ES2198876T3 - Preparacion acuosa de beta-caroteno. - Google Patents
Preparacion acuosa de beta-caroteno.Info
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Abstract
Preparación de beta-caroteno en un medio acuoso para la administración parenteral, en forma de una solución micelar que contiene solubilizantes, caracterizada porque el contenido de beta-caroteno asciende a 0,1 hasta 10% (p/v), porque la preparación contiene hidroxiestearato de polioxietileno-660 y miristato de isopropilo como solubilizantes, porque la concentración de hidroxiestearato de polioxietileno-660 en la preparación asciende a 10 hasta 40% (p/v), porque la concentración de miristato de isopropilo en la preparación asciende a 5 hasta 20% (p/v) y porque la preparación contiene por lo menos un antioxidante.
Description
Preparación acuosa de
beta-caroteno.
La invención se refiere a una preparación de
beta-caroteno en un medio acuoso para la
administración parenteral, en forma de una solución micelar que
contiene solubilizantes. La invención se refiere, además, a un
procedimiento para elaborar esta preparación.
Como entre las condiciones de una cría intensiva
de animales útiles con frecuencia existe una deficiencia de
beta-caroteno que deteriora la capacidad de
reproducción, desde hace bastante tiempo se aplica el
beta-caroteno en la medicina veterinaria y, a
saber, tanto como aditivo medicamentoso al forraje, como también
especialmente en forma de preparados inyectables, para remediar
rápidamente los síntomas agudos de deficiencia.
Se conoce la eficacia farmacológica del
beta-caroteno en cuanto a las propiedades
fomentadoras de la reproducción, como la estabilización del cuerpo
amarillo, el incremento del nivel de progesterona en el plasma, así
como también, en general, el mantenimiento de la preñez existente.
También se conoce que la administración de
beta-caroteno origina una mejora de la inmunidad de
la camada.
El caroteno inyectable también es aplicable en la
terapia de la endometriosis en animales, por ejemplo, en vacunos,
caballos, así como en perros.
El beta-caroteno es prácticamente
insoluble en agua y en formulaciones acuosas usuales
farmacéuticamente aceptables. Pero el beta-caroteno
también es casi insoluble en etanol, ciclohexano y éter. Además,
otro problema consiste en que el beta-caroteno
disuelto se degrada fácilmente por el oxígeno del aire en presencia
de la luz y del calor.
Las propiedades de beta-caroteno
mencionadas anteriormente, por lo tanto, representan un reto, ya
que no se podía o sólo se podía proveer de manera insuficiente la
biodisponibilidad y estabilidad exigidas para un medicamento.
En los ensayos para el desarrollo de formas de
administración oral en diversas oportunidades se recurrió a
soluciones aceitosas (aceite de oliva, etc.), que se administraban
como tales, o bien, en forma de emulsiones acuosas.
Para la administración parenteral, sin embargo,
las soluciones aceitosas de beta-caroteno son
inapropiadas. Los preparados aceitosos puros desde el lugar de la
inyección sólo pasan lentamente al torrente sanguíneo y el depósito
interino de aceite y beta-caroteno que
obligadamente se produce en el lugar de la inyección se asocia con
considerables dolores y alteraciones histopatológicas para el
animal.
Las emulsiones son problemáticas porque poseen
sólo una baja estabilidad frente a separaciones de fases que se
producen espontáneamente. Además, en emulsiones se empeora más la
estabilidad del beta-caroteno frente a la oxidación
por el oxígeno contenido en el aire.
El documento DE 19609477 A describe solubilizados
acuosos de carotenoides, entre ellos el
beta-caroteno, y vitaminas, que se preparan con la
ayuda de emulgentes no ionogénicos, por ejemplo, hidroxiestearato
de polioxietileno-12, con 10 a 40 unidades de
oxietileno, en una concentración de 1 a 40% en peso. El contenido de
carotenoides en los solubilizados conocidos del documento DE
19609477 A puede ascender a 0,1 hasta 10% en peso.
Del documento EP 0055817 A se conocen
solubilizados de beta-caroteno que como
estabilizante contienen un tensioactivo no ionogénico, por ejemplo,
triglicéridos etoxilados.
En el documento FR 2187291 A se describe el
miristato de isopropilo como emulgente no ionogénico para
beta-caroteno.
Por ello, la invención se basa en el objetivo de
poner a disposición una preparación acuosa de
beta-caroteno apta para la administración parenteral
y un procedimiento para la preparación de la misma.
Se alcanza este objetivo con una preparación con
las características de la reivindicación 1 y en cuanto al
procedimiento, con una manera de trabajar según la reivindicación
8.
Es una característica esencial de la invención
que el beta-caroteno esté presente en la
preparación conforme a la invención en forma de una solución micelar
(microemulsión), de manera que en un almacenamiento con protección
contra la luz a temperatura ambiente normal, se brinda una
posibilidad de uso ilimitada de la preparación a lo largo de un
lapso de tiempo de por lo menos dos años, tanto en cuanto al
contenido de beta-caroteno, como también en cuanto a
la estabilidad de la preparación frente a la separación de
fases.
La preparación conforme a la invención apropiada
para la administración parenteral, especialmente para la inyección
intramuscular que, por ejemplo, puede administrarse a ungulados y
fisípedos, así como a perros, presenta un contenido de
beta-caroteno de 0,1% hasta 10% (p/v), especialmente
de 1 a 5% (p/v). La solución micelar de
beta-caroteno conforme a la invención en el medio
acuoso contiene una mezcla de miristato de isopropilo e
hidroxiestearato de polioxietileno-660, ascendiendo
la concentración de miristato de isopropilo a 5 hasta 20% (p/v) y
la concentración de hidroxiestearato de
polioxietileno-660 a 10 hasta 40% (p/v). Las
concentraciones preferidas son de 5 a 10% (p/v) para el miristato
de isopropilo y de 15 a 20% (p/v) para el hidroxiestearato de
polioxietileno-660.
La preparación conforme a la invención contiene
por lo menos un antioxidante. El palmitato de ascorbilo y/o el
DL-alfa-tocoferol son antioxidantes
apropiados. El contenido del antioxidante puede ascender a 0,01
hasta 0,1% (p/v), preferentemente a 0,02 hasta 0,03% (p/v).
Más adelante, se ilustra un procedimiento para la
preparación de la solución micelar de beta-caroteno
conforme a la invención en un medio acuoso, apropiada para la
administración parenteral con la ayuda del diagrama de flujo adjunto
del transcurso ejemplar y preferido de un procedimiento de
preparación. La abreviatura "IPK" usada en el diagrama de
flujo significa "control en el proceso".
En el primer paso del procedimiento se pesa la
cantidad de hidroxiestearato de polioxietileno-660
y miristato de isopropilo para que la concentración de miristato de
isopropilo en la preparación terminada ascienda a 5 hasta 20% (p/v)
y la concentración de hidroxiestearato de
polioxietileno-660 en la preparación terminada
ascienda a 10 hasta 40% (p/v). Se calienta esta mezcla con
agitación hasta que se forme una solución transparente.
A la solución transparente así obtenida se añade
con agitación una cantidad de beta-caroteno que
corresponda a una concentración de beta-caroteno en
la preparación terminada de 0,1 a 10% (p/v), manteniéndose una
temperatura de 100 a 140ºC (preferentemente de 118 a 128ºC) durante
la disolución del beta-caroteno. Se agita hasta
que se obtenga una solución transparente de color rojo oscuro.
Se enfría la solución así obtenida hasta 75ºC
\pm 2ºC. Ahora se agregan los antioxidantes palmitato de
ascorbilo y DL-alfa-tocoferol,
agregándose tales cantidades que cada uno de los antioxidantes se
contenga en una cantidad de 0,005 a 0,05% (p/v).
A la mezcla así obtenida, se agrega agua para los
fines de inyección en porciones, agitando y después de enfriar
hasta 30ºC, se agrega alcohol bencílico como conservante. Después
de agregar el alcohol bencílico (en una cantidad de 10 mg/ml) se
agrega la cantidad restante de agua para inyección a temperatura
ambiente y luego se examina el aspecto, el valor de pH y la
densidad de la solución micelar (microemulsión) obtenida.
Se esteriliza por filtración la solución
terminada así obtenida.
Después de la esterilización por filtración se
fracciona asépticamente, se terminan de confeccionar los frascos de
vidrio con solución, se envasan y se realiza un control final en
cuanto al aspecto, el volumen de llenado, la identificación y la
determinación del contenido de las sustancias activas y de la
esterilidad.
El preparado así obtenido representa una
preparación de beta-caroteno en un medio acuoso,
apropiada para la administración parenteral, que en el
almacenamiento protegido de la luz y a temperatura ambiente se
mantiene usable durante un lapso de tiempo de dos años.
La abreviatura "% (p/v)" se refiere a la
masa de la respectiva sustancia en porcentajes, respecto al volumen
de la preparación acuosa de beta-caroteno
terminada.
Claims (10)
1. Preparación de beta-caroteno
en un medio acuoso para la administración parenteral, en forma de
una solución micelar que contiene solubilizantes,
caracterizada porque el contenido de
beta-caroteno asciende a 0,1 hasta 10% (p/v), porque
la preparación contiene hidroxiestearato de
polioxietileno-660 y miristato de isopropilo como
solubilizantes, porque la concentración de hidroxiestearato de
polioxietileno-660 en la preparación asciende a 10
hasta 40% (p/v), porque la concentración de miristato de
isopropilo en la preparación asciende a 5 hasta 20% (p/v) y porque
la preparación contiene por lo menos un antioxidante.
2. Preparación según la reivindicación 1,
caracterizada porque la concentración de hidroxiestearato
de polioxietileno-660 en la preparación asciende a
15 hasta 20% (p/v).
3. Preparación según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque el contenido de
beta-caroteno en la preparación asciende a 1 hasta
5% (p/v).
4. Preparación según la reivindicación 1,
caracterizada porque la concentración de miristato de
isopropilo en la preparación asciende a 5 hasta 10% (p/v).
5. Preparación según la reivindicación 1,
caracterizada porque el antioxidante se elige entre el
grupo que contiene palmitato de ascorbilo y
DL-alfa-tocoferol y combinaciones
de los mismos.
6. Preparación según la reivindicación 5,
caracterizada porque la concentración de antioxidante
asciende a 0,01 hasta 0,1% (p/v), especialmente a 0,02 hasta 0,03%
(p/v).
7. Preparación según la reivindicación 5,
caracterizada porque la concentración de palmitato de
ascorbilo y DL-alfa-tocoferol,
respectivamente, asciende a 0,005 hasta 0,05% (p/v).
8. Procedimiento para elaborar una preparación
según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado
porque se agrega beta-caroteno a una solución de
hidroxiestearato de polioxietileno-660 y miristato
de isopropilo calentada a 70ºC hasta 140º, preferentemente con
agitación, porque se agrega por lo menos un antioxidante a la
solución así obtenida que contiene hidroxiestearato de
polioxietileno-660, miristato de isopropilo y
beta-caroteno, calentada a 75ºC \pm 2ºC, y porque
se diluye la solución que contiene hidroxiestearato de
polioxietileno-660, miristato de isopropilo y
beta-caroteno y, por lo menos, un antioxidante con
agua para inyección en porciones.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque se agrega palmitato de ascorbilo y/o
alfa-tocoferol como antioxidante.
10. Procedimiento según las reivindicaciones 8 ó
9, caracterizado porque después de enfriar a 30ºC \pm 5ºC
se añade un conservante, especialmente alcohol bencílico,
preferentemente en una cantidad de 10 mg/ml de la solución, a la
solución de hidroxiestearato de polioxietileno-660,
miristato de isopropilo, beta-caroteno y, por lo
menos, un antioxidante, diluida con agua para inyección.
Applications Claiming Priority (2)
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