ES2198584T3 - Parche para aplicacion transdermica de pergolid. - Google Patents
Parche para aplicacion transdermica de pergolid.Info
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Abstract
LA INVENCION TRATA DE UN PARCHE PARA LA APLICACION SUBCUTANEA DE PERGOLIDA Y SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES.
Description
Parche para aplicación transdérmica de
Pergolid.
Pergolid
(D-6-n-propilo-8B-metilmercaptometilergolina)
es un dopaminareceptor-agonista y se utiliza entre
otras aplicaciones como medio anti-parkinson
(EP-A-0 003 667), para el
tratamiento de la ansiedad provocada por los psicoestimulantes
(EP-A-0 204 954), y en caso de
dependencia de la nicotina (GB-A-2
204 240).
De la solicitud
EP-A-0 003 667 y
EP-A-0 527 835 se conocen distintas
fórmulas para la administración oral de Pergolid. La dosis diaria
terapéuticamente eficaz se sitúa en 0,01 hasta 20 mg.
En general puede decirse, que la
biodisponibilidad de sustancias activas aplicadas por vía oral o
intravenosa es sin embargo con frecuencia insatisfactoria. La
metabolización hepática de la sustancia activa durante el primer
paso del hígado puede dar lugar a condiciones de concentración
indeseadas y productos secundarios tóxicos, a la pérdida de la
eficacia o disminución de la eficacia. Con respecto a la
administración oral el suministro transdérmico de sustancias
activas presenta diversas ventajas. El suministro de la sustancia
activa se puede controlar mejor a través de un periodo de tiempo más
largo, por lo que se evitan oscilaciones elevadas del plasma
sanguíneo. Además generalmente puede reducirse claramente la dosis
terapéuticamente eficaz requerida. Además con frecuencia goza de
mayor preferencia por parte de los pacientes el uso de un parche
sobre las tabletas a ingerir diariamente una o varias veces.
Pergolid tiene con administración oral una
reducida biodisponibilidad. Como consecuencia resulta difícil
lograr a través de un periodo de tiempo más prolongado niveles del
plasma sanguíneo constantes, por lo que se requieren tres dosis
diarias.
La referencia EP 0 458 640 propone Pergolid por
ejemplo para aplicación transdérmica, a cuyo fin goza de
preferencia la vía oral. No se citan fomentadores de la
permeabilidad para una aplicación transdérmica. De esta situación
de la técnica cabe deducir ya, que para una permeabilidad elevada es
importante la aplicación de fomentadores de la permeabilidad. Ante
la elección de un fomentador de la permeabilidad idóneo para
Pergolid el técnico se encontraría situado ante un número
prácticamente incalculable de posibilidades. De forma análoga la
referencia DE 4 240 798 propone Pergolid para administración
percutánea, sin citar a su vez fomentadores de la permeabilidad.
La referencia WO 96/40 139 (documento según el
artículo 54 (3) EPU) describe un sistema terapéutico transdérmico
con Pergolid como sustancia activa y diversos fomentadores de la
permeabilidad.
El cometido de la presente invención es pues, el
facilitar un sistema transdérmico para el suministro sistémico de
Pergolid o una de sus sales farmacéuticamente inocuas, con la que
se pretenden evitar los puntos débiles de las formas de
administración orales y lograr para los sistemas transdérmicos una
permeabilidad más elevada frente a la situación de la técnica.
El cometido que sirve de base a la invención se
resuelve por medio de un sistema terapéutico transdérmico con un
contenido de Pergolid o una de sus sales farmacéuticamente inocuas
y de vitamina E natural, vitamina E sintética y/o un derivado de la
vitamina E como fomentador de la permeabilidad.
La sustancia activa Pergolid puede aplicarse a
este fin como Pergolid-base libre,
Pergolid-mesilato y/o Pergolid hidrocloruro.
Pergolid o una de sus sales farmacéuticamente
tolerables como sustancia activa puede utilizarse además en
combinación con uno o varios otros
dopamin-agonistas, en particular en combinación
doble o triple. Estas otras sustancias activas conocidas pueden
modificar, reforzar, sinergizar o potenciar el efecto Pergolid.
En cuanto a las otras sustancias activas puede
tratarse en particular de levodopa, carbidopa, selegelina, tacrin,
fisostigmina, galantamina, 1-hidroxitacrin y/o
derivados químicos de los mismos, metabolitos de los mismos y/o
sales farmacéuticamente tolerables de los mismos.
Como otros fomentadores de la permeabilidad
pueden utilizarse alcoholes alifáticos mono y/o polivalentes,
cicloalifáticos y/o alcoholes aromáticos-alifáticos
cada uno con hasta 8 átomos C, por ejemplo etanol,
1,2-propandiol, dexpanteonol y/o polietilenglicol;
mezclas alcohol /agua; alcoholes grasos saturados y/o no saturados
cada uno con 8 hasta 18 átomos de carbono; ácidos grasos saturados
y/o no saturados cada uno con 8 hasta 18 átomos de carbono; y/o sus
ésteres.
Dado que Pergolid es hasta un cierto grado
sensible a la luz, pueden utilizarse estabilizadores, como los
conocidos por ejemplo de la solicitud
US-A-5 114 948 ó
EP-B-0 314 387, por ejemplo
polivinilpirrolidona, alfa-tocoferolsuccinato,
propilgalato, metionina, cisteina y/o hidrocloruro de cisteina.
En cuanto al sistema terapéutico transdérmico
conforme a la invención puede tratarse de un parche, principalmente
con una capa de cubierta impermeable y capa de protección
retirable, en particular un sistema de matriz o un sistema de
membrana.
Para la capa de cubierta cabe considerar
poliéster, polipropileno, polietileno o poliuretano, eventualmente
cada uno metalizado o pigmentado, y para la capa de protección
retirable poliéster, polipropileno o papel con un recubrimiento de
silicona y/o polietileno.
En cuanto al sistema terapéutico transdérmico
conforme a la invención puede tratarse de un parche matriz con
- una capa de cubierta impermeable
- una capa matriz autoadhesiva conteniendo la
sustancia activa o una capa matriz conteniendo la sustancia activa,
que está recubierta con un adhesivo,
- una capa de protección retirable,
- Pergolid o una de sus sales farmacéuticamente
tolerables como sustancia activa y
- Vitamina E natural, vitamina E sintética y/o un
derivado de la vitamina E como fomentador de la permeabilidad,
- eventualmente además de otros
dopamin-agonistas y/o además de otros fomentadores
de la permeabilidad y/o estabilizadores.
A este fin puede preverse una matriz a base de
poliacrilato, silicona, poliisobutileno,
butil-caucho, estireno/bu-tadieno
copolímero o estireno/isopreno-copolímero. Este
tipo de generadores de matriz habituales en la medicina se
encuentran previstos en el copolímero o
estireno/isopreno-copolímero. Este tipo de
generadores de matriz habituales en la medicina se encuentran
establecidos dentro de la situación de la técnica. Ejemplos de
adhesivos de acrilato son por ejemplo los adhesivos DuroTak.
Otra forma de realización conforme a la invención
se refiere a un sistema de membrana, con
- una capa de cubierta impermeable,
- un contenedor de la sustancia activa o
- una capa contenedora de la sustancia
activa,
- una membrana microporosa o semipermeable,
- una capa adhesiva facultativa,
- una capa de protección retirable,
- Pergolid o una de sus sales farmacéuticamente
tolerables,
- Vitamina E natural, vitamina E sintética y/o un
derivado de la vitamina E como fomentador de la permeabilidad y
- eventualmente además de otros
dopamin-agonistas y/o además de otros fomentadores
de la permeabilidad y/o estabilizadores, emulgentes, espesantes y/o
medios auxiliares convencionales de sistema de membrana o parche
contenedor.
La capa contenedora de la sustancia activa puede
preverse por tanto por medio de un espacio intermedio, que está
configurado entre la capa de cubierta y la membrana. El contenedor
contiene la sustancia activa y sustancias auxiliares
facultativas.
Para la membrana son idóneos los polímeros
inertes, en particular a base de polipropileno, poliviniloacetato o
silicona.
En cuanto se encuentre prevista una membrana,
dependiendo de la porosidad puede tener un efecto controlador de la
administración de la sustancia activa.
A continuación se describe la invención con mayor
detalle por medio de ejemplos.
\newpage
Ejemplo 1 (parche
matriz)
Los siguientes componentes se dispersionan en una
cantidad suficiente de etilacetato:
| Pergolid | 10 g |
| Vitamina E natural | 10 g |
| Propilenglicol | 15 g |
| Adhesivo acrilato (como solución al 35% en etilacetato) | 65 g |
| por ejemplo DuroTak 326-1753 |
La dispersión obtenida se aplica en una máquina
de recubrimiento de tipo comercial de tal forma sobre una lámina de
polipropileno siliconizada, que resulta un peso superficial de la
matriz adhesiva conteniendo la sustancia activa seca de 100 g/m2. A
continuación en una estación de plastificado se plastifica una
lámina de poliuretano de 50 /um de espesor. A continuación se
troquelan de la lámina parches de 20 cm2 ó eventualmente 10, 30, 40
ó 50 cm2 de tamaño.
Ejemplo 2 (contenedor
TTS)
Se dispersionan en etanol/agua los siguientes
componentes:
| Pergolid (o la cantidad correspondiente de sal de Pergolid, | 5 al 10% |
| por ejemplo Pergolid-mesilato) | |
| eventualmente vitamina E natural y/o | |
| Polivinilpirrolidona como estabilizador |
Para el parche a elaborar se prevén los elementos
siguientes:
Capa de cubierta de por ejemplo
polietileno
Membrana semipermeable, como por ejemplo CoTan
9711
Adhesivo para la capa adhesiva, por ejemplo
Duro-Tak
326-1753
Capa de protección retirable, por ejemplo
Gelroflex
En un primer paso con ayuda del adhesivo, la
membrana y la capa de protección se produce en una máquina
convencional un laminado. En un segundo paso se produce del
laminado y la capa de cubierta un TTS vacío. En un tercer paso se
rellena el TTS vacío con la dispersión de sustancia activa. En un
cuarto paso se cierra el TTS llenado y en un quinto paso se
troquelan parches del tamaño deseado.
Claims (17)
1. Sistema terapéutico transdérmico con un
contenido de Pergolid o una de sus sales farmacéuticamente inocuas
y una vitamina E natural, vitamina E sintética y/o un derivado de
la vitamina E como fomentador de la permeabilidad.
2. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 1, caracterizado por
Pergolid-base libre,
Pergolid-mesilato y/o
Pergolid-hidrocloruro como sustancia activa.
3. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado por al menos otra
sustancia activa convencional, a saber al menos otro
dopamin-agonista.
4. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 3, caracterizado por Pergolid o una de sus
sales farmacéuticamente tolerables como sustancia activa en doble o
triple combinación con otros dopamin-agonistas.
5. Sistema terapéutico transdérmico según una de
las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado por levodopa,
carbidopa, selegelina, tacrin, fisostigmina, galantamina,
1-hidroxitacrin y/o derivados químicos de los
mismos, metabolitos de los mismos y/o sales farmacéuticamente
tolerables de los mismos.
6. Sistema terapéutico transdérmico según una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado por un
alcohol alifático, cicloalifático y/o
aromático-alifático, en cada caso mono o polivalente
y en cada caso con hasta 8 átomos C, una mezcla alcohol/agua, un
alcohol graso saturado y/o no saturado en cada caso con 8 - 18
átomos C, un ácido graso saturado y/o no saturado en cada caso con
8 - 18 átomos de carbono y/o sus ésteres como otros fomentadores de
la permeabilidad.
7. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 6, caracterizado por etanol,
1,2-propandiol, dexpantenol y/o polietilenglicol
como fomentadores de la permeabilidad.
8. Sistema terapéutico transdérmico según una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado por un
estabilizador conocido, en particular polivinilpirrolidona,
alfa-tocoferolsuccinato, propilgalato, metionina,
cisteina y /o cisteina-hidrocloruro.
9. Sistema terapéutico transdérmico según una de
las reivindicaciones anteriores en forma de parche con una capa de
cubierta impermeable y una capa de protección retirable.
10. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 9, caracterizado porque el parche es un
sistema de matriz o un sistema de membrana.
11. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 9 ó 10, caracterizado por una capa de
cubierta a base de poliéster, polipropileno, polietileno o
poliuretano, eventualmente en cada caso mecanizada o pigmentada.
12. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 9, 10 u 11, caracterizado por una capa de
protección retirable a base de poliéster, polipropileno o papel con
recubrimiento de silicona y/o polietileno.
13. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 9, 10, 11 ó 12, caracterizado porque se trata
de un sistema de matriz con
- una capa de cubierta impermeable,
- una capa matriz autoadhesiva conteniendo una
sustancia activa o una capa matriz conteniendo una sustancia
activa, que está recubierta con un adhesivo,
- una capa de protección retirable
- y Pergolid o una de sus sales farmacéuticamente
tolerable como sustancia activa.
14. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 13, caracterizado por una capa matriz a base
de poliacrilato, silicona, poliisobutileno,
butil-caucho, estireno/butadieno copolímero o
estireno/isopreno copolímero.
15. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 9, 10, 11 ó 12, caracterizado porque se trata
de un sistema de membrana con
- una capa de cubierta impermeable,
- un contenedor que contiene la sustancia activa
o una capa contenedora de la sustancia activa,
- una membrana microporosa o semipermeable,
- una capa de adhesivo facultativa,
- una capa de protección retirable
- y Pergolid o una de sus sales farmacéuticamente
tolerable como sustancia activa.
16. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 15, caracterizado por estabilizadores
conocidos, emulgentes, espesantes y/o medios auxiliares del sistema
de membrana conocidos.
17. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 15 ó 16, caracterizado por una membrana a
base de un polímero inerte, en particular polipropileno,
polivinilacetato o silicona.
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