización. Como se pide en
ocasiones, una solución que puede contener tales sustancias
auxiliares puede envasarse en recipientes y puede obtenerse en una
sólida por liofilización o por medios similares que se van disolver
de nuevo antes de su uso. Además, puede envasarse un recipiente con
una sola dosis o con múltiples dosis.
El agente antibacteriano de la presente invención
también puede obtenerse en preparaciones para el uso externo tales
como soluciones, suspensiones, emulsiones, pomadas, geles, cremas,
lociones, pulverizadores y similares.
Las preparaciones sólidas contienen aditivos
farmacéuticamente aceptables junto con el compuesto activo y pueden
producirse mezclando estos aditivos opcionalmente seleccionados,
por ejemplo, a partir de cargas, diluyentes, aglutinantes, agentes
de desintegración, agentes de solubilización, agentes de
humidificación, lubricantes y similares.
Las preparaciones líquidas incluyen soluciones,
suspensiones, emulsiones y similares que pueden contener agentes de
suspensión, agentes emulsionantes y similares como aditivos.
Cuando el compuesto de la presente invención se
aplica a animales, esto puede efectuarse, por ejemplo, mediante un
método en el que el compuesto se administra por vía oral
directamente o después de añadirlo a la comida, mediante otro
método en el que el compuesto se obtiene en una solución y después
se administra por vía oral directamente o después de añadirlo al
agua potable o a la comida o mediante una inyección.
Cuando el compuesto de la presente invención se
administra a animales, esto puede obtenerse opcionalmente en
polvos, subtilaes finos, polvos solubles, jarabes o inyecciones de
acuerdo con las técnicas usadas normalmente en este campo.
A continuación se muestran ejemplos de la
formulación de las preparaciones farmacéuticas.
Ejemplo de preparación
1
| Compuesto del Ejemplo de la Invención 2 | 100,0 mg |
| Almidón de trigo | 23,0 mg |
| Calcio CMC | 22,5 mg |
| Hidroximetilcelulosa | 3,0 mg |
| Estereato de magnesio | 1,5 mg |
| Total | 150,0 mg |
Ejemplo de preparación
2
| Compuesto del Ejemplo de la Invención 2 | 1-10 g |
| Ácido acético o hidróxido sódico | 0,5-2 g |
| Paraoxibenzoato de etilo | 0,1 g |
| Agua purificada | 88,9-98,4 g |
| Total | 100 g |
Ejemplo de preparación
3
| Compuesto del Ejemplo de la Invención 2 | 1-10 g |
| Fécula de trigo | 98,5-98,5 g |
| Anhídrido silícico blanco | 0,5 g |
| Total | 100 g |
\newpage
Los siguientes Ejemplos de la Invención y de
Referencia se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente
invención, pero sin limitación. La actividad antibacteriana de los
compuestos ópticamente activos de interés se ensayó de acuerdo con
el método convencional diseñado por la Sociedad Japonesa de
Quimioterapia. Los resultados se muestran en la Tabla 1 como MIC
(\mug/ml).
Ejemplo de referencia
A-1
Se añadió glicidol (37 g, 0,5 mol) a una solución
etanólica (500 ml) de (S)-(-)-feniletilamina (75
ml, 0,58 mmol) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó
durante 20 minutos a temperatura ambiente y después se calentó a
reflujo durante 62 horas. Después de la adición a la misma de
acrilonitrilo (40 ml), la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 45 minutos y después se concentró. Después de esto, el
residuo resultante se aplicó a una cromatografía en columna sobre
gel de sílice y se eluyó con metanol al 5%-cloroformo para producir
121 mg (84%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
(CDCl_{3})\delta:
- 1,41-1,48(3H, m), 2,39-2,50(2H, m), 2,60-3,25(4H, m), 3,41-3,46(1H, m), 3,68-3,78(2H, m), 3,93-4,02(1H, m), 7,27-7,40(5H, m).
Ejemplo de referencia
A-2
A una solución de
N-(2-cianoetil)-N-[(1S)-feniletil]-3-amino-1,2-propanodiol
(24,8 g, 0,1 mol) en benceno (400 ml) se le añadieron
trifenilfosfina (57,71 g, 0,22 mol) y tetrabromuro de carbono (73
g, 0,22 mol). Con agitación, la mezcla resultante se calentó a
90ºC. Después de separar el fluido sobrenadante y evaporar el
disolvente, el residuo resultante se aplicó a una cromatografía en
columna sobre gel de sílice y se eluyó con
n-hexano-acetato de etilo (4:1) para
producir 38 mg (100%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
(CDCl_{3})\delta:
- 1,43-1,46(3H, m), 2,35-2,44(2H, m), 2,82-2,96(3H, m), 3,14-3,27(1H, m), 3,67-4,15(4H, m), 7,27-7,40(5H, m).
Ejemplo de referencia
A-3
A una solución de
N-(2-cianoetil)-N-[(1S)-feniletil]-3-amino-1,2-dibromopropano
(37,4 g, 0,1 mol) en tolueno (700 ml) enfriada en un baño de hielo
se le añadió gota a gota una solución 1 M de tetrahidrofurano de
(bistrimetilsilil)amida sódica (220 ml, 0,22 mol) seguido de
20 minutos de agitación. Después de que se completase la reacción,
a la reacción se le añadió gota a gota una solución acuosa saturada
de cloruro amónico (100 ml) y se calentó posteriormente a
temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, se lavó con
salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico. Después de
la evaporación del disolvente, el residuo resultante se aplicó a
una cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con
n-hexano-acetato de etilo (9:1)
para producir 7,93 g (37%) de una fracción de baja polaridad (Fr. 1)
del compuesto del título y después 7,85 g (36%) de una fracción de
alta polaridad (Fr. 2) del compuesto del título)).
Fr.
1;
^{1}H RMN
(CDCl_{3})\delta:
- 1,09(1H, dd, J = 4,5, 8,3 Hz), 1,29(3H, d, J = 6,4 Hz), 1,57(1H, t, J = 4,5 Hz), 1,95-1,99(1H, m), 2,27(1H, dd, J = 3,9, 9,8 Hz), 2,61(1H, d, J = 8,8 Hz), 2,68(1H, d, J = 9,8 Hz), 3,33-3,38(2H, m), 7,21-7,31(5H, m).
Fr.
2;
^{1}H RMN
(CDCl_{3})\delta:
- 1,09(1H, dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 1,29(3H, d, J = 6,4 Hz), 1,55-1,58(1H, m), 2,04-2,09(1H, m), 2,35(1H, d, J = 8,8 Hz), 2,53(1H, dd, J = 3,9, 9,3 Hz), 2,86(1H, d, J = 9,3 Hz), 3,18(1H, d, J = 9,3 Hz), 3,32-3,37(1H, m), 7,21- 7,32(5H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
A-4
A una solución de
1-ciano-3-[(1S)-feniletil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano
(Fr. 1, 5,6 g, 26,4 mmol) en metanol (500 ml) se le añadió una
solución acuosa de hidróxido sódico 2 N (50 ml) seguido de 30 horas
de calentamiento a reflujo. Después de la evaporación del metanol,
el residuo resultante se lavó con cloroformo (30 ml x 2), se ajustó
a pH 3 con ácido clorhídrico concentrado y después se extrajo con
n-butanol (80 ml x 3). El extracto se secó sobre
sulfato sódico y después el disolvente se evaporó para dar 6,11 g
(100%) del compuesto del título en forma bruta. Éste se usó
directamente en la siguiente reacción.
Ejemplo de referencia
A-5
La Fr. 2 también se sometió a la misma
reacción.
Ejemplo de Referencia
A-6
A una solución del ácido
3-[(1S)-feniletil]-3-azabiciclo[3,1,0]
hexano-1-carboxílico (Fr. 1, 6,11
g, 26,4 mmol) en butanol terciario (200 ml) se le añadieron azida
del ácido difenilfosfórico (9,99 g, 34,3 mmol) y trietilamina (4,23
g, 36,9 mmol) seguido de 4 horas de calentamiento a reflujo. Después
de enfriar la solución de reacción, el disolvente se evaporó y el
residuo resultante se mezcló con 200 ml de acetato de etilo, se
lavó con salmuera saturada (50 ml x 2) y después se secó sobre
sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo resultante se aplicó a una cromatografía en columna sobre
gel de sílice y se eluyó con
n-hexano-acetato de etilo (4:1)
para dar 3,19 g (40%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
(CDCl_{3})\delta:
- 0,67-0,71(1H, m), 1,25-1,31(4H, m), 1,45(9H, s), 1,60(1H, s a), 2,30-2,38(1H, m), 2,51-2,58(2H, m), 3,20-3,35(2H, m), 4,96(1H, s a), 7,20-7,29(5H, m).
Ejemplo de referencia
A-7
^{1}H RMN
(CDCl_{3})\delta:
- 0,69-0,71(1H, m), 1,25(3H, d, J = 6,4 Hz), 1,39(9H, s), 1,50-1,72(2H, m), 2,29 (1H, d, J = 8,3 Hz), 2,58-2,82(2H, m), 3,08-3,15(1H, m), 3,30-3,38(1H, m), 4,82(1H, s a), 7,19-7,37(5H, m).
Ejemplo de referencia
A-8
A una solución de
1-terc-butoxicarbonilamino-3-[(1S)-feniletil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano
(Fr. 1, 3,1 g, 10,26 mmol) en etanol (50 ml) se le añadió paladio
al 10% sobre carbono (3 g), seguido de 3 horas de hidrogenación
catalítica con calentamiento mediante una lámpara de tungsteno y a
una presión de 4 atmósferas. Después de la retirada del catalizador
por filtración, el disolvente se evaporó para producir 2,04 g
(100%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
(CDCl_{3})\delta:
- 0,85-1,14(2H, m), 1,44(9H, s), 1,44-1,70(1H, m), 2,95-3,34(4H, m), 5,08(1H, s a).
\newpage
Ejemplo de la invención
1
A una solución del ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-1-[(2S)-fluoro-(1R)-ciclopropil]-1,
4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
(316 mg, 1 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se le añadieron
1-terc-butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3,1,0]hexano
(fr. 1) (396 mg, 2 mmol) y trietilamina (5 ml) seguido de 2 horas
de calentamiento a reflujo. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo resultante se mezcló con cloroformo (20 ml),
se lavó con ácido cítrico al 10% (10 ml x 2) y después se secó
sobre sulfato sódico, con la posterior evaporación del disolvente.
El residuo resultante se mezcló con ácido clorhídrico concentrado
(5 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. La
solución de reacción se lavó con cloroformo (5 ml x 2), se ajustó a
pH 7,3 con una solución acuosa al 20% de hidróxido sódico y después
se extrajo con cloroformo (30 ml x 3). Después de secar sobre
sulfato sódico, el disolvente se evaporó para producir 190 mg (48%)
del compuesto del título en forma de un producto bruto. Después de
esto, se obtuvieron 111 mg del compuesto del título mediante
recristalización del producto bruto en
cloroformo-metanol-etanol.
^{1}H RMN
(CDCl_{3})\delta:
- 0,61-0,,64(1H, m), 0,80-0,83(1H, m), 1,21-1,83(3H, m), 3,23-3,79(5H, m), 4,87- 4,98(0,5H, m), 8,21(1H, s).
Análisis elemental para
C_{18}H_{18}F_{3}N_{4}O_{3}\cdot0,25H_{2}O:
| Calculado: | C, 54,07; | H, 4,66; | N, 14,01 |
| Encontrado: | C, 53,98; | H, 4,54; | N, 13,82 |
Punto de fusión (ºC): 191-203
(descomposición)
[\alpha]_{D} +72,37ºC (T = 22,4ºC, c =
0,665,
0,1N-NaOH)
Ejemplo de la invención
2
A una solución de celato BF_{2} del ácido 6,
7-difluoro-1-[(2S)-fluoro-(1R)-ciclopropil]-8-metil-1,
4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
(345 mg, 1 mmol) en sulfolano (4 ml) se le añadieron
1-terc-butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3,1,0]hexano
(fr. 1) (298 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (0,2 ml) seguido de 200
horas de agitación a temperatura ambiente. Después de la
evaporación de la trietilamina, el residuo resultante se mezcló con
agua (10 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Los cristales así precipitados se lavaron con agua, se recogieron
por filtración y se disolvieron en una mezcla disolvente de
etanol:agua = 4:1 (50 ml) y la solución resultante se mezcló con
trietilamina (5 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después
de la evaporación del disolvente, el residuo resultante se mezcló
con cloroformo (50 ml), se lavó con ácido cítrico al 10% (20 ml x 2)
y después se secó sobre sulfato de magnesio, con la posterior
evaporación del disolvente. El residuo resultante se mezcló con
ácido clorhídrico concentrado (5 ml) y se agitó durante 5 minutos a
temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó con
cloroformo (5 ml x 2), se ajustó a pH 7,3 con una solución acuosa al
20% de hidróxido sódico y después se extrajo con cloroformo (30 ml
x 3). Después de secar sobre sulfato sódico, el disolvente se
evaporó. El residuo resultante se sometió a purificación de
separación mediante TLC preparativa (desarrollada por la capa
inferior de cloroformo:metanol:agua = 7:3:1) para producir 35 mg del
compuesto del título en forma de un producto bruto. Después de
esto, se obtuvieron 18 mg del compuesto del título recristalizando
el producto bruto en cloroformo-etanol.
^{1}H RMN
(CDCl_{3})\delta:
- 0,78-0,83(2H,m ), 1,12-1,21(1H,m ), 1,38-1,39(1H, m), 1,51-1,62(1H, m), 2,36(3H, s), 3,03(1H, d, J = 9,3 Hz), 3,31(1H, d, J = 9,3 Hz), 3,56(1H, d, J = 9,3 Hz), 3,72-3,74(1H, m), 3,99-4,04(1H, m), 5,00-5,08(0,5H, m), 7,60(1H, d, J = 13,67 Hz), 8,44(1H, d, J= 2,4 Hz).
Análisis elemental para
C_{19}H_{19}F_{2}N_{3}O_{3}\cdot0,75H_{2}O:
| Calculado: | C, 58,68; | H, 5,31; | N, 10,81 |
| Encontrado: | C, 59,01; | H, 5,15; | N, 10,65 |
Punto de fusión (ºC): 189-210
(descomposición)
Ejemplo de la invención
3
El compuesto del título también se sintetizó de
la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de la Invención 2
usando fr. 2
^{1}H RMN
(CDCl_{3})\delta:
- 0,75-0,83(2H, m), 1,13-1,17(1H, m), 1,39-1,41(1H, m), 1,55-1,61(1H, m), 2,39(3H, s), 3,26(1H, d, J = 9,3 Hz), 3,35(1H, d, J = 9,3 Hz), 3,47-3,49(1H, m), 3,55-3,60(1H, m), 3,98-4,04(1H, m), 5,01-5,08(0,5H, m), 7,62(1H, d, J = 13,67 Hz), 8,45(1H, d, J = 1,9 Hz).
Análisis elemental para
C_{19}H_{19}F_{2}N_{3}O_{3}\cdot0,25H_{2}O:
| Calculado: | C, 60,07; | H, 5,17; | N, 11,06 |
| Encontrado: | C, 59,87; | H, 5,33; | N, 10,46 |
Punto de fusión (ºC): 200-217
(descomposición)
Ejemplo de la invención
4
A una solución de celato BF_{2} del ácido
6,7-difluoro-1-[(2S)-fluoro-(1R)-ciclopropil]-8-metoxi-1,
4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
(217 mg, 0,6 mmol) en dimetilsulfóxido (2,5 ml) se le añadieron
1-terc-butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3,1,0]hexano
(fr. 1) (170 mg, 0,86 mmol) y trietilamina (0,2 ml) seguido de 150
horas de agitación a temperatura ambiente. Después de la
evaporación de la trietilamina, el residuo resultante se mezcló con
agua (10 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Los cristales así precipitados se lavaron con agua, se recogieron
por filtración y se disolvieron en una mezcla disolvente de
etanol:agua = 4:1 (20 ml) y la solución resultante se mezcló con
trietilamina (3 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después
de la evaporación del disolvente, el residuo resultante se mezcló
con cloroformo (30 ml), se lavó con ácido cítrico al 10% (10 ml x 2)
y después se secó sobre sulfato de magnesio, con la posterior
evaporación del disolvente. El residuo resultante se mezcló con
ácido clorhídrico concentrado (5 ml) y se agitó durante 5 minutos a
temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó con
cloroformo (5 ml x 2), se ajustó a pH 7,3 con una solución acuosa al
20% de hidróxido sódico y después se extrajo con cloroformo (30 ml
x 3). Después de secar sobre sulfato sódico, el disolvente se
evaporó para producir 175 mg (75%) del compuesto del título en
forma de un producto bruto. Después de esto, se obtuvieron 80 mg
del compuesto del título por recristalización del producto bruto en
cloroformo-etanol-éter.
^{1}H RMN
(CDCl_{3})\delta:
- 0,67-0,69(1H, m), 0,82-0,85(1H, m), 1,40-1,66(3H, m), 3,42-3,61(4H, m), 3,54(3H, s), 3,98-4,03(1H, m), 4,98-5,05(0,5H, m), 7,64(1H, d, J = 13,67 Hz), 8,47(1H, s).
Análisis elemental para
C_{19}H_{19}F_{2}N_{3}O_{4}\cdot0,25H_{2}O:
| Calculado: | C, 57,65; | H, 4,96; | N, 10,61 |
| Encontrado: | C, 57,53; | H, 5,03; | N, 10,57 |
Punto de fusión (ºC): 188-185
(descomposición)
[\alpha]_{D} +138,73ºC (c = 0,395,
0,1N-NaOH)
Ejemplo de la invención
5
El compuesto del título se sintetizó de la misma
manera que se ha descrito en el Ejemplo de la Invención 4 usando
fr. 2.
^{1}H RMN
(CDCl_{3})\delta:
- 0,72-0,74(1H, m), 0,86-0,89(1H, m), 1,44-1,67(3H, m), 3,39-3,44(2H, m), 3,58(3H, s), 3,72(1H, d, J = 7,8 Hz), 3,83(1H, d, J = 9,8 Hz), 4,01-4,06(1H, m), 5,03-5,06(0,5H, m), 7,66(1H, d, J = 14,16 Hz), 8,48(1H, s).
Análisis elemental para
C_{19}H_{19}F_{2}N_{3}O_{3}\cdot0,25H_{2}O:
| Calculado: | C, 57,65; | H, 4,96; | N, 10,61 |
| Encontrado: | C, 57,61; | H, 4,93; | N, 10,72 |
Punto de fusión (ºC): 189-188
(descomposición)
[\alpha]_{D} +45,52ºC (c = 0,303,
0,1N-NaOH)
Ejemplo de referencia
H-1
A 300 g (1,26 mol) del ácido
3,4,5,6-tetrafluoroftálico disuelto en metanol y
enfriado en u n baño de hielo se le añadieron 300 ml de ácido
sulfúrico seguido de 3 días de calentamiento a reflujo. Después de
enfriar a temperatura ambiente, los cristales precipitados se
recogieron por filtración. Después de evaporar el metanol del
filtrado, el residuo resultante se mezcló con 2 litros de agua
enfriada con hielo para recoger los cristales precipitados. Los
cristales combinados se lavaron con agua y después se secaron para
producir 294,86 g del compuesto del título en forma de un producto
parcialmente purificado.
^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta:
- 0,95(6H, s).
Ejemplo de referencia
H-2
A 286,4 g (1,077 mol) de
3,4,5,6-tetrafluoroftalato de dimetilo disueltos en
750 ml de dimetilformamida se le añadieron 164 ml (1,08 mol) de
malonato de dietilo y 414,63 g (3 mol) de carbonato potásico,
seguido de 26 horas de agitación a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se filtró y el filtrado se vertió en 1,200 ml de ácido
clorhídrico 4 N y se extrajo con éter (1litro x 2). La capa
orgánica resultante se lavó con agua (1 litro x 2) y salmuera
saturada (1 litro) y después se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Mediante la evaporación del disolvente se obtuvo el compuesto del
título, 433,61 g (1,068 mol, 99,2%) en forma de un producto
parcialmente purificado.
^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta:
- 1,29(6H, t, J = 7,5 Hz), 3,92(3H, s), 3,96(3H, s), 4,28(4H, c, J = 7,5 Hz), 4,98(1H, s).
Ejemplo de referencia
H-3
A 433,6 g (1,068 mol) de
4-dietoxicarbonilmetil-3,5,6-trifluoroftalato
de dimetilo se le añadieron dos litros de ácido sulfúrico al 60%
seguido de agitación durante 40 horas a 110ºC. Después de enfriar a
temperatura ambiente, esto se vertió en 1 litro de agua y se
extrajo con acetato de etilo (1 litro x 3). La capa orgánica se
lavó con 1 litro de agua y 1 litro de salmuera saturada y después
se secó sobre sulfato sódico. Mediante la evaporación del disolvente
se obtuvieron 304,35 g del compuesto del título en forma de un
producto parcialmente purificado.
^{1}H RMN (400 MHz,
D_{2}O)\delta:
- 3,77(2H, s).
Ejemplo de referencia
H-4
A 304,35 g de ácido
4-carboximetil-3,5,6-trifluoroftálico
disuelto en 1,5 litros de dimetilsulfóxido se le añadieron 0,5
litros de trietilamina, seguido de 64 horas de agitación a 140ºC.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el
dimetilsulfóxido. El residuo resultante se mezcló con 1 litro de
ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con éter (1 litro x 3). La capa
orgánica se lavó con 1 litro de agua y 1 litro de salmuera saturada
y después se secó sobre sulfato sódico. Mediante la evaporación del
disolvente se obtuvieron 177,94 g (0,64 mol, 60%) del compuesto del
título en forma de un producto parcialmente purificado.
^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta:
- 2,29(3H, t, J = 1,5 Hz), 7,70(1H, dt, J = 6,5, 9,5 Hz).
Ejemplo de referencia
H-5
A 120 ml de ácido sulfúrico concentrado se le
añadió una porción de 43,4 g (0,21 mol) de ácido
2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoico
con enfriamiento con hielo. A esto se le añadió gota a gota ácido
nítrico humeante (d 1,52) de tal manera que la temperatura de
reacción no superó los 30ºC. Después de que se completase la
adición gota a gota, ésta se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente. Después de que se completase la reacción, la solución de
reacción se vertió en 1,5 litros de agua enfriada con hielo para
recoger los cristales formados por filtración. Los cristales así
obtenidos se lavaron con agua (100 ml x 3) y se disolvieron en 500
ml de acetato de etilo, y la solución se secó sobre sulfato sódico
anhidro. El filtrado obtenido anteriormente se extrajo con
cloroformo (300 ml x 4) y se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Después de esto, las capas orgánicas se combinaron y se
concentraron para producir 50,3 g (cuantitativos) del compuesto del
título.
^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta:
- 2,36(3H, t, J = 2,44 Hz).
Ejemplo de referencia
H-6
Se suspendió ácido
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoico
en 490 ml de benceno a lo que posteriormente se le añadieron gota a
gota 30,4 ml (0,42 mol) de cloruro de tionilo a temperatura
ambiente. Después de que se completase la adición gota a gota, la
solución de reacción se calentó a reflujo durante 22 horas. Después
de la evaporación del benceno, el residuo resultante se sometió dos
veces a tratamiento azeotrópico con 200 ml de benceno para producir
cloruro de
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoílo
bruto. Se mezcló una porción de 6,13 g (0,25 mol) de magnesio con
200 ml de etanol. A esto se le añadieron gota a gota 10 ml de
tetracloruro de carbono a temperatura ambiente. Cuando se disolvió
el magnesio, a esto se le añadieron gota a gota 44 ml (0,29 mol) de
malonato de dietilo disueltos en 150 ml de tetrahidrofurano, lo que
duró una hora. Después de que se completase la adición gota a gota,
la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después
de que se completase la reacción, el disolvente se evaporó y el
residuo resultante se secó a presión reducida. El sólido madre así
obtenido se mezcló con 300 ml de tetrahidrofurano a lo que
posteriormente se le añadieron gota a gota 150 ml de una solución
en tetrahidrofurano del cloruro ácido obtenido anteriormente en 1,5
horas. Después de que se completase la adición gota a gota, la
solución de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente. Después de que se completase la reacción, la solución de
reacción se mezcló con 400 ml de acetato de etilo y se lavó con
ácido cítrico al 10% (500 ml x 1), agua (500 ml x 1) y salmuera
saturada (500 ml x 1) en este orden. La capa orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo
resultante se mezcló con 1,5 litros de agua y 1,5 g de ácido
p-toluenosulfónico y se calentó a reflujo durante
1,5 horas. Después de que se completase la reacción, la solución de
reacción se enfrió de forma espontánea y se extrajo con benceno
(500 ml x 5). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 500
ml de salmuera saturada y se secaron sobre sulfato sódico anhidro.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo resultante se
sometió a una cromatografía en columna sobre gel de sílice para
producir 37,65 g (44%) del compuesto del título a partir del
eluyente de hexano:acetato de etilo = 95:5.
^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta:
- 1,26 y 1,34(3H, cada uno t, J = 7,33 Hz), 2,33 y 2,35(3H, cada uno t, J = 2,44 Hz), 3,90(1,35H, s), 4,20 y 4,28(2H, cada uno c, J = 7,33 Hz), 5,48(0,325H, s), 12,34(0,325H, s).
Ejemplo de referencia
H-7
A 16,4 g (53,8 mmol) de
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoilacetato
de etilo se le añadieron 17,9 ml (107,6 mmol) de ortoformiato de
etilo y 29 ml de anhídrido acético seguido de 2 horas de agitación
a 100ºC. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se
disolvió en 200 ml de tolueno y se mezcló con 16 g (64,7 mmol) de
sal del ácido p-toluenosulfónico de
(1R,2S)-2-fluorociclopropilamina.
Con enfriamiento en un baño de hielo, a esto se le añadieron gota a
gota 10,87 ml (78 mmol) de trietilamina disuelta en 30 ml de
tolueno. Después de que se completase la adición gota a gota, esto
se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. La solución de
reacción se mezcló con 200 ml de acetato de etilo y se lavó con
agua (500 ml x 1) y salmuera saturada (500 ml x 2) en este orden.
La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el
disolvente se evaporó. El residuo resultante se disolvió en 150 ml
de 1,4-dioxano. A esto se le añadieron
posteriormente 3,23 g (80,7 mmol) de hidruro sódico en pequeñas
porciones con enfriamiento con hielo. Después de 1 hora de
agitación a temperatura ambiente, la solución de reacción se vertió
en ácido clorhídrico 0,5 N y se enfrió en un baño de hielo. Los
cristales así formados se recogieron por filtración, se lavaron con
agua (100 ml x 3) y después se recristalizaron en
cloroformo-etanol para producir 13,9 g (70%) del
compuesto del título.
Punto de fusión:
230-231ºC
^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta:
- 1,38(3H, t, J = 7,33 Hz), 1,35-1,45(1H, m), 1,58-1,70(1H, m), 2,75(3H, d, J = 3,42 Hz), 3,85-3,93(1H, m), 4,37(2H, c, J = 7,33 Hz), 4,80-4,83 y 4,95- 4,99(1H, m), 8,57(1H, d, J = 2,93).
Ejemplo de referencia
H-8
Se suspendió una porción de 3,91 g (37,6 mmol) de
6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,
4-dihidro-8-metil-5-nitro-4-oxoquinolina-3-carboxilato
de etilo en 1 litro de una mezcla 1:1 de metanol y
1,4-dioxano. Esto se mezcló con 200 ml de níquel
Raney y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después
de que se completase la reacción, la solución de reacción se filtró
y el filtrado resultante se concentró. El residuo resultante se
disolvió en 300 ml de cloroformo y se filtró a través de celite.
Concentrando el filtrado, se obtuvieron 12,5 g (98%) del compuesto
del título.
\newpage
^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta:
- 1,25-1,38(1H, m), 1,39(3H, t, J = 7,33 Hz), 1,45-1,59(1H, m), 2,46(3H, d, J = 2,44 Hz), 3,73-3,79(1H, m), 4,38(2H, c, J = 7,33), 4,73-4,75 y 4,88- 4,92(1H, m), 6,99(2H, s a), 8,40(1H, d, J = 3,42 Hz).
Análisis elemental para
C_{16}H_{13}F_{2}N_{2}O_{5}\cdot1/4H_{2}O:
| Calculado: | C 51,28 | H 3,63 | N 7,47 |
| Encontrado: | C 51,51 | H 3,58 | N 7,43 |
Ejemplo de referencia
H-9
Se mezcló una porción de 10,43 g (30,6 mmol) de
5-amino-6,7-difluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,
4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxilato
de etilo con 150 ml de ácido acético y 150 ml de ácido clorhídrico
concentrado y después se calentó a reflujo durante 1 hora. Después
de que se completase la reacción, la solución de reacción se enfrió
de forma espontánea y se mezcló con 700 ml de agua. Los cristales
así formados se recogieron por filtración, se lavaron con agua (100
ml x 2), etanol (300 ml x 2) y éter (300 ml x 1) en este orden y
después se secaron para producir 7,52 g (79%) del compuesto del
título.
Punto de fusión: 293-297ºC
(descomposición).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta:
- 1,31-1,42(1H, m), 1,53-1,68(1H, m), 2,52(3H, s), 4,03-4,10(1H, m), 4,85-4,93 y 5,05-5,10(1H, m), 8,32(1H, s).
Ejemplo de referencia
I-1
Se calentó a reflujo una mezcla consistente en
100 g (0,47 mol) de ácido fluorobenzoico, 900 ml de benceno y 350
ml (4,80 mol) de cloruro de tionilo durante 40 horas. Después de
que se completase la reacción, la solución de reacción se concentró
a presión reducida. Después de la repetición de la evaporación con
benceno (900 ml x 2), el residuo resultante se disolvió en 500 ml
de éter. Se agitó una mezcla consistente en 11,5 g (0,47 mol) de
magnesio, 450 ml de etanol y 20 ml de tetracloruro de carbono a
temperatura ambiente durante 1 hora y a esto se le añadieron gota a
gota 71,6 ml (0,47 mol) de malonato de dietilo disueltos en 900 ml
de éter. Después de 17 horas de agitación a la misma temperatura,
la solución de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida y
el residuo se disolvió en 1,500 ml de éter. A esto se le añadió
gota a gota el cloruro ácido anterior a temperatura ambiente,
seguido de 63 horas de agitación a la misma temperatura. Después de
que se completase la reacción, la solución de reacción se lavó con
ácido cítrico al 10% y agua en este orden, y después se secó sobre
sulfato sódico anhidro, con la posterior evaporación del
disolvente. El residuo se mezcló con 300 ml de agua y 1,00 g (5,81
mmol) de ácido p-toluenosulfónico, se calentó a
reflujo durante 6 horas, se mezcló con 2,500 ml de benceno y
después se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato
sódico anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se
purificó por destilación a presión reducida (10 mmHg,
118-120ºC) para producir 89,7 g (67%) del compuesto
del título.
Ejemplo de referencia
I-2
Se disolvió una porción de 14,4 g (51,0 mmol) de
2,3,4,5,6-pentafluorobenzoilacetato en 150 ml de
benceno, se mezcló con 28,8 ml (204 mmol) de dimetilacetal de
N,N-dimetilformamida y después se calentó a reflujo
durante 3 horas. Después de que se completase la reacción, el
disolvente se evaporó. El residuo resultante se mezcló con 120 ml
de tolueno y 12,6 g (51,0 mmol) de la sal del ácido
p-toluenosulfónico de
(1R,2S)-2-fluoropropilamina y se
enfrió en un baño de hielo, a lo que posteriormente se le añadió
gota a gota una solución en tolueno (39 ml) de 8,54 ml (61,2 mmol)
de trietilamina. Después de que se completase la adición gota a
gota, esto se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después
de que se completase la reacción, la solución de reacción se filtró
por succión, el filtrado se lavó con agua (50 ml x 3) y después la
capa de agua se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y después
se secaron sobre sulfato sódico anhidro, seguido de la evaporación
del disolvente. El residuo se mezcló con 100 ml de
1,4-dioxano, se enfrió en un baño de hielo y se
mezcló con 2,04 g (51,0 mmol) de hidruro sódico al 60%, seguido de 2
horas de agitación a temperatura ambiente. Después de que se
completase la reacción, la solución de reacción se vertió en ácido
cítrico al 10% y se extrajo con diclorometano (200 ml x 2). La capa
orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato
sódico anhidro, con la posterior evaporación del disolvente. El
residuo resultante se cristalizó en diclorometano-éter isopropílico.
Los cristales así obtenidos se recogieron por filtración, se
lavaron a través con éter y después se secaron a presión reducida
para producir 12,6 g (71%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta:
- 8,46(1H, s), 5,02-4,80(1H, m), 4,37(2H, c, J = 7,32 Hz), 3,83-3,75(1H, m), 1,75-1,55(2H, m), 1,40(3H, t, J = 7,32 Hz).
Ejemplo de referencia
I-3
Se disolvió una porción de 2,35 g (6,77 mmol) de
5,6,7,8-tetrafluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,
4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato
de etilo en 20 ml de tolueno y se mezcló con 0,70 ml (6,77 mmol) de
alcohol de bencilo. Después de enfriar a 0ºC, esto se mezcló
adicionalmente con 280 mg (6,99 mmol) de hidruro sódico al 60% que
se había suspendido en 10 ml de tolueno y la mezcla se agitó a la
misma temperatura durante 2 horas y después a temperatura ambiente
durante 2 horas. Después de que se completase la reacción, la
solución de reacción se mezcló con ácido cítrico al 10% y se
extrajo con cloroformo (100 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo
resultante se purificó por una cromatografía sobre gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 1:1) para producir 1,68 g (57%) del
compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta:
- 8,41(1H, s), 7,62-7,28(5H, m), 5,25 y 5,19(2H, AB d, J = 10,25 Hz), 5,00-4,77(1H, m), 4,39(2H, c, J = 7,33 Hz), 3,82-3,72(1H, m), 1,70-1,53(2H, m), 1,39(3H, t, J = 7,33 Hz).
Ejemplo de referencia
I-4
Se mezcló una porción de 1,68 g (3,86 mmol) de
5-benciloxi-6,7,8-trifluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,
4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato
de etilo con 15 ml de una mezcla de ácido
acético-agua-ácido sulfúrico (8:6:1) y se calentó
durante 1 hora a 100ºC. La solución de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se mezcló con 20 ml de agua y los cristales
así formados se recogieron por filtración, se lavaron a través con
agua y después se secaron a presión reducida para producir 1,04 g
(85%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta:
- 13,11(1H, s), 13,10-12,75(1H, a), 8,82(1H, s), 5,09-4,83(1H, m), 3,99-3,88(1H, m), 1,86-1,69(2H, m).
Ejemplo de referencia
J-1
Se añadió gota a gota malonato de dimetilo (34,84
g, 0,20 mol) a una suspensión de NaH al 80% (8,0 g, 0,20 mol) en
DMF (300 ml) con enfriamiento con hielo. A la mezcla se le añadió
tetrafluoroftalato de dimetilo (53,23 g, 0,20 mol) y la mezcla se
agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo (1000 ml). La solución se
lavó con agua (3 x 500 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y
se evaporó para dar 83,7 g del compuesto del título en forma de un
aceite amarillo pálido.
^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta:
- 1,27(6H, t, J = 7 Hz), 1,85(3H, s), 3,91(3H, s), 3,97(3H, s), 4,26(2H, c, J = 7 Hz), 4,27(2H, c, J = 7 Hz).
Ejemplo de referencia
J-2
Se calentó a reflujo una mezcla de
4-(1,1-bis-etoxicarbonil-etil)-3,5,6-trifluoroftalato
de dimetilo (12,9 g, 30,7 mmol), ácido clorhídrico (120 ml) y ácido
acético (120 ml) durante 24 horas. La mezcla de reacción se
concentró a sequedad para dar 9,0 g del compuesto del título en
forma de cristales incoloros.
^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta:
- 1,45(3H, d, J = 7,4 Hz), 4,25-4,32(2H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
J-3
Se calentó una mezcla de ácido
4-(1-carboxietil)-3,5,6-trifluoroftálico
(14,9 g, 47,9 mmol), dimetilsulfóxido (100 ml) y trietilamina (30
ml) a 140ºC durante 4 días y la mezcla de reacción se concentró a
sequedad. Al residuo se le añadió HCl 1 N (100 ml) y la solución se
extrajo con éter. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico anhidro y después se evaporó para producir 9,27 g
del compuesto del título en forma de cristales amarillos
pálidos.
^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta:
- 1,24(3H, 7, J = 7 Hz), 2,78(2H, c, J = 7 Hz), 7,67-7,73(1H, m), 8,5-9,3(1H, ancho).
Los compuestos heterocíclicos de la presente
invención tienen una actividad antibacteriana contra varias clases
de bacterias, y por lo tanto, son útiles como fármacos
antibacterianos.
| Bacterias/compuesto (Ej. Nº) | 1 | 2 | 3 |
| E. coli, NIHJ | \leq0,003 | \leq0,003 | \leq0,003 |
| S. flexneri, 2A 5503 | \leq0,003 | \leq0,003 | \leq0,003 |
| Pr. vulgaris, 08601 | 0,013 | \leq0,003 | \leq0,003 |
| Pr. mirabilis, IFO-3849 | 0,025 | 0,013 | 0,013 |
| Ser. marcescens, 10100 | 0,05 | 0,025 | 0,025 |
| Ps. aeruginosa, 32104 | 0,05 | 0,05 | 0,10 |
| Ps. aeruginosa, 32121 | 0,025 | 0,10 | 0,025 |
| Ps. maltophilia, IID-1275 | 0,025 | 0,05 | 0,05 |
| S. aureus, 209P | \leq0,003 | \leq0,003 | 0,006 |
| S. epidermidis, 56500 | 0,013 | 0,013 | 0,025 |
| Str. pyogenes, G-36 | 0,05 | 0,013 | 0,05 |
| Str. faeccalis, ATCC-19433 | 0,05 | 0,05 | 0,10 |
| S. aureus, 87037 | 0,10 | 0,10 | 0,20 |
| Bacterias/compuesto (Ej. Nº) | Ofloxacina |
| E. coli, NIHJ | 0,025 |
| S. flexneri, 2A 5503 | 0,05 |
| Pr. vulgaris, 08601 | 0,025 |
| Pr. mirabilis, IFO-3849 | 0,10 |
| Ser. marcescens, 10100 | 0,10 |
| Ps. aeruginosa, 32104 | 0,39 |
| Ps. aeruginosa, 32121 | 0,20 |
| Ps. maltophilia, IID-1275 | 0,39 |
| S. aureus, 209P | 0,20 |
| S. epidermidis, 56500 | 0,78 |
| Str. pyogenes, G-36 | 1,56 |
| Str. faeccalis, ATCC-19433 | 1,56 |
| S. aureus, 87037 | >6,25 |
Claims (9)
1. Un derivado del ácido piridonacarboxílico
N_{1}-(halogenociclopropil)-sustituido
representado por la fórmula (I):
en la que X^{1} representa un átomo de
halógeno;
X^{2} representa un átomo de
halógeno;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo
amino;
X^{2} es un grupo representado por la fórmula
(IIa):
A representa un átomo de nitrógeno o una
estructura parcial de fórmula
(III):
en la que X^{3} representa un átomo de
halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un
grupo halogenometilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono o un grupo halogenometoxilo;
y
R representa un átomo de hidrógeno, un grupo
fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un
grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo,
un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidilo, un grupo
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo,
un grupo
3-acetoxi-2-oxobutilo,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo
fenilalquilo compuesto por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo
fenilo;
o una sal del
mismo;
2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 1, donde dicho grupo halogenociclopropilo en
la fórmula (I) es un grupo
1,2-cis-halogenociclopropilo.
3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 2, donde R^{2} en la fórmula (I) es un
sustituyente estereoquímicamente puro.
4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 1, 2 ó 3, donde dicho grupo
halogenociclopropilo en la fórmula (I) es un sustituyente
estereoquímicamente puro.
5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 4, donde dicho grupo halogenociclopropilo es
un grupo
(1R,2S)-2-halogenociclopropilo.
6. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 5, donde X^{2} es un átomo de flúor.
7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 1, principalmente
ácido
5-amino-7-(1-amino-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)-6,
8-difluoro-1-[(2S)-fluoro-(1R)-ciclopropil]-1,
4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-(1-amino-3-azabiciclo[3,1,0]
hexan-3-il)-6-fluoro-1-[(2S)-fluoro-(1R)-ciclopropil]-8-metil-1,
4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-(1-amino-3-azabiciclo[3,1,0]
hexan-3-il)-6-fluoro-1-[(2S)-fluoro-(1R)-ciclopropil]-8-metoxi-1,
4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
8. Una composición antibacteriana, que comprende
el compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o
una sal del mismo como un ingrediente activo, junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de
acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo para preparar
una composición farmacéutica para tratar enfermedades
infecciosas.
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