ES2198708T3

ES2198708T3 - Combinacion de un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina con un diuretico para el tratamiento de los trastornos microcirculatorios.

Info

Publication number: ES2198708T3
Application number: ES98913813T
Authority: ES
Inventors: David Guez; Pierre Schiavi; Bernard Levy
Original assignee: Les Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Les Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1997-11-19
Filing date: 1998-03-03
Publication date: 2004-02-01
Anticipated expiration: 2018-03-03
Also published as: HUP0004544A3; AU6837798A; DE69814444D1; NO20002479D0; HUP0004544A2; ZA986673B; JP2001523646A; HU226022B1; DK1032414T3; WO1999025374A1; DE69814444T2; NZ504220A; NO20002479L; PL340561A1; FR2771010B1; EA002968B1; EP1032414A1; US6653336B1; PT1032414E; CN1227029C

Abstract

Utilización de una combinación de un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina y de un diurético para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de los trastornos microcirculatorios arteriolo-capilares.

Description

Combinación de un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina con un diurético para el tratamiento de los trastornos microcirculatorios.

La presente invención se refiere a la utilización de una combinación de un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (IEC) y de un diurético para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de los trastornos microcirculatorios arteriolo-capilares.

Se sabe que la mayoría de las enfermedades vasculares degenerativas, la hipertensión arterial por ejemplo (N.M. KAPLAN, Microvascular Rarefaction'', Clinical Hypertension 6ª ed. Baltimore Wilkinson et Wilkins, 1994, 86; A.S. GREENE y col., ``Microvascular rarefaction and tissue vascular resistance in hypertension'', Am J. Physiol., 1989, 256 (Heart Circ. Physiol., 25): H 126-H 31; A.S. IZZARD y col., ``Hypertension and the vasculature: arterioles and the myogenic response'', J. Hypertens.,1995, 13:1-4; A.M. HEAGERTY y col., ``Small artery structure in hypertension'', Hypertension, 1993, 21:391-7), pero también las complicaciones vasculares de ciertas enfermedades metabólicas, la diabetes mellitus por ejemplo (G. REACH y col., ``Causes et mécanismes de la microangiopathie y de la neuropathie- "L'hypothèse glucose" et ses implications'', In: G. Tchobroutsky, G. Slama, R. Assan, P. Freychet, Paris: Pradel, 1990, 448-57), o ciertas dislipemias (J.F. TOOLE, ``Atherosclerosis'', Cerebrovascular disorders, New York: Raven Press, 1984, 199-213), van acompañadas de alteraciones perjudiciales anatómicas y/o funcionales en la microcirculación arteriolo-capilar (J.C.M.L. LE NOBLE y col., ``A functional morphometric study of the cremaster muscle microcirculation in young spontaneously hypertensive rats'', J. Hypertens., 1990, 8:741-8; I.I.H. CHEN y col., ``Microvascular rarefaction in spontaneously hypertensive rat cremaster muscle'', Am. J. Physiol, 1981, 241:H 306-10).

Las alteraciones anatómicas y/o funcionales en la microcirculación arteriolo- capilar pueden presentar diferentes formas, como por ejemplo:

-: una rarefacción arteriolo-capilar (P. GASSER, ``Nailfold microcirculation in normotensive and essential hypertensive subjects as assessed by video-microscopy'', J. Hypertens., 1992, 1:83-6),

-: un defecto en la reunión arteriolo-capilar (B.W. ZWEIFACH, ``Micropressure-flow relationships in a skeletal muscle of spontaneously hypertensive rats'', Hypertension, 1981, 3:601-14),

-: y de forma más general, un desajuste de la distribución de la sangre en los tejidos según sus necesidades metabólicas, cualquier alteración susceptible de inducir o de perpetuar una hipoperfusión hística, una isquemia, absoluta o relativa (E. VICAUT, `` Hypertension and the microcirculation: a brief overview of experimental studies'', J. Hypertens., 1992, 10 suppl 5:S59-S68).

Se sabe igualmente que las alteraciones anatómicas y/o funcionales de la microcirculación arteriolo-capilar anteriormente descritas pueden preceder a, por ejemplo, la elevación de las cifras tensionales en la hipertensión arterial, creando en algunos casos un verdadero círculo vicioso (A.J. ZWEIFLER y col., ``Diminished finger pulse in borderline hypertension: evidence for early structural vascular abnormality'', Am. Heart J., 1982, 104-812-15; J.M. SULLIVAN y col., ``Attenuation of the microcirculation in young patients with high - output borderline hypertension'', Hypertension, 1983, 5:844-51).

Por último, se sabe que son muchos los factores que están implicados simultáneamente en la regulación de la hemodinámica general (caudal, resistencia, presión...) y en la regulación, o más bien en el ajuste de la distribución de la sangre en los tejidos según el contexto (jerarquización que depende de la naturaleza de los órganos...) y de las necesidades metabólicas del momento (M.J. MULVANY, ``The structure of the resistance vasculature in essential hypertension'', J. Hypertens., 1987, 5:129:H; H.A.J. STRUIJKER BOUDIER y col., ``The microcirculation and hypertension'', J. Hypertens., 1992, 10 (suppl. 7): S147-S156).

Se han identificado numerosísimas sustancias vaso-activas, especialmente en el transcurso de estos últimos años, a título de ejemplo proponemos sustancias que se originan en o que tienen efectos sobre las fibras musculares lisas y el endotelio vascular (S. LAURENT y col., ``Physiopathologie et pharmacologie du remodelage artériel dans l'hypertension artérielle'', La lettre du pharmacologue, 1997, 11:146-54; TADDEI y col., ``Hypertension causes prematurate aging of endothelial function in humans'', Hypertension, 1997, 29:736-43).

La complejidad de estas diferentes regulaciones, el número de factores implicados y su interactividad, hoy en día mejor comprendida, nos han conducido a proponer la combinación de varios medicamentos directa o indirectamente vaso- activos para a la vez prevenir y tratar:

-: por una parte, el ataque clínico, en caso de hipertensión arterial por ejemplo, cuando la subida de las cifras de tensión alcanza, incluso sobrepasa, las normas recomendadas por la Comunidad Científica Internacional;

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-: por otra parte, su repercusión sobre la perfusión hística en el contexto de los trastornos macro/microcirculatorios que, se sabe, pueden preceder, mantener y agravar la entidad clínica anteriormente descrita a título de ejemplo (la hipertensión arterial, pero también, por ejemplo, las complicaciones vasculares ocasionadas por algunas enfermedades metabólicas...) (H.A.J. STRUIJKER-BOUDIER y col., ``Assessment of the microcirculation in cardiovascular disease'', Clin. Sci., 1996, 91:131-9).

Las acciones de diferentes sustancias vaso-activas pueden así complementarse útilmente, y proporcionar un efecto terapéutico mejorado para el tratamiento de fondo de enfermedades vasculares degenerativas, incluso para la prevención de los incidentes y accidentes a los que inducen.

Se sabe también que algunos IEC tienen un efecto beneficioso sobre la microcirculación arteriolar o coronaria, pero en ningún momento se ha demostrado en la literatura publicada al respecto un efecto beneficioso sobre la unidad funcional que representa una arteriola y los capilares adyacentes.

Por lo tanto, ahora ha sido demostrado, lo cual constituye el objeto de la presente invención, que la combinación de un IEC con un diurético, aparte de las propiedades conocidas de esta asociación, permite corregir los trastornos microcirculatorios tanto a nivel arteriolar como capilar, lo cual es sorprendente, ya que ninguna propiedad de esta naturaleza ha sido nunca ni descrita ni reivindicada en las publicaciones o patentes anteriores relacionadas con estas combinaciones, en particular con IEC y diuréticos, con IEC o con diuréticos.

Lo novedoso de este tipo de combinación de agentes vaso-activos subyace además en el hecho, en particular, de que cada uno de los constituyentes de la combinación se utiliza generalmente en dosis pequeñas, con frecuencia inferiores a las utilizadas en cada una de sus primeras indicaciones.

De esta manera, la utilidad evidente de este tipo de asociación lleva a la obtención de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de los trastornos microcirculatorios arteriolo-capilares. Por tanto pueden utilizarse en todas las patologías donde estén implicadas alteraciones microcirculatorias tales como, por ejemplo, enfermedades vasculares degenerativas, hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, isquemia cerebral, accidentes coronarios, arteritis de los miembros inferiores, la prevención y el tratamiento de las complicaciones cardiovasculares de la diabetes de tipo II, retinopatías, las nefropatías, etc... y ya sea como tratamiento principal o secundario.

Los IEC que se pueden utilizar en estas composiciones son, a título no limitativo: Perindopril, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Delapril, Fosinopril, Quinapril, Ramipril, Espirapril, Imidapril, Trandolapril, Benazepril, Cilazapril y Temocapril, y sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable.

Los IEC preferidos son Perindopril, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Benazepril, Quinapril y Delapril y sus sales y especialmente Perindopril y sus sales.

Los diuréticos que se pueden utilizar en estas composiciones son, a título no limitativo: Indapamida, Hidroclorotiazida, Furosemida, Altizida, Triclorometiazida, Triflumetiazida, Bemetizida, Ciclotiazida, Metilclotiazida, Azosemida, Clorotiazida, Butizida, Bendrofluazida, Ciclopentiazida, Benzoclorotriazida, Politiazida, Hidroflumetiazida, Benzotiazida, Etiazida, Penflutazida, Clopamida, Cicletamida o Piretanida, y sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable.

Los diuréticos preferidos son Indapamida e Hidroclorotiazida y sus sales y más especialmente Indapamida y sus sales.

Por consiguiente, la invención se refiere preferentemente a la utilización de una combinación del inhibidor de la enzima conversora Perindopril o de una de sus sales de adición de una base farmacéuticamente aceptable y del diurético Indapamida para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de los trastornos microcirculatorios arteriolo-capilares.

Las composiciones farmacéuticas se presentarán bajo formas galénicas adecuadas para su administración por vía oral, parenteral y particularmente intravenosa, per o transcutánea, nasal, rectal, sublingual, ocular, respiratoria y más específicamente como comprimidos, los comprimidos sublinguales, las cápsulas, incluyendo las cápsulas de gelatina, los comprimidos solubles, las tabletas, las preparaciones inyectables, los aerosoles, las gotas oculares o nasales, los supositorios, las cremas, pomadas, geles dérmicos, etc...

La vía de administración preferida es la oral y las composiciones farmacéuticas correspondientes que permiten la liberación instantánea o retardada de los principios activos.

Los comprimidos son las composiciones farmacéuticas preferidas.

En las composiciones farmacéuticas, las cantidades de IEC y de diurético están adaptadas a la naturaleza de estos principios activos y sus proporciones relativas son por tanto variables según éstos.

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Cuando el IEC es Perindopril en forma de sal de terc-butilamina y el diurético es Indapamida, estas proporciones están comprendidas entre un 65 y 85% y entre 35 y 15% respectivamente, en relación a la masa total de los principios activos y con preferencia entre 70 y 80% para el IEC y entre el 30 y el 20% para el diurético.

Los porcentajes preferidos para esta combinación son el 76% de sal de terc-butilamina de Perindopril y 24% de Indapamida.

Las composiciones, además de los principios activos, contienen uno o varios vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Entre los excipientes farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo, ligantes, diluyentes, disgregantes, estabilizantes, conservantes, lubricantes, fragancias, aromatizantes o edulcorantes.

La posología varía según la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica y de los tratamientos asociados. Esta oscila entre 1 y 50 mg según la naturaleza del IEC y entre 0,5 y 25 mg según la naturaleza del diurético en una o varias tomas cada 24 horas.

Ejemplos de composiciones farmacéuticas Ejemplo 1

Comprimidos de Perindopril/Indapamida

Constituyentes	Cantidad (mg)
Sal de terc-butilamina de Perindopril	2
Indapamida	0,625
Sílice coloidal hidrófoba	0,25
Lactosa	64,175
Estearato de magnesio	0,45
Celulosa microcristalina	22,5
Para un comprimido de	90

Ejemplo 2

Constituyentes	Cantidad (mg)
Sal de terc-butilamina de Perindopril	4
Indapamida	1,25
Sílice coloidal hidrófoba	0,25
Lactosa	61,55
Estearato de magnesio	0,45
Celulosa microcristalina	22,5
Para un comprimido de	90

Ejemplo 3

Constituyentes	Cantidad (mg)
Captopril	50
Hidroclorotiazida	25

Ejemplo 4

Constituyentes	Cantidad (mg)
Maleato de Enalapril	20
Hidroclorotiazida	12,5

Ejemplo 5

Constituyentes	Cantidad (mg)
Lisinopril	20
Hidroclorotiazida	12,5

Ejemplo 6

Constituyentes	Cantidad (mg)
Clorhidrato de Benazepril	10
Hidroclorotiazida	12,5

Ejemplo 7

Constituyentes	Cantidad (mg)
Clorhidrato de Quinapril	20
Hidroclorotiazida	12,5

Ejemplo 8

Constituyentes	Cantidad (mg)
Sal de terc-butilamina de Perindopril	2
Hidroclorotiazida	12,5

Ejemplo 9

Constituyentes	Cantidad (mg)
Sal de terc-butilamina de Perindopril	4
Hidroclorotiazida	25

Ejemplo 10

Constituyentes	Cantidad (mg)
Captopril	50
Indapamida	1,25

Ejemplo 11

Constituyentes	Cantidad (mg)
Maleato de Enalapril	20
Indapamida	1,25

Ejemplo 12

Constituyentes	Cantidad (mg)
Lisinopril	20
Indapamida	1,25

Ejemplo 13

Constituyentes	Cantidad (mg)
Clorhidrato de Benazepril	10
Indapamida	1,25

Ejemplo 14

Constituyentes	Cantidad (mg)
Clorhidrato de Quinapril	20
Indapamida	1,25

Ejemplo 15

Constituyentes	Cantidad (mg)
Sal de terc-butilamina de Perindopril	4
Bendrofluazida	5

Ejemplo 16

Constituyentes	Cantidad (mg)
Captopril	50
Bendrofluazida	5

Ejemplo 17

Constituyentes	Cantidad (mg)
Clorhidrato de Delapril	30
Indapamida	2,5

Ejemplo 18

Constituyentes	Cantidad (mg)
Clorhidrato de Delapril	30
Hidroclorotiazida	25

Ejemplo 19

Constituyentes	Cantidad (mg)
Fosinopril	10
Hidroclorotiazida	25

Estudio farmacológico de las composiciones según la invención Efectos de la combinación de sal de terc-butilamina de Perindopril (0,76 mg/kg/d, PO) + Indapamida (0,24 mg/kg/d, PO), en la rata hipertensa reno-vascular 1R-1C Aspecto hemodinámico y estudios de la densidad arteriolo-capilar subendocárdica

A ratas Wistar de 8 semanas de edad (n=56 ; peso corporal=200 g) se les colocó primeramente un clip (diámetro 0,2 mm) en la arteria renal izquierda y cuatro días más tarde, se les realizó una nefrectomía contralateral. La misma intervención (anestesia + cirugía) les fue realizada a una serie de ratas idénticas (n=13) pero sin estenosis de la arteria renal ni nefrectomía (grupo control NT). Ratas Goldblatt 1R-1C recibieron:

-: bien una alimentación normal: grupo control HT;

-: o bien una alimentación que contenía sal de terc-butilamina de Perindopril (0,76 mg/kg/día) e Indapamida (0,24 mg/kg/día) : grupo HT + combinación.

Los individuos de cada grupo fueron ajustados teniendo en cuenta la mortalidad específica en cada grupo, con el fin de poder analizar, después de 4 semanas de tratamiento, al menos 9 animales por grupo.

	Individuos intervenidos	Analizados
		(supervivientes)
Control NT	13	13
Control HT	21	9
HT + combinación
Perindopril-Indapamida	18	10

Después de 4 semanas de tratamiento, se registraron los parámetros hemodinámicos en los individuos anestesiados (Tabla I) y luego se les extirpó el corazón para un análisis cuantitativo histomorfométrico.

La combinación de la sal de Perindopril e Indapamida disminuyó significativamente la presión arterial (p<0,01). Los caudales y frecuencias cardiacas no se modificaron por el tratamiento.

El grado de hipertrofia ventricular izquierda (peso del VI/peso corporal) se disminuyó significativamente con relación al grupo control HT (p<0,001).

TABLA I

	Control NT	Control HT	HT + combinación
Presión arterial sistólica (mmHg)	138 \pm5	209\pm12	110\pm19

Presión arterial diastólica (mmHg)	110\pm5	146\pm11	79 \pm 12

Caudal cardiaco (ml/min)	59\pm4	45\pm4	63 \pm7

Frecuencia cardiaca ( /min)	486\pm10	455\pm19	496\pm11
Peso VI/Peso corporal (mg/g)	2,1 \pm0,1	3,7\pm0,2	2,2\pm0,2

Densidad capilar subendocárdica en la pared del ventrículo izquierdo

La densidad capilar disminuyó significativamente en el grupo de control HT con relación al grupo control NT (p<0,05) y se normalizó por la combinación sal de Perindopril-Indapamida.

Densidad arteriolar subendocárdica en la pared del ventrículo izquierdo

El número de arteriolas por mm^{2} de superficie subendocárdica aumentó significativamente en el grupo de control HT (p<0,05) y se normalizó en el grupo de combinación sal de Perindopril-Indapamida.

Los resultados se presentan en la tabla II.

TABLA II

(n/mm^{2})	Control NT	Control HT	HT + Combinación
Densidad capilar subendocárdica	1030 \pm 42	916 \pm 39	1076 \pm 41

Densidad arteriolar subendocárdica	8,25 \pm 0,46	10,51 \pm 0,41	8,96 \pm 0,63

Así, los datos que anteceden se pueden interpretar del modo siguiente:

-: Se confirma que en la mayoría de las enfermedades vasculares degenerativas, en este caso en la hipertensión arterial, existen alteraciones anatómicas y/o funcionales de la microcirculación arteriolo-capilar.

-: En el ensayo aquí realizado, la anomalía más clara se relaciona con la densidad capilar, que disminuye en gran medida en los sujetos hipertensos y que llega a normalizarse bajo el efecto del ``tratamiento'' por la combinación de estos dos principios activos.

-: La parte correspondiente al efecto de cada uno de los constituyentes de la asociación sobre las arteriolas y los capilares es difícil de definir, teniendo en cuenta de las condiciones de realización del ensayo. Sin embargo, cada uno de los constituyentes parece tener un papel tanto sobre la componente arteriolar como sobre la componente capilar de la unidad funcional microcirculatoria.

En conclusión, el hecho de combinar la sal de Perindopril e Indapamida, en las proporciones de 76%:24 %, normaliza las densidades capilar y arteriolar subendocárdicas, estudiadas aquí para ilustrar la invención.

Claims

1. Utilización de una combinación de un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina y de un diurético para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de los trastornos microcirculatorios arteriolo-capilares.

2. Utilización según la reivindicación 1 en la que el inhibidor de la enzima conversora es Perindopril, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Delapril, Fosinopril, Quinapril, Ramipril, Espirapril, Imidapril, Trandolapril, Benazepril, Cilazapril o Temocapril y que el diurético es Indapamida, Hidroclorotiazida, Furosemida, Altizida, Triclorometiazida, Triflumetazida, Bemetizida, Ciclotiazida, Metilclotiazida, Azosemida, Clorotiazida, Butizida, Bendrofluazida, Ciclopentiazida, Benzoclorotriazida, Politiazida, Hidroflumetazida, Benzotiazida, Etiazida, Penflutazida, Clopamida, Cicletamida o Piretanida, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

3. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada porque el inhibidor de la enzima conversora es Perindopril, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Benazepril, Quinapril o Delapril y porque el diurético es Indapamida o Hidroclorotiazida así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.

4. Utilización de una combinación del inhibidor de la enzima conversora Perindopril o de una de sus sales de adición de una base farmacéuticamente aceptable y del diurético Indapamida para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de los trastornos microcirculatorios arteriolo-capilares.

5. Utilización según la reivindicación 4,caracterizada porque el inhibidor de la enzima conversora es sal de terc-butilamina de Perindopril y porque el diurético es Indapamida.

6. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque las composiciones farmacéuticas incluyen cantidades de sal de terc-butilamina de Perindopril y de Indapamida comprendidas entre 65 y 85% y entre 35 y 15% de la masa total de los principios activos respectivamente.

7. Utilización según la reivindicación 6, caracterizada porque estas cantidades son un 76% de sal de terc-butilamina de Perindopril y un 24% de Indapamida.

8. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque las composiciones farmacéuticas se presentan en forma de comprimidos.

9. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque las composiciones farmacéuticas se presentan en forma de comprimidos.