ES2199240T3 - Compuestos ciclicos, heterociclicos o carbociclicos (4,4-difluorbut-3-eniltio)-substituidos con actividad pesticida. - Google Patents

Compuestos ciclicos, heterociclicos o carbociclicos (4,4-difluorbut-3-eniltio)-substituidos con actividad pesticida.

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ES2199240T3 ES95909854T ES95909854T ES2199240T3 ES 2199240 T3 ES2199240 T3 ES 2199240T3 ES 95909854 T ES95909854 T ES 95909854T ES 95909854 T ES95909854 T ES 95909854T ES 2199240 T3 ES2199240 T3 ES 2199240T3
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Michael Drysdale 19 Somerton Gardens Turnbull
Harjinder Singh Bansal
Alison Mary Smith
Roger Salmon
Steven Fitzjohn
Christopher Richard Ayles Godfrey
Matthew Brian Hotson
Nan Catherine Sillars
Alan John Dowling
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Abstract

UN COMPUESTO DE FORMULA (I), O UNA SAL DEL MISMO, EN DONDE N ES 0, 1 O 2; Y R ES UN GRUPO DE FORMULAS (II) A (XXI), EN DONDE EL GRUPO S(O)NCH2CH2CH=CF2 ES AL MENOS UNO DE R1 (CUANDO VA UNIDO A UN ATOMO DE CARBONO), R2, R3, R4, R5 O R6; R1 (CUANDO VA UNIDO A UN ATOMO DE CARBONO), R2, R3, R4, R5 Y R6 SON CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO, ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, ALQUENILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, CICLOALQUILO, ALQUILCICLOALQUILO, ALCOXI, ALQUENILOXI, ALQUINILOXI, HIDROXIALQUILO, ALCOXIALQUILO, ARILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, ARILALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, HETEROARILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, HETEROARILALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, ARILOXI OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, ARILALCOXI OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, ARILOXIALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, HETEROARILOXI OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, HETEROARILALCOXI OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, HETEROARILOXIALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, HALOALQUILO, HALOALQUENILO, HALOALQUINILO, HALOALCOXI, HALOALQUENILOXI, HALOALQUINILOXI, HALOGENO,HIDROXI, CIANO, NITRO, -NR7R8, -NR7COR8, -NR7CSR8, -NR7SO2R8, -N(SO2R7)(SO2R8), COR7, -CONR7R8, -ALQUILCONR7R8, CR7NR8, -COOR7, -OCOR7, -SR7, SOR7, SO2R7, -ALQUILSR7, -ALQUILSOR7, -ALQUILSO2R7, -OSO2R7, SO2NR7R8, -CSNR7R8, SIR7R8R9, -OCH2CO2R7, -OCH2CH2CO2R7, CONR7SO2R8, -ALQUILCONR7SO2R8, -NHCONR7R8, -NHCSNR7R8, O UN PAR ADYACENTE DE R1, R2, R3, R4, R5 Y R6 CUANDO SE TOMAN JUNTOS FORMAN UN ANILLO CARBOCICLICO O HETEROCICLICO DE 5- O 6- MIEMBROS FUNDIDO; R1 (CUANDO VA UNIDO A UN ATOMO DE NITROGENO) ES HIDROGENO, ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, CICLOALQUILO, ALQUILCICLOALQUILO, HIDROXIALQUILO, ALCOXIALQUILO, ARILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, ARILALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, ARILOXIALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, HETEROARILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, HETEROARILALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, HETEROARILOXIALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, HALOALQUILO, HIDROXI, CIANO, NITRO, -NR7R8, -NR7COR8, -NR7CSR8, NR7COOR8, -NR7SO2R8, -N(SO2R7)(SO2R8), -COR7, -CONR7R8, ALQUILCONR7R8, CR7NR8, -COOR7, -OCOR7, -SOR7, SO2R7, -ALQUILSR7, -ALQUILSOR7, -ALQUILSO2R7, -OSO2R7, -SO2NR7NR8, -SR7, -SOR7, SO2R7, -CSNR7R8, SIR7R8R7, -OCH2CO2R7, -OCH2CH2CO2R7, CONR7SO2R8, -ALQUILCONR7SO2R8, -NHCONR7R8, O -NHCSNR7R8; Y R7, R8 Y R9 SON CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO, ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, ALQUENILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, ALQUINILO, ARILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO O ARILALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, HALOALQUILO, HALOALQUINILO, HALOGENO O HIDROXI.

Description

Compuestos cíclicos, heterocíclicos o carbocíclicos (4,4-difluorbut-3-eniltio)-substituidos con actividad pesticida.
La presente invención se refiere a nuevos derivados heterocíclicos y de fenilo que tienen actividad nematocida, insecticida y acaricida, a procesos para su preparación, a composiciones que los contienen y a métodos para destruir y controlar plagas de nematodos, insectos o ácaros usándolos.
El documento WO-A-94/06782, publicado el 31 de marzo de 1994, describe benzotiazoles y benzoxazoles que tienen propiedades nematocidas, insecticidas, acaricidas y fungicidas.
El documento WO-A-94/06777, publicado el 31 de marzo de 1994, describe derivados de pirimidina que tienen propiedades nematocidas, insecticidas, acaricidas y fungicidas.
El documento EP-A-0 507 464 describe derivados de benzoxazol que tienen actividad nematocida.
De acuerdo con la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I): R-S(O)nCH2CH2CH=CF_{2} o sal del mismo; donde n es 0, 1 ó 2; y R es un grupo de fórmula (III) a (VII) y (XI) a (XXI),
1
2
200
donde:
el grupo S(O)nCH2CH2CH=CF2 es al menos uno de R1 (cuando está unido a un átomo de carbono), R2, R3, R4, R5 o R6;
cada uno de R1 (cuando está unido a un átomo de carbono), R2, R3, R4, R5 y R6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido, ariloxi opcionalmente substituido, arilalcoxi opcionalmente substituido, ariloxialquilo opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido, heteroarilalcoxi opcionalmente substituido, heteroariloxialquilo opcionalmente substituido, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -NR7R8, -NR7COR8, -NR7CSR8, -NR7SO2R8, -N(SO2R7)(SO2R8), -COR7, -CONR7R8, -alquilCONR7R8, -CR7NR8, -COOR7, -OCOR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -alquilSR7, -alquilSOR7,
-alquilSO2R7, -OSO2R7, -SO2NR7R8, -CSNR7R8, -SiR7R8R9, -OCH2CO2R7, -OCH2CH2CO2R7,
-CONR7SO2R8, -alquilCONR7SO2R8, -NHCONR7R8 o -NHCSNR7R8;
R1 (cuando está unido a un átomo de nitrógeno) es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente substituido, ariloxialquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido, heteroariloxialquilo opcionalmente substituido, haloalquilo, hidroxi, ciano, nitro, -NR7R8, -NR7COR8, NR7CSR8, -NR7COOR8, -NR7SO2R8, -N(SO2R7)(SO2R8), -COR7, -CONR7R8, -alquilCONR7R8, -CR7NR8,
-COOR7, -OCOR7, -SOR7, -SO2R7, -alquilSR7, - alquilSOR7, -alquilSO2R7, -OSO2R7, -SO2NR7R8, -SR7,
-SOR7, -SO2R7, -CSNR7R8, -SiR7R8R7, -OCH2CO2R7, -OCH2CH2CO2R7, -CONR7SO2R8,
-alquilCONR7SO2R8, - NHCOR7R8, o -NHCSR7R8; y
cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo, arilo opcionalmente substituido o arilalquilo opcionalmente substituido, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halógeno o hidroxi;
Nos gustaría explicar que, sólo para facilitar la referencia, los substituyentes sobre el grupo R se han denominado de acuerdo con su posición sobre este grupo R. Para evitar dudas, el grupo -S(O)nCH2CH2CH=CF2 puede estar en cualquiera de las posiciones de substituyente indicadas por R1 (cuando está unido a un átomo de carbono) a R6.
Cuando cualquiera de R1 a R9 es un grupo alquilo, o contiene un resto de alquilo, puede ser de cadena lineal o ramificada y preferiblemente es alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo o t-butilo. Cuando el grupo alquilo actúa como grupo ``de unión'', es decir, R-alquilo-, por ejemplo en R-alquilSR7, son particularmente preferidos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alquilo con 1 a 2 átomos de carbono.
Cuando uno cualquiera de R1 a R8 es un grupo alquilo substituido, o contiene un resto alquilo substituido, puede comprender uno o más substituyentes elegidos entre halógeno, nitro, ciano, -COOR7 o una sal de los mismos, hidroxi, alcoxi, alcoxiimino, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamido (preferiblemente acilamido con 1 a 6 átomos de carbono), alcanosulfonilo y arilsulfonilo, que a su vez pueden estar substituidos con halógeno, alcoxi o nitro.
Cuando uno cualquiera de R1 a R8 es un grupo alquenilo o alquinilo, o contiene un resto alquenilo o alquinilo, puede ser de cadena lineal o ramificada y preferiblemente es alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, aún más preferiblemente alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono o alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, alilo, but-3-enilo, 3-metil-but-3-enilo, etinilo o propargilo.
Cuando uno cualquiera de R1 a R8 es un grupo alquenilo substituido, o contiene un resto de alquenilo substituido, puede comprender uno o más substituyentes elegidos entre halógeno, COOR7 o una sal de los mismos, hidroxi, nitro y ciano.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es un grupo cicloalquilo o alquilcicloalquilo, o contiene un resto cicloalquilo o alquilcicloalquilo, preferiblemente es cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono o alquilcicloalquilo con 4 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o metilciclopropilo.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es un grupo alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi o alcoxialquilo, o contiene tal resto, preferiblemente es alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi; alqueniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo viniloxi, aliloxi, but-3-eniloxi y 3-metilbut-3-eniloxi; alquiniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo propargiloxi; monoalcoxialquilo con 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoximetilo, metoxietilo y etoximetilo; o dialcoxialquilo con 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo dimetoximetilo y dietoximetilo.
Cuando uno cualquiera de R1 a R9 es arilo, o contiene un resto arilo, preferiblemente es arilo con 6 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente es fenilo. Cuando uno cualquiera de R1 a R9 es arilalquilo, preferiblemente es aril con 6 a 10 átomos de carbono-metilo o aril con 6 a 10 átomos de carbono-etilo, aún más preferiblemente bencilo o fenetilo.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es heteroarilo, o contiene un resto heteroarilo, preferiblemente es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo de O, N o S como el heteroátomo, por ejemplo, piridina, pirrolo, pirazina, furano o tiofeno. Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es heteroarilalquilo, preferiblemente es heteroaril-alquilo con 1 a 2 átomos de carbono.
Cuando uno cualquiera de R1 a R9 es un grupo arilo substituido, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, puede comprender uno o más substituyentes elegidos entre alquilo, alcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, COOR7 (o una sal del mismo), aminosulfonilo, ciano o nitro. Son ejemplos de estos grupos 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-nitrofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-aminosulfonilfenilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-nitrobencilo y 4-metilbencilo.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es un grupo ariloxi o arilalcoxi, preferiblemente es fenoxi, benciloxi o fenetoxi.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es un grupo ariloxi substituido, arilalcoxi, heteroariloxi o heteroarilalcoxi, puede comprender uno o más substituyentes elegidos entre alquilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxi, ciano o nitro. Son ejemplos de estos grupos 4-metilfenoxi, 4-clorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-nitrofenoxi, 3-trifluorometilfenoxi, 4-trifluorometilfenoxi, 4-clorobenciloxi, 4-fluorobenciloxi, 3-trifluorometilbenciloxi, 4-trifluorometilbenciloxi, 4-nitrobenciloxi y 4-metilbenciloxi.
Cuando uno cualquiera de R1 a R9 es halógeno, o contiene un resto halógeno, preferiblemente es flúor, cloro, bromo o yodo. Más preferiblemente, es flúor, cloro o bromo.
Cuando uno cualquiera de R1 a R9 es un grupo haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo, puede contener uno o más átomos de halógeno, preferiblemente cloro, flúor o bromo. Son ejemplos de estos grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2,2-difluoroetenilo, 3,3-dicloroprop-2-enilo, 2-cloroprop-2-enilo, 3,4,4-trifluorobut-3-enilo, 4-fluorobut-3-enilo, 4,4-difluorobut-3-enilo y 3-metil-4,4-difluorobut-3-enilo.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es un grupo haloalcoxi, un grupo haloalqueniloxi o un grupo haloalquiniloxi, puede contener uno o más átomos de halógeno, preferiblemente cloro, flúor o bromo. Son ejemplos de los grupos alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi con 2 a 6 átomos de carbono y alquiniloxi con 2 a 6 átomos de carbono preferidos triclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2,2-difluoroeteniloxi, 3,4, 4-trifluorobut-3-eniloxi, 4-fluorobut-3-eniloxi, 4,4-difluorobut-3-eniloxi, 3-metil-4,4-difluorobut-3-eniloxi, 2-cloroprop-2-eniloxi y 3, 3-dicloroprop-2-eniloxi.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -NR7R8, preferiblemente es -NH2; un grupo mono-alquilamino, por ejemplo, metilamino y etilamino; o un grupo di-alquilamino, por ejemplo, dimetilamino o dietilamino.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -NR7COR8, preferiblemente es -NHCHO; un grupo acilamino con 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo -NHCOCH3, -NHCOC2H5; o benzamido, que puede estar substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, por ejemplo cloro, flúor y bromo; alquilo, por ejemplo metilo y etilo; alcoxi, por ejemplo metoxi y etoxi; haloalquilo, por ejemplo clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo y 2,2,2-trifluroetilo; haloalcoxi, por ejemplo trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi; hidroxi; ciano y nitro.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es -NR7CSR8, R7 y R8 son preferiblemente alquilo, por ejemplo metilo y etilo.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -NR7SO2R8, preferiblemente es un grupo alcanosulfonamido, por ejemplo -NHSO2CH3 y -NHSO2C2H5.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -N(SO2R7)(SO2R8), preferiblemente es un grupo di-(alcanosulfonil)amino, por ejemplo, -N(SO2CH3)2 y -N(SO2C2H5)2.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -COR7, preferiblemente es un grupo acilo con 1 a 6 átomos de carbono; o un grupo benzoílo opcionalmente substituido. El benzoílo puede estar substituido con uno o más substituyentes elegidos entre halógeno, por ejemplo cloro, flúor y bromo; alquilo, por ejemplo metilo y etilo; alcoxi, por ejemplo metoxi y etoxi; haloalquilo, por ejemplo clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo y 2,2,2-trifluorometilo; haloalcoxi, por ejemplo trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi; hidroxi; ciano y nitro. Son ejemplos de los grupos -COR7 preferidos acetilo, propionilo, n-butanoílo, 4-clorobenzoílo, 4-fluorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-metilbenzoílo y 4-trifluorometilbenzoílo.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -CONR7R8, preferiblemente es -CONH2; un grupo N-alquil-carboxamido, por ejemplo -CONHCH3, -CONHC2H5 y -CONHCH2CH2CH3; o un grupo N,N-dialquil-carboxamido, por ejemplo -CON(CH3)2, -CON(CH3)(C2H5) y -CON(C2H5)2.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -alquilCONR7R8, preferiblemente es -alquil con 1 a 4 átomos de carbono-CONR7R8.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -CR7NR8, preferiblemente es -CH=NOH.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -COOR7, preferiblemente es -COOH; un grupo alcoxicarbonilo; por ejemplo metoxicarbonilo y etoxicarbonilo; o un grupo haloalqueniloxicarbonilo, por ejemplo 3,4, 4-trifluorobut-3-eniloxicarbonilo, 4-fluorobut-3-eniloxicarbonilo, 4, 4-difluorobut-3-eniloxicarbonilo y 3-metil-4,4-difluorobut-3-eniloxicarbonilo.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -OCOR7, preferiblemente es un grupo aciloxi con 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo -OCOCH3 y -OCOC2H5; o un grupo benzoiloxi opcionalmente substituido. El grupo benzoiloxi puede comprender uno o más substituyentes elegidos entre halógeno, por ejemplo cloro, flúor y bromo; alquilo, por ejemplo metilo y etilo; alcoxi, por ejemplo metoxi y etoxi; haloalquilo, por ejemplo clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo y 2,2, 2-trifluoroetilo; haloalcoxi, por ejemplo, trifluorometoxi y 2,2, 2-trifluoroetoxi; hidroxi; ciano; y nitro.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -SR7, R7 es preferiblemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituido o arilalquilo opcionalmente substituido. Son ejemplos de los grupos alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono (siendo el alquilo con 1 a 4 átomos de carbono especialmente preferido), alqueniltio con 2 a 6 átomos de carbono o alquiniltio con 2 a 6 átomos de carbono preferidos metiltio, etiltio, n-propiltio, iso-propiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, t-butiltio, aliltio, but-3-eniltio, 3-metilbut-3-eniltio y propargiltio. Son ejemplos de los grupos haloalquiltio con 1 a 6 átomos de carbono (siendo el alquilo con 1 a 4 átomos de carbono especialmente preferido), haloalqueniltio con 2 a 6 átomos de carbono o haloalquiniltio con 2 a 6 átomos de carbono preferidos fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, triclorometiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, 3-fluoro-n-propiltio, pentafluoroetiltio, 2-cloroprop-2-eniltio, 3,3-dicloroprop-2-eniltio, 3,4, 4-trifluorobut-3-eniltio, 4-fluorobut-3-eniltio, 4,4-difluorobut-3-eniltio y 3-metil-4,4-difluorobut-3-eniltio. Un ejemplo de los grupos ariltio con 6 a 10 átomos de carbono y aril con 6 a 10 átomos de carbono-alquiltio con 1 a 2 átomos de carbono preferidos es 3-trifluorometilbenciltio.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -SOR7, preferiblemente es un grupo alcanosulfinilo, alquenilsulfinilo o alquinilsulfinilo, por ejemplo metanosulfinilo o etanosulfinilo; o un grupo haloalcanosulfinilo, haloalquenilsulfinilo o haloalquinilsulfinilo, por ejemplo trifluorometanosulfinilo. En otra realización preferida -SOR7 es preferiblemente -SOF, -SOBr o -SOCl.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -SO2R7, preferiblemente es un grupo alcanosulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilslulfonilo, un haloalcanosulfonilo, haloalquenilsulfonilo o haloalquinilsulfonilo; o un grupo bencenosulfonilo opcionalmente substituido. El grupo bencenosulfonilo puede comprender uno o más substituyentes elegidos entre halógeno, por ejemplo cloro, flúor y bromo; alquilo, por ejemplo, metilo y etilo; alcoxi, por ejemplo metoxi y etoxi; haloalquilo, por ejemplo clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo; haloalcoxi tal como trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi; hidroxi; ciano y nitro. Son ejemplos de tales grupos metanosulfonilo, etanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo y 4-metilbencenosulfonilo. En otra realización preferida -SO2R7 es preferiblemente -SO2F, -SO2Br o -SO2Cl.
Se apreciará que el grupo R de fórmula (III) a (VII) y (IX) a (XXI) puede comprender más de un grupo
-S(O)_{n}CH2CH2CH=CF2. Preferiblemente el grupo R contiene uno o dos de tales substituyentes.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -OSO2R7, preferiblemente es un grupo alcanosulfoniloxi o un grupo bencenosulfoniloxi opcionalmente substituido. El bencenosulfonilo puede estar substituido con uno o más substituyentes elegidos entre halógeno, por ejemplo cloro, flúor y bromo; alquilo, por ejemplo metilo y etilo; alcoxi, por ejemplo metoxi y etoxi; haloalquilo, por ejemplo clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo; haloalcoxi, por ejemplo trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi; hidroxi; ciano; y nitro.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -SO2NR7R8, preferiblemente es -SO2NH2; un grupo alquilaminosulfonilo, por ejemplo, -SO2NHCH3 y -SO2NHC2H5; o un grupo dialquilaminosulfonilo, por ejemplo 
\hbox{-SO2N(CH3)2}
y -SO2N(C2H5)2.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -CSNR7R8, preferiblemente es -CSNH2, -CSNHCH3 o
-CHS(CH3)2.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -SiR7R8R9, preferiblemente es un grupo trialquilsililo, por ejemplo, trimetilsililo y trietilsililo.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -COH2CO2R7, preferiblemente es un grupo alcoxicarbonilmetoxi, por ejemplo, metoxicarbonilmetoxi y etoxicarbonilmetoxi.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -OCH2CH2CO2R7, preferiblemente es un grupo alcoxicarboniletoxi, por ejemplo, metoxicarboniletoxi y etoxicarboniletoxi.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -CONR7SO2R8, preferiblemente es un grupo N-alcanosulfonilcarboxamido o un grupo N-alquil-N-alcanosulfonilcarboxamido, por ejemplo, N-(metanosulfonil)-carboxamido y N-metil-N-(metanosulfonil)carboxamido.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es el grupo -alquilCONR7SO2R8, R7 y R8 son preferiblemente grupos alquilo, por ejemplo etilo y metilo.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es -NHCONR7R8, R7 y R8 son preferiblemente grupos alquilo, por ejemplo, etilo y metilo.
Cuando uno cualquiera de R1 a R6 es -NHCSNR7R8, R7 y R8 son preferiblemente grupos alquilo, por ejemplo etilo y metilo.
De acuerdo con una realización especialmente preferida de la presente invención, cada uno de R1 (cuando está unido a un átomo de carbono) a R6 es preferiblemente hidrógeno; nitro; halógeno; ciano; -CH=NOH; alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo con 1 a 4 átomos de carbono; haloalquenilo con 1 a 4 átomos de carbono; ciclopropilo; hidroxi; alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; alcoxialquilo con 2 a 4 átomos de carbono; -COOH; alcoxicarbonilo con 2 a 4 átomos de carbono; haloalqueniloxicarbonilo con 2 a 4 átomos de carbono; -CONH2; mono o di-alquilaminocarbonilo con 1 a 2 átomos de carbono; alcanocarbonilo con 2 a 4 átomos de carbono; -CONHSO2 alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente -CONHSO2CH3; fenilo opcionalmente mono- o di-substituido con grupos elegidos independientemente entre halógeno, nitro, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o aminosulfonilo; bencilo opcionalmente mono- o di-substituido con grupos elegidos independientemente entre halógeno, nitro, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; fenoxi opcionalmente mono- o di-substituido con grupos elegidos independientemente entre halógeno, ciano, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; amino opcionalmente mono- o di-substituido con grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; -SH; alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono; benciltio opcionalmente mono- o di-substituido con grupos elegidos independientemente entre halógeno o haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono; alqueniltio con 1 a 4 átomos de carbono; haloalqueniltio con 2 a 4 átomos de carbono; un segundo grupo S(O)nCH2CH2CH=CF2; alcanosulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono; haloalcanosulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono; fluorosulfonilo; mono- o di-alquilsulfamoílo con 1 a 4 átomos de carbono; un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, por ejemplo, furilo, pirazinilo, piridinilo o tienilo, opcionalmente substituido con halógeno; o cualquier par adyacente forma un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de 5 ó 6 miembros; y
R1 (cuando está unido a un átomo de nitrógeno) es hidrógeno; nitro; ciano; -CH=NOH; alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono; ciclopropilo; hidroxi; -COOH; alcoxicarbonilo con 2 a 4 átomos de carbono; haloalqueniloxicarbonilo con 2 a 4 átomos de carbono; -CONH2; mono o di-alquilaminocarbonilo con 1 a 2 átomos de carbono; alcanocarbonilo con 2 a 4 átomos de carbono; -CONHSO2 alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente -CONHSO2CH3; fenilo opcionalmente mono o di-substituido con grupos elegidos independientemente entre halógeno, nitro, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o aminosulfonilo; bencilo opcionalmente mono- o di-substituido con grupos elegidos independientemente entre halógeno, nitro, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; fenoxi opcionalmente mono- o di-substituido con grupos elegidos independientemente entre halógeno, ciano, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; amino opcionalmente mono- o di-substituido con grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; -SH; alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono; benciltio opcionalmente mono- o di-substituido con grupos elegidos independientemente entre halógeno o haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono; alqueniltio con 1 a 4 átomos de carbono; haloalqueniltio con 2 a 4 átomos de carbono; un segundo grupo S(O)nCH2CH2CH=SF2; alcanosulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono; haloalcanosulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono; fluorosulfonilo; mono- o di-alquilsulfamoílo con 1 a 4 átomos de carbono; un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, por ejemplo furilo, pirazinilo, piridinilo o tienilo, opcionalmente substituido con halógeno.
Las siguientes tablas proporcionan ejemplos de compuestos de acuerdo con la invención.
Los siguientes compuestos y ejemplos no forman parte de la invención pero representan la técnica antecedente: compuestos III.10, III.11, III.12, XVII.7, XVIII.1, XVIII.2, XVIII.3, XVIII.4, XVIII.5, XVIII.6, XIX.1, XX.251, XX.252 y XX.253 y ejemplo III.7 (compuestos (ii) y (iii) únicamente), ejemplo XVII (compuesto (iv) únicamente) y ejemplo XVIII.1.
Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula (III) de acuerdo con la invención se muestran en la tabla III.
3
TABLA III
Número R2 R3 R4 R5
III.1 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H 4-H 5-H
III.2 2-SOCH2CH2CH=CF2 3-H 4-H 5-H
III.3 2-SO2CH2CH2CH=CF2 3-H 4-H 5-H
III.4 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H 4-H 5-CHO
III.5 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H 4-H 5-CH2OH
III.6 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H 4-H (E) 5-CH=NOH
III.7 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H 4-H (Z) 5-CH=NOH
III.8 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H 4-H 5-CN
III.9 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H 4-H 5-COCH3
III.10* 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H -CH=CH-CH=CH-
III.11* 2-SOCH2CH2CH=CF2 3-H -CH=CH-CH=CH-
III.12* 2-SO2CH2CH2CH=CF2 3-H -CH=CH-CH=CH-
* Los compuestos representan la técnica antecedente.
Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula (IV) de acuerdo con la invención se muestran en la tabla IV.
4
TABLA IV
Núm R3 R4 R5
IV.1 3-C6H5 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IV.2 3-C6H5 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IV.3 3-C6H5 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IV.4 3-CN 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IV.5 3-Cl 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IV.6 3-CF3 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IV.7 3-CH3 4-CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
TABLA IV (continuación)
Núm R3 R4 R5
IV.8 3-CH3 4-COOCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
IV.9 3-CH3 4-COOH 5-SCH2CH2CH=CF2
IV.10 3-CH3 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IV.11 3-H 4-Cl 5-SCH2CH2CH=CF2
IV.12 3-H 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
IV.13 3-H 4-CN 5-SOCH2CH2CH=CF2
IV.14 3-H 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IV.15 3-H 4-CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
IV.16 3-H 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IV.17 3-H 4-NO2 5-SCH2CH2CH=CF2
IV.18 3-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
IV.19 3-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3
IV.20 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-Cl
IV.21 3-SCH2CH2CH=CF2 4-Cl 5-H
IV.22 3-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IV.23 3-(5-Cl-Fur-2-ilo) 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IV.24 3-(5-Cl-Fur-2-ilo) 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IV.25 3-(tien-2-ilo) 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IV.26 3-(tien-2-ilo) 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula (V) de acuerdo con la invención se establecen en la tabla V.
5
TABLA V
Núm. R3 R4 R5
V.1 3-CF3 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
V.2 3-Cl 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
V.3 3-Cl 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
V.4 3-Cl 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
V.5 3-H 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
V.6 3-H 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
V.7 3-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3
V.8 3-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-CF3
V.9 3-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
V.10 3-NO2 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
V.11 3-SCH2CH2CH=CF2 4-Cl 5-H
V.12 3-SCH2CH2CH=CF2 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
V.13 3-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CN 5-SOCH2CH2CH=CF2
V.14 3-SOCH2CH2CH=CF2 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
V.15 3-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
V.16 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-Cl
Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula (VI) de acuerdo con la presente invención se muestran en la Tabla VI.
6
TABLA VI
Núm R2 R4 R5
VI.1 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H
VI.2 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H
VI.3 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-H
VI.4 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CF3 5-H
VI.5 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CF3 5-H
VI.6 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-H
VI.7 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CN 5-H
VI.8 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CONH2 5-H
VI.9 2-SCH2CH2CH=CF2 4-COOCH2CH3 5-H
VI.10 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-COOCH2CH3 5-H
VI.11 2-SCH2CH2CH=CF2 4-COOH 5-H
VI.12 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-Br
VI.13 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-Cl
VI.14 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-Cl
VI.15 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-Cl
VI.16 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-Cl
VI.17 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-F
VI.18 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-C6H5
VI.19 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-C6H5
VI.20 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-C6H5
VI.21 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CF3
VI.22 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CN
VI.23 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CN
VI.24 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-CN
VI.25 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-CN
VI.26 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-CN
VI.27 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-CN
VI.28 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-COOCH2CH3
VI.29 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-COOCH2CH3
VI.30 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-COOCH2CH3
VI.31 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CF3 5-COOCH2CH3
VI.32 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-COOCH3
VI.33 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-COOCH3
VI.34 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-COOCH3
VI.35 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-COOH
VI.36 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CF3 5-COOH
VI.37 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-COOH
VI.38 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-CONHSO2CH3
VI.39 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CONH2
VI.40 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-CONH2
VI.41 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-CONH2
VI.42 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-NO2
VI.43 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-NO2
VI.44 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-NO2
TABLA VI (continuación)
Núm R2 R4 R5
VI.45 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-SO2F
VI.46 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-SO2F
VI.47 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-SO2NH2
VI.48 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-SO2NH2
VI.49 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-Br
VI.50 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-C6H5
VI.51 2-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-C6H5
VI.52 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3
VI.53 2-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-CF3
VI.54 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-Cl
VI.55 2-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-Cl
VI.56 2-H 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-Cl
VI.57 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
VI.58 2-CH3 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
VI.59 2-CH3 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-CN
VI.60 2-CH3 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CN
VI.61 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CONH2
VI.62 2-CH3 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CONH2
VI.63 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH3
VI.64 2-CH3 4-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH3
VI.65 2-CH3 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-COOCH3
VI.66 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-COOH
VI.67 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-F
VI.68 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-H
VI.69 2-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-H
VI.70 2-H 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H
VI.71 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-NO2
VI.72 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2F
VI.73 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2NH2
VI.74 2-H 4-Br 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.75 2-H 4-C6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.76 2-H 4-CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.77 2-H 4-CF3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI.78 2-H 4-Cl 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.79 2-H 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.80 2-H 4-CN 5-SOCH2CH2CH=CF2
VI.81 2-H 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI.82 2-CH3 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.83 2-H 4-CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.84 2-H 4-CONH2 5-SOCH2CH2CH=CF2
VI.85 2-H 4-CONH2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI.86 2-CH3 4-CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.87 2-H 4-COOCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.88 2-H 4-COOCH2CH3 5-SOCH2CH2CH=CF2
VI.89 2-H 4-COOCH2CH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI.90 2-CH3 4-COOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.91 2-H 4-COOH 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.92 2-H 4-F 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.93 2-H 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.94 2-H 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
VI.95 2-H 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI.96 2-H 4-NO2 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.97 2-H 4-NO2 5-SOCH2CH2CH=CF2
VI.98 2-H 4-SO2F 5-SCH2CH2CH=CF2
TABLA VI (continuación)
Núm R2 R4 R5
VI.99 2-H 4-SO2NH2 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.100 2-Br 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.101 2-C6H5 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.102 2-C6H5 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
VI.103 2-C6H5 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI.104 2-CF3 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
VI.105 2-CF3 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI.106 2-Cl 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.107 2-CN 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.108 2-CN 4-CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.109 2-CONH2 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.110 2-CONH2 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
VI.111 2-CONH2 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI.112 2-CONH2 4-CH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI.113 2-COOCH2CH3 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.114 2-COOCH3 4-CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.115 2-COOH 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.116 2-F 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.117 2-F 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
VI.118 2-NO2 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.119 2-SO2F 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.120 2-SO2NH2 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula (VII) de acuerdo con la invención se muestran en la tabla VII.
7
TABLA VII
Núm R2 R4 R5
VII.1 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H
VII.2 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H
VII.3 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-H
VII.4 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CF3 5-H
VII.5 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CF3 5-H
VII.6 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CN 5-H
VII.7 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CONH2 5-H
VII.8 2-SCH2CH2CH=CF2 4-COOCH2CH3 5-H
VII.9 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-COOCH2CH3 5-H
VII.10 2-SCH2CH2CH=CF2 4-COOH 5-H
VII.11 2-SCH2CH2CH=CF2 4-COOCH2CH3 5-Br
VII.12 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-COOCH2CH3 5-Br
VII.13 2-SCH2CH2CH=CF2 4-COOH 5-Br
VII.14 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-Br
VII.15 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-Br
VII.16 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-Br
TABLA VII (continuación)
Núm R2 R4 R5
VII.17 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-C6H5
VII.18 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-C6H5
VII.19 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-C6H5
VII.20 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CF3
VII.21 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CH3
VII.22 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CH3
VII.23 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-CH3
VII.24 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-Cl
VII.25 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-Cl
VII.26 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-Cl
VII.27 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-Cl
VII.28 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-Cl
VII.29 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CN
VII.30 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CN
VII.31 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-CN
VII.32 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-CN
VII.33 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-CN
VII.34 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-CN
VII.35 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CONH2
VII.36 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-CONH2
VII.37 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-CONH2
VII.38 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-COOCH2CH3
VII.39 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-COOCH2CH3
VII.40 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-COOCH2CH3
VII.41 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-COOCH3
VII.42 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-COOCH3
VII.43 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-COOCH3
VII.44 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-COOH
VII.45 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-COOH
VII.46 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-F
VII.47 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-NO2
VII.48 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-NO2
VII.49 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-NO2
VII.50 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-SO2F
VII.51 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-SO2F
VII.52 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-SO2F
VII.53 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-SO2F
VII.54 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-SO2NH2
VII.55 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-SO2NH2
VII.56 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-SO2N(CH2CH3)2
VII.57 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-H
VII.58 2-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-H
VII.59 2-H 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H
VII.60 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-Br
VII.61 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-C6H5
VII.62 2-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-C6H5
VII.63 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3
VII.64 2-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-CF3
VII.65 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-Cl
VII.66 2-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-Cl
VII.67 2-H 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-Cl
VII.68 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
VII.69 2-CH3 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
VII.70 2-CH3 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-CN
TABLA VII (continuación)
Núm R2 R4 R5
VII.71 2-CH3 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CN
VII.72 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CONH2
VII.73 2-CH3 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CONH2
VII.74 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH3
VII.75 2-CH3 4-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH3
VII.76 2-CH3 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-COOCH3
VII.77 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-COOH
VII.78 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-F
VII.79 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-NO2
VII.80 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2F
VII.81 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2NH2
VII.82 2-H 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.83 2-H 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII.84 2-H 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII.85 2-H 4-Br 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.86 2-H 4-C6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.87 2-H 4-CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.88 2-H 4-CF3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII.89 2-H 4-Cl 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.90 2-H 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.91 2-H 4-CN 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII.92 2-H 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII.93 2-CH3 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.94 2-H 4-CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.95 2-H 4-CONH2 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII.96 2-H 4-CONH2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII.97 2-CH3 4-CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.98 2-H 4-COOCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.99 2-H 4-COOCH2CH3 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII.100 2-H 4-COOCH2CH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII.101 2-CH3 4-COOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.102 2-H 4-COOH 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.103 2-H 4-F 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.104 2-H 4-NO2 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.105 2-H 4-NO2 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII.106 2-H 4-SO2F 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.107 2-H 4-SO2NH2 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.108 2-Br 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.109 2-C6H5 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.110 2-C6H5 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII.111 2-C6H5 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII.112 2-CF3 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.113 2-CF3 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII.114 2-Cl 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.115 2-Cl 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII.116 2-Cl 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII.117 2-CN 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.118 2-CN 4-CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.119 2-CONH2 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.120 2-CONH2 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII.121 2-CONH2 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII.122 2-CONH2 4-CH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII.123 2-COOCH2CH3 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.124 2-COOCH3 4-CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
TABLA VII (continuación)
Núm R2 R4 R5
VII.125 2-COOH 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.126 2-F 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.127 2-F 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII.128 2-NH2 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.129 2-NO2 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.130 2-O(4-CN-C6H4) 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.131 2-SO2F 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.132 2-SO2NH2 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.133 2-S-(2)-(5-Cl tiazol) 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.134 5-SCH2CH2CH=CF2 4-dihidro 5-dihidro
Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula (IX) de acuerdo con la invención se muestran en la tabla IX
8
TABLA IX
Núm R1 R3 R4 R5
IX.1 1-CH3 3-H 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.2 1-CH3 3-H 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.3 1-CH3 3-H 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.4 1-CH3 3-Cl 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.5 1-CH3 3-Cl 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.6 1-CH3 3-Cl 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.7 1-CH3 3-COOC2H5 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.8 1-CH3 3-COOC2H5 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.9 1-CH3 3-COOC2H5 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.10 1-CH3 3-COOH 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.11 1-CH3 3-COOH 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.12 1-CH3 3-COOH 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.13 1-CH3 3-CONH2 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.14 1-CH3 3-CONH2 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.15 1-CH3 3-CONH2 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.16 1-CH3 3-CN 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.17 1-CH3 3-CN 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.18 1-CH3 3-CN 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.19 1-CH3 3-SO2F 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.20 1-CH3 3-SO2F 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.21 1-CH3 3-SO2F 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.22 1-CH3 3-SO2NH2 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.23 1-CH3 3-SO2NH2 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.24 1-CH3 3-SO2NH2 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.25 1-CH3 3-H 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.26 1-CH3 3-H 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.27 1-CH3 3-H 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
TABLA IX (continuación)
Núm R1 R3 R4 R5
IX.28 1-CH3 3-H 4-Cl 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.29 1-CH3 3-H 4-Cl 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.30 1-CH3 3-H 4-Cl 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.31 1-CH3 3-H 4-Br 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.32 1-CH3 3-H 4-Br 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.33 1-CH3 3-H 4-Br 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.34 1-CH3 3-H 4-COOC2H5 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.35 1-CH3 3-H 4-COOC2H5 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.36 1-CH3 3-H 4-COOC2H5 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.37 1-CH3 3-H 4-COOCH(CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.38 1-CH3 3-H 4-COOCH(CH3)2 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.39 1-CH3 3-H 4-COOCH(CH3)2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.40 1-CH3 3-H 4-COOH 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.41 1-CH3 3-H 4-COOH 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.42 1-CH3 3-H 4-COOH 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.43 1-CH3 3-H 4-CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.44 1-CH3 3-H 4-CONH2 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.45 1-CH3 3-H 4-CONH2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.46 1-CH3 3-H 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.47 1-CH3 3-H 4-CN 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.48 1-CH3 3-H 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.49 1-CH3 3-H 4-SO2F 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.50 1-CH3 3-H 4-SO2F 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.51 1-CH3 3-H 4-SO2F 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.52 1-CH3 3-H 4-SO2NH2 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.53 1-CH3 3-H 4-SO2NH2 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.54 1-CH3 3-H 4-SO2NH2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.55 1-CH3 3-CH3 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.56 1-CH3 3-CH3 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.57 1-CH3 3-CH3 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.58 1-CH3 3-CH3 4-Cl 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.59 1-CH3 3-CH3 4-Cl 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.60 1-CH3 3-CH3 4-Cl 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.61 1-CH3 3-CH3 4-I 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.62 1-CH3 3-CH3 4-I 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.63 1-CH3 3-CH3 4-I 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.64 1-CH3 3-CH3 4-COOC2H5 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.65 1-CH3 3-CH3 4-COOC2H5 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.66 1-CH3 3-CH3 4-COOC2H5 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.67 1-CH3 3-CH3 4-COOH 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.68 1-CH3 3-CH3 4-COOH 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.69 1-CH3 3-CH3 4-COOH 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.70 1-CH3 3-CH3 4-CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.71 1-CH3 3-CH3 4-CONH2 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.72 1-CH3 3-CH3 4-CONH2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.73 1-CH3 3-CH3 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.74 1-CH3 3-CH3 4-CN 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.75 1-CH3 3-CH3 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.76 1-CH3 3-CH3 4-SO2F 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.77 1-CH3 3-CH3 4-SO2F 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.78 1-CH3 3-CH3 4-SO2F 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.79 1-CH3 3-CH3 4-SO2NH2 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.80 1-CH3 3-CH3 4-SO2NH2 5-SOCH2CH2CH=CF2
TABLA IX (continuación)
Núm R1 R3 R4 R5
IX.81 1-CH3 3-CH3 4-SO2NH2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.82 1-CH3 3-CH3 4-NO2 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.83 1-CH3 3-CH3 4-NO2 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.84 1-CH3 3-CH3 4-NO2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.85 1-CH3 3-CF3 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.86 1-CH3 3-CF3 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.87 1-CH3 3-CF3 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.88 1-CH3 3-C6H5 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.89 1-CH3 3-C6H5 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.90 1-CH3 3-C6H5 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.91 1-CH3 3-C6H5 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.92 1-CH3 3-C6H5 4-CN 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.93 1-CH3 3-C6H5 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.94 1-CH3 3-SCH2CH2CH=CF2 4-CN 5-H
IX.95 1-CH3 3-SOCH2CH2CH=CF2 4-CN 5-H
IX.96 1-CH3 3-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CN 5-H
IX.97 1-CH3 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-Cl
IX.98 1-CH3 3-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-Cl
IX.99 1-CH3 3-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-Cl
IX.100 1-CH3 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CN
IX.101 1-CH3 3-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CN
IX.102 1-CH3 3-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-CN
IX.103 1-CH3 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-COOC2H5
IX.104 1-CH3 3-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-COOC2H5
IX.105 1-CH3 3-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-COOC2H5
IX.106 1-CH3 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CF3
IX.107 1-CH3 3-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CF3
IX.108 1-CH3 3-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-CF3
IX.109 1-CH2COOH 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CH3
IX.110 1-CH2COOH 3-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CH3
IX.111 1-CH2COOH 3-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-CH3
IX.112 1-CH2COOC2H5 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-C6H5
IX.113 1-CH2COOC2H5 3-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-C6H5
IX.114 1-CH2COOC2H5 3-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-C6H5
IX.115 1-CH2CN 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-(2-Tienilo)
IX.116 1-CH2CN 3-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-(2-Tienilo)
IX.117 1-CH2CN 3-SO2CH2CH2C=CF2 4-H 5-(2-Tienilo)
IX.118 1-C6H5 3-H 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.119 1-C6H5 3-H 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.120 1-C6H5 3-H 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.121 1-C6H5 3-H 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.122 1-C6H5 3-H 4-CN 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.123 1-C6H5 3-H 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.124 1-C6H5 3-H 4-COOC2H5 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.125 1-C6H5 3-H 4-COOC2H5 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.126 1-C6H5 3-H 4-COOC2H5 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.127 1-C6H5 3-H 4-COOH 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.128 1-C6H5 3-H 4-COOH 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.129 1-C6H5 3-H 4-COOH 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.130 1-C6H5 3-H 4-Cl 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.131 1-C6H5 3-H 4-Cl 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.132 1-C6H5 3-H 4-Cl 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.133 1-C6H5 3-H 4-SO2F 5-SCH2CH2CH=CF2
TABLA IX (continuación)
Núm R1 R3 R4 R5
IX.134 1-C6H5 3-H 4-SO2F 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.135 1-C6H5 3-H 4-SO2F 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.136 1-C6H5 3-CH3 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.137 1-C6H5 3-CH3 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.138 1-C6H5 3-CH3 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.139 1-C6H5 3-CH3 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.140 1-C6H5 3-CH3 4-CN 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.141 1-C6H5 3-CH3 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.142 1-C6H5 3-CH3 4-COOC2H5 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.143 1-C6H5 3-CH3 4-COOC2H5 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.144 1-C6H5 3-CH3 4-COOC2H5 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.145 1-C6H5 3-CH3 4-COOH 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.146 1-C6H5 3-CH3 4-COOH 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.147 1-C6H5 3-CH3 4-COOH 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.148 1-C6H5 3-CH3 4-Cl 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.149 1-C6H5 3-CH3 4-Cl 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.150 1-C6H5 3-CH3 4-Cl 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.151 1-C6H5 3-CH3 4-SO2F 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.152 1-C6H5 3-CH3 4-SO2F 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.153 1-C6H5 3-CH3 4-SO2F 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.154 1-C6H5 3-Cl 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.155 1-C6H5 3-Cl 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.156 1-C6H5 3-Cl 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.157 1-C6H5 3-COOC2H5 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.158 1-C6H5 3-COOC2H5 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.159 1-C6H5 3-COOC2H5 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.160 1-C6H5 3-COOH 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.161 1-C6H5 3-COOH 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.162 1-C6H5 3-COOH 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.163 1-C6H5 3-CONH2 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.164 1-C6H5 3-CONH2 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.165 1-C6H5 3-CONH2 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.166 1-C6H5 3-CN 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.167 1-C6H5 3-CN 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.168 1-C6H5 3-CN 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.169 1-C6H5 3-SO2F 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.170 1-C6H5 3-SO2F 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.171 1-C6H5 3-SO2F 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.172 1-C6H5 3-SO2NH2 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.173 1-C6H5 3-SO2NH2 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX.174 1-C6H5 3-SO2NH2 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.175 1-CH3 3-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
IX.176 1-CH3 3-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-CN
IX.177 1-CH3 3-H 4-SO2CH2CH2C=CF2 5-CN
IX.178 1-CH3 3-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-COOC2H5
IX.179 1-CH3 3-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-COOC2H5
IX.180 1-CH3 3-H 4-SO2CH2CH2C=CF2 5-COOC2H5
IX.181 1-CH3 3-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3
IX.182 1-CH3 3-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-CF3
IX.183 1-CH3 3-H 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CF3
IX.184 1-CH3 3-CN 4-SCH2CH2CH=CF2 5-H
IX.185 1-CH3 3-CN 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-H
IX.186 1-CH3 3-CN 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H
TABLA IX (continuación)
Núm R1 R3 R4 R5
IX.187 1-CH3 3-COOC2H5 4-SCH2CH2CH=CF2 5-H
IX.188 1-CH3 3-COOC2H5 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-H
IX.189 1-CH3 3-COOC2H5 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H
IX.190 1-CH3 3-CF3 4-SCH2CH2CH=CF2 5-H
IX.191 1-CH3 3-CF3 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-H
IX.192 1-CH3 3-CF3 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H
Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula (X) de acuerdo con la invención se muestran en la tabla X.
9
TABLA X
Núm R3 R5
X.1 3-c-C3H5 5-SCH2CH2CH=CF2
X.2 3-C\equivCH 5-SCH2CH2CH=CF2
X.3 3-C6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
X.4 3-C6H5 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.5 3-C6H5 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.6 3-CF2H 5-SCH2CH2CH=CF2
X.7 3-CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.8 3-CH(CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.9 3-CH=CH2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.10 3-CH2Br 5-SCH2CH2CH=CF2
X.11 3-CH2C6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
X.12 3-CH2C6H5 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.13 3-CH2CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.14 3-CH2CF3 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.15 3-CH2CF3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.16 3-CH2CH=CH2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.17 3-CH2CH2F 5-SCH2CH2CH=CF2
X.18 3-CH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.19 3-CH2CN 5-SCH2CH2CH=CF2
X.20 3-CH2CN 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.21 3-CH2CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.22 3-CH2COOCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.23 3-CH2N(CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.24 3-CH2NHCOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.25 3-CH2NHCOOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.26 3-CH2OCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.27 3-CH2OCH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.28 3-CH2OH 5-SCH2CH2CH=CF2
X.29 3-CH2OH 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.30 3-CH2SO2C6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
X.31 3-CH2SO2C6H5 5-SO2CH2CH2CH=CF2
TABLA X (continuación)
Núm R3 R5
X.32 3-CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.33 3-CH3 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.34 3-CH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.35 3-COC6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
X.36 3-COCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.37 3-CON(CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.38 3-CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.39 3-CONHCH2C6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
X.40 3-CONHCH2C6H5 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.41 3-CONHCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.42 3-CONHCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.43 3-CONHSO2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.44 3-COOC6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
X.45 3-COOC6H5 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.46 3-COOC6H5 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.47 3-COOCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.48 3-COOCH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.49 3-COOCH2CH2CH=CF2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.50 3-COOCH2CH2F 5-SCH2CH2CH=CF2
X.51 3-COOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.52 3-COOH 5-SCH2CH2CH=CF2
X.53 3-COSCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.54 3-CSNH2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.55 3-H 5-SCH2CH2CH=CF2
X.56 3-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.57 3-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.58 3-N(SO2CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.59 3-NHCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.60 3-NHCHO 5-SCH2CH2CH=CF2
X.61 3-NHCOOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.62 3-NHCOCF3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.63 3-NHCOCF3 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.64 3-NHCOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.65 3-NHCOCH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.66 3-NHCSCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.67 3-NHCSNHCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.68 3-NHSO2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.69 3-OCF2CF2H 5-SCH2CH2CH=CF2
X.70 3-OCF3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.71 3-OCF3 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.72 3-OCH2C6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
X.73 3-OCH2C6H5 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.74 3-OCH2CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.75 3-OCH2CF3 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.76 3-OCH2CF3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.77 3-OCH2CH=CCl2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.78 3-OCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.79 3-OCH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.80 3-OCH2CH2CH=CF2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.81 3-OCH2CH2F 5-SCH2CH2CH=CF2
X.82 3-OCH2COOH 5-SCH2CH2CH=CF2
X.83 3-OCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.84 3-OCOC6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
TABLA X (continuación)
Núm R3 R5
X.85 3-OCOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.86 3-OC6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
X.87 3-OC6H5 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.88 3-OC6H5 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.89 3-OSO2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.90 3-OSO2CH3 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.91 3-SCF3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.92 3-SCH2CH2CH=CF2 5-C6H5
X.93 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-C6H5
X.94 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-C6H5
X.95 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CF2H
X.96 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3
X.97 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2C6H5
X.98 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2C6H5
X.99 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CF3
X.100 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2F
X.101 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2Cl
X.102 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CN
X.103 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2OCH3
X.104 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2OH
X.105 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3
X.106 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH3
X.107 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Cl
X.108 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
X.109 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CON(CH3)2
X.110 3-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2CH=CF2
X.111 3-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2F
X.112 3-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH3
X.113 3-SCH2CH2CH=CF2 5-F
X.114 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H
X.115 3-SCH2CH2CH=CF2 5-N(SO2CH3)2
X.116 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCHO
X.117 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCF3
X.118 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOOCH3
X.119 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHSO2CH3
X.120 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NO2
X.121 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OC6H5
X.122 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF2H
X.123 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF3
X.124 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
X.125 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
X.126 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
X.127 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCOCH3
X.128 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OSO2CH3
X.129 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.130 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.131 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.132 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH3
X.133 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2CF3
X.134 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.135 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.136 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2CH3
X.137 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SO2CH3
TABLA X (continuación)
Núm R3 R5
X.138 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2N(CH3)2
X.139 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCF3
X.140 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.141 3-SCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.142 3-SO2CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.143 3-SO2CF3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.144 3-SO2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.145 3-SO2N(CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.146 3-SO2NH2 5-SCH2CH2CH=CF2
X.147 3-SO2NHCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.148 3-SO2NHCH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.149 3-SOCF3 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.150 3-SOCF3 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.151 3-SOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
X.152 3-SOCH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.153 3-(4-CF3-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
X.154 3-(4-CF3-C6H4) 5-SOCH2CH2CH=CF2
X.155 3-(4-CH3-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
X.156 3-(4-CN-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
X.157 3-(4-CONH2-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
X.158 3-(4-CONH2-C6H4) 5-SO2CH2CH2CH=CF2
X.159 3-(4-NO2-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
X.160 3-(/4-OCH3-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula (XI) de acuerdo con la invención se muestran en la tabla XI.
10
TABLA XI
Núm R3 R5
XI.1 3-Br 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.2 3-c-C5H9 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.3 3-c-C5H9 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.4 3-C\equivCH 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.5 3-C6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.6 3-C6H5 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.7 3-C6H5 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI.8 3-CF2H 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.9 3-CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.10 3-CH=CH2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.11 3-CH=CHCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.12 3-CH=CHCN 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.13 3-CH=CHNO2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.14 3-CH=NOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
TABLA XI (continuación)
Núm R3 R5
XI.15 3-CH2(3-CF3-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.16 3-CH2(3-CF3-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.17 3-CH2C6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.18 3-CH2C6H5 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.19 3-CH2C6H5 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI.20 3-CH2CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.21 3-CH2CF3 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.22 3-CH2CH=CH2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.23 3-CH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.24 3-CH2CH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI.25 3-CH2Cl 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.26 3-CH2CN 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.27 3-CH2CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.28 3-CH2N(CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.29 3-CH2NHCOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.30 3-CH2OCH2CH2CH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.31 3-CH2OCH2CH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.32 3-CH2OCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.33 3-CH2OCH2CH3 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.34 3-CH2OCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.35 3-CH2OCH3 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.36 3-CH2OCH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI.37 3-CH2OH 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.38 3-CH2SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.39 3-CH2SO2C6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.40 3-CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.41 3-CH3 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.42 3-CH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI.43 3-Cl 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.44 3-Cl 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI.45 3-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.46 3-COC6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.47 3-COCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.48 3-CON(CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.49 3-CON(CH3)C2H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.50 3-CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.51 3-CONHCH2C6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.52 3-CONHCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.53 3-CONHCH2CH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.54 3-CONHCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.55 3-CONHCH3 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.56 3-CONHCH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI.57 3-CONHSO2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.58 3-COOC6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.59 3-COOCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.60 3-COOCH2CH2F 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.61 3-COOCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.62 3-COOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.63 3-COOH 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.64 3-COSCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.65 3-CSNH2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.66 3-F 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.67 3-H 5-SCH2CH2CH=CF2
TABLA XI (continuación)
Núm R3 R5
XI.68 3-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.69 3-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI.70 3-N(SO2CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.71 3-NHCHO 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.72 3-NHCOC2H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.73 3-NHCOCF3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.74 3-NHCOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.75 3-NHCSCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.76 3-NHCSNHCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.77 3-NHSO2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.78 3-NO2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.79 3-OC6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.80 3-OCF2CF2H 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.81 3-OCF2H 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.82 3-OCF3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.83 3-OCH2CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.84 3-OCH2CF3 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.85 3-OCH2CF3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI.86 3-OCH2CH=CCl2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.87 3-OCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.88 3-OCOC2H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.89 3-OCOC6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.90 3-OCOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.91 3-OSO2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.92 3-SCF3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.93 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3
XI.94 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2C6H5
XI.95 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CF3
XI.96 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH=CH2
XI.97 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CN
XI.98 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CONH2
XI.99 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2NHCOCH3
XI.100 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2OCH3
XI.101 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3
XI.102 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Cl
XI.103 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
XI.104 3-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH3
XI.105 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCHO
XI.106 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OC6H5
XI.107 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XI.108 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH3
XI.109 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.110 3-SCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.111 3-SO2C2H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.112 3-SO2CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.113 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XI.114 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.115 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.116 3-SO2F 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.117 3-SO2N(CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.118 3-SO2NH2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.119 3-SO2NHCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.120 3-SOCF3 5-SCH2CH2CH=CF2
TABLA XI (continuación)
Núm R3 R5
XI.121 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2CN
XI.122 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XI.123 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.124 3-SOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.125 3-(2-Piracinilo) 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.126 3-(3-F-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.127 3-(3-NO2-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.128 3-(3-NO2-C6H4) 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.129 3-(3-NO2-C6H4) 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI.130 3-(4-F-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.131 3-(4-F-C6H4) 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.132 3-(4-F-C6H4) 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula (XII) de acuerdo con la invención se muestran en la tabla XII.
11
TABLA XII
Núm. R2 R5
XII.1 2-SCH2CH2CH=CF2 5-c-C3H5
XII.2 2-SCH2CH2CH=CF2 5-C\equivCH
XII.3 2-SCH2CH2CH=CF2 5-C6H5
XII.4 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-C6H5
XII.5 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-C6H5
XII.6 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CF2H
XII.7 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3
XII.8 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH(CH3)2
XII.9 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH(CH3)2
XII.10 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH=CH2
XII.11 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2(2,6-di F-C6H3)
XII.12 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2(4-NO2-C6H4)
XII.13 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2(4-NO2-C6H4)
XII.14 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2(4-OCH3-C6H4)
XII.15 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2(4-OCH3-C6H4)
XII.16 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2Br
XII.17 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2C6H5
XII.18 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2C6H5
XII.19 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2C6H5
XII.20 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CF3
XII.21 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2CF3
XII.22 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2CF3
XII.23 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH(CH3)2
XII.24 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH=CH2
XII.25 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH2CH2CH3
XII.26 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH2CH2CH3
XII.27 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH2CH2CH3
XII.28 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH2CH3
XII.29 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH2CH3
TABLA XII (continuación)
Núm. R2 R5
XII.30 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH2CH3
XII.31 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH3
XII.32 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH3
XII.33 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH3
XII.34 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2F
XII.35 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH3
XII.36 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CN
XII.37 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2CN
XII.38 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CONH2
XII.39 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2COOCH2CH3
XII.40 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2N(CH3)2
XII.41 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2NHCOCH3
XII.42 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2NHCOOCH3
XII.43 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2OCH3
XII.44 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2OCH3
XII.45 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2OH
XII.46 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2OH
XII.47 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2SO2C6H5
XII.48 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2SO2C6H5
XII.49 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3
XII.50 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH3
XII.51 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH3
XII.52 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COC6H5
XII.53 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COCH3
XII.54 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CON(CH3)2
XII.55 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONH2
XII.56 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2C6H5
XII.57 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2C6H5
XII.58 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2CH2CH=CF2
XII.59 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH3
XII.60 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHSO2CH3
XII.61 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOC6H5
XII.62 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-COOC6H5
XII.63 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-COOC6H5
XII.64 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2CH=CF2
XII.65 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2CH=CF2
XII.66 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2CH=CF2
XII.67 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2F
XII.68 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH3
XII.69 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH3
XII.70 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOH
XII.71 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COSCH2CH2CH=CF2
XII.72 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CSNH2
XII.73 2-SCH2CH2CH=CF2 5-H
XII.74 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-H
XII.75 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H
XII.76 2-SCH2CH2CH=CF2 5-N(SO2CH3)2
XII.77 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCH2CH3
XII.78 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCHO
XII.79 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOOCH3
XII.80 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCF3
XII.81 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCF3
XII.82 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCH3
XII.83 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-NHCOCH3
TABLA XII (continuación)
Núm. R2 R5
XII.84 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCSCH2CH3
XII.85 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCSNHCH2CH3
XII.86 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHSO2CH3
XII.87 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF2CF2H
XII.88 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF3
XII.89 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCF3
XII.90 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2C6H5
XII.91 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2C6H5
XII.92 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XII.93 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XII.94 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XII.95 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH=CCl2
XII.96 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2CH=CF2
XII.97 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2CH=CF2
XII.98 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2CH=CF2
XII.99 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2F
XII.100 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2COOH
XII.101 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH3
XII.102 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCOC6H5
XII.103 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCOCH3
XII.104 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OC6H5
XII.105 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OC6H5
XII.106 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OC6H5
XII.107 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OSO2CH3
XII.108 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OSO2CH3
XII.109 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCF3
XII.110 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XII.111 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH3
XII.112 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2CF3
XII.113 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SO2CF3
XII.114 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XII.115 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XII.116 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2CH3
XII.117 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2N(CH3)2
XII.118 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2NH2
XII.119 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2NHCH3
XII.120 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SO2NHCH3
XII.121 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCF3
XII.122 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-SOCF3
XII.123 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
XII.124 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
XII.125 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
XII.126 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCH3
XII.127 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SOCH3
XII.128 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(2-CH3-C6H4)
XII.129 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-(2-CH3-C6H4)
XII.130 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-(2-CH3-C6H4)
XII.131 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(2-Furilo)
XII.132 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(2-OCH3-C6H4)
XII.133 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(2-Tiofenilo)
XII.134 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(3-Furilo)
XII.135 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-CF3-C6H4)
XII.136 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-(4-CF3-C6H4)
XII.137 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-CH3-C6H4)
TABLA XII (continuación)
Núm. R2 R5
XII.138 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-CN-C6H4)
XII.139 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-CONH2-C6H4)
XII.140 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-(4-CONH2-C6H4)
XII.141 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-NO2-C6H4)
XII.142 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-(4-NO2-C6H4)
XII.143 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-(4-NO2-C6H4)
XII.144 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-OCH3-C6H4)
XII.145 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-(4-OCH3-C6H4)
XII.146 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-(4-OCH3-C6H4)
XII.147 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-OH-C6H4)
XII.148 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-Piridinilo)
Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula (XIII) de acuerdo con la invención se muestran en la tabla XIII.
12
TABLA XIII
Núm. R2 R5
XIII.1 2-SCH2CH2CH=CF2 5-Br
XIII.2 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-Br
XIII.3 2-SCH2CH2CH=CF2 5-C(CH3)3
XIII.4 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-C(CH3)3
XIII.5 2-SCH2CH2CH=CF2 5-C(O)C6H5
XIII.6 2-SCH2CH2CH=CF2 5-c-C3H5
XIII.7 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-c-C3H5
XIII.8 2-SCH2CH2CH=CF2 5-C\equivCH
XIII.9 2-SCH2CH2CH=CF2 5-C6H5
XIII.10 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-C6H5
XIII.11 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-C6H5
XIII.12 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CF2H
XIII.13 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CF2H
XIII.14 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3
XIII.15 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CF3
XIII.16 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH(CH3)2
XIII.17 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH(CH3)2
XIII.18 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH=CH2
XIII.19 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2Br
XIII.20 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2C6H5
XIII.21 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2C6H5
XIII.22 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2C6H5
XIII.23 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CF3
XIII.24 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2F
XIII.25 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2F
XIII.26 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2F
XIII.27 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH3
XIII.28 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH3
XIII.29 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2CH3
XIII.30 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CHCH2
XIII.31 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CN
TABLA XIII (continuación)
Núm. R2 R5
XIII.32 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CONH2
XIII.33 2-SCH2CH2CH=CF2 5CH2COOCH2CH3
XIII.34 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2N(CH3)2
XIII.35 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2OCH3
XIII.36 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2OCH3
XIII.37 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2OCH3
XIII.38 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2OH
XIII.39 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2SO2C6H5
XIII.40 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3
XIII.41 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH3
XIII.42 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH3
XIII.43 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COCH3
XIII.44 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CON(CH3)2
XIII.45 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONH2
XIII.46 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2C6H5
XIII.47 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2CH2CH=CF2
XIII.48 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2CH2CH=CF2
XIII.49 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2CH2CH=CF2
XIII.50 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH3
XIII.51 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHSO2CH3
XIII.52 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CONHSO2CH3
XIII.53 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOC6H5
XIII.54 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-COOC6H5
XIII.55 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2CH=CF2
XIII.56 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2CH=CF2
XIII.57 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2CH=CF2
XIII.58 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2F
XIII.59 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH3
XIII.60 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOH
XIII.61 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COSCH2CH2CH=CF2
XIII.62 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CSNH2
XIII.63 2-SCH2CH2CH=CF2 5-H
XIII.64 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-H
XIII.65 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H
XIII.66 2-SCH2CH2CH=CF2 5-N(CH3)2
XIII.67 2-SCH2CH2CH=CF2 5-N(SO2CH3)2
XIII.68 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-N(SO2CH3)2
XIII.69 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NH2
XIII.70 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCH3
XIII.71 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-NHCH3
XIII.72 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-NHCH3
XIII.73 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCHO
XIII.74 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-NHCHO
XIII.75 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCF3
XIII.76 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-NHCOCF3
XIII.77 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCH3
XIII.78 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOOCH3
XIII.79 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-NHCOOCH3
XIII.80 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCSCH2CH3
XIII.81 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCSNHCH2CH3
XIII.82 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHSO2CH3
XIII.83 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-NHSO2CH3
XIII.84 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OC6H5
XIII.85 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OC6H5
TABLA XIII (continuación)
Núm. R2 R5
XIII.86 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OC6H5
XIII.87 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF2CF2H
XIII.88 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF3
XIII.89 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCF3
XIII.90 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCF3
XIII.91 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2C6H5
XIII.92 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XIII.93 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XIII.94 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XIII.95 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH=CCl2
XIII.96 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2CH=CF2
XIII.97 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2CH=CF2
XIII.98 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2CH=CF2
XIII.99 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2F
XIII.100 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2COOCH3
XIII.101 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH3
XIII.102 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCH3
XIII.103 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH3
XIII.104 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCOC6H5
XIII.105 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCOCH3
XIII.106 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OSO2CH3
XIII.107 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OSO2CH3
XIII.108 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OSO2CH3
XIII.109 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCF3
XIII.110 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2(3-CF3C6H4)
XIII.111 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-SCH2(3-CF3C6H4)
XIII.112 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SCH2(3-CF3C6H4)
XIII.113 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2(4-CF3-C6H4)
XIII.114 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2(c-C3H5)
XIII.115 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2C\equivCH
XIII.116 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH=CH2
XIII.117 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XIII.118 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XIII.119 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH3
XIII.120 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-SCH3
XIII.121 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SCH3
XIII.122 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SH
XIII.123 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XIII.124 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XIII.125 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2CH3
XIII.126 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SO2CH3
XIII.127 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2N(CH3)2
XIII.128 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2NH2
XIII.129 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2NHCH3
XIII.130 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCF3
XIII.131 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-SOCF3
XIII.132 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
XIII.133 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
XIII.134 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
XIII.135 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCH3
XIII.136 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-CF3-C6H4)
XIII.137 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-(4-CF3-C6H4)
XIII.138 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-HF3-C6H4)
XIII.139 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-(4-CF3-C6H4)
TABLA XIII (continuación)
Núm. R2 R5
XIII.140 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-CN-C6H4)
XIII.141 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-(4-CN-C6H4)
XIII.142 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-CONH2-C6H4)
XIII.143 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-H2NSO2-C6H4)
XIII.144 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-NO2-C6H4)
XIII.145 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-OCH3-C6H4)
XIII.146 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-(4-OCH3-C6H4)
XIII.147 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-(4-OCH3-C6H4)
Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula (XIV) de acuerdo con la invención se establecen en la tabla XIV:
13
TABLA XIV
Núm R1 R5
XIV.1 1-CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula (XV) de acuerdo con la invención se muestran en la tabla XV.
14
TABLA XV
Núm. R1 R2 R3 R4
XV.1 1-SCH2CH2CH=CF2 2-H 3-H 4-NO2
Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula (XVI) de acuerdo con la invención se muestran en la tabla XVI.
15
TABLA XVI
150
Los ejemplos de los compuestos de fórmula (XVII) de acuerdo con la invención se muestran en la tabla XVII.
16
TABLA XVII
Núm. R3 R4 R5 R6
XVII.1 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H 6-CH3
XVII.2 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H 5-Cl
XVII.3 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H 6-OCH3
XVII.4 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H 6-C6H5
XVII.5 3-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H 6-C6H5
XVII.6 3-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-H 6-C6H5
XVII.7 3-SCH2CH2CH=CF2 -CH=CH-CH=CH- 6-H 
\newpage
Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula (XVIII) de acuerdo con la invención se muestran la tabla XVIII.
17
TABLA XVIII
Núm. R2 R3 R5 R6
XVIII.1* 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H -CH=CH-CH=CH-
XVIII.2* 2-SOCH2CH2CH=CF2 3-H -CH=CH-CH=CH-
XVIII.3* 2-SO2CH2CH2CH=CF2 3-H -CH=CH-CH=CH-
XVIII.4* 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H -CH=C(Cl)CH=CH-
XVIII.5* 2-SOCH2CH2CH=CF2 3-H -CH=C(Cl)CH=CH-
XVIII.6* 2-SO2CH2CH2CH=CF2 3-H -CH=C(Cl)CH=CH-
XVIII.7 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H 5-H 6-H
XVIII.8 2-SOCH2CH2CH=CF2 3-H 5-H 6-H
XVIII.9 2-SO2CH2CH2CH=CF2 3-H 5-H 6-H
XVIII.10 2-SCH2CH2CH=CF2 3-Cl 5-H 6-H
XVIII.11 2-SOCH2CH2CH=CF2 3-Cl 5-H 6-H
XVIII.12 2-SO2CH2CH2CH=CF2 3-Cl 5-H 6-H
XVIII.13 2-SCH2CH2CH=CF2 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-H
XVIII.14 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H 5-H 6-Cl
XVIII.15 2-SOCH2CH2CH=CF2 3-H 5-H 6-Cl
XVIII.16 2-SO2CH2CH2CH=CF2 3-H 5-H 6-Cl
* Los compuestos representan la técnica antecedente
Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula (XIX) de acuerdo con la invención se muestran en la tabla XIX.
18
TABLA XIX
Núm. R4 R5 R6
XIX.1* 4-SCH2CH2CH=CF2 -CH=CH-CH=CH-
* Los compuestos representan la técnica antecedente. 
\newpage
Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula (XX) de acuerdo con la invención se muestran en la tabla XX.
19
TABLA XX
Núm. R3 R5 R6
XX.1 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Br 6-H
XX.2 3-SCH2CH2CH=CF2 5-c-C3H5 6-H
XX.3 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-c-C3H5 6-H
XX.4 3-SCH2CH2CH=CF2 5-C6H5 6-CH3
XX.5 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-C6H5 6-CH3
XX.6 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-C6H5 6-CH3
XX.7 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-C6H5 6-CN
XX.8 3-SCH2CH2CH=CF2 5-C6H5 6-H
XX.9 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-C6H5 6-H
XX.10 3-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-F-C6H4) 6-H
XX.11 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-(4-F-C6H4) 6-H
XX.12 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CF2H 6-CH3
XX.13 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3 6-H
XX.14 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-CF3 6-OC6H5
XX.15 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH(CH3)2 6-H
XX.16 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH=CH2 6-H
XX.17 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH=CHCN 6-H
XX.18 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH=CHNO2 6-H
XX.19 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH=NOCH3 6-CH3
XX.20 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2C\equivCH 6-H
XX.21 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2C6H5 6-H
XX.22 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2C6H5 6-H
XX.23 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CF3 6-H
XX.24 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH=CH2 6-H
XX.25 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH2CH3 6-H
XX.26 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH2CH3 6-H
XX.27 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH3 6-H
XX.28 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH3 6-H
XX.29 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2F 6-H
XX.30 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH3 6-H
XX.31 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CN 6-CH3
XX.32 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CONH2 6-H
XX.33 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2N(CH3)2 6-CH3
XX.34 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2NHCOCH3 6-H
XX.35 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2OCH2CH3 6-H
XX.36 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2OCH2CH3 6-H
XX.37 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2OCH3 6-CH3
XX.38 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2OH 6-H
XX.39 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2SO2C6H5 6-H
XX.40 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-CF2H
TABLA XX (continuación)
Núm. R3 R5 R6
XX.41 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-CH=CH2
XX.42 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-CH2CH2F
XX.43 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-CH2CN
XX.44 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-CH2N(CH3)2
XX.45 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-CH2OH
XX.46 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-CH3
XX.47 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-CONH2
XX.48 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-CONHCH3
XX.49 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-CONHSO2CH3
XX.50 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-COOCH2CH3
XX.51 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-COOCH3
XX.52 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-H
XX.53 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-H
XX.54 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-H
XX.55 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-NHCHO
XX.56 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-NHCOCH3
XX.57 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-NHCONH2
XX.58 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-OCF2H
XX.59 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-OCH2CF3
XX.60 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-OCH2CH2F
XX.61 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-OCOCH3
XX.62 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-OSO2CH3
XX.63 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-SO2NH2
XX.64 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3 6-SOCH3
XX.65 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CHCl2 6-H
XX.66 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CHO 6-CH3
XX.67 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Cl 6-H
XX.68 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-Cl 6-H
XX.69 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CN 6-H
XX.70 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-CN 6-H
XX.71 3-SCH2CH2CH=CF2 5-COCH3 6-H
XX.72 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CON(CH3)2 6-H
XX.73 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CONH2 6-H
XX.74 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2C6H5 6-H
XX.75 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2CH2CH=CF2 6-H
XX.76 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH3 6-H
XX.77 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHSO2CH3 6-CH3
XX.78 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2CH=CF2 6-H
XX.79 3-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2F 6-H
XX.80 3-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH3 6-H
XX.81 3-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH3 6-CH3
XX.82 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-COOCH3 6-H
XX.83 3-SCH2CH2CH=CF2 5-COOH 6-H
XX.84 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-COOH 6-H
XX.85 3-SCH2CH2CH=CF2 5-F 6-H
XX.86 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-(1-CH3-cC3H4)
XX.87 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-(4-F-C6H4)
XX.88 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H 6-(4-F-C6H4)
XX.89 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-Br
XX.90 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-C(CH3)3
XX.91 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-c-C3H5
XX.92 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-c-C5H9
XX.93 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-C\equivCH
TABLA XX (continuación)
Núm. R3 R5 R6
XX.94 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-C6H5
XX.95 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-C6H5
XX.96 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CF3
XX.97 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H 6-CF3
XX.98 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH(CH3)2
XX.99 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH=CHCN
XX.100 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH=CHNO2
XX.101 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH=NOCH3
XX.102 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2(4-CF3-C6H4)
XX.103 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2C\equivCH
XX.104 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2C6H5
XX.105 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2C6H5
XX.106 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2CF3
XX.107 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2CH=CH2
XX.108 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2CH2CH2CH3
XX.109 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2CH2CH3
XX.110 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2CH3
XX.111 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2CONH2
XX.112 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2NHCOCH3
XX.113 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2OCH2CH3
XX.114 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2OCH3
XX.115 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2SO2C6H5
XX.116 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH3
XX.117 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH3
XX.118 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH3
XX.119 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CHO
XX.120 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-Cl
XX.121 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-Cl
XX.122 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CN
XX.123 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-COCH3
XX.124 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CON(CH3)2
XX.125 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H 6-CON(CH3)C2H5
XX.126 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CONHCH2C6H5
XX.127 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CONHCH2CH2CH=CF2
XX.128 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CONHCH2CH2CH3
XX.129 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-COOC6H5
XX.130 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-COOCH2CH2CH=CF2
XX.131 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-COOCH2CH2F
XX.132 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-COOCH3
XX.133 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-COOCH3
XX.134 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-COOH
XX.135 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H 6-COOH
XX.136 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-F
XX.137 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-H
XX.138 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCH2CH3
XX.139 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCH2CH3
XX.140 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCOC2H5
XX.141 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCOC6H5
XX.142 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCOCF3
XX.143 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCOCH3
XX.144 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCOOCH3
XX.145 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCSCH2CH3
XX.146 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCSNHCH2CH3
XX.147 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHSO2CH3
TABLA XX (continuación)
Núm. R3 R5 R6
XX.148 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NO2
XX.149 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OC4H9
XX.150 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OC5H11
XX.151 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OC6H5
XX.152 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OC6H5
XX.153 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCF2CF2H
XX.154 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCF3
XX.155 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCF3
XX.156 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH(CH3)C2H5
XX.157 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2(4-Cl-C6H4)
XX.158 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2(4-Cl-C6H4)
XX.159 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2C6H5
XX.160 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2CCl=CH2
XX.161 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2CH=CCl2
XX.162 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2CH=CH2
XX.163 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2CH=CH2
XX.164 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2CH2CH3
XX.165 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2CH2COOCH3
XX.166 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2CH2COOCH3
XX.167 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2CH2CH=CF2
XX.168 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2CH3
XX.169 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2COOH
XX.170 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH3
XX.171 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH3
XX.172 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCOC2H5
XX.173 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCOC6H5
XX.174 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OH
XX.175 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OH
XX.176 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-SCF3
XX.177 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-SCF3
XX.178 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-SCH2CH2CH3
XX.179 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-SCH2CH2CH=CF2
XX.180 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-SCH3
XX.181 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-SCH3
XX.182 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-SO2NHCH3
XX.183 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-SOCF3
XX.184 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-SOCH2CH2CH=CF2
XX.185 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NH2 6-CH3
XX.186 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-NHCH2CH3 6-C6H5
XX.187 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCH2CH3 6-H
XX.188 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCHO 6-H
XX.189 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCF3 6-CH3
XX.190 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCF3 6-C6H5
XX.191 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCH3 6-H
XX.192 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCONH2 6-CH3
XX.193 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOOCH3 6-H
XX.194 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHSO2CH3 6-CH3
XX.195 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NMe2 6-H
XX.196 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-NO2 6-C6H5
XX.197 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NO2 6-H
XX.198 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OC6H5 6-H
XX.199 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-OC6H5 6-H
XX.200 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-OC6H5 6-NHCOCH3
XX.201 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF2CF2H 6-CH3
TABLA XX (continuación)
Núm. R3 R5 R6
XX.202 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF2H 6-H
XX.203 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF3 6-H
XX.204 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCF3 6-H
XX.205 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH(CH3)2 6-H
XX.206 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCH(CH3)C2H5 6-H
XX.207 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2(4-Cl-C6H4) 6-H
XX.208 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2(4-Cl-C6H4) 6-H
XX.209 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2C6H5 6-H
XX.210 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CCl=CH2 6-H
XX.211 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3 6-H
XX.212 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH=CH2 6-H
XX.213 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2COOCH3 6-CH3
XX.214 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2COOCH3 6-H
XX.215 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2COOCH3 6-H
XX.216 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2CH=CF2 6-H
XX.217 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2F 6-CH3
XX.218 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH3 6-H
XX.219 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2COOCH3 6-H
XX.220 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2COOH 6-H
XX.221 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH3 6-H
XX.222 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCOC2H5 6-H
XX.223 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCOC2H5 6-H
XX.224 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCOCH3 6-CH3
XX.225 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-OH 6-C6H5
XX.226 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OH 6-CH3
XX.227 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OH 6-H
XX.228 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OSO2CH3 6-H
XX.229 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SCF3 6-H
XX.230 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-SCF3 6-H
XX.231 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2 6-H
XX.232 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH3 6-H
XX.233 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2 6-H
XX.234 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH3 6-H
XX.235 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-SCH3 6-H
XX.236 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2NH2 6-CH3
XX.237 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2NHCH3 6-H
XX.238 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCF3 6-H
XX.239 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCH3 6-CH3
XX.240 3-CH3 5-CH3 6-SCH2CH2CH=CF2
XX.241 3-CH3 5-H 6-SCH2CH2CH=CF2
XX.242 3-CH3 5-OC4H9 6-SO2CH2CH2CH=CF2
XX.243 3-CH3 5-SCH2CH2CH=CF2 6-CH3
XX.244 3-CH3 5-SCH2CH2CH=CF2 6-H
XX.245 3-H 5-CH3 6-SCH2CH2CH=CF2
XX.246 3-H 5-H 6-SCH2CH2CH=CF2
XX.247 3-H 5-SCH2CH2CH=CF2 6-CH3
XX.248 3-H 5-SCH2CH2CH=CF2 6-H
XX.249 3-H 5-SOCH2CH2CH=CF2 6-CH3
XX.250 3-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2 6-CH3
XX.251* 3-SCH2CH2CH=CF2 -(CH2CH2CH2CH2)-
XX.252* 3-SOCH2CH2CH=CF2 -(CH2CH2CH2CH2)-
XX.253* 3-SO2CH2CH2CH=CF2 -(CH2CH2CH2CH2)-
* Los compuestos representan la técnica antecedente.
Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula (XXI) de acuerdo con la invención se muestran en la tabla XXI.
20
TABLA XXI
Núm. R2 R4 R6
XXI.1 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 6-H
Los compuestos de Fórmula (I) en la que n es 0 pueden prepararse mediante una diversidad de métodos.
Pueden prepararse, por ejemplo, por la reacción de un compuesto de tiol correspondiente de fórmula (XXIII) y un agente de alquilación de difluorobut-1-eno apropiado de fórmula (XXIV), en la que L es un grupo saliente adecuado. Esta reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base débil tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato sódico o potásico, en un disolvente inerte, a una temperatura de entre 0ºC y 200ºC. La reacción puede realizarse de forma conveniente a la temperatura de reflujo de un disolvente inerte adecuado, por ejemplo acetona, que tiene su punto de ebullición en este intervalo.
En la fórmula (XXIV) el grupo saliente L es preferiblemente un halógeno o un éster de ácido sulfónico que tiene la fórmula OSO2Rb, como se ilustra por la fórmula (XXV), en la que Rb es un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilo opcionalmente substituido con un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente, L es bromo como se muestra en la fórmula (XXVI).
El éster sulfónico de fórmula (XXV) puede prepararse por reacción de 1,4-dibromo-1,1,2-trifluorobutano con la sal de plata del ácido sulfónico elegido y por desbromofluoración del intermedio resultante, 4-toluenosulfonato éster.
En la solicitud de patente internacional pendiente junto con la presente No. PCT/GB94/01570 (WO-A-95/04727) se muestra un método para preparar el compuesto de fórmula (XXVI), denominado 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno, en el que se hace reaccionar bromuro de hidrógeno con 4-bromo-1,1,2-trifluorobut-1-eno disponible en el mercado en un disolvente inerte para dar 1,4-dibromo-1,1,2-trifluorobutano. Este intermedio puede tratarse después con un agente de desbromofluoración en un disolvente adecuado, por ejemplo acetona o agua, para dar el compuesto de fórmula (XXVI).
Se apreciará por los especialistas en la técnica que los compuestos de fórmula (XXIII) pueden existir en equilibrio tautomérico entre el mercapto equivalente y las formas de tiona. Por conveniencia, estos compuestos se citan en este documento en su forma mercapto a menos que se indique otra cosa.
Los compuestos de fórmula (XXIII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de precursores disponibles en el mercado, por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (XXVII), en la que L es de nuevo un grupo saliente adecuado, con un compuesto mercapto de fórmula (XXVIII), en condiciones bien conocidas en la técnica para tales reacciones de desplazamiento. Preferiblemente, L es halógeno o un grupo nitro. Convenientemente, la reacción puede realizarse usando un sistema de disolventes bifásico, tal como agua/diclorometano, en presencia de un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo bromuro de tetra-n-butil amonio, a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno.
El compuesto de mercapto de fórmula (XXVIII) se hace reaccionar convenientemente en forma de su sal bromhidrato de S-acetilo o isotiuronio, hidrolizándose fácilmente los compuestos para dar el compuesto mercapto de fórmula (XXVIII).
Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto amino de fórmula (XXIX), que puede diazotarse, por ejemplo con un nitrito de alquilo, tal como nitrito de butilo terc., en presencia del disulfuro de fórmula (XXX), en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (I) en la que n es 1 ó 2 pueden prepararse por oxidación del correspondiente compuesto substituido de fórmula (I) cuando n es 0, usando métodos convencionales, por ejemplo por tratamiento con un agente de oxidación adecuado en un disolvente orgánico inerte. En general, la oxidación de un compuesto de Fórmula (I) con un equivalente de un agente de oxidación adecuado proporciona el correspondiente compuesto en el que n es 1, y la oxidación usando dos equivalentes del agente de oxidación proporciona el correspondiente compuesto en el que n es 2. Los agentes de oxidación adecuados incluyen peróxidos orgánicos e inorgánicos tales como ácidos peroxi carboxílicos, o sus sales, por ejemplo, ácido meta-cloroperbenzoico, ácido perbenzoico, ácido magnesio monoperoxi-ftálico o peroximono-sulfato potásico.
De esta forma, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que n es 1 ó 2, que comprende la oxidación del compuesto de fórmula (I) en la que n es 0 correspondientemente sustituido.
Preparándose de esta forma los compuestos de fórmula (I), a partir de los correspondientes compuestos substituidos de fórmula (XXIII), (XXVII) o (XXIX), se apreciará que las posteriores transformaciones del grupo funcional pueden realizarse usando la química conocida para obtener la substitución del anillo requerida. Los ejemplos de tales transformaciones del grupo funcional incluyen la reducción de grupos nitro a grupos amina, halogenación, por ejemplo cloración, hidrólisis de un éster al ácido, oxidación de un alcohol al ácido y formación de sal.
Se describirán con más detalle diversas características y realizaciones preferidas adicionales de la presente invención con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos en los que los porcentajes están por peso y se usan las siguientes abreviaturas: p.f. = punto de fusión; p.e. = punto de ebullición; g = gramos; gc = cromatografía de gas; RMN = resonancia magnética nuclear; s = singlete; d = doblete; dd = doblete de dobletes; t = triplete; c = cuadruplete; m = multiplete; a = ancho; M = mol; mM = milimol; CDCl_{3} = deuteriocloroformo. Los desplazamientos químicos (\delta) se miden en partes por millón a partir de tetrametilsilano. El CDCl_{3} se usó como disolvente para el espectro de RMN a menos que se indique otra cosa. M^{+} = ión molecular como se determina por la espectrometría de masas; FAB = bombardeo de átomos rápido; tlc = cromatografía de capa fina.
A continuación se proporciona la síntesis de varios compuestos intermedios de uso en la preparación de compuestos de acuerdo con la invención. Algunos de estos compuestos son conocidos en la técnica.
Preparación 1
Esta ilustra una preparación en 3 etapas de metanosulfonato de 4-bromo-4,4- difluorobutilo.
Etapa 1 Ácido 4-bromo-4,4-difluorobutanoico
A una solución agitada de ácido acrílico (1,44 g) y acetonitrilo (80 cm^{3}) se le añadieron ditionito sódico (4,18 g), bicarbonato sódico (2,01 g), agua (20 cm^{3}) y finalmente dibromodifluorometano (5 cm^{3}). La mezcla bifásica se agitó a temperatura ambiente disolviéndose gradualmente las sales inorgánicas. El análisis de GC después de 4 horas indicó el consumo completo de ácido acrílico. La fase acuosa se saturó con cloruro sódico sólido. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un aceite amarillo pálido con una pequeña cantidad de un sólido blanco. Esta mezcla se recogió en acetato de etilo, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite amarillo pálido (2,54 g). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,45 (2H, t); 2,65 (2H, m).
Etapa 2 4-bromo-4,4-difluorobutanol
En una atmósfera de nitrógeno, una solución de hidruro de aluminio litio en éter dietílico (5 cm^{3}, 5mM) se enfrió a 0ºC. Manteniendo esta temperatura, se añadió gota a gota con agitación ácido 4-bromo-4,4-difluorobutanoico
(1 g) disuelto en éter dietílico (5 cm^{3}). Después de una hora a 0ºC, la mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición de ácido clorhídrico 2 M. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un aceite incoloro (0,57 g). ^{1}H RMN: \delta 1,82-1,96 (2H, m), 2,40-2,60 (2H, m); 3,74 (2H, t).
Etapa 3 Metanosulfonato de 4-bromo-4,4-difluorobutilo
Una solución agitada de 4-bromo-4,4-difluorobutanol (0,57 g) en éter dietílico seco (5 cm^{3}) se enfrió a 0ºC. Manteniendo esta temperatura, se añadió trietilamina (1,7 cm^{3}). Después de diez minutos se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,3 cm^{3}) y la mezcla se agitó durante una hora más a 0ºC. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 2 M (2 cm^{3}) y éter dietílico (20 cm^{3}). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada y después se pasó a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con más éter dietílico. Las fracciones de éter dietílico se evaporaron a presión reducida para dar un aceite amarillo claro (0,705 g). ^{1}H RMN: \delta 2,04-2,18 (2H, m); 2,46-2,64 (2H, m); 3,04 (3H, s); 4,32 (2H, t).
Preparación 2
Esta ilustra una preparación en 3 etapas del 4,4-difluorobut-3-eniléster del ácido 4-metil-bencenosulfónico a partir de 4-bromo-1,1,2-trifluorobut-1-eno disponible en el mercado.
Etapa 1 Preparación de 1,4-dibromo-1,1,2-trifluorobutano
Se lavó 4-bromo-1,1,2-trifluorobut-1-eno (Fluorochem Ltd.) (240 g) con agua (300 cm^{3}) y después con salmuera (300 cm^{3}) y se secó (MgSO_{4}) antes del uso. Se añadió en una porción peróxido de benzoílo (aproximadamente
0,7 g) y se burbujeó gas de bromuro de hidrógeno a través de la mezcla en una frecuencia tal que la temperatura de la reacción se mantuvo entre 30 y 40ºC. Después de 2 horas, la gc de una muestra de la mezcla de reacción mostró que quedaba una pequeña cantidad de material de partida. La mezcla de reacción se lavó con agua (300 cm^{3}), después con una solución saturada de bicarbonato sódico y de nuevo con agua (300 cm^{3}), se secó (MgSO_{4}) y se filtró para dar un aceite amarillo pálido (296,7 g) identificado como 1,4-dibromo-1,1,2-trifluorobutano. Se mostró por análisis gc que el material era puro en más de un 98%. ^{1}H RMN: \delta 2,38 (2H, m); 3,57 (2H, m); 4,90 (1H, m).
Etapa 2 Preparación de 4-metil-bencenosulfonato de 4-bromo-3,4,4-trifluorobutilo
El producto de la etapa 1 (1 g) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de tosilato de plata (1,03 g) en acetonitrilo (10 cm^{3}) a temperatura ambiente, protegida de la luz. La reacción después se calentó a reflujo durante 24 horas después de que el análisis por gc indicase el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los lavados de acetato de etilo se combinaron y se lavaron con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite pardo (1,21 g). El análisis GC mostró que este material era puro en más del 99%. ^{1}H RMN: \delta 2,20 (2H, m); 2,46 (3H, s); 4,19 (2H, m); 4,74 (1H, m); 7,38 (2H, d); 7,80 (2H, d).
Etapa 3 Preparación de 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo
A una suspensión agitada de cinc en polvo (1,41 g) y yodo (un grano, catalítico) en metanol (3 cm^{3}) se le añadió una solución de p-tolilsulfonato de 4-bromo-3,4,4-difluorobutilo (0,71 g) en metanol (2 cm^{3}). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 1/2 horas después de que el análisis gc indicase el consumo completo del material de partida. La fase orgánica se pipeteó de la suspensión de cinc y el cinc se lavó con 3 porciones de acetato de etilo. Las porciones de acetato de etilo combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 2 M, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar un líquido pardo (0,47 g). El análisis GC mostró que el material era puro en más de un 99%. ^{1}H RMN: \delta 2,35 (2H, m); 2,46 (3H, s); 4,01 (2H, m), 4,15 (1H, m); 7,38 (2H, d); 7,79 (2H, d).
Preparación 3
Esta ilustra una preparación de 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno a partir de 1,4-dibromo-1,1,2-trifluorobutano.
Se añadió polvo de cinc (0,88 g) a una solución agitada de 1,4-dibromo-1,1,2-trifluorobutano (1,38 g) en acetona (6 cm^{3}) que contenía agua (1 gota) en una atmósfera de nitrógeno. Después de 45 minutos, el análisis gc mostró que se había consumido una gran proporción del material de partida. La mezcla después se añadió a más polvo de cinc (3 g) en acetona que contenía un poco de agua, que se había calentado previamente a 55ºC. Después de 20 minutos adicionales a esta temperatura, el análisis gc indicó que todo el material de partida se había consumido, mostrando que se había iniciado la reacción de desbromofluoración. A la reacción se le añadió después más material de partida
(12,34 g) durante un período de 75 minutos mientras la mezcla de reacción se mantenía a 55ºC. El calentamiento después continuó durante 95 minutos más. El análisis GC de una muestra indicó que aproximadamente el 3% del compuesto dibromo de partida seguía inalterado. Se añadió después más polvo de cinc (0,16 g) y el se continuó calentando hasta que el análisis gc mostró que se había consumido todo el material de partida. La solución de acetona se decantó de los residuos de cinc para dar una solución de 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno adecuado para el uso en reacciones químicas adicionales.
\newpage
Preparación 4
Esta ilustra una preparación de tioacetato de 4,4-difluorobut-3-enilo.
Se agitaron tioacetato potásico (1,98 g), 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno (3,0 g) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0,3 g, catalizador) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas y se almacenaron durante 18 horas. La mezcla se destiló usando un aparato de Kugelrohr para dar tioacetato de 4,4-dibluorobut-3-enilo en forma de un líquido incoloro (1,12 g); ^{1}H RMN: \delta 2,25 (2H, m); 2,30 (3H, s); 2,90 (2H, t); 4,20 (1H, m); (p.e. 115ºC a 120 mmHg).
Preparación 5
Esta ilustra una preparación de sal 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilisotiouronio.
Se calentaron a reflujo conjuntamente tiourea (0,29 g) y 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo (1 g) a en etanol (20 cm^{3}) durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite que cristalizó lentamente. La trituración con hexano dio (4,4-difluorobut-3-enil)-tiourea en forma de su sal 4-metil-bencenosulfonato (1,14 g). MH^{+} (FAB) = 167; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,48 (3H, s); 2,46-2,58 (2H, m); 3,42 (2H, t); 4,66-4,84 (1H, m); 7,32 (2H, d); 7,68 (2H, d); 9,10-9,40 (3H, a).
Preparación 6
Esta ilustra una preparación de bromhidrato de 4,4-difluorobut-3-enilisotiouronio.
A una solución de 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno (41,5 g) en etanol (150 cm^{3}) se le añadió tiourea (18,5 g) y se calentó a reflujo con agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El sólido céreo obtenido se lavó con éter dietílico, se filtró, se lavó con más éter dietílico y se aspiró a sequedad para dar el producto requerido en forma de un sólido incoloro (57 g). MH^{+} = 164; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,20 (2H, m); 3,20 (2H, t); 4,50 (1H, m); 8,95 (4H, señal ancha).
El derivado de N-metilo del intermedio precedente se preparó mediante el procedimiento anterior con la excepción de que se usó usando N-metil-tiourea en lugar de tiourea. Éste tuvo un MH^{+} = 181; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,45-2,55 (2H, m); 3,0-3,05 (3H, d); 3,4-3,5 (2H, t); 4,30-4,45 (1H, m); (p.f. 74-77,2ºC).
Preparación 7
Esta ilustra una preparación de bis-(4,4-difluorobut-3-enil)disulfuro.
Una solución de disulfuro sódico (preparado previamente a partir de sulfuro sódico nonahidrato (53 g) y azufre (7,0 g) en etanol (250 cm^{3})) se añadió a 1-bromo-4,4-difluorobut-3-eno (50 g) en etanol (100 cm^{3}). La mezcla se calentó gradualmente y se agitó a reflujo durante 2 horas, después se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo con éter dietílico, la fase orgánica se filtró para retirar el bromuro sódico y el éter se evaporó a presión reducida para dar un líquido que se destiló a 16 mm Hg, p.e. 120ºC para dar el bis-(4,4-difluorobut-3-enil)disulfuro (24 g) en forma de un líquido incoloro.
Ejemplo III.1
Este ejemplo ilustra una preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)tiofeno (compuesto III.1).
Una solución que contenía 2-mercaptotiofeno (10 g), 4-bromo-1, 1-difluorobut-1-eno (15,47 g) y carbonato potásico (11,87 g) en acetona (250 cm^{3}) se calentó a reflujo durante 2 horas y después se dejó en reposo durante 18 horas. La reacción se inactivó con agua y se extrajo varias veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite ámbar. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente éter al 5% en hexano) produjo el compuesto III.1 (9,5 g); M^{+} = 206; ^{1}H RMN: \delta 2,2-2,4 (2H, m); 2,8 (2H, t); 4,1-4,3 (1H, m); 6,95-7,0 (1H, dd); 7,15 (1H, d); 7,35 (1H, d); (aceite).
El siguiente compuesto de acuerdo con la invención se preparó mediante el procedimiento anterior.
(i)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)benzo[b]tiofeno (compuesto III.10); ^{1}H RMN: \delta 2,2-2,3 (2H, m); 2,7-2,8 (2H, t); 4,15-4,35 (1H, m); 6,4 (1H, dd); 6,53 (1H, d); 7,5 (1H, d). A partir de benzotiofeno.
Ejemplo III.2
Este ejemplo ilustra una preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5- formiltiofeno (compuesto III.4).
El compuesto III.1 (1,0 g) se añadió lentamente a una solución que contenía dimetil formamida (0,48 cm^{3}) y cloruro de fosforilo (0,56 cm^{3}). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 2 horas, se enfrió en un baño de hielo y después se neutralizó con una solución 2 M de NaOH. La solución acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una agua y una solución de NaHCO_{3}. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar un líquido obscuro. La filtración a través de sílice (eluyente éter dietílico al 20% en hexano) produjo el compuesto III.4 (0,91 g). M^{+} = 234; ^{1}H RMN: \delta 2,4 (2H, m); 3,0 (2H, t); 4,2-4,4 (1H, m); 7,1 (1H, d); 7,7 (1H, d); 9,8 (1H, s); (aceite).
Ejemplo III.3
Este ejemplo ilustra una preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-hidroximetiltiofeno (compuesto III.5).
Se añadió borohidruro sódico (0,065 g) a una solución del compuesto III.4 (0,75 g) en etanol (21 cm^{3}) y agua (9 cm^{3}). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con ácido clorhídrico 2 M y después se repartió entre agua y éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar un líquido verdoso. La cromatografía sobre sílice (eluyente acetato de etilo al 20% en hexano) produjo el compuesto III.5 (0,44 g). M^{+} = 236; ^{1}H RMN: \delta 1,8-2,0 (1H, s a); 2,3 (2H, m); 2,8 (2H, t); 4,1-4,3 (1H, m); 4,8 (2H, s); 6,8 (1H, d); 7,0 (1H, d); (aceite).
Ejemplo III.4
Este ejemplo ilustra una preparación de (E)- y (Z)-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-hidroximinotiofeno (compuestos III.6 y III.7).
Se agitaron clorhidrato de hidroxilamina (0,9 g) e hidrogeno carbonato sódico (1,09 g) conjuntamente en etanol (15 cm^{3}) y agua (15 cm^{3}) durante 5 minutos. Se añadió el compuesto III.4 (3 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se dejó en reposo durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar un líquido ámbar (3,4 g). La cromatografía sobre sílice (eluyente acetato de etilo al 20% en hexano) produjo los compuestos III.6 (1,5 g) y III.7 (1,3 g). M^{+}= 249; ^{1}H RMN: \delta 2,25-2,35 (2H, m); 2,85 (2H, t); 4,14-4,35 (1H, m); 7,05 (2H, m); 7,52 (1H, s a); 8,18 (1H, s); (aceite) y M^{+} = 249; \delta 2,25-2,38 (2H, m); 2,85-2,95 (2H, t); 4,18-4,35 (1H, m); 7,08 (1H, d); 7,25 (1H, d); 7,64 (1H, s); (aceite).
Ejemplo III.5
Este ejemplo ilustra una preparación de 5-ciano-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)- tiofeno (compuesto III.8).
A una solución del compuesto III.6 (0,5 g) se le añadió 1,1'-carbonil-diimidazol (0,326 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se calentó a reflujo durante 2 horas y se dejó en reposo durante 18 horas. Se añadió un equivalente adicional de 1,1'-carbonil-diimidazol y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y después se evaporó para dar el compuesto III.8 (0,28 g). ^{1}H RMN: \delta 2,27-2,38 (2H, m); 2,94 (2H, t); 4,15-4,33 (1H, m); 7,05 (1H, d); 7,5 (1H, d); (aceite).
Ejemplo III.6
Este ejemplo ilustra una preparación de 5-acetil-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-tiofeno (compuesto III.9).
Una solución de bromuro de metilmagnesio (1,3 cm^{3}, solución 3 M en éter dietílico, 3 equiv.) se añadió lentamente a una solución del compuesto III.8 (0,3 g) en tetrahidrofurano (10 cm^{3}). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas y después el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre una solución de hidróxido amónico y cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo al 10% en hexano) para dar el compuesto III.9 (0,16 g). ^{1}H RMN: \delta 2,30-2,40 (2H, m); 2,50 (3H, s); 2,97 (2H, t); 4,15-4,33 (1H, m); 7,04 (1H, d); 7,55 (1H, d); (aceite).
Ejemplo III.7
Este ejemplo ilustra una preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)tiofeno (compuesto III.2).
El compuesto III.1 (0,50 g) se agitó a temperatura ambiente en diclorometano (5 cm^{3}) y se le añadió ácido 3-cloro perbenzoico (0,834 g de un sólido al 50% en peso, 1 equiv.) Después de que la tlc indicase el consumo del material de partida, la reacción se inactivó por la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y el producto se extrajo en diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y de la concentración por evaporación a presión reducida, se obtuvo un líquido (0,584 g) que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente, y después éter dietílico para eluir el compuesto III.2 (0,29 g). ^{1}H RMN: \delta 2,3-2,55 (2H, m); 2,9-3,2 (2H, m); 4,2-4,5 (1H, m); 7,15 (1H, m); 7,5 (1H, m); 7,7 (1H, m); (aceite).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon por el procedimiento anterior:
\newpage
(i)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)tiofeno (compuesto III.3). ^{1}H RMN: \delta 2,4-2,6 (2H, m); 3,2-3,4 (2H, t); 4,1-4,3 (1H, m); 7,15 (1H, dd); 7,7-7,8 (1H, m); (aceite) a partir del compuesto III.1 usando dos equivalentes de oxidante.
(ii)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)benzo[b]tiofeno (compuesto III.11)*. ^{1}H RMN: \delta 2,3-2,4 (2H, m); 3,0-3,2 (2H, m); 4,2-4,4 (1H, m); 7,45 (2H, m); 7,9 (2H, m); 7,75 (1H, s) a partir del compuesto III.10 usando un equivalente de oxidante.
(iii)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)benzo[b]tiofeno (compuesto III.12)*. ^{1}H RMN: \delta 2,5 (2H, m); 3,3 (2H, t), 4,2-4,35 (1H, m); 7,5 (2H, m); 7,9 (3H, m) a partir del compuesto III.10 usando dos equivalentes de oxidante.
* Los compuestos representan la técnica antecedente.
Ejemplo IV.1
Este ejemplo ilustra una preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-metilisoxazol-4-carboxilato de etilo (compuesto IV.8).
Una solución de tioacetato de 4,4-dibluorobut-3-enilo (2 g) en una solución al 50% de hidróxido sódico (6,7 cm^{3}) se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Se añadió una solución de etil 5-cloro-4-metilisoxazol (2,2 g) en diclorometano (12 cm^{3}) seguido de bromuro de tetra-n-butilamonio (catalizador) y la reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de 3 horas, las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}),s e filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se agitó con amoniaco 880 produciendo la cristalización. Los cristales se aislaron por filtración para dar el compuesto IV.8 (2,87 g). ^{1}H RMN: \delta 1,35 (3H, t); 2,45 (3H, s); 2,50 (2H, m); 3,20 (2H, t); 4,25 (1H, m); 4,30 (2H, c); (p.f. 41-42ºC).
Ejemplo IV.2
Este ejemplo ilustra una preparación de ácido 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-metilisoxazol-4-carboxílico (compuesto IV.9).
Una solución del compuesto IV.8 (0,5 g) en isopropanol (5 cm^{3}) y NaOH 2 M (1 cm^{3}) se agitó durante 3 horas. La mezcla después se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa después se acidificó con HCl 2 M y el producto se extrajo en acetato de etilo. Este extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto IV.9 (0,16 g). M^{+} = 249; ^{1}H RMN \delta 2,45 (3H, s); 2,50 (2H, m); 3,20 (2H, t); 4,20-4,40 (1H, m); (p.f. 132-133ºC).
Ejemplo IV.3
Este ejemplo ilustra una preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-metilisoxazol-4-carboxamida (compuesto (IV.7).
Al compuesto IV.9 (0,56 g) en diclorometano (15 cm^{3}) se le añadieron trietilamina (0,33 cm^{3}) y cloroformiato de etilo (0,24 cm^{3}) a 0ºC. La reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se burbujeó amoniaco a través de la solución hasta que se saturó y la reacción después se agitó durante 1 hora más. Se añadió amoniaco acuoso y el producto se extrajo en diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida. La purificación por destilación en un aparato Kugelrohr dio el compuesto IV.7 (0,069 g). ^{1}H RMN \delta 2,45 (2H, m); 2,50 (3H, s); 3,25 (2H, t); 4,25 (1H, m); (p.f. 87ºC).
Ejemplo IV.4
Este ejemplo ilustra una preparación de 3-(5-clorofur-2-il)-5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)isoxazol (compuesto
IV.23).
Se burbujeó sulfuro de hidrógeno a través de una solución agitada de metóxido potásico (1,9 g) en etanol (10 cm^{3}) enfriada en un baño de acetona/hielo. Se añadió 5-cloro-3-(5-clorofur-2-il)isoxazol (2,2 g) y la reacción después se calentó a reflujo durante 1 hora, tiempo durante el cual se evaporó el disolvente. Se añadieron acetona (10 cm^{3}) y 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno (2 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas más. La solución resultante se enfrió, se vertió en éter dietílico y salmuera y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido negro. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando éter al 10% en hexano como eluyente dio el compuesto IV.23 (2 g). M^{+} = 291; ^{1}H RMN \delta 2,35-2,50 (2H, m); 3,10 (2H, t); 4,30 (1H, m); 6,30 (1H, d); 6,43 (1H, s); 6,90 (1H, d); (p.f. 80-82ºC).
El siguiente compuesto de acuerdo con la invención se preparó mediante el procedimiento anterior:
(i)
5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-fenilisoxazol (compuesto IV.1). M^{+} = 267; ^{1}H RMN \delta 2,43 (2H, m); 3,10 (2H, t); 4,28 (1H, m); 6,50 (1H, s); 7,45 (3H, m); 7,78 (2H, m); (aceite) a partir de 5-cloro-3-fenilisoxazol.
Ejemplo IV.5
Este ejemplo ilustra una preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-metilisoxazol (compuesto IV.10).
A una solución agitada de oxima de acetona (0,365 g) en tetrahidrofurano seco (20 cm^{3}) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió n-butillitio (4,6 cm^{3} de una solución 2,5 M en hexanos) dando como resultado la formación de un precipitado amarillo pálido. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, se añadió disulfuro de carbono (0,3 cm^{3}) produciendo una solución naranja brillante. Después de 10 minutos más, se añadió HCl 3 M (20 cm^{3}) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite pardo. El aceite se recogió en acetona (11 cm^{3}) y se añadieron 1-bromo-4,4-difluorobut-3-eno (0,77 g) y carbonato potásico (0,87 g) y la reacción se calentó a reflujo durante 3,5 horas y después se enfrió. La mezcla después se vertió en acetato de etilo y HCl 2 M y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite pardo. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:9 de acetato de etilo:hexano como eluyente dio 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-metilisoxazol (0,105 g). M^{+} = 205; ^{1}H RMN \delta 2,30 (3H, s); 2,40 (2H, m); 3,05 (2H, t); 4,25 (1H, m); 6,00 (1H, s); (aceite).
Ejemplo IV.6
Este ejemplo ilustra una preparación de 3-(5-clorofur-2-il)-5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)isoxazol (compuesto IV.24).
A una solución agitada del compuesto IV.23 (2 g) en metanol (40 cm^{3}), enfriada en un baño de hielo/acetona, se le añadió monoperoxiftalato de magnesio (9,4 g). Después de agitar durante 30 minutos, el baño de refrigeración se enfrió y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió en éter dietílico y salmuera y las capas se separaron. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 2 M, agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto IV.24 (1,9 g). M^{+} = 323; ^{1}H RMN \delta 2,50-2,60 (2H, m); 3,40 (2H, t); 4,25 (1H, m); 6,38 (1H, d); 7,05 (1H, d); 7,20 (1H, s); (p.f. 86,5-88,5ºC).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon mediante el procedimiento de oxidación anterior:
(i)
5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-3-fenilisoxazol (compuesto IV.2). M^{+} = 283; ^{1}H RMN \delta 2,53 (2H, m); 3,25 (2H, t); 4,29 (1H, m); 7,18 (1H, s); 7,50 (3H, m); 7,80 (2H,m); (aceite) a partir del compuesto IV.1 y un equivalente de oxidante.
(ii)
5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-3-fenilisoxazol (compuesto IV.3). M^{+} = 299; ^{1}H RMN \delta 2,57 (2H, m); 3,43 (2H, t); 4,27 (1H, m); 7,2 (1H, s); 7,51 (3H, m); 7,80 (2H, m); (p.f. 57-58,5ºC) a partir del compuesto IV.1 y dos equivalentes de oxidante.
(iii)
3-(tien-2-il)-5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)isoxazol (compuesto IV.26). M^{+} = 305; ^{1}H RMN \delta 2,50-2,63 (2H, m); 3,41 (2H, t); 4,27 (1H, m); 7,20 (1H, s); 7,14-7,23 (1H, m); 7,52 (2H, m); (p.f. 55-57ºC) a partir de 3-(tien-2-il)-5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)isoxazol, compuesto IV.25, preparado a su vez a partir de 5-cloro-3-(tien-2-il)isoxazol mediante el procedimiento del Ejemplo IV.4.
Ejemplo V.1
El Ejemplo ilustra una preparación de 3-cloro-4-ciano-5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)isotiazol (compuesto V.2).
Una solución de 4-ciano-3,5-dicloroisotiazol (1 g) en metanol (10 cm^{3}) se añadió durante 15 minutos a una solución de sulfuro sódico nonahidrato (1,3 g) en agua (2,6 cm^{3}) y metanol (25 cm^{3}) calentada a 50ºC. La reacción se agitó durante 1 hora y después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un sólido amarillo. Este residuo se disolvió en acetona (20 cm^{3}), se añadió 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno (0,68 g) y la reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla resultante se vertió en agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente dio el compuesto V.2 (0,88 g). M^{+} = 266; ^{1}H RMN \delta 2,50 (2H, m); 3,20 (2H, t); 4,20-4,40 (1H, m); (aceite).
El siguiente compuesto de acuerdo con la invención se preparó por el procedimiento anterior pero usando 2 equivalentes de sulfuro sódico nonahidrato y 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno:
(i)
3,5-bis(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-cianoisotiazol (compuesto V.12). ^{1}H RMN \delta 2,40-2,60 (4H, m); 3,20 (2H, t), 3,30 (2H, t); 4,20-4,40 (2H, m); (aceite).
Ejemplo V.2
El Ejemplo ilustra una preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-4-cianoisotiazol (compuesto V.6) y 3,5-bis(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-4-cianoisotiazol (compuesto V.15).
A una solución del compuesto V.12 (0,1 g) en diclorometano (5 cm^{3}) se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico
(0,42 g) y la mezcla de reacción se agitó hasta que desapareció el material de partida. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con hidrogeno carbonato sódico, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se recogió en éter dietílico y se añadió trietilamina causando que la solución se volviese turbia. La solución de éter después se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente dio el compuesto V.15 (0,01 g); M^{+} = 418; ^{1}H RMN \delta 2,60-2,70 (4H, m); 3,60 (4H, t); 4,30 (2H, m); (aceite) y el compuesto V.6 (0,08 g); M^{+} = 264; ^{1}H RMN \delta 2,60 (2H, m); 3,60 (2H, t); 4,30 (1H, m); 9,40 (1H, s); (aceite).
Ejemplo VI.1
Los oxazoles substituidos con un grupo 4,4-difluorobut-3-eniltio en la posición 2, 4 ó 5 pueden prepararse partiendo del mercapto-oxazol substituido correspondiente y un agente de alquilación de difluorobut-1-eno apropiado. Esto se ilustra mediante la siguiente preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-feniloxazol (compuesto VI.18).
A una solución de 2-mercapto-5-feniloxazol (0,44 g) en acetona (15 cm^{3}) se le añadieron 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluoro-3-butenilo (0,7 g) y carbonato potásico (0,369 g) y la reacción se calentó a reflujo durante un total de 8 horas, tiempo después del cual quedaba algo del tosilato de partida. Se añadió 2-mercapto-5-feniloxazol adicional (0,05 g) y se continuó calentando durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en éter dietílico y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar un líquido amarillo. La cromatografía sobre gel de sílice usando terc-butil dimetil éter al 5% en hexano dio el compuesto VI.18; M^{+} = 267; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,51 (2H, m); 3,23 (2H, t); 4,30 (1H, m); 7,23-7,47 (4H,m); 7,58 (2H, d); (aceite).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon por el procedimiento anterior:
(i)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-oxazol (compuesto VI.1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,45 (2H, m); 3,20 (2H, t); 4,25 (1H, m); 7,10 (1H, s); 7,66 (1H, s); (aceite) a partir de oxazol-2-tiona.
(ii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-metiloxazol (compuesto VI.6). M^{+}205; ^{1}H RMN \delta: 2,04 (3H, s); 2,45 (2H, m); 3,18 (2H, t); 4,25 (1H, m); 7,38 (1H, c); (aceite) a partir de 2-mercapto-4-metiloxazol.
Ejemplo VI.2
Este ejemplo ilustra una preparación en 3 etapas de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-metiloxazol-5-carboxilato de metilo (compuesto VI.32).
Etapa 1 2-Amino-4-metiloxazol-5-carboxilato de metilo
Se agitaron 3-cloroacetoacetato de metilo (75 g) y urea (90 g) en metanol (200 cm^{3}) y se calentaron a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se filtró de la solución, se lavó con metanol frío y se aspiró a sequedad. Este sólido se trato con hidróxido sódico acuoso 2 M y el producto se extrajo en acetato de etilo (varias porciones). La evaporación del disolvente a presión reducida dio un sólido incoloro (14,5 g) que se recristalizó en acetonitrilo, p.f. 225ºC (desc.) ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,15 (3H, s); 3,75 (3H, s); 7,4 (2H, a).
Etapa 2 2-Cloro-4-metiloxazol-5-carboxilato de metilo
El producto de la etapa 1 (1,56 g) se disolvió parcialmente en acetonitrilo seco (40 cm^{3}) y se añadió en porciones a 8ºC a una mezcla agitada de cloruro de cobre (II) (1,61 g) y nitrito butílico terciario en acetonitrilo (seco, 20 cm^{3}) en una atmósfera de nitrógeno. La solución parda resultante se agitó a 20ºC durante 2 horas y se evaporó a presión reducida. El residuo se trató con ácido clorhídrico acuoso 2 M y el producto se extrajo en éter dietílico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y después se lavó a través de una columna corta de gel de sílice con más éter. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el intermedio requerido (0,9 g) en forma de un sólido amarillo. M^{+}= 175.
Etapa 3 2-(4,4-Difluorobut-3-eniltio)-4-metiloxazol-5-carboxilato de metilo
El producto de la etapa 2 (0,176 g) y tiourea (0,084 g) se agitaron en etanol (5 cm^{3}) y se calentaron a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida para dar una goma amarilla que se disolvió en acetona que contenía 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno
(0,17 g) y carbonato potásico (0,2 g). Esta mezcla se agitó durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y se almacenó durante 18 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se trató con agua y éter dietílico. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto VI.32 (0,095 g); M^{+} = 175. ^{1}H RMN: \delta 2,45 (5H, m); 3,22 (2H, t); 3,90 (3H, s); 4,25 (1H, m); (aceite).
Ejemplo VI.3
Este ejemplo ilustra una preparación de ácido 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-metiloxazol-5-carboxílico (compuesto VI.37).
El compuesto VI.32 (0,4 g) se disolvió en propan-2-ol (10 cm^{3}) que contenía hidróxido sódico acuoso (2 cm^{3} de una solución 2 M) y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a presión reducida y le residuo se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 100 cm^{3}). Los últimos extractos se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar el producto requerido en forma de un sólido incoloro (0,3 g). M^{+}= 249; ^{1}H RMN: \delta 2,5 (5H, m); 3,27 (2H, t); 4,27 (1H, m); 6,5 (1H, s a); (p.f. 66- 68ºC). La sal sódica de este compuesto se preparó por tratamiento de una muestra (0,7 g) con una solución de metóxido sódico en metanol seco (0,061 g de metal de sodio disuelto en metanol (10 cm^{3})) a temperatura ambiente. La evaporación del disolvente a presión reducida dio la sal sódica del compuesto VI.37 en forma de un sólido incoloro; M^{+}(FAB) = 271; (p.f. 211-212ºC).
El siguiente compuesto de acuerdo con la invención se preparó mediante el procedimiento anterior:
(i)
ácido 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (compuesto VI.36). M^{+} = 303; ^{1}H RMN: \delta 2,54 (2H, m); 3,32 (2H, t); 4,28 (1H, m); 7,65 (1H, s a) a partir del compuesto VI.31.
Ejemplo VI.4
Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-trifluorometiloxazol (compuesto VI.4).
Se agitó 2-amino-4-trifluorometiloxazol (0,84 g) en dicolorometano (25 cm^{3}) que contenía bis-(4,4-difluorobut-3-enil)disulfuro (2,71 g) a 0ºC y se trató gota a gota con nitrito de butilo terc. (0,62 g) en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se fraccionó por cromatografía (sílice, eluyente hexano) para dar el compuesto VI.4 (0,35 g). M^{+} = 259; ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,26 (3H, t); 4,28 (1H, m); 7,95 (1H, c); (aceite).
El siguiente compuesto de acuerdo con la invención se preparó mediante le procedimiento anterior a partir del correspondiente aminooxazol:
(i)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto VI.31). MH^{+} = 322; ^{1}H RMN: \delta 1,40 (3H, t); 2,52 (2H, m); 3,30 (2H, m); 4,28 (1H, m); 4,43 (2H, c); (aceite) a partir de 2-amino-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (preparado a partir de 1,1,1-trifluorometilacetoacetato de etilo y urea en un procedimiento análogo al del Ejemplo VI.2.
Ejemplo VI.5
Este ejemplo ilustra una preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-clorooxazol (compuesto VI.13).
El compuesto VI.1 (2,0 g) se disolvió en acetonitrilo (50 cm^{3}) que contenía N-clorosuccinimida (1,50 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, se extrajo con hexano (50 cm^{3}), se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se fraccionó por cromatografía (sílice; eluyente éter dietílico al 20% en hexano) para dar el compuesto VI.13 (0,75 g). M^{+} = 225; ^{1}H RMN: \delta 2,46 (2H, m); 3,16 (2H, t); 4,28 (1H, m); 6,86 (1H, s); (aceite).
El siguiente compuesto de acuerdo con la invención se preparó a partir del compuesto VI.6 mediante el procedimiento anterior:
(i)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-metil-5-clorooxazol (compuesto VI.15). M^{+} = 239; ^{1}H RMN: \delta 2,05 (3H, s); 2,45 (2H, m); 3,15 (2H, t); 4,25 (1H, m); (aceite).
Ejemplo VI.6
Este ejemplo ilustra una preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-metiloxazol-5-carboxamida (compuesto VI.40).
El compuesto VI.32 (1,5 g) se disolvió en metanol (10 cm^{3}) y se trató con amoniaco acuoso (35 cm^{3}, densidad 0,88) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 horas, se diluyó con salmuera y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 100 cm^{3}). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (4 x 50 cm^{3}), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida; el residuo se lavó con hexano para dar el compuesto VI.40 (1 g). M^{+} = 248; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,50 (5H, m); 3,26 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,28 (1H, m); 5,6, 6,0 (2H, s a); (p.f. 72-73ºC).
Ejemplo VI.7
Este ejemplo ilustra una preparación de 5-ciano-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-metiloxazol (compuesto VI.25).
El compuesto VI.40 (0,64 g) se disolvió en diclorometano (10 cm^{3}) que contenía piridina seca (1 cm^{3}) a temperatura ambiente y se trató con cloruro de metano sulfonilo (0,5 cm^{3}). La solución se agitó durante 5 horas, se almacenó durante 72 horas, se le añadieron más cloruro de metano sulfonilo (0,25 cm^{3}) y piridina (0,5 cm^{3}), se agitó durante 8 horas y se almacenó durante 48 horas. La mezcla se trató con ácido clorhídrico diluido y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se fraccionó por cromatografía (sílice; eluyente acetato de etilo al 10% en hexano) para dar el compuesto VI.25 (0,46 g). M^{+} = 230; ^{1}H RMN: \delta 2,32 (3H, s); 2,50 (2H, m); 2,58 (3H, s); 3,25 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,28 (1H, m); (aceite).
Ejemplo VI.8
Este ejemplo ilustra una preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-metil- oxazolcarboxamida de N-metilsulfonilo (compuesto VI.38).
La sal sódica del compuesto VI.37 (0,52 g) se agitó en hexano (6,5 cm^{3}) y se trató con cloruro de oxalilo (0,275 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 6 horas, se almacenó durante 18 horas y se evaporó a presión reducida. El residuo, que contenía derivado de cloruro de oxazol carbonilo, se trató con una solución de metano sulfonamida (0,20 g) en butan-2-ona seca (5 cm^{3}), se calentó a reflujo con agitación durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se almacenó durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y el producto se extrajo en éter dietílico (2 x 150 cm^{3}). Los extractos de éter se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía, (sílice; eluyente acetonitrilo) para dar el compuesto VI.38 (0,20 g). M^{+} = 326; ^{1}H RMN: \delta 2,50 (5H, m); 3,27 (2H, t); 3,40 (3H, s); 4,28 (1H, m); (p.f. 60-62ºC).
Ejemplo VI.9
Este ejemplo ilustra una preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-5-feniloxazol (compuesto VI.19).
A una solución del compuesto VI.18 (1 g) en diclorometano (40 cm^{3}) se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico
(1,3 g de un sólido al 50% en peso, (1 equiv.)) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de éter dietílico y bicarbonato sódico acuoso y las capas se separaron. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar un sólido blanco que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1:4 de acetato de etilo:hexano para dar el compuesto VI.19 (0,567 g). M^{+} = 283; ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,41 (2H, t); 4,29 (1H, m); 7,27 (1H, s); 7,38-7,55 (3H, m); 7,71 (2H, d); (aceite).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes tioéteres mediante el método general descrito anteriormente pero usando 2 equivalentes de ácido 3-cloroperbenzoico:
(i)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-4-trifluorometiloxazol (compuesto VI.5). ^{1}H RMN: \delta 2,65 (2H, m); 3,58 (2H, t); 4,28 (1H, m); 8,24 (1H, c); (aceite).
(ii)
5-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)oxazol (compuesto VI.14). MNH_{4}^{+} = 275; ^{1}H RMN: \delta 2,60 (2H, m); 3,47 (2H, t); 4,26 (1H, m); 7,18 (1H, s); (aceite).
(iii)
5-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-4-metiloxazol (compuesto VI.16). ^{1}H RMN: \delta 2,25 (3H, s); 2,60 (2H, m); 3,45 (2H, t); 4,26 (1H, m); (aceite).
(iv)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-feniloxazol (compuesto VI:20). M^{+} = 229; ^{1}H RMN: \delta 2,62 (2H, m); 3,51 (2H, t); 4,27 (1H, m); 7,26 (1H, s); 7,42-7,55 (3H, m); 7,69-7,79 (2H, d); (p.f. 55-59ºC).
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Ejemplo VII.1
Este ejemplo ilustra un método general para la preparación de tiazoles substituidos con un grupo 4,4-difluorobut-3-eniltio en la posición 2, 4 ó 5 partiendo con un mercapto tiazol substituido correspondientemente y un agente de alquilación de difluorobut-1-eno apropiado. Esto se demuestra mediante la siguiente preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-feniltiazol (compuesto VII.17).
A una solución de 2-mercapto-5-feniltiazol (0,483 g) en acetona (15 cm^{3}) se le añadieron 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluoro-3-butenilo (0,7 g) y carbonato potásico (0,369 g) y la reacción se calentó a reflujo durante un total de 8 horas, tiempo después del cual quedaba algo del tosilato de partida. Se añadió más 2-mercapto-5-feniltiazol (0,05 g) y el se continuó calentando durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en éter dietílico y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar un líquido amarillo. La cromatografía sobre gel de sílice usando terc-butil dimetil éter al 5% en hexano dio el compuesto VII.17 (0,582 g). M^{+} = 283; ^{1}H RMN: \delta 2,51 (2H, m); 3,31 (2H, t); 4,32 (1H, m); 7,26 (1H, s); 7,30-7,48 (3H, m); 7,89 (2H, d); (aceite).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon por el procedimiento anterior:
(i)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-tiazol (compuesto VII.1). M^{+} = 207; ^{1}H RMN: \delta 2,47 (2H, m); 3,26 (2H, t); 4,27 (1H, m); 7,22 (1H, d); 7,68 (1H, d); (aceite) a partir de 2-mercaptotiazol.
(ii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-tiazolina (compuesto VII.134). M^{+} = 209; ^{1}H RMN: \delta 2,40 (2H, m); 3,15 (2H, t); 3,4 (2H, t); 4,18-4,31 (1H, m); 4,2 (2H, t); (aceite) a partir de 2-mercaptotiazolina.
Ejemplo VII.2
Este ejemplo ilustra una preparación en dos etapas de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-trifluorometiltiazol (compuesto VII.4).
Etapa 1 Preparación de 2-mercapto-4-trifluorometiltiazol
Se trató 1-bromo-3,3,3-trifluoropropan-2-ona (5,0 g) en butanol terc. (20 cm^{3}) con ditiocarbamato amónico (2,9 g), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se fraccionó por cromatografía (sílice; eluyente hexano:acetato de etilo 17:3 a 7:3 en volumen) para dar un hidrato (2,16 g) del mercaptotiazol requerido. Una porción (1,0 g) de este material se añadió a tolueno (20 cm^{3}) que contenía ácido para tolueno sulfónico (0,005 g, catalizador) y se calentó a reflujo durante 4 horas. El agua formada durante la reacción se retiró usando un aparato de Dean-Stark. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar el producto intermedio requerido (0,37 g); ^{1}H RMN: \delta 7,10 (1H, s); 7,80 (1H, s).
Etapa 2 Preparación del compuesto VII.4
El producto de la etapa 1 (0,37 g) en acetona (15 cm^{3}) que contenía carbonato potásico anhidro (0,3 g) y 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno (0,34 g) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto VII.4 (0,30 g). M^{+} = 275; ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,32 (2H, t); 4,28 (1H, m); 7,60 (1H, s); (aceite).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon a partir de los correspondientes mercaptotiazoles usando la etapa 2 del procedimiento anterior:
(i)
2-(4,4-Difluorobut-3-eniltio)tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto VII.8). ^{1}H RMN: \delta 1,40 (3H, t); 2,48 (2H, m); 3,32 (2H, t); 4,28 (1H, m); 4,40 (2H, c); 8,03 (1H, s); (aceite) a partir de 2-mercaptotiazol-4-carboxilato de etilo.
(ii)
2-(4,4-Difluorobut-3-eniltio)-4-metiltiazol-5-carboxilato de metilo (compuesto VII.41). ^{1}H RMN: \delta 2,48 (2H, m); 2,68 (3H, s); 3,26 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,28 (1H, m); (aceite) a partir de 2-mercapto-4-metiltiazol-5-carboxilato de metilo.
(iii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-nitrotiazol (compuesto VII.47). M^{+} = 252; ^{1}H RMN: \delta 2,52 (2H, m); 3,35 (2H, m); 4,27 (1H, m); 8,35 (1H, s); (aceite) a partir de 2-mercapto-5-nitrotiazol (obtenido a partir de 2-bromo-5-nitrotiazol y tiourea).
Ejemplo VII.3
Este ejemplo ilustra una preparación en tres etapas de 5-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)tiazol (compuesto
VII.24).
Etapa 1 2-(4-bromo-3,4,4-trifluorobutiltio)tiazol
Se trató en porciones 2-mercaptotiazol (11,7 g) en acetona (30 cm^{3}) que contenía 1,4-dibromo-1,1,2-trifluorobutano (27,0 g) con carbonato potásico anhidro (13,8 g) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 1,5 horas, se filtró y los materiales insolubles se lavaron con más acetona (4 x 25 cm^{3}). El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se fraccionó por cromatografía (sílice, eluyente acetato de etilo al 10% en hexano) para dar 2-(4-bromo-3,4,4-trifluorobutiltio)tiazol (29,5 g). ^{1}H RMN: \delta 2,2-2,5 (2H, m); 3,2-3,6 (2H, m); 4,7-5,0 (1H, m); 7,23 (1H, d); 7,68 (1H, d).
Etapa 2 2-(4-bromo-3,4,4-trifluorobutiltio)-5-clorotiazol
El compuesto de la etapa 1 (30,6 g) en diclorometano (130 cm^{3}) se trató a temperatura ambiente con cloruro de sulfurilo (9,6 cm^{3}) en diclorometano (30 cm^{3}) durante 1 hora con agitación en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 1 hora más, se vertió lentamente en agua (250 cm^{3}) y se agitó durante 0,25 horas. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 75 cm^{3}), las fases orgánicas combinadas se lavaron con hidrogeno carbonato sódico acuoso y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se fraccionó por cromatografía (sílice; eluyente éter dietílico al 5% en hexano) para dar 2-(4-bromo-3,4,4-trifluorobutiltio)-5-clorotiazol (28,0 g); ^{1}H RMN: \delta 2,20-2,45 (2H, m); 3,25-3,50 (2H, m); 4,70-5,0 (1H, m); 7,45 (1H, s); (aceite).
Etapa 3 Compuesto VII.24
Se agitó polvo de cinc (33 g) en agua (600 cm^{3}), con yodo (0,17 g, catalizador), se calentó a 80ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,5 cm^{3}) seguido del compuesto de la etapa 2 (125 g) en porciones durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron durante 4 horas, en porciones, cinc (16,6 g), yodo (0,1 g) y ácido clorhídrico (0,6 cm^{3}) adicionales durante 4 horas para completar la reacción. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de keiselghur usando diclorometano como disolvente y el filtrado se extrajo con diclorometano (5 x 250 cm^{3}). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron a presión reducida y el residuo se fraccionó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano para dar el compuesto VII.24 (140 g). M^{+} = 241; ^{1}H RMN: \delta 2,42 (2H, m); 3,20 (2H, t); 4,25 (1H, m); 7,45 (1H, s); (aceite).
Ejemplo VII.4
Este ejemplo ilustra una preparación de 5-bromo-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)tiazol (compuesto VII.14).
Se trató bromhidrato de 2-amino-5-bromotiazol (11 g) con hidrogeno carbonato sódico acuoso, se extrajo en diclorometano (2 x 250 cm^{3}) y se secó (MgSO_{4}). La mezcla se filtró y el filtrado se añadió a bis(4, 4-difluorobut-3-enil)disulfuro (20 g). A la solución agitada se le añadió gota a gota nitrito de butilo terc.(9,6 cm^{3}) en diclorometano (40 cm^{3}) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 18 horas, se evaporó en sílice, el residuo se añadió a una columna corta de sílice que se eluyó con (1) hexano y (2) hexano:éter dietílico; 20:1 en volumen para dar el compuesto VII.14 (6,4 g). M^{+} = 285; ^{1}H RMN: \delta 2,46 (2H, m); 3,24 (3H, t); 4,27 (1H, m); 7,54 (1H, s); (aceite).
Ejemplo VII.5
Este ejemplo ilustra una preparación de fluoruro de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-metiltiazol-5-sulfonilo (compuesto VII.52) usando un procedimiento de diazotación alternativo al dado en el Ejemplo VII.4.
Se añadió gota a gota fluoruro de 2-amino-4-metiltiazol sulfonilo (1,5 g) en acetonitrilo (10 cm^{3}) a una mezcla agitada de nitrito de butilo terc. (1,65 cm^{3}) y bis-(4,4-difluorobut-3-enil)disulfuro (2,25 g) en acetonitrilo (50 cm^{3}) a 60ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó durante 1 hora, se evaporó a presión reducida y el residuo se fraccionó por cromatografía (gel de sílice; eluyente hexano:acetato de etilo 4:1 en volumen) para dar el compuesto VII.52 (1,84 g). M^{+} = 303; ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 2,68 (3H, s); 3,32 (2H, t); 4,28 (1H, m); (aceite).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon a partir de los correspondientes aminotiazoles usando el procedimiento anterior.
(i)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-metiltiazol (compuesto VII.21). M^{+} = 221; ^{1}H RMN: \delta 2,45 (5H, m); 3,22 (2H, t); 4,26 (1H, m); 7,30 (1H, s); (aceite) a partir de 2-amino-5-metiltiazol.
(ii)
5-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)tiazol (compuesto VII.24). M^{+} = 241; ^{1}H RMN: \delta 2,45 (2H, m); 3,22 (2H, t); 4,26 (1H, m); 7,45 (1H, s); (aceite) a partir de 2-amino-5-clorotiazol en un método alternativo al del Ejemplo VII.3 anterior.
(iii)
5-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-metiltiazol (compuesto VII.27). M^{+} = 255; ^{1}H RMN: \delta 2,35 (3H,s); 2,42 (2H, m); 3,18 (2H, t); 4,26 (1H, m); (aceite) a partir de 2-amino-5-cloro-4-metiltiazol.
Ejemplo VII.6
Este ejemplo ilustra una preparación en dos etapas de 5-bromo-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto VII.11).
Etapa 1 Preparación de 2-amino-5-bromotiazol-4-carboxilato de etilo
Se agitó 2-aminotiazol-4-carboxilato de etilo (5,0 g) (preparado a partir de bromopiruvato de etilo y tiourea mediante el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 1971, 14, 1075 para el correspondiente oxazol) en ácido bromhídrico concentrado (9 cm^{3}) a temperatura ambiente y se trató gota a gota con bromo (3,2 g), después se calentó a 60ºC durante 2 horas, se neutralizó con carbonato sódico y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar 2-amino-5-bromotiazol-4-carboxilato de etilo (1,54 g). MH^{+} = 251; ^{1}H RMN: \delta 1,40 (3H, t); 4,40 (2H, t); 5,6 (2H, s a).
Etapa 2 Preparación del compuesto VII.11
El producto de la etapa 1 se trató en una reacción de diazotación, como se ha descrito en el Ejemplo VII.5 anterior y dio el compuesto VII.11; M^{+} = 357; ^{1}H RMN: \delta 1,40 (3H, t); 2,50 (2H, m); 3,30 (2H, t); 4,30 (1H, m); 4,45 (2H, c); (aceite).
Ejemplo VII.7
Este ejemplo ilustra una preparación en tres etapas de 2-(4,4-difluorobut-3- eniltio)-4-metiltiazol-5-sulfonamida de N,N-dietilo (compuesto VII.56).
Etapa 1 2-Acetamido-4-metiltiazol-5-sulfonamida de N,N-dietilo
Se agitó a temperatura ambiente cloruro de 2-acetamido-4-metiltiazol-5-sulfonilo (5,2 g) en tetrahidrofurano (100 cm^{3}) y se trató en porciones con dietilamina (4,5 cm^{3}). La mezcla se agitó durante 4 horas, se evaporó a presión reducida y el residuo se extrajo en acetato de etilo (200 cm^{3}), se lavó con agua (2 x 100 cm^{3}), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó de nuevo a presión reducida para dar 2-acetamido-4-metiltiazol-5-sulfonamida de N,N-dietilo (4,9 g). ^{1}H RMN: \delta 1,20 (6H, t); 2,28 (3H, s); 2,57 (3H, s); 3,32 (4H, c); 9,7 (1H, s a); (sólido).
Etapa 2 2-Amino-4-metiltiazol-5-sulfonamida de N,N-dietilo
El producto de la etapa 1 (2,5 g) se disolvió en metanol (25 cm^{3}) y se enfrió a 50ºC con agitación en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota metóxido sódico en metanol (2 cm^{3} de una solución al 25% en p/vol.) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió, se diluyó con agua (250 cm^{3}), se extrajo con éter dietílico (2 x 100 cm^{3}), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar 2-amino-4-metiltiazol-5-sulfonamida de N,N-dietilo (0,48 g). M^{+} 249; ^{1}H RMN: \delta 1,20 (6H, t); 2,48 (3H, s); 3,28 (4H, c); 5,25 (2H, s a); (sólido).
Etapa 3 Preparación del compuesto VII.56
El producto de la etapa 2 se trató en una reacción de diazotación, como se ha descrito en el Ejemplo VII.5 anterior y dio el compuesto VII.56; M^{+} = 356; ^{1}H RMN: \delta 1,15 (6H, t); 2,45 (2H, m); 2,60 (3H, s); 3,25 (2H, t); 3,26 (4H, c); 4,25 (1H, m); (aceite).
Ejemplo VII.8
Este ejemplo ilustra una preparación de 2-amino-5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)tiazol (compuesto VII.128)
A una solución de hidróxido potásico (18,0 g) en etanol (150 cm^{3}) se le añadió bromhidrato de 4,4-difluorobut-3-enilisotiouronio (16,87 g) a temperatura ambiente y se agitó durante 0,2 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió en porciones bromhidrato de 2-amino-5-bromotiazol (17,76 g) en etanol (150 cm^{3}), la mezcla se calentó a 40ºC durante 2 horas, se neutralizó con ácido clorhídrico y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico 2 M, se extrajo con éter dietílico, se basificó con hidróxido sódico 2 M y se extrajo de nuevo con éter dietílico. Los últimos extractos de éter se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto VII.128 (8,0 g). M^{+} = 222; ^{1}H RMN: \delta 2,28 (2H, m); 2,67 (2H, t); 4,24 (1H, m); 5,3 (2H, dos s a); 7,08 (1H, s); (p.f. 34,6-35,4ºC).
Ejemplo VII.9
Este ejemplo ilustra una preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)tiazol (compuesto VII.82).
Se disolvió el compuesto VII.128 (0,30 g) en tetrahidrofurano seco (14 cm^{3}) y se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota nitrito de butilo terc. (0,52 cm^{3}) en tetrahidrofurano (8 cm^{3}) durante 0,25 horas, la mezcla se calentó durante 2 horas, se añadió más nitrito de butilo terc. (0,52 cm^{3}) y se continuó calentando durante 2 horas más. La solución se enfrió, se evaporó a presión reducida y el residuo se fraccionó por cromatografía (sílice; eluyente hexano:acetato de etilo 1:1 en volumen) para dar el compuesto VII.128 (0,10 g) ^{1}H RMN: \delta 2,28 (2H, m); 2,82 (2H, t); 4,24 (1H, m); 7,86 (1H, s); 8,86 (1H, s); (aceite).
Ejemplo VII.10
Este ejemplo ilustra una preparación de 2-cloro-5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)tiazol (compuesto VII.114).
El compuesto VII.128 (4,0 g) en acetonitrilo (50 cm^{3}) se añadió a 0ºC a una mezcla agitada de cloruro de cobre (II) (5,38 g) y nitrito de butilo terc. (3,71 g) en acetonitrilo (50 cm^{3}) y se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, el producto se disolvió en éter dietílico, se filtró y el filtrado se evaporó de nuevo para dar un líquido amarillo-pardo que se fraccionó por cromatografía (sílice, eluyente hexano:éter dietílico 4:1 en volumen) para dar el compuesto VII.114 (2,43 g). M^{+} = 241; ^{1}H RMN: \delta 2,28 (2H, m); 2,68 (2H, t); 4,22 (1H, m); 7,52 (1H, s) (aceite).
Ejemplo VII.11
Este ejemplo ilustra una preparación de 2-(4-cianofenoxi)-5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)tiazol (compuesto VII.130).
El compuesto VII.114 (0,483 g), 4-cianofenol (0,238 g), carbonato potásico anhidro (0,276 g) y fluoruro de cesio (0,304 g) en N-metilpirrolidin-2-ona (3 cm^{3}) se agitaron conjuntamente en una atmósfera de nitrógeno y se calentaron a 90ºC durante 36 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, el producto se extrajo en éter dietílico, se secó (MgSO_{4}), se evaporó a presión reducida y el residuo se fraccionó por cromatografía de capa fina (sílice; eluido con hexano:éter dietílico 4:1 en volumen) para dar el compuesto VII.130 (0,125 g). M^{+} = 324; ^{1}H RMN: \delta 2,28 (2H, m); 2,80 (2H, t); 4,20 (1H, m); 7,40 (2H, m); 7,75 (2H, m); (aceite).
Ejemplo VII.12
Este ejemplo ilustra una preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto
VII.98).
A una mezcla agitada de butóxido potásico terc. (2,24 g) a -40ºC se le añadió isocianoacetato de etilo (2,3 g) en tetrahidrofurano seco (15 cm^{3}) en una atmósfera de nitrógeno. Después de 10 minutos la reacción se enfrió a -78ºC y se le añadió lentamente disulfuro de carbono (1,52 g) en tetrahidrofurano (20 cm^{3}). Después de completarse la adición, se dejó que la temperatura de la reacción se incrementará hasta -10ºC y se añadió 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo (5,24 g) en tetrahidrofurano (10 cm^{3}). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas, se calentó a reflujo durante 3 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico acuoso 2 M y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida. La cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice, eluyendo con 1:1 de hexano:acetato de etilo dio el compuesto VII.98 (3,15 g). ^{1}H RMN: \delta 1,45 (3H, t); 2,50 (2H, m); 3,10 (2H, t); 4,3-4,4 (1H, m); 4,50 (2H, c); 8,65 (1H, s); (aceite).
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Ejemplo VII.13
Este ejemplo ilustra una preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-tiazol-4-carboxamida (compuesto VII.94).
El compuesto VII.98 (0,5 g) en metanol (8 cm^{3}) se agitó con amoniaco acuoso (35 cm^{3}; densidad 0,88) durante 4 horas. El compuesto VII.94 se obtuvo en forma de un sólido que se filtró de la solución y se aspiró a sequedad (0,27 g). ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,00 (2H, t); 4,30-4,41 (1H, m); 5,5 y 7,0 (2H, ancho); 8,55 (1H, s); (sólido p.f. 140-141ºC).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon a partir de los correspondientes ésteres usando el procedimiento anterior:
(i)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)tiazol-4-carboxamida (compuesto VII.7). M^{+} = 250; ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,27 (2H, t); 4,28 (1H,m); 5,9 y 7,1 (2H, s a); 8,03 (1H, s); (p.f. 57-58ºC) a partir del compuesto VII:8.
(ii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-metiltiazol-5-carboxamida (compuesto VII.36).^{ 1}H RMN: \delta 2,48 (2H, m); 2,66 (3H, s); 3,26 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,28 (1H, m); 5,7 (2H, s a); (p.f. 99-100ºC) a partir del compuesto VII.41.
Ejemplo VII.14
Este ejemplo ilustra una preparación de 4-ciano-5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-tiazol (compuesto VII.90).
El compuesto VII.94 (0,27 g) en diclorometano seco (13 cm^{3}) se trató con piridina (1 cm^{3}) y cloruro de metano sulfonilo (0,26 cm^{3}). La mezcla se agitó durante 5 días, se le añadió más cloruro de metano sulfonilo (0,2 cm^{3}) y se agitó de nuevo durante 2 horas. La reacción después se vertió en ácido clorhídrico acuoso 2 M y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice dio el compuesto VII.90 (0,142 g). ^{1}H RMN: \delta 2,40 (2H, m); 3,20 (2H, t); 4,30 (1H,m); 8,80
(1H, s).
Los siguientes compuestos de acuerdo con al invención se prepararon a partir de las correspondientes carboxamidas usando el procedimiento anterior:
(i)
4-ciano-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)tiazol (compuesto VII.6). ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,32 (2H, t); 4,26 (1H, m); 7,86 (1H, s); (aceite) a partir del compuesto VII.7.
(ii)
5-ciano-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-metiltiazol (compuesto VII.32). ^{1}H RMN: \delta 2,48 (2H,m); 2,58 (3H, s); 3,30 (2H,t), 3,85 (3H, s); 4,28 (1H, m); (aceite) a partir del compuesto VII.36.
Ejemplo VII.15
Este ejemplo ilustra una preparación de ácido 5-bromo-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)tiazol-4-carboxílico (compuesto VII.13).
El compuesto VII.11 (0,30 g) en metanol (5 cm^{3}) que contenía hidróxido sódico acuoso (1,2 cm^{3} de una solución 2 M) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se vertió en agua y se acidificó con ácido clorhídrico 2 M. El producto se extrajo en acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto VII.13 (0,18 g). M^{+} = 329; ^{1}H RMN: \delta 2,48 (2H, m); 3,30 (2H, t); 4,28 (1H, m); 7,0 (1H, señal ancha); (p.f. 86,5-87,5ºC).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon a partir de los correspondientes ésteres usando el procedimiento anterior:
(i)
ácido 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)tiazol-4-carboxílico (compuesto VII.10). M^{+} = 251; ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,35 (2H, t); 4,28 (1H, m); 8,18 (1H, s); (p.f. 114-115ºC) a partir del compuesto VII.8.
(ii)
ácido 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-metiltiazol-5-carboxílico (compuesto VII.45). M^{+} = 265; ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 2,70 (3H, s); 3,27 (2H, t); 4,28 (1H, m); 9,8 (1H, señal ancha); (p.f. 52,0-53,5ºC) a partir del compuesto VII.41.
(iii)
ácido 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)tiazol-4-carboxílico (compuesto VII.102). M^{+} = 251; ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,10 (2H, t); 4,28 (1H, m); 8,70 (1H, s); (p.f. 128,5ºC) a partir del compuesto VII.98.
Ejemplo VII.16
Este ejemplo ilustra métodos adecuados para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención en los que el átomo de azufre del substituyente 4,4- difluorobut-3-eniltio del correspondiente compuesto no oxidado se oxida a sulfóxido (sulfinilo) o sulfona (sulfonilo).
Método A
Usando peroximonosulfato potásico como oxidante.
Preparación de 5-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)tiazol (compuesto VII.26)
Una solución agitada del compuesto VII.24 (4,83 g) en metanol (50 cm^{3}) a 8ºC se trató gota a gota con peroximonosulfato potásico (27,0 g) en agua (100 cm^{3}) con refrigeración durante 0,25 horas y se le añadió más metanol (50 cm^{3}). La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, los materiales insolubles se filtraron de la solución, el filtrado se extrajo con diclorometano (4 x 50 cm^{3}) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se fraccionó por cromatografía (sílice; eluyente hexano:acetato de etilo 4:1 en volumen) para dar el compuesto VII.26 (3,91 g). M(NH4)^{+} = 291; ^{1}H RMN: \delta 2,60 (2H, m); 3,50 (2H, t); 4,25 (1H, m); 7,85 (1H, s); (aceite).
Método B
Usando ácido monomagnesio peroxiftálico
Preparación de 5-bromo-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)tiazol (compuesto VII.15)
El compuesto VII.14 (1,50 g) se disolvió en diclorometano (10 cm^{3}) y se trató con ácido monomagnesio peroxiftálico hexahidrato (1,6 g, perácido al 80%) y agua (15 cm^{3}). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con diclorometano (90 cm^{3}) y la fase orgánica se lavó con hidrogeno carbonato sódico acuoso y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó a presión reducida y el residuo se fraccionó por cromatografía (sílice; eluyente hexano:acetato de etilo 10:1 en volumen) para dar el compuesto VII.15 (1,0 g). M(NH4)^{+} = 321; ^{1}H RMN: \delta 2,38 (1H, m); 2,60 (1H, m); 3,20 (2H, m); 4,20 (1H, m); 7,85 (1H, s); (aceite).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon a partir de los correspondientes tioéteres usando el procedimiento anterior, método B.
(i)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)tiazol (compuesto VII.2). MH^{+} = 224; ^{1}H RMN: \delta 2,36 (1H, m); 2,50-2,70 (1H, m); 3,20 (2H, m); 4,22 (1H, m); 7,67 (1H, d); 7,98 (1H, d); (aceite) a partir del compuesto VII.1 y un equivalente de oxidante.
(ii)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)tiazol (compuesto VII.3). MH^{+} = 240; ^{1}H RMN: \delta 2,55 (2H, m); 3,45 (2H, t); 4,24 (1H, m); 7,78 (1H, d); 8,08 (1H, d); (aceite) a partir del compuesto VII.1 y dos equivalentes de oxidante.
(iii)
5-bromo-2-(4,4difluorobut-3-enilsulfonil)tiazol (compuesto VII.16). M(NH4)^{+} = 355; ^{1}H RMN: \delta 2,58 (2H, m); 3,46 (2H, t); 4,25 (1H, m); 7,96 (1H, s); (aceite) a partir del compuesto VII.14 y dos equivalentes de oxidante.
(iv)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-5-metiltiazol (compuesto VII.22). ^{1}H RMN: \delta 2,38 (1H, m); 3,50-2,65 (4H, m); 3,15 (1H, m); 4,23 (1H, m); 7,60 (1H, c); (aceite) a partir del compuesto VII.21 y un equivalente de oxidante.
(v)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-metiltiazol (compuesto VII.23). ^{1}H RMN: \delta 2,55 (2H, m); 2,60 (3H, s); 3,45 (2H, t); 4,25 (1H, m); 7,73 (1H, c); (aceite) a partir del compuesto VII.21 y dos equivalentes de oxidante.
(vi)
5-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)tiazol (compuesto VII.25). M(NH4)^{+} = 275; ^{1}H RMN: \delta 2,38 (1H, m); 2,60 (1H, m); 3,18 (2H, m); 4,25 (1H, m); 7,74 (1H, s); (aceite) a partir del compuesto VII.24 y un equivalente de oxidante.
(vii)
5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinl)tiazol (compuesto VII.83). ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,05 (1H, m); 3,20 (1H, m); 4,28 (1H, m); 8,20 (1H, s); 9,12 (1H, s); (aceite) a partir del compuesto VII.82 y un equivalente de oxidante.
(viii)
5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)tiazol (compuesto VII.84). ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,30 (2H, m); 4,25 (1H, m); 8,20 (1H, s); 9,12 (1H, s); (aceite) a partir del compuesto VII.82 y dos equivalentes de oxidante.
(ix)
2-cloro-5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)tiazol (compuesto VII.115). ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,05 (1H, m); 3,20 (1H, m); 4,28 (1H, m); 7,85 (1H, s); (aceite) a partir del compuesto VII.114 y un equivalente de oxidante.
(x)
2-cloro-5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)tiazol (compuesto VII.116). ^{1}H RMN: \delta 2,52 (2H, m); 3,30 (2H, m), 4,28 (1H, m); 8,08 (1H, s); (aceite) a partir del compuesto VII.114 y dos equivalentes de oxidante.
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Método C
Usando ácido 3-cloroperbenzoico
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon a partir de los correspondientes tioéteres usando el procedimiento anterior, método B, pero con ácido 3-cloroperbenzoico en lugar de ácido monomagnesio peroxiftálico hexahidrato.
(xi)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto VII.9). M^{+} = 311; ^{1}H RMN: \delta 1,43 (3H, t); 2,60 (2H, m); 3,56 (2H, t); 4,28 (1H, m); 4,48 (2H, c); 8,50 (1H, s); (p.f. 64-65ºC) a partir del compuesto VII.8 y dos equivalentes de oxidante.
(xii)
5-bromo-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto VII.12). M^{+} = 389; ^{1}H RMN: \delta 1,43 (3H, t); 2,60 (2H, m); 3,56 (2H, t); 4,28 (1H, m); 4,48 (2H, c); (p.f. 72-73ºC) a partir del compuesto VII.11 y dos equivalentes de oxidante.
(xiii)
5-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-4-metiltiazol (compuesto VII.28). ^{1}H RMN: \delta 2,55 (2H, m); 2,45 (3H, s); 3,40 (2H, t); 4,25 (1H, m); (aceite) a partir del compuesto VII.27 y dos equivalentes de oxidante.
(xiv)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-4-metilitiazol-5-carboxilato de metilo (compuesto VII.43). ^{1}H RMN: \delta 2,60 (2H, m); 2,85 (3H, s), 3,50 (2H, t); 3,95 (3H, s); 4,25 (1H, m); (aceite) a partir del compuesto VII.41 y dos equivalentes de oxidante.
(xv)
fluoruro de 2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-4-metiltiazol-5-sulfonilo (compuesto VII.53). ^{1}H RMN: \delta 2,60 (2H, m); 2,85 (3H, s); 3,55 (2H, t); 4,28 (1H, m); (p.f. 67ºC) a partir del compuesto VII.52 y dos equivalentes de oxidante.
Ejemplo IX.1
Este ejemplo ilustra una preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3-dimetil-4-nitropirazol (compuesto IX.82).
Se agitó bromhidrato de 4,4-difluorobut-3-enilisotiouronio (2,46 g) a temperatura ambiente con hidróxido sódico acuoso (1,2 g en 12 cm^{3} de agua) durante 0,3 horas. Se añadió 5-cloro-1,3-dimetil-4-nitropirazol (1,76 g) en diclorometano (12 cm^{3}) que contenía bromuro de tetra-n-butilamonio (0,01 g; catalizador) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (100 cm^{3}) y el producto se extrajo en diclorometano (100 cm^{3}). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar un líquido amarillo pálido (2,6 g). Una muestra (0.9 g) se fraccionó usando cromatografía (sílice; hexano:acetato de etilo al 10:1 en volumen) para dar el compuesto IX.82 (0,78 g). M^{+} = 263; ^{1}H RMN: \delta 2,25 (2H, m); 2,55 (3H, s); 3,08 (2H, t); 3,94 (3H, s); 4,20 (1H, m); (aceite).
Ejemplo IX.2
Este ejemplo ilustra una preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-1,3-dimetil-4-nitropirazol (compuesto IX.84).
A una solución del compuesto IX.82 (0,526 g) en diclorometano (10 cm^{3}) se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (1,74 g de un sólido al 50% por peso) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se diluyó con diclorometano (100 cm^{3}), se lavó con hidrogeno carbonato sódico acuoso y después con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar un sólido oleoso. El producto bruto se fraccionó usando cromatografía para dar el compuesto IX.84 (0,15 g). ^{1}HRMN: \delta 2,52 (3H, m); 2,60 (2H, m); 3,74 (2H, t); 4,20 (3H, s); 4,25 (1H, m); (goma).
Ejemplo IX.3
Este ejemplo ilustra una preparación en tres etapas de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3-dimetil-4-yodopirazol (compuesto IX.61).
Etapa 1 Preparación de 4-amino-5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3-dimetilpirazol
El compuesto IX.82 (1,0 g) se disolvió en propan-2-ol (10 cm^{3}) que contenía agua (2 cm^{3}) y ácido clorhídrico concentrado (catalizador, 0,1 cm^{3}) y se trató con polvo de hierro reducido (1,0 g). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió, se neutralizó con hidrogeno carbonato sódico sólido y se filtró a través de keiselgel. Los materiales insolubles se lavaron con propan-2-ol y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el amino pirazol intermedio en forma de un aceite rojo-pardo (1,0 g). M^{+}= 233.
Etapa 2
El producto de la etapa 1 (4,6 g) se disolvió en diclorometano seco (25 cm^{3}) y se añadió a una solución agitada de dietil etereato de trifluoruro de boro (4,26 g) en diclorometano seco (25 cm^{3}) a -15ºC. A la mezcla se le añadió gota a gota nitrito de butilo terc. en diclorometano (10 cm^{3}). La reacción se dejó calentar a 5ºC durante 0,3 horas, se diluyó con hexano y la sal tetrafluoroborato de diazonio requerida se filtró de la solución en forma de un sólido pardo (6,7 g).
Etapa 3 Compuesto IX.61
El producto de la etapa 1 (1,33 g) se añadió en porciones a una solución agitada de yoduro potásico (1,7 g) en agua (5 cm^{3}) a 35ºC. La mezcla de reacción desprendió gas durante el proceso y dio un aceite rojo-pardo. Después de 1 hora a 35ºC, la mezcla se enfrió, se diluyó con agua, se extrajo con éter dietílico (100 cm^{3}), la fase orgánica se lavó sucesivamente con metabisulfito sódico acuoso y después con agua y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a presión reducida y el aceite residual se fraccionó por cromatografía (sílice; hexano:acetato de etilo 10:1 en volumen) para dar el compuesto IX.61 en forma de un aceite pardo (0,2 g). M^{+} = 344.
Ejemplo IX.4
Este ejemplo ilustra una preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3-dimetil-pirazol (Compuesto IX.55).
La sal de diazonio del ejemplo IX.3, etapa 2( 2,0 g) se agitó en metanol (20 cm^{3}) a 0ºC y se añadió en porciones borohidruro sódico (polvo, 0,25 g). Se desprendió gas y la solución cambió de incolora a naranja-parda. La mezcla se dejó calentar a 15ºC durante 0,5 horas, se almacenó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con agua, se extrajo con éter dietílico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar un líquido rojo-pardo. El líquido se fraccionó usando cromatografía (sílice; hexano:éter dietílico al 1:1 en volumen) para dar el compuesto IX.55 (0,42 g). M^{+} = 218; ^{1}H RMN: \delta 2,20-2,30 (5H, m); 2,74 (2H, m); 3,75 (3H, s); 4,23 (2H, m); 6,12 (1H, s); (aceite).
Ejemplo IX.5
Este ejemplo ilustra una preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1-metilpirazol-4-il carboxilato de etilo (compuesto IX.34).
Se calentaron a 60ºC en una atmósfera de nitrógeno bis-(4,4-difluorobut-3-enil)disulfuro (2,90 g) y nitrito de butilo terc. (1,22 g) en acetonitrilo (40 cm^{3}). A la solución agitada se le añadió gota a gota 5-amino-1-metilpirazol-4-il carboxilato de etilo (1,00 g) en acetonitrilo (10 cm^{3}). Después de completarse la adición, la solución de reacción se calentó durante 2 horas a 60ºC, se evaporó a presión reducida y se fraccionó por cromatografía (sílice; hexano:éter dietílico, 5:1 en volumen) para dar el compuesto IX.34 (rendimiento del 42%). M^{+} =276; ^{1}H RMN: \delta 1,38 (3H, t); 2,20 (2H, m); 3,05 (2H, t); 3,97 (3H, s); 4,25 (1H, m); 4,34 (2H, c); 7,98 (1H, s); (aceite).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon usando el procedimiento anterior y el amino-pirazol apropiado:
(i)
4-bromo-5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1-metilpirazol (compuesto IX.31). M^{+} = 282; ^{1}H RMN: \delta 2,32 (2H, m); 2,95 (2H, t); 3,88 (3H, s); 4,30 (1H, m); 7,38 (1H, s); (aceite).
(ii)
4-ciano-5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3-dimetilpirazol (compuesto IX.73). ^{1}H RMN: \delta 1,38 (3H, t); 2,20 (2H, m); 2,38 (3H, s); 3,02 (2H, t); 3,97 (3H, s); 4,25 (1H, m); (aceite).
(iii)
5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1-fenilpirazol-4-il carboxilato de etilo (compuesto IX.124). M^{+} = 338. ^{1}H RMN: \delta 1,40 (3H, t); 2,05 (2H, m); 2,88 (2H, t); 3,97 (1H, m); 4,37 (2H, c); 7,50 (5H, m); 8,16 (1H, s); (aceite).
Ejemplo IX.6
Este ejemplo ilustra una preparación de 4-ciano-5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-1,3-dimetilpirazol (compuesto IX.75).
El compuesto IX.73 (1,32 g) en diclorometano (120 cm^{3}) se trató a temperatura ambiente con ácido 3-cloroperbenzoico (3,94 g que contenía perácido al 50%). La mezcla se agitó durante 18 horas, se diluyó con más diclorometano y se lavó sucesivamente con soluciones acuosas de carbonato sódico y metabisulfito sódico. Se realizó un lavado adicional con agua, carbonato sódico y agua antes de que la fase orgánica se secase (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se fraccionó por cromatografía (sílice; hexano:éter dietílico al 1:1 en volumen) para dar el compuesto IX.75 (0,47 g). M^{+} = 275; ^{1}H RMN: \delta 2,42 (3H, s); 2,30 (2H, m); 2,58 (3H, s); 3,38 (2H, t); 4,14 (3H, s); 4,36 (1H, m); (p.f. 78-81ºC).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon usando el procedimiento anterior y el pirazol apropiado:
(i)
4-bromo-5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-1-metilpirazol (compuesto IX.33). ^{1}H RMN: \delta 2,54 (2H, m); 3,35 (2H, t); 4,00 (3H, s), 4,27 (1H, m); 7,55 (1H, s); (p.f. 42,6-43,6ºC) a partir del compuesto IX.31.
(ii)
5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-1-metilpirazol-4-carboxilato de etilo (compuesto IX.36). ^{1}H RMN: \delta 1,38 (3H, t); 2,50 (2H, m); 3,78 (2H, t); 4,15-4,30 (1H, m); 4,36 (2H, c); 7,95 (1H, s); (aceite) a partir del compuesto IX.34.
(iii)
5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-1-fenilpirazol-4-carboxilato de etilo (compuesto IX.126). ^{1}H RMN: \delta 1,42 (3H, t); 2,45 (2H, m); 3,72 (2H, t); 4,18 (1H, m); 4,40 (2H, c); 7,35-7,55 (5H, m); 8,13 (1H, s); (p.f. 62,5-63,0ºC) a partir del compuesto IX.124.
Ejemplo IX.7
Este ejemplo ilustra una preparación de ácido 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1-metilpirazol-4-carboxílico (Compuesto IX.40) y 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1-metilpirazol-4-carboxilato de propan-2-ilo (compuesto IX.37).
El compuesto IX.34 (1,5 g) se disolvió en propan-2-ol (40 cm^{3}) y se trató con hidróxido sódico acuoso 2 M (8 cm^{3}) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 cm^{3}), se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 cm^{3}). La fase orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar un aceite amarillo que solidificó después del tratamiento con hexano/éter dietílico. El sólido se filtró de la solución, se lavó con hexano y se aspiró a sequedad para dar el compuesto IX.40 (0,76 g). ^{1}H RMN: \delta 2,24 (2H, m); 3,06 (2H, t); 4,00 (3H, s); 4,20 (1H, m); 8,08 (1H, s); (p.f. 59,4-60,0ºC).
El filtrado de hexano/éter dietílico se evaporó a presión reducida y el aceite (que contenía el compuesto IX.37 con aproximadamente un 10% del material de partida de éster etílico de la etapa 1) se trató con propan-2-ol (20 cm^{3}) que contenía metóxido sódico (catalizador de transesterificación, 10 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con agua y el producto se extrajo en éter dietílico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto IX.37 (0,1 g). MH^{+} = 291; ^{1}H RMN: \delta 1,35 (6H, d); 2,22 (2H, m); 3,05 (2H, t); 3,97 (3H, s); 4,20 (1H, m); 5,20 (1H, septuplete); 7,95 (1H, s); (aceite).
Ejemplo IX.8
Este ejemplo ilustra una preparación de ácido 5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-1-metilpirazol-4-carboxílico (compuesto IX.42).
El compuesto IX.36 (0,83 g) se disolvió en etanol (35 cm^{3}) y se trató con hidróxido de litio monohidrato (0,34 g) en agua (7 cm^{3}) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, el etanol se evaporó a presión reducida, la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar una goma que se trituró con éter dietílico/hexano, dando el compuesto IX.42 (0,43 g). M(NH4)^{+} = 298; ^{1}H RMN: \delta 2,52 (2H, m); 3,72 (2H, t); 4,10-4,30 (3H, m); 8,05 (1H, s); (p.f. 118,4-122,0ºC).
Ejemplo X.1
Este ejemplo ilustra dos síntesis relacionadas de mercapto-1,2,4-oxadiazoles requeridos como intermedios para la preparación de compuestos de la invención. Un método general para la síntesis de 5-mercapto-1,2,4-oxadiazoles es por ciclación de una amidoxima y un compuesto de tiocarbonilo activado tal como tiofosgeno o 1,1-tiocarbonildiimidazol. El uso del primero de estos reactivos se ilustra por la preparación de 5-mercapto-3-fenil-1,2,4-oxadiazol.
Se calentaron conjuntamente a reflujo benzonitrilo (15 g), clorhidrato de hidroxilamina (10 g), carbonato potásico (10 g), etanol (150 cm^{3}) y agua (15 cm^{3}) durante 6 horas y después se dejaron enfriar durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el residuo sólido se lavó con etanol. El filtrado y los lavados se combinaron y se evaporaron y el residuo pardo resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación dio un aceite pardo que cristalizó después de la adición de acetato de etilo y hexano para dar un sólido gris (10,3 g). El sólido (4,4 g) se agitó en éter (50 cm^{3}) y se le añadió tiofosgeno (0,55 cm^{3}) causando la formación de un precipitado blanco espeso. La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora y después se dejó enfriar. Después se añadió una solución de hidróxido sódico en agua (50 cm^{3}) y la reacción se calentó durante 4 horas más, después se dejó enfriar para dar una mezcla de reacción bifásica amarilla. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con éter. La capa acuosa se acidificó a pH 1 causando la formación de un precipitado amarillo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas de acetato de etilo combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar 5-mercapto-3-fenil-1,2,4-oxadiazol en forma de un sólido naranja-pardo (0,554 g) que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN: \delta 7,45-7,63 (3H, m); 7,70-7,90 (2H, m).
El uso del reactivo alternativo, 1,1-tiocarbonildiimidazol, se ilustra mediante la preparación de 5-mercapto-3-metoximetil-1,2,4-oxadiazol.
Se calentaron conjuntamente a 50ºC metoxiacetonitrilo (7,1 g), clorhidrato de hidroxilamina (7 g), carbonato potásico (13,8 g), etanol (90 cm^{3}) y agua (9 cm^{3}) durante 9 horas y después se dejaron enfriar. La mezcla de reacción se filtró y el residuo sólido blanco se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los lavados se combinaron y se evaporaron y el residuo resultante se disolvió en diclorometano. El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se evaporó para dar un aceite viscoso (9,2 g). El aceite se añadió a tolueno (60 cm^{3}) y dimetilformamida seca (4 cm^{3}) que contenía 1,1-tiocarbonildiimidazol (5,655 g) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después de reposo durante 60 horas más, el sólido beige que se había formado se recogió por filtración (5,2 g obtenidos) y se mostró por RMN que era el producto no ciclado de la reacción entre el grupo hidroxi de la amidoxima y el grupo tiocarbonilo. Se añadió una porción del sólido (2 g) a una suspensión de hidruro sódico (0,33 g) en dimetilformamida seca (30 cm^{3}) (formación de espuma) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas y se dejó en reposo durante 18 horas. El producto de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se separaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida y finalmente a alto vacío para retirar trazas de dimetilformamida. El 5-mercapto-3-metoximetil-1,2,4-oxadiazol bruto tuvo ^{1}H RMN: \delta 3,2 (3H, s); 4,10 (2H, s); 6,92-6,98 (1H, s a) y se usó sin purificación adicional.
Ejemplo X.2
Este ejemplo ilustra un proceso general para la preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-substituido-1,2,4-oxadiazoles usando el correspondiente intermedio de 5-mercapto preparado como para el ejemplo anterior. Esto se ilustra mediante la siguiente preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-metoximetil-1,2,4-oxadiazol, compuesto X.26.
A una solución de 5-mercapto-3-metoximetil-1,2,4-oxadiazol (2,78 g) en acetona (150 cm^{3}) se le añadieron 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno (4,87 g) y carbonato potásico (3,15 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La gc indicó que la reacción se había completado. Los sólidos inorgánicos se retiraron filtrando la mezcla de reacción a través de un lecho corto de sílice sorbsil-C30 y lavando con acetona. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo oleoso amarillo se cromatografió sobre sorbsil-C30, eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano, para dar el compuesto X.26 (1,6 g). ^{1}H RMN: \delta 2,47-2,58 (2H, m); 3,28-3,35 (2H, t); 3,49 (3H, s); 4,18-4,36 (1H, m); 4,54 (2H, s); (aceite).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon usando el procedimiento anterior y los intermedios apropiados indicados:
(i)
5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-3metoximetil-1,2,4-oxadiazol (compuesto X.32). ^{1}H RMN: \delta 2,37 (3H, s); 2,45-2,55 (2H, m); 3,22-3,30 (2H, t); 4,16-4,35 (1H, m); (aceite) a partir de 5-mercapto-3-metil-1,2,4-oxadiazol.
(ii)
5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-fenil-1,2,4-oxadiazol (compuesto X.1). M^{+} = 268; ^{1}H RMN: \delta 2,58 (2H, m); 3,35 (2H, t); 4,31 (1H, m); 7,45-7,56 (3H, m); 8,07 (2H, d); (aceite) a partir de 5-mercapto-3-fenil-1,2,4-oxadiazol.
Ejemplo X.3
Este ejemplo ilustra una preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-metoximetil-1,2,4-oxadiazol (compuesto X.27) a partir del compuesto X.26.
El compuesto X.26 (0,6 g) se enfrió a 0ºC en diclorometano (50 cm^{3}) y se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (2,19 g, 2,5 equiv.) durante un período de cinco minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se mantuvo durante 40 horas. La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado y el producto se extrajo en diclorometano. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera saturada y se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente a presión reducida dio un sólido pardo claro que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano, progresando a acetato de etilo al 20% en hexano, para dar el compuesto X.27 que tuvo ^{1}H RMN: \delta 2,6-2,71 (2H, m); 3,51 (3H, s), 3,58-3,65 (2H, t); 4,21-4,37 (1H, m); 4,69 (2H, s); (aceite). Se encontró que este material era inestable y que después de dejar en reposo durante 60 horas a temperatura ambiente se había hidrolizado de forma apreciable.
Ejemplo XI.1A
Este ejemplo ilustra un procedimiento general para la preparación de 5-cloro-1,2,4-tiadiazoles 3-substituidos como se demuestra mediante la siguiente preparación de 5-cloro-3-clorometil-1,2,4-tiadiazol a partir de clorhidrato de cloroacetamidina.
Una suspensión de clorhidrato de cloroacetamidina (12,9 g) en diclorometano (100 cm^{3}) se enfrió a -5ºC y se le añadió perclorometil mercaptan (20,44 g). Se añadió gota a gota hidróxido sódico en agua (20 g en 30 cm^{3}) (exotermia), manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 5ºC. Después de que se completase la adición, la reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y diclorometano y se filtró todo a través de una capa de celite para retirar el material insoluble. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución del producto después se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un aceite pardo (9,72 g) que se usó sin purificación adicional. M^{+} = 168; ^{1}H RMN: \delta 4,75 (s).
\newpage
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo X1.1A. Los materiales de partida fueron compuestos conocidos.
(i)
5-cloro-3-trifluorometil-1,2,4-tiadiazol. M^{+}= 188 (p.e. 50ºC a 12 mm Hg).
(ii)
5-cloro-3-metilmercapto-1,2,4-tiadiazol. M^{+} = 166.
(iii)
5-cloro-3-metoxi-1,2,4-tiadiazol. M^{+} = 150.
(iv)
5-cloro-3-(2-piracinil)-1,2,4-tiadiazol. M^{+} = 198.
Se usó un procedimiento relacionado para preparar el compuesto XI.102 de la invención, como se indica a continuación.
Preparación de 5-cloro-3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,2,4-tiadiazol
Una suspensión de bromhidrato de 4,4-difluorobut-3-enilisotiouronio (8,68 g) en agua (200 cm^{3}) que contenía lauril sulfato sódico (0,1 g, catalítico) y perclorometil mercaptan (7,17 g) se enfrió a 0ºC y se le añadió gota a gota hidróxido sódico en agua (5,6 g en 200 cm^{3}), manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 5ºC. Después de que se completase la adición, la reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada y se secó (MgSO_{4}). La solución del producto después se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un aceite pardo (8,2 g) que se cromatografió sobre gel de sílice (Sorbsil C30) usando acetato de etilo al 3% en hexano como eluyente para dar el compuesto XI.102 (2,82 g). M^{+} = 242; ^{1}H RMN: \delta 2,4- 2,6 (2H, m); 3,2-3,3 (3H, t); 4,2-4,4 (1H, m); (aceite).
Ejemplo XI.1B
Se ilustra un procedimiento general para la preparación de 5-[(4-metilfenil)-sulfonil]-3-substituido-1,2,4-tiadiazoles mediante la siguiente preparación en dos etapas de 3-metoximetil-5-[(4-metilfenil)- sulfonil]-1,2,4-tiadiazol a partir de metoxiacetamida.
Etapa 1 Preparación de 5-metoximetil-1,3,4-oxatiazol-2-ona
A una suspensión de metoxiacetamida (5 g) en tolueno (30 cm^{3}) se le añadió cloruro de clorocarbonilsulfenilo (7,35 g). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 90-100ºC durante 5 horas y después se enfrió. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida para dar una goma parda (6,6 g). M^{+} = 147; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,30 (3H, s); 4,30 (2H, s) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 Preparación de 3-metoximetil-5-[(4-metilfenil)-sulfonil]-1,2,4-tiadiazol
A una emulsión de 5-metoximetil-1,3,4-oxatiazol-2-ona (6,6 g) en dodecano (60 cm^{3}) se le añadió cianuro de 4-metilbencenosulfonilo (16,26 g). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 150ºC durante 18 horas y después se enfrió. Se añadió agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el acetato de etilo se retiró por evaporación a presión reducida. El residuo se separó en un líquido pardo y una capa de docecano transparente que se retiró y se desechó. La cromatografía del líquido pardo sobre gel de sílice (Sorbsil C30) usando 3:7 de acetato de etilo:hexano como eluyente dio un aceite naranja pálido que solidificó tras reposo (6,94 g). M^{+} = 284; ^{1}H RMN: \delta 2,40 (3H, s), 3,45 (3H, s), 4,7 (2H, s); 7,4 (2H, d); 8,0 (2H, d); (p.f. 43,4-45,4ºC).
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento en dos etapas del Ejemplo XI.1B. Los materiales de partida fueron compuestos conocidos.
(i)
3-etil-5-[(4-metilfehnil)-sulfonil]-1,2,4-tiadiazol. M^{+} = 268; ^{1}H RMN: \delta 1,3-1,4 (3H, t); 2,45 (3H, s); 2,95-3,05 (2H, c); 7,4 (2H, m); 8,0 (2H, m) a partir de propionamida.
(ii)
3-(E-prop-1-enil)-5-[(4-metilfenil)-sulfonil]-1,2,4-tiadiazol. M^{+} = 280; ^{1}H RMN: \delta 1,95 (3H, dd); 2,45 (3H, s); 6,5-6,6 (1H, m); 7,0-7,1 (1H, m); 7,4 (2H, m); 8,0 (2H, m) a partir de crotonamida.
Ejemplo XI.2
Este ejemplo ilustra un proceso para la preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,2,4-tiadiazoles 3-substituidos usando los correspondientes 5-cloro- o 5-[(4-metilfenil)-sulfonil]-1,2,4-tiadiazol intermedios preparados como se ha indicado anteriormente. El procedimiento general se ilustra mediante la siguiente preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-metoximetil-1,2,4-tiadiazol (compuesto XI.34).
A bromhidrato de 4,4-difluorobut-3-enilisotiouronio (1,75 g) se le añadió hidróxido sódico en agua (0,848 g en 10 cm^{3}) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadieron una solución de 3-metoximetil-5-[(4-metilfenil)-sulfonil]-1,2,4-tiadiazol (2,01 g) en diclorometano (10 cm^{3}) y bromuro de tetrabutilamonio (0,1 g, catalizador) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La tlc mostró que se había formado el producto. La mezcla se diluyó con más diclorometano (10 cm^{3}) y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un líquido naranja-amarillo. La cromatografía del producto bruto sobre gel de sílice (Sorbsil C30) usando 1:4 de acetato de etilo:hexano como eluyente dio el compuesto XI.34 (1,67 g). M^{+} = 252; ^{1}H RMN: \delta 2,45-2,55 (2H, m); 3,25-3,35 (2H, t); 3,5 (3H, s); 4,15-4,35 (1H, m); 4,65 (2H, s); (aceite).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon usando el procedimiento anterior pero con los intermedios apropiados.
(i)
5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-trifluorometil-1,2,4-tiadiazol (compuesto XI.9). M^{+} = 2786; ^{1}H RMN: \delta 2,5-2,6 (2H, m); 3,3-3,4 (2H, t); 4,2-4,4 (1H, m); (aceite).
(ii)
5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-(E-prop-1-enil)-1,2,4-tiadiazol (compuesto XI.11). M^{+} = 248; ^{1}H RMN: \delta 1,95 (3H, dd); 2,5-2,6 (2H, m); 3,3 (2H, t); 4,2-4,4 (1H, m); 6,45-6,55 (1H, m); 6,9-7,1 (1H, m); (aceite).
(iii)
3-etil-5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,2,4-tiadiazol (compuesto XI.23). M^{+}= 236; ^{1}H RMN: \delta 1,3-1,4 (3H, t); 2,45-2,55 (2H, m); 2,9-3,0 (2H, c); 3,3 (2H, t); 4,2-4,4 (1H, m); (aceite).
(iv)
3-clorometil-5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,2,4-tiadiazol (compuesto I.25). M^{+} = 256; ^{1}H RMN: \delta 2,45-2,55 (2H, m); 3,35 (2H, t); 4,2-4,35 (1H, m); 4,7 (2H, s); (aceite).
Se produjeron dos productos adicionales en esta reacción, que se separaron durante la cromatografía y se caracterizaron. Fueron 3-(4,4-diflurobut-3-eniltiometil)-5-(4,4-difluorobut- 3-eniltio)-1,2,4-tiadiazol (compuesto XI.38). M^{+} = 344; ^{1}H RMN: \delta 2,25-2,35 (2H, m); 2,45-2,55 (2H, m); 2,65 (2H, t); 3,3 (2H, t); 3,9 (2H, s); 4,15-4,35 (2H, m); (aceite) y 5-cloro-3- (4,4-difluorobut-3-eniltiometil)-1,2,4-tiadiazol. M^{+} = 256; ^{1}H RMN: \delta 2,2-2,3 (2H, m); 2,65 (2H, t); 3,9 (2H, s); 4,1-4,3 (1H, m); (aceite).
(v)
5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-metoxi-1,2,4-tiadiazol (compuesto XI.87). M^{+} = 238; ^{1}H RMN: \delta 2,45-2,55 (2H, m); 3,3 (2H, t); 4,1 (3H, s); 4,2-4,35 (1H, m); (aceite).
(vi)
3,5-bis(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,2,4-tiadiazol (compuesto XI.109). M^{+} = 330; ^{1}H RMN: \delta 2,45-2,6 (4H, m); 3,2-3,35 (4H, m); 4,2-4,4 (2H, m); (aceite) a partir del compuesto XI.102.
(vii)
5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-(2-piracinil)-1,2,4-tiadiazol (compuesto XI.125). M^{+} = 286,^{ 1}H RMN: \delta 2,55-2,65 (2H, m), 3,35-3,45 (2H, t); 4,25-4,40 (1H, m); 8,65 (1H, d); 8,75 (1H, dd); 9,55 (1H, d); (aceite).
Ejemplo XI.3
Este ejemplo ilustra la preparación de 3-butoximetil-5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,2,4-tiadiazol (compuesto
XI.30).
A una solución del compuesto XI.25 (0,275 g) en dimetilformamida (2 cm^{3}) se le añadieron carbonato potásico (0,444 g) y n-butanol (0,397) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La tlc indicó que el compuesto XI.25 todavía estaba presente en la mezcla, por lo que se añadieron hidruro sódico (0,1 g) y n-butanol (0,4 g) y se continuó agitando durante 24 horas más. Se añadió agua y el producto se extrajo en éter dietílico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un aceite (0,442 g) que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sorbsil C30) usando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para dar el compuesto XI.30 (0,101 g). M^{+} = 294; ^{1}H RMN: \delta 0,95-1,0 (3H, t); 1,4-1,55 (2H, m); 1,75-1,9 (2H, m); 2,25-2,45 (2H, m); 2,6-2,7 (2H, t); 3,75 (2H, s); 4,15-4,3 (1H, m); 4,4-4,5 (2H, t); (aceite).
El siguiente compuesto de acuerdo con la invención se prepararon usando el procedimiento anterior, con n-propanol en lugar de n-butanol.
(i)
5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-propoximetil-1,2,4-tiadiazol (compuesto XI.31). M^{+} = 280; ^{1}H RMN: \delta 1,0-1,1 (3H, t); 1,8-1,95 (2H, m), 2,25-2,35 (2H, m); 2,6-2,7 (2H, t); 3,75 (2H, s); 4,15-4,4 (1H, m); 4,4-4,45 (2H, t); (aceite).
Ejemplo XI.4
Este ejemplo ilustra un proceso en dos etapas para la preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-metil-1,2,4-tiadiazol (compuesto XI.40).
Etapa 1 Preparación de 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-tiona
A una solución de acetamidina (5 g) en metanol (100 cm^{3}) se le añadieron disulfuro de carbono (4 g), azufre (1,7 g) y metóxido sódico (5,7 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió, se filtró a través de un adyuvante de filtro hi-flo para retirar el exceso de azufre y el filtrado se repartió entre agua y acetato de etilo. El acetato de etilo se evaporó para dar un sólido pardo y después de la acidificación de la capa acuosa se formó un sólido rojo y se retiró por filtración. Los dos sólidos obtenidos a partir del filtrado mostraron ser una mezcla de 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-tiona y azufre. Estos dos sólidos se combinaron y se usaron en la siguiente etapa.
Etapa 2 Preparación del compuesto XI.40
A una solución de 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-tiona (1,2 g) en acetona (100 cm^{3}) se le añadieron 4-metilbencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo (2,4 g) y carbonato potásico (1,2 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, después de lo cual la tlc indicó el consumo completo del material de partida. La reacción se vertió en acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}). La solución del producto después se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un aceite pardo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 7% en hexano) para dar 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-metil-1,2,4-tiadiazol en forma de un aceite pardo (0,645 g). M^{+} = 222; ^{1}H RMN: \delta 2,56 (2H, c a); 2,63 (3H, s); 3,30 (2H, t); 4,30 (1H, m).
El siguiente compuesto de acuerdo con la invención se preparó usando el procedimiento anterior pero con 3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-tiona como material de partida.
(i)
5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-fenil-1,2,4-tiadiazol (compuesto XI.5). ^{1}H RMN: \delta 2,53 (2H, c); 3,30 (2H, t), 4,24 (1H,m); 7,38 (3H, m); 8,2 (2H, m).
Ejemplo XI.5
Este Ejemplo ilustra la preparación de 3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-metoxi-1,2,4-tiadiazol (compuesto XI.108).
A una solución del compuesto XI.102 (1 g) en metanol (5 cm^{3}) se le añadió hidróxido sódico (0,182 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, cuando la tlc indicó el consumo del material de partida. A la mezcla se le añadieron agua y éter dietílico y el producto se extrajo en éter dietílico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un sólido amarillo (0,9 g). La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 5% en hexano) dio el compuesto XI.108 (0,78 g). M^{+} = 238; ^{1}H RMN: \delta 2,4-2,5 (2H, m); 3,2 (2H, t), 4,15 (3H, s); 4,2-4,35 (1H, m); (aceite).
Ejemplo XI.6
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-metiltio-1,2,4-tiadiazol (compuesto XI.110).
Se añadió sulfuro sódico nonahidrato (0,555 g) a 5-cloro-3-metiltio-1,2,4-tiadiazol (1,5 g) en etanol (10 cm^{3}) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida para dar un sólido amarillo (1,76 g) que se disolvió en acetona (30 cm^{3}). Se añadieron carbonato potásico (2,22 g) y 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno (1,83 g) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través con la ayuda de un filtro hi-flo para retirar el material inorgánico, lavando con acetato de etilo, y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida para dar una goma parda que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sorbsil C30) usando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente para dar el compuesto XI.110 (0,392 g). M^{+} = 254; ^{1}H RMN: \delta 2,45-2,55 (2H, m); 2,65 (3H, m); 3,25-3,35 (2H, t); 4,2-4,4 (1H,m); (aceite).
Ejemplo XI.7
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-(3-nitrofenil)-1,2,4-tiadiazol (compuesto
XI.127).
Se burbujeó gas sulfuro de hidrógeno durante 40 minutos a través de una mezcla agitada de metóxido potásico (2,2 g) y etanol absoluto (25 cm^{3}) y se enfrió a \sim-10ºC. El matraz se retiró del baño de refrigeración, se añadió 5-cloro-3-(3-nitrofenil)-1,2,4-tiadiazol (3 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió y se vertió en éter y el precipitado resultante se retiró por filtración. El filtrado, que contenía 5-mercapto-3-(3-nitrofenil)-1,2,4-tiadiazol, después se puso en un matraz y se le añadieron 4-metilbencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo (1,5 g) y \sim 1 g de carbonato potásico y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, después de lo cual la gc indicó virtualmente el consumo completo del tosilato. La reacción se vertió en acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}). La evaporación a presión reducida dio un líquido pardo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice; eluyente acetato de etilo al 5% en hexano) para dar el compuesto XI.127 (0,901 g). M^{+} = 329; ^{1}H RMN:\delta 2,60 (2H, c ancho); 3,44 (2H, t); 4,34 (1H, m); 7,65 (1H, t); 8,32 (1H,dd); 8,6 (1H, d); 9,1 (1H, d); (aceite).
Ejemplo XI.8
Este ejemplo ilustra un método adecuado para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención en los que el átomo de azufre del substituyente 4,4- difluorobut-3-eniltio del correspondiente compuesto no oxidado (preparado de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos precedentes) se oxida a sulfóxido (sulfinilo) o sulfona (sulfonilo).
Preparación de los compuestos XI.35 y XI.36 a partir del compuesto XI.34.
El compuesto XI.34 (0,85 g) se agitó a temperatura ambiente en diclorometano (10 cm^{3}) y se le añadió ácido 3-cloro-perbenzoico (0,814 g, 1,4 equiv.). Después de tres horas y media, la tlc indicó el consumo del material de partida, con la formación de dos productos. La reacción se interrumpió por la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y los productos se extrajeron en diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Después del filtrado y de la concentración por evaporación a presión reducida, se obtuvo un sólido blanco (1,2 g) que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 3:7 de acetato de etilo:hexano como eluyente para dar, en primer lugar 5-[(4,4-difluorobut-3-enil)sulfonil]-3-metoximetil-1,2,4-tiadiazol (compuesto XI.36) (0,298 g). M^{+} = 284; ^{1}H RMN: \delta 2,55-2,65 (2H, m); 3,55 (3H, s); 3,5-3,6 (2H, t); 4,2-4,35 (1H, m); 4,80 (2H, s); (aceite). La elución adicional dio 5-[(4,4-difluorobut-3-enil)sulfinil]-3-metoximetil-1,2,4-tiadiazol (compuesto XI.35) (0,402 g). M^{+} = 268; ^{1}H RMN: \delta 2,3-2,75 (2H, m); 3,15-3,4 (2H, m); 3,55 (3H, s); 4,15-4,35 (1H, m); 4,75 (2H, s); (aceite).
El siguiente compuesto de acuerdo con la invención se preparó mediante el procedimiento anterior, usando dos equivalentes de oxidante.
(i)
5-[(4,4-difluorobut-3-enil)sulfonil]-3-etil-1,2,4-tiadiazol (compuesto XI.24) M^{+} = 268; ^{1}H RMN: \delta 1,4-1,5 (3H, t); 2,55-2,65 (2H, m); 3,05-3,15 (2H, c); 3,5-3,55 (2H, t); 4,2-4,4 (1H, m); (aceite).
Ejemplo XII.1
Los métodos para la síntesis de los mercapto 1,3,4-oxadiazoles usados como intermedios en la preparación de compuestos de acuerdo con la invención son bien conocidos en la técnica. A continuación se muestran dos métodos representativos.
Método A Preparación de 2-mercapto-5-metil-1,3,4-oxadiazol
A una solución de hidrazida acética (5 g) en etanol (10 cm^{3}) se le añadió disulfuro de carbono (7,7 g) seguido de una solución de hidróxido potásico en etanol (5,7 g en 20 cm^{3}) que causó la formación de un precipitado blanco. La reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se dejó en reposo durante una noche. La reacción se filtró para dar un sólido blanco (11 g). Esta sal (5 g) se recogió en piridina (10 cm^{3}) y la mezcla se calentó a reflujo durante un total de 14 horas. Después de enfriar, la reacción se acidificó y se extrajo dos veces con éter dietílico. La capa de éter se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un sólido naranja. Éste se recristalizó en acetato de etilo para dar 2-mercapto-5-metil-1,3,4-oxadiazol (0,655 g). M^{+} = 116; ^{1}H RMN: \delta 2,43 (3H, s); 10,9 (1H, s a).
Método B Preparación de 5-(4-metoxibencil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona Etapa 1 Preparación de hidrazida del ácido (4-metoxifenil)acético
Se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (4,7 cm^{3}) a (4-metoxifenil)acetato de etilo (3,73 g) y después se añadió metanol (20 cm^{3}) para formar una mezcla de reacción homogénea. Esta mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, tiempo durante el cual se formó un precipitado. El precipitado se aisló por filtración y se lavó con metanol y agua y después se secó al aire para dar la hidrazida del ácido (4-metoxifenil)acético (2 g). M^{+} = 180; ^{1}H RMN: \delta 3,50 (2H, s); 3,80 (3H, s); 3,85 (2H, s a); 6,70 (1H, s a); 6,90 (2H, d); 7,20 (2H, d); (sólido).
Los siguientes compuestos intermedios se obtuvieron por los métodos anteriores:
(i)
hidrazida del ácido 2-metilpropanoico. M^{+} = 102; (sólido).
(ii)
hidrazida del ácido ciclopropilacético. M^{+} = 100; (sólido).
(iii)
hidrazida del ácido butanoico. ^{1}H RMN: \delta 0,95 (3H, t); 1,60-1,75 (2H, m); 2,15 (2H, t); 3,90 (2H, s a); 6,95 (1H, s a); (sólido).
(iv)
hidrazida del ácido propanoico. M^{+} = 88; (sólido).
(v)
hidrazida del ácido pentanoico:. ^{1}H RMN: \delta 0,90 (3H, t); 1,30-1,40 (2H, m); 1,60-1,70 (2H, m); 2,20 (2H, t); 3,90 (2H, s a); 6,80 (1H, s a); (sólido).
(vi)
hidrazida del ácido hexanoico. ^{1}H RMN: \delta 0,90 (3H, t); 1,20-1,35 (4H, m); 1,60-1,70 (2H, m); 2,15 (2H, t); 3,90 (2H, s a); 6,70 (1H, s a); (sólido).
(vii)
hidrazida del ácido (4-nitrofenil)acético. ^{1}H RMN: \delta (DMSO-d_{6}) 3,50 (2H, s); 7,50 (2H, d); 8,10 (2H, d); (sólido).
(viii)
hidrazida del ácido (2,6-difluorofenil)acético. M^{+} = 186; ^{1}H RMN: \delta 3,60 (2H, s); 6,90-7,00 (2H, m); 7,20-7,30 (1H, m); (sólido).
(ix)
hidrazida del ácido 2-metilbenzoico. M^{+} = 150; ^{1}H RMN: \delta 2,45 (3H, s); 4,10 (2H, s a); 7,00 (1H, s a); 7,20-7,40 (4H, m); (sólido).
Etapa 2 Preparación de 5-(4-metoxibencil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona
A una solución agitada de hidrazida del ácido (4-metoxifenil)acético (1,99 g) en etanol (30 cm^{3}) se le añadió una solución de hidróxido potásico (0,7 g) en agua (2 cm^{3}). Se añadió disulfuro de carbono (0,7 cm^{3}) y la reacción se calentó a reflujo durante 6 horas y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo sólido se disolvió en agua. El pH se ajustó a 1 con ácido clorhídrico concentrado, dando como resultado la formación de un precipitado blanco. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y éter y se secó al aire para dar 5-(4-metoxibencil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona (1,96 g). M^{+} = 222; ^{1}H RMN: \delta 3,80 (3H, s); 3,95 (2H, s); 6,90 (2H, d); 7,20 (2H, d); (sólido).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método anterior, usando el intermedio apropiado (compuestos conocidos o como se preparan en la etapa 1):
(i)
1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona-5-carboxamida. M^{+} = 145; (sólido).
(ii)
5-tienil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona. M^{+} = 184; (sólido).
(iii)
5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona. M^{+} = 144; (goma).
(iv)
5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona. M^{+} = 142; (goma).
(v)
5-propil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona. M^{+} = 144; (aceite).
(vi)
5-etil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona. M^{+} = 130; (aceite).
(vii)
5-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-(3H)-tiona. M^{+} = 179; ^{1}H RMN: \delta 7,75 (2H, d); 8,75 (2H, d); (sólido).
(viii)
5-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona. ^{1}H RMN: \delta 0,95 (3H, t); 1,35-1,50 (2H, m); 1,65-1,75 (2H, m); 2,70 (2H, t); 2,90 (1H, s a); (aceite).
(ix)
5-pentil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona. ^{1}H RMN: \delta 0,90 (3H, t); 1,25-1,45 (4H, m); 1,75 (2H, m); 2,70 (2H, m); (aceite).
(x)
5-(4-nitrobencil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona. M^{+} = 237; ^{1}H RMN: \delta 4,20 (2H, s); 7,50 (2H, d); 8,25 (2H, d); (sólido).
(xi)
5-(2,6-difluorobencil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona. ^{1}H RMN: \delta 4,10 (2H, s); 6,90-7,00 (2H, m); 7,25-7,40 (1H, m); (sólido).
(xii)
5-(4-metoxifenil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona. ^{1}H RMN: \delta 3,80 (3H, s); 7,10 (2H, d); 7,75 (2H, d); (sólido).
(xiii)
5-(2-metilfenil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona. ^{1}H RMN: \delta (DMSO-d_{6}) 2,50 (3H, s); 7,30-7,40 (2H, m); 7,40-7,50 (1H, m); 7,55 (1H, d a); (sólido).
(xiv)
5-(2-metoxifenil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona. M^{+} = 208; (sólido).
(xv)
5-(4-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona. M^{+} = 223; ^{1}H RMN: \delta 8,05 (2H, d); 8,30 (2H, d); (sólido).
(xvi)
5-bencil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona. ^{1}H RMN: \delta 4,00 (2H, s); 7,25-7,40 (5H, m); (sólido).
Ejemplo XII.2
Este ejemplo ilustra una preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-fenil-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.3).
A una solución de 2-mercapto-5-fenil-1,3,4-oxadiazol (0,499 g) en acetona (15 cm^{3}) se le añadieron carbonato potásico (0,387 g) y 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo (0,7 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas, tiempo después del cual el material de partida se había consumido. La reacción se vertió en éter dietílico y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente a presión reducida dio un líquido amarillo pálido que se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto XII.3 en forma de un aceite incoloro que solidificó tras reposo (0,293 g). M^{+} = 268; ^{1}H RMN: \delta 2,58 (2H, m); 3,32 (2H, t); 4,31 (1H, m); 7,45-7,57 (3H, m); 8,01 (2H, d); (p.f. 38-40ºC).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon a partir del intermedio apropiado (compuestos conocidos o preparados como en el ejemplo XII.1) usando el método anterior pero con 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno como agente de alquilación en lugar de 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo.
(i)
5-ciclopropil-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.1). ^{1}H RMN: \delta 1,10-1,15 (4H, m), 2,10-2,20 (1H, m); 2,45-2,55 (2H, m); 3,20 (2H, t); 4,30 (1H, m); (aceite).
(ii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-isopropil-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.8). M^{+} = 234; ^{1}H RMN: \delta 1,19 (6H, d); 2,50-2,60 (2H, m); 3,15 (1H, septuplete); 3,30 (2H, t); 4,30 (1H, m); (aceite).
(iii)
5-(2,6-difluorobencil)-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.11). ^{1}H RMN: \delta 2,45-2,55 (2H, m); 3,25 (2H, t); 4,20 (2H, s); 4,25 (1H, m); 6,90-7,00 (2H, m); 7,25-7,35 (1H, m); (aceite).
(iv)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-(4-nitrobencil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.12). ^{1}H RMN: \delta 2,50-2,60 (2H, m); 3,30 (2H, t); 4,20 (1H, m); 4,30 (2H, s), 7,50 (2H, d); 8,20 (2H, d); (aceite).
(v)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-isobutil-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.23). ^{1}H RMN: \delta 1,00 (6H, d); 2,10-2,20 (1H, m); 2,50-2,60 (2H, m); 2,70 (2H, d); 3,25 (2H, t); 4,30 (1H, m); (aceite).
(vi)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-pentil-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.25). ^{1}H RMN: \delta 0,90 (3H, t); 1,30-1,40 (4H, m); 1,70-1,80 (2H, m); 2,50-2,55 (2H, m); 2,80 (2H, t); 3,25 (2H, t); 4,30 (1H, m); (aceite).
(vii)
5-butil-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.28). ^{1}H RMN: \delta 0,95 (3H, t); 1,35-1,50 (2H, m); 1,70-1,80 (2H, m); 2,50-2,60 (2H, m); 2,80 (2H, t); 3,25 (2H, t); 4,30 (1H, m); (aceite).
(viii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-propil-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.31). ^{1}H RMN: \delta 1,00 (3H, t); 1,75-1,90 (2H, m); 2,50-2,60 (2H, m); 2,80 (2H, t); 3,25 (2H, t); 4,30 (1H, m); (aceite).
(ix)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-etil-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.35). ^{1}H RMN: \delta 1,40 (3H, t); 2,50-2,60 (2H, m); 2,85 (2H, t); 3,25 (2H, t); 4,30 (1H, m); (aceite).
(x)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.49). M^{+} = 206; ^{1}H RMN: \delta 2,51 (2H, m); 2,73 (3H, s); 3,27 (2H, t); 4,25 (1H, m); (aceite).
(xi)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3,4-oxadiazol-5-carboxamida (compuesto XII.55). M^{+} = 235; ^{1}H RMN: \delta 2,50-2,60 (2H, m); 3,35 (2H, t); 4,30 (1H, m); (p.f. 113ºC).
(xii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-(2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.128). ^{1}H RMN: \delta 2,55-2,65 (2H, m); 2,70 (3H, s); 3,35 (2H, t); 4,30 (1H, m); 7,30-7,45 (3H, m); 7,90 (1H, d); (aceite).
(xiii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.131). M^{+} = 258; ^{1}H RMN: \delta 2,50-2,60 (2H, m); 3,35 (2H, t); 4,30 (1H, m); 6,60 (1H, m); 7,10 (1H, d); 7,60 (1H, d); (aceite).
(xiv)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-(2-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.132). ^{1}H RMN: \delta 2,50-2,60 (2H, m); 3,30 (2H, t); 3,95 (3H, s); 4,30 (1H, m); 7,10 (2H, m); 7,50 (1H, dt); 7,90 (1H, dd); (p.f. 35-37ºC).
(xv)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-(2-tioenil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.133). M^{+} = 274; ^{1}H RMN: \delta 2,50-2,60 (2H, m); 3,30 (2H, t); 4,30 (1H, m); 7,10-7,20 (1H, m); 7,55 (1H, d); 7,70 (1H, d); (aceite).
\newpage
(xvi)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-(3-furil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.134). ^{1}H RMN: \delta 2,50-2,60 (2H, m); 3,30 (2H, t); 4,30 (1H, m); 6,90 (1H, m); 7,50-7,55 (1H, m); 8,05 (1H, s a); (aceite).
(xvii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.144). ^{1}H RMN: \delta 2,50-2,60 (2H, m); 3,30 (2H, t), 3,90 (3H, s); 4,30 (1H, m); 7,00 (2H, d); 8,00 (2H, d); (aceite).
(xviii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-(4-piridil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.148). M^{+} = 269; ^{1}H RMN: \delta 2,50-2,65 (2H, m); 3,40 (2H, t); 4,30 (1H, m); 7,90 (2H, d); 8,80 (2H, d); (aceite).
Ejemplo XII.3
Este ejemplo ilustra una preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-5-fenil-1,3,4-oxadiazol (compuesto
XII.4).
A una solución del compuesto XII.3 (1 g) en diclorometano seco se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (1,3 g de un sólido al 50% en peso, 1 equivalente) agitando a 0ºC. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y se mantuvo durante una noche. La tlc indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se repartió entre diclorometano y una solución de bicarbonato sódico. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente a presión reducida dio un aceite amarillo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano para dar el compuesto XII.4 (0,474 g). M^{+} = 284; ^{1}H RMN: \delta 2,67 (2H, m); 3,52 (2H, m); 4,32 (1H, m); 7,50 (3H, m); 8,12 (2H, d); (aceite).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon a partir del tioéter apropiado usando el método anterior
(i)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-5-(4-metoxibencil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.14). ^{1}H RMN: \delta 2,45-2,70 (2H, m); 3,30-3,50 (2H, m); 3,80 (3H, s); 4,25 (1H, m); 4,25 (2H, s); 6,90 (2H, d); 7,25 (2H, d); (aceite).
(ii)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-5-pentil-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.26). ^{1}H RMN: \delta 0,95 (3H, t); 1,30-1,40 (4H, m); 1,80-1,90 (2H, m); 2,50-2,75 (2H, m); 2,95 (2H, t); 3,35-3,55 (2H, m); 4,30 (1H, m); (aceite).
(iii)
5-butil-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.29). ^{1}H RMN: \delta 1,00 (3H, t); 1,40-1,50 (2H, m); 1,80-1,90 (2H, m); 2,50-2,75 (2H, m); 3,00 (2H, t); 3,35-3,55 (2H, m); 4,30 (1H, m); (aceite).
(iv)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-5-propil-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.32). ^{1}H RMN: \delta 1,05 (3H, t); 1,80-1,95 (2H, m); 2,50-2,75 (2H, m); 2,95 (2H, t); 3,35-3,55 (2H, m); 4,30 (1H, m); (aceite).
(v)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-5-(2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.129). ^{1}H RMN: \delta 2,55-2,80 (2H, m); 2,70 (3H, s); 3,40-3,60 (2H, m); 4,30 (1H, m); 7,30-7,40 (1H, m); 7,45-7,50 (1H, m); 8,00 (1H, d); (aceite).
(vi)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-5-(4-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.142). ^{1}H RMN: \delta 2,55-2,80 (2H, m); 3,45-3,70 (2H, m); 4,35 (1H, m); 8,35 (2H, d); 8,45 (2H, d); (aceite).
(vii)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.145). ^{1}H RMN: \delta 2,50-2,80 (2H, m); 3,40-3,60 (2H, m); 3,90 (3H, s); 4,30 (1H, m); 7,05 (2H, d); 8,05 (2H, d); (aceite).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon a partir del tioéter apropiado usando el método general descrito anteriormente pero con 2 equivalentes de ácido 3-cloroperbenzoico como oxidante.
(viii)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-fenil-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.5). M^{+} = 300; ^{1}H RMN: \delta 2,71 (2H, m), 3,67 (2H, m); 4,33 (1H, m); 7,52-7,70 (3H, m); 8,25 (2H, d); (p.f. 104-106ºC).
(ix)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-isopropil-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.9). ^{1}H RMN: \delta 1,50 (6H, d); 2,60-2,70 (2H, m); 3,20-3,40 (1H, m); 3,60 (2H, t); 4,30 (1H, m); (goma).
(x)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-(4-nitrobencil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.13). ^{1}H RMN: \delta 2,60-2,70 (2H, m); 3,60 (2H, t); 4,30 (1H, m); 4,40 (2H, s); 7,55 (2H, d); 8,25 (2H, d); (aceite).
(xi)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-(4-metoxibencil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.15). ^{1}H RMN: \delta 2,60-2,70 (2H, m); 3,65 (2H, t); 3,80 (3H, s); 4,20 (1H, m); 4,25 (2H, s); 6,90 (2H, d); 7,25 (2H, d); (p.f. 60-63ºC).
\newpage
(xii)
5-bencil-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.19). ^{1}H RMN: \delta 2,60 (2H, m); 3,60 (2H, t); 4,25 (1H, m); 4,30 (2H, s); 7,25-7,40 (5H, m); (aceite).
(xiii)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-pentil-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.27). ^{1}H RMN: \delta 0,95 (3H, t); 1,30-1,45 (4H, m); 1,80-1,90 (2H, m); 2,60-2,70 (2H, m); 3,00 (2H, t); 3,60 (2H, t); 4,30 (1H, m); (aceite).
(xiv)
5-butil-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.30). ^{1}H RMN: \delta 1,00 (3H, t); 1,40-1,50 (2H, m); 1,80-1,90 (2H, m); 2,60-2,70 (2H, m); 3,00 (2H, t); 3,60 (2H, t), 4,30 (1H, m); (aceite).
(xv)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-propil-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.33). ^{1}H RMN: \delta 1,10 (3H, t); 1,85-2,00 (2H, m); 2,60-2,70 (2H, m); 2,95 (2H, t); 3,60 (2H, t); 4,30 (1H, m); (aceite).
(xvi)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.51). ^{1}H RMN: \delta 2,20-2,30 (2H, m); 2,30 (3H, s); 3,60 (2H, t); 4,30 (1H, m); (aceite).
(xvii)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-(2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.130). ^{1}H RMN: \delta 2,70-2,80 (2H, m); 2,75 (3H, s); 3,70 (2H, t); 4,30 (1H, m); 7,40 (1H, d); 7,50 (1H, d); 8,00 (1H, d); (p.f. 90-93ºC).
(xviii)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-(4-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.143). M^{+} = 345; ^{1}H RMN: \delta 2,70-2,80 (2H, m); 3,70 (2H, t); 4,35 (1H, m); 8,35 (2H, d); 8,45 (2H, d); (aceite).
(xix)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol (compuesto XII.146). ^{1}H RMN: \delta 2,70-2,80 (2H, m); 3,65 (2H, t); 3,90 (3H, s); 4,30 (1H, m); 7,05 (2H, d); 8,10 (2H, d); (p.f. 60ºC).
Ejemplo XIII.1
Este ejemplo ilustra un procedimiento general para la preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3,4-tiadiazoles 5-substituidos a partir de la correspondiente tiadiazolo-2(3H)-tiona, compuestos que son bien conocidos en la técnica. El proceso se ilustra por la preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-metilamino-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.70) a partir de la correspondiente tiona y 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo. También pueden usarse otros agentes de alquilación, por ejemplo 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno.
Preparación del compuesto XIII.70
A una solución de 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona (0,393 g) en acetona (10 cm^{3}) se le añadieron carbonato potásico (0,369 g) y 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo (0,7 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, después de lo cual el análisis por gc indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de un adyuvante de filtro hi-flo y la capa se lavó minuciosamente con éter dietílico. El filtrado se vertió en éter y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente a presión reducida dio un aceite pardo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:hexano para dar el compuesto XIII.70 (0,273 g) M^{+} = 237; ^{1}H RMN: \delta 2,43 (2H, m); 3,04 (3H, s); 3,15 (2H, t); 4,29 (1H, m); 5,36 (1H, s a); (p.f. 52,5-53,5ºC).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon mediante el método general anterior usando los mercapto tiadiazoles apropiados y en algunos casos 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno como agente de alquilación.
(i)
5-ciclopropil-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.6). M^{+} = 248; ^{1}H RMN: \delta 1,10-1,30 (4H, m); 2,30-2,40 (1H, m); 2,45-2,55 (2H, m); 3,30 (2H, t); 4,30 (1H, m); (aceite).
(ii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-fenil-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.9). M^{+} = 284; ^{1}H RMN: \delta 2,50-2,65 (2H, m); 3,40 (2H, t); 4,50 (1H, m); 7,40-7,50 (3H, m); 7,85-7,95 (2H, m); (p.f. 39ºC).
(iii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-isopropil-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.16). M^{+} = 250;^{ 1}H RMN: \delta 1,40 (3H, s); 1,45 (3H, s); 2,45-2,60 (2H, m); 3,35 (2H, t); 3,35-3,50 (1H, m); 4,30 (1H, m); (aceite).
(iv)
5-bencil-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.20). M^{+} = 298; ^{1}H RMN: \delta 2,45-2,55 (2H, m); 3,30 (2H, t); 4,30 (1H, m); 4,40 (2H, s); 7,25-7,40 (5H, m); (aceite).
(v)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-metil-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.40). M^{+} = 222; ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 2,73 (3H, s); 3,35 (2H, t); 4,29 (1H, m); (aceite).
(vi)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3,4-tiadiazol-5-carboxamida (compuesto XIII.45). M^{+} = 151; ^{1}H RMN: \delta 2,50-2,60 (2H, m); 3,45 (2H, t); 4,30 (1H, m); 6,80 (1H, s a); 7,15 (1H, s a); (p.f. 168ºC).
(vii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.63). M^{+} = 208; ^{1}H RMN: \delta 2,54 (2H, m); 3,43 (2H, t); 4,30 (1H, m); 9,03 (1H, s); (aceite).
(viii)
5-amino-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3,4-tiadiazol (compuesto VIII.69). M^{+} = 223; ^{1}H RMN: \delta 2,45 (2H, m); 3,20 (2H, t); 4,30 (1H, m); 5,20 (2H, s a); (p.f. 138ºC).
(ix)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-(3-trifluorometilbenciltio)-1,3,4- tiadiazol (compuesto XIII.110). M^{+} = 304; ^{1}H RMN: \delta 2,51 (2H, m); 3,31 (2H, t); 4,27 (1H, m); 4,56 (2H, s); 7,42-7,70 (4H, m); (aceite).
(x)
5-ciclopropilmetiltio-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.114). M^{+} = 294; ^{1}H RMN: \delta 0,35 (2H, m); 0,65 (2H,m); 1,25 (1H, m); 2,50 (2H, m); 3,25 (2H, d); 3,30 (2H, t); 4,25 (1H, m); (aceite).
(xi)
2,5-bis-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.117). M^{+} = 330; ^{1}H RMN: \delta 2,51 (4H, m); 3,32 (4H, t); 4,29 (2H, m); (aceite).
(xii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-metiltio-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.119). M^{+} = 254; ^{1}H RMN: \delta 2,51 (2H, m); 2,77 (3H, s); 3,31 (2H, t); 4,20 (1H, m); (aceite).
(xiii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-(sulfonilamidofenil)-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.143). M^{+}= 363; ^{1}H RMN: \delta 2,55-2,65 (2H, m); 3,50 (2H, t); 4,30 (1H, m); 4,95 (2H, s a); 8,05 (4H, m); (p.f. 154ºC).
Ejemplo XIII.2
Este ejemplo ilustra un procedimiento general para la preparación de 2-(4,4- difluorobut-3-eniltio)-1,3,4-tiadiazoles 5-substituidos a partir de los 2-amino- tiazoles 5-substituidos. El proceso se ilustra mediante la preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-etil-1,3,4- tiadiazol (compuesto XIII.27) a partir de 2-amino-5-etil-1,3,4-tiadiazol.
Preparación del compuesto XIII.27
Una solución de 2-amino-5-etil-1,3,4-tiadiazol (0,786 g) y disulfuro de di-4,4-difluorobut-3-enilo (1,5 g) en diclorometano (25 cm^{3}) se agitó y se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo. Se añadió nitrito de butilo terc. (1,2 g), el baño de refrigeración se retiró y la reacción se calentó a reflujo durante 1,3 horas. La mezcla después se vertió en éter dietílico/agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite pardo. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:9 y 2:8 de acetato de etilo:hexano como eluyente dio el compuesto XIII.27 (0,959 g). M^{+} = 236; ^{1}H RMN: \delta 1,40 (3H, t); 2,45-2,60 (2H, m); 3,10 (2H, c); 3,35 (2H, t); 4,30 (1H, m); (aceite).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon por el procedimiento anterior, usando los intermedios apropiados:
(i)
5-bromo-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.1). M^{+} = 286; ^{1}H RMN: \delta 2,45-2,60 (2H, m); 3,40 (2H, t); 4,30 (1H, m); (aceite).
(ii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-terc.-butil-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.3). M^{+} = 264; ^{1}H RMN: \delta 1,48 (9H, s); 2,45-2,60 (2H, m); 3,35 (2H, t); 4,30 (1H, m); (aceite).
(iii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.14). M^{+}= 276; ^{1}H RMN: \delta 2,50-2,60 (2H, m); 3,45 (2H, t); 4,30 (1H, m); (aceite).
Ejemplo XIII.3
Este ejemplo ilustra una preparación de 2,5-bis-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-1,3,4-tiadiazol (compuesto
XIII.133) usando ácido 3-cloroperbenzoico como oxidante.
Una solución del compuesto XIII.117 (0,49 g) en diclorometano (30 cm^{3}) se enfrió en un baño de metanol y hielo a \sim -10ºC, se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (1 g de un sólido al 50% en peso, 2 equivalentes) y la reacción se dejó en agitación y se calentó gradualmente a la temperatura ambiente, después se agitó durante 7 horas y se dejó en reposo durante 18 horas. La mezcla después se vertió en una solución de bicarbonato sódico y le producto se extrajo en éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de bicarbonato sódico y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente a presión reducida dio un líquido amarillo pálido que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano para dar el compuesto XIII.133 (0,168 g). M^{+} = 362; ^{1}H RMN: \delta 2,58 (4H, m); 3,36 (4H, m); 4,26 (2H, m). (p.f. 46-48ºC).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon mediante el procedimiento general anterior, usando el número de equivalentes apropiado de ácido 3-cloroperbenzoico como oxidante.
(i)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-5-fenil-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.10). M^{+} = 300; ^{1}H RMN: \delta 2,40-2,80 (2H, m); 3,30-3,40 (2H, m); 4,30 (1H, m); 7,45-7,60 (3H, m); 7,95-8,00 (2H, m); (p.f. 67ºC).
(ii)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-fenil-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.11). M^{+} = 316; ^{1}H RMN: \delta 2,60-2,75 (2H, m); 3,65 (2H, t); 4,30 (1H, m); 7,45-7,65 (3H, m); 7,95-8,05 (2H, m); (p.f. 80ºC).
(iii)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.41). M^{+} = 238; ^{1}H RMN: \delta 2,35-2,55 (1H, m); 2,55-2,75 (1H, m); 2,90 (3H, s); 3,20-3,40 (2H, m); 4,30 (1H, m); (aceite).
(iv)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.42). M^{+}= 255; ^{1}H RMN: \delta 2,55-2,70 (2H, m); 2,95 (3H, s); 3,60 (2H, t); 4,30 (1H, m); (aceite).
(v)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.64). M^{+} = 225; ^{1}H RMN: \delta 2,35-2,50 (1H, m); 2,60-2,75 (1H, m); 3,25-3,45 (2H, m); 4,30 (1H, m); 9,35 (1H, s); (aceite).
(vi)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.65). MH^{+} = 241; ^{1}H RMN: \delta 2,60-2,70 (2H, m); 3,70 (2H, t); 4,30 (1H, m); 9,40 (1H, s); (aceite).
(vii)
2,5-bis-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.124). M^{+} = 394; ^{1}H RMN: \delta 2,69 (4H, m); 3,70 (4H, t); 4,30 (2H, t); (p.f. 88-90ºC).
(viii)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-(4,4-difluorobut-3- enilsulfinil)- 1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.134). M^{+} = 378; ^{1}H RMN: \delta 2,38-3,55 (1H, m); 2,60-2,79 (3H, m); 3,38 (2H, m); 3,62-3,74 (2H, m); 4,19-4,39 (2H, m); (p.f. 45-47ºC).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon mediante el procedimiento general anterior pero usando el número apropiado de equivalentes de monoperoxiftalato de magnesio como oxidante.
(ix)
5-bromo-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.2). MH^{+} = 319; ^{1}H RMN: \delta 2,60-2,70 (2H, m); 3,65 (2H, t); 4,30 (1H, m); (aceite).
(x)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-terc.-butil-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.4). MH^{+} = 297; ^{1}H RMN: \delta 1,55 (9H, s); 2,60-2,70 (2H, m); 3,65 (2H, t); 4,30 (1H, m); (p.f. 37ºC).
(xi)
5-ciclopropil-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.7). MH^{+} = 281; ^{1}H RMN: \delta 1,25-1,45 (4H, m); 2,40-2,55 (1H, m); 2,55-2,65 (2H, m); 3,60 (2H, t); 4,30 (1H, m); (goma).
(xii)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.15). M-SO_{2}H^{+}= 243; ^{1}H RMN: \delta 2,60-2,75 (2H, m); 3,75 (2H, t); 4,20-4,40 (1H, m); (goma).
(xiii)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-isopropil-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.17). M^{+} = 283; ^{1}H RMN: \delta 1,50 (3H, s); 1,55 (3H, s); 2,60-2,70 (2H, m); 3,50-3,70 (3H, m); 4,30 (1H, m); (p.f. 43ºC).
(xiv)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-5-etil-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.28). ^{1}H RMN: \delta 1,50 (3H, t); 2,40-2,50 (1H,m); 2,60-2,70 (1H, m); 3,20 (2H, c); 3,25-3,35 (2H, m); 4,25 (1H, m); (goma).
(xv)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-etil-1,3,4-tiadiazol (compuesto XIII.29). M^{+} = 269; ^{1}H RMN: \delta 1,50 (3H, t); 2,60-2,70 (2H, m); 3,20 (2H, c); 3,65 (2H, t); 4,30 (1H, m); (goma).
Ejemplo XIII.4
Este ejemplo ilustra una preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-metoxi-1,3,4-tiadiazol (compuesto
XIII.101) a partir del compuesto XIII.1.
A una suspensión agitada de hidruro sódico (0,030 g) en tolueno (3 cm^{3}) se le añadió metanol (0,022 g), produciendo efervescencia. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió el compuesto XIII.1 (0,20 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se analizó por gc y se añadieron más porciones de hidruro sódico y metanol hasta que se observó la pérdida completa del material de partida. La reacción se vertió en agua y las capas se separaron. El producto se extrajo en éter dietílico y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite amarillo pálido. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 3:17 de éter:hexano como eluyente dio el compuesto XIII.101 (0,069 g). M^{+} = 238; ^{1}H RMN: \delta 2,40-2,55 (2H, m); 3,25 (2H, t); 4,20 (3H, s); 4,30 (1H, m); (aceite).
Ejemplo XIV.1
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1-metiltetrazol (compuesto XIV.1).
La sal sódica de 5-mercapto-1-metiltetrazol se alquiló con 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno usando el procedimiento del Ejemplo XIII.1 para dar el compuesto XIV.1. M^{+} = 206; ^{1}H RMN: \delta 2,53 (2H, m); 3,38 (2H, t); 3,92 (3H, s); 4,28 (1H, m); (aceite).
Ejemplo XV.1
Este ejemplo ilustra una preparación de 1-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-nitrobenceno (compuesto XV.1).
Se calentaron y agitaron a reflujo 4-nitro-tiofenol (0,5 g), carbonato potásico (0,448 g), 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo (0,846 g) y yoduro potásico (0,388 g) en acetona (15 cm^{3}) durante un total de 6 horas, tiempo después del cual no fue detectable el tosilato de partida por tlc. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 3 veces con NaOH 2 M y salmuera acuosa saturada y después se secaron (MgSO_{4}). La retirada del disolvente por evaporación a presión reducida dio un aceite amarillo obscuro que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente para dar el compuesto XV.1 (0,474 g). M^{+}= 245; ^{1}H RMN: \delta 2,42 (2H, m); 3,09 (2H, t); 4,30 (1H, m); 7,35 (2H, d); 8,14 (2H, d); (aceite).
Ejemplo XVI.1
Este ejemplo ilustra una preparación de 2-cloro-4-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-piridina (compuesto XVI.1).
A una solución de 4-amino-2-cloropiridina y bis-(4,4-difluorobut-3-enil)disulfuro (1,9 g) en diclorometano (20 cm^{3}) se le añadió gota a gota nitrito de butilo terc. (0,442 g) en diclorometano (20 cm^{3}) mientras se agitaba la mezcla a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar una goma naranja-parda. La cromatografía sobre sorbsil-C30 usando acetato de etilo al 4% en hexano como eluyente dio el compuesto XVI.1 (0,134 g). M^{+} = 235; ^{1}H RMN: \delta 2,35-2,46 (2H, m); 2,98-3,7 (2H, t); 4,18 (1H, m); 7,02 (1H, d); 7,11 (1H, d); 8,14-8,21 (1H, d); (aceite).
Ejemplo XVI.2
Este ejemplo ilustra una preparación en 2 etapas de 4-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-2,3,5,6-tetrafluoropiridina (compuesto XVI.2).
Etapa 1 Preparación de la sal sódica de 2,3,5,6-tetrafluoropiridina-4-tiol
Se agitaron 4-cloro-2,3,5,6-tetrafluoropiridina (2 g) y dihidrato de sulfhidrato sódico y calentaron a reflujo en iso-propanol (40 cm^{3}) durante 3 horas. La mezcla después se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido precipitado se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se desechó. Las soluciones orgánicas combinadas se evaporaron a presión reducida para dar 2,3,5,6-tetrafluoropiridina-4-tiol en forma de su sal sódica (2,21 g) que se usó en la segunda etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 Preparación de (compuesto XVI.2)
Se agitaron el intermedio de la etapa 2 (1,7 g), 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno (1,99 g), y carbonato potásico (1,53 g) y calentaron a reflujo en acetona (30 cm^{3}) durante 18 horas. El precipitado inorgánico se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar un aceite pardo obscuro. La cromatografía sobre sorbsil-C30 usando hexano como eluyente dio el compuesto XVI.2 (1,82 g). M^{+} = 273; ^{1}H RMN: \delta 2,3-2,42 (2H, m); 3,15-3,25 (2H, t); 4,15-4,34 (1H, m); (aceite).
Los siguientes compuestos de acuerdo con al invención se prepararon usando el procedimiento de la etapa 2 anterior. El agente de alquilación fue 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno o 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo.
(i)
4-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-piridina (compuesto XVI.5). M^{+}= 201; ^{1}H RMN: \delta 2,40 (2H, m); 3,04 (2H, t); 4,30 (1H, m); 7,11 (2H, d); 8,41 (2H, d); (aceite) a partir de 4-mercaptopiridina.
(ii)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-piridina-3-carboxilato de 4,4-diflurobut-3-enilo (compuesto XVI.10). M^{+} = 335; ^{1}H RMN: \delta 2,43 (4H, m); 3,22 (2H, t); 4,29 (2H, m); 4,36 (2H, t); 7,09 (1H, dd); 8,20 (1H, dd); 8,57 (1H, dd); (aceite) a partir del ácido 2-mercaptopiridina-3-carboxílico.
En esta reacción se usó yoduro potásico para convertir in situ dos equivalentes de 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo en el 4-yodo-1,1-difluorobut-1-eno más reactivo.
(iii)
2-(4,4-diflurobut-3-eniltio)-5-trifluorometilpiridina (compuesto XVI.11). ^{1}H RMN: \delta 2,40 (2H, m); 3,25 (2H, t); 4,25 (1H, m); 7,25 (1H, dd); 7,45 (1H, dd); 8,40 (1H, d); (aceite) a partir de 2-mercapto-5-trifluorometilpiridina.
(iv)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)piridina (compuesto XVI.19). M^{+} = 201; ^{1}H RMN: \delta 2,40 (2H, m); 3,20 (2H, t); 4,30 (1H, m); 6,90 (1H, dd); 7,20 (1H, dd); 7,45 (1H, td); 8,40 (1H, dd); (aceite).
(v)
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-nitropiridina (compuesto XVI.21). M^{+} = 246; ^{1}H RMN: \delta 2,45 (2H, m); 3,30 (2H, t); 4,28 (1H, m); 7,30 (1H, d); 8,23 (1H, dd); 9,25 (1H, d); (aceite) a partir de 2-mercapto-5-nitropiridina.
Ejemplo XVI.3
Este Ejemplo proporciona un procedimiento general para la preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-piridinas 5-substituidas a partir de 2-cloro-piridinas 5-substituidas. El método se ilustra mediante la preparación de 5-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-piridina (compuesto XVI.13) a partir de 2,5-dicloropiridina.
A una solución de 2,5-dicloropiridina (1,48 g) en dimetilformamida (20 cm^{3}) se le añadió sulfhidrato sódico dihidrato (0,672 g), causando que la mezcla se volviera azul y después verde tras el calentamiento a 100ºC. La reacción se calentó durante 7 horas y después se le añadieron 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno (1,71 g) y carbonato potásico (1,38 g). La reacción se calentó durante 2 horas y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se vertió en éter dietílico y HCl 2 M y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas después se lavaron con HCl 2 M, agua y salmuera (de forma alterna, 3 veces con cada uno), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite pardo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando éter dietílico al 2% en hexano como eluyente dio el compuesto XVI.13 (0,805 g). M^{+} = 235; ^{1}H RMN: \delta 2,40 (2H, m); 3,20 (2H, t), 4,25 (1H, m); 7,15 (1H, dd); 7,45 (1H, dd); 8,40 (1H, d); (aceite).
El siguiente compuesto de acuerdo con la invención se preparó usando el procedimiento anterior:
(i)
5-ciano-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)piridina (compuesto XVI.15). ^{1}H RMN: \delta 2,40 (2H, m); 3,25 (2H, t); 4,25 (1H, m); 7,25 (1H, dd); 7,70 (1H, dd); 8,65 (1H, d); (p.f. 34ºC).
Ejemplo XVI.4
Este ejemplo proporciona un procedimiento general para la preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-substituido-piridinas a partir de 2-cloro-piridinas 3-substituidas y bromhidrato de 4,4-diflurobut-3-enilisotiouronio. El método se ilustra mediante la preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-nitropiridina (compuesto XVI.24) a partir de 2-cloro-3-nitropiridina.
A una solución de hidróxido sódico (0,6 g) en agua (10 cm^{3}) se le añadió bromhidrato de 4,4-difluorobut-3-enilisotiouronio (1,24 g) y la reacción se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió una solución de 2-cloro-3-nitropiridina (0,795 g) en diclorometano (10 cm^{3}) seguido de bromuro de tetra-n-butilamonio (catalítico). La reacción se agitó vigorosamente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un aceite amarillo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando éter dietílico al 15% en hexano como eluyente dio el compuesto XVI.24 (0,847 g). M^{+} = 246; ^{1}H RMN: \delta 2,40 (2H, m); 3,25 (2H, t); 4,30 (1H, m); 7,20 (1H, dd); 8,50 (1H, dd); 8,70 (1H, dd); (aceite).
El siguiente compuesto de acuerdo con la invención se preparó usando el procedimiento anterior:
(i)
3-ciano-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)piridina (compuesto XVI.8). M^{+} = 226; ^{1}H RMN: \delta 2,40 (2H, m); 3,30 (2H, t); 4,25 (1H, m); 7,10 (1H, dd); 7,80 (1H, dd); 8,55 (1H, dd); (aceite).
Ejemplo XVI.5
Este ejemplo ilustra un método adecuado para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención en los que el átomo de azufre del substituyente 4,4-difluoro-3-eniltio del correspondiente compuesto no oxidado (preparado de acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos precedentes) se oxida a sulfóxido (sulfinilo) o sulfona (sulfonilo).
Preparación del compuesto XVI.3 a partir del compuesto XVI.2 usando un equivalente de oxidante
El compuesto XVI.2 (0,818 g) se enfrió a 0ºC en diclorometano (30 cm^{3}) y se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (0,99 g) durante un período de cinco minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se mantuvo durante 40 horas. La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado y el producto se extrajo en diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente a presión reducida dio un aceite amarillo que se cromatografió sobre sorbsil-C30 eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano para dar 4-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-2,3,5,6-tetrafluoropiridina (0,711 g). ^{1}H RMN: \delta 2,45-2,8 (2H, m); 3,15-3,3 (1H, m); 3,5-3,65 (1H, m); 4,2-4,4 (1H, m); (aceite).
\newpage
Preparación de 5-ciano-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)piridina (compuesto XVI.16) a partir del compuesto XVI.15 usando dos equivalentes de oxidante
A una solución agitada del compuesto XVI.15 (1,03 g) en diclorometano (30 cm^{3}) a 0ºC se le añadió en porciones ácido 3-cloroperbenzoico (3,15 g de un sólido al 50%). La reacción después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se vertió en hidróxido sódico acuoso 2 M y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite amarillo que cristalizó tras reposo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 3:7 de acetato de etilo:hexano como eluyente dio el compuesto XVI.16 (0,785 g). ^{1}H RMN: \delta 2,40 (2H, m); 3,25 (2H, t); 4,25 (1H, m); 7,25 (1H, dd); 7,70 (1H, dd); 8,65 (1H, d); (p.f. 34ºC).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon usando el procedimiento anterior:
(i)
4-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)piridina (compuesto XVI.6). ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,20 (2H, t); 4,25 (1H, m); 7,80 (2H, d); 8,95 (2H, d); (aceite).
(ii)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-trifluorometilpiridina (compuesto XVI.12). ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,50 (2H, t); 4,25 (1H, m); 8,25 (2H, d); 9,00 (1H, s a); (p.f. 60ºC).
(iii)
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)piridina (compuesto XVI.20). ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,50 (2H, t); 4,25 (1H, m); 7,55-7,50 (1H, m); 8,00 (1H, dt); 8,10 (1H, d); 8,75 (1H, d); (aceite).
Ejemplo XVII.1
Este ejemplo ilustra una preparación en 2 etapas de 3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-6-metilpiridazina (compuesto XVII.1).
Etapa 1 Preparación de 3-mercapto-6-metilpiridazina
Se agitaron conjuntamente 3-cloro-6-metilpiridazina (5 g) y tiourea (2,96 g) y se calentaron a reflujo en etanol (50 cm^{3}) durante 7,5 horas. La reacción se enfrió y se dejó en reposo durante 18 horas. El precipitado sólido que se había formado se filtró y se lavó con éter dietílico para dar 3-mercapto-6-metilpiridazina (2,3 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN: \delta 2,40 (3H, s); 7,30 (1H, d); 7,63 (1H, d); 14,5-14,7 (1H, s a).
Etapa 2 Preparación del compuesto XVII.1
Una mezcla del producto de la etapa 1 (0,337 g), 4-metilbencenosulfonamida de 4,4-difluorobut-3-enilo (0,70 g), yoduro potásico (0,444 g) y carbonato potásico (0,369 g) se agitaron conjuntamente y se calentaron a reflujo en acetona (20 cm^{3}) durante 11 horas. Los sólidos inorgánicos se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar un aceite pardo. La cromatografía sobre gel de sílice usando 1:4 de acetato de etilo:hexano como eluyente dio el compuesto XVII.1 (0,15 g). M^{+} = 216; ^{1}H RMN: \delta 2,48 (2H, m); 2,62 (3H, s); 3,36 (2H, t); 4,20-4,40 (1H, m); 7,10 (1H, d); 7,21 (1H, d); (aceite).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención y los correspondientes compuestos intermedios se prepararon usando el procedimiento de las etapas 1 y 2 anteriores.
(i)
3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-6-cloropiridazina (compuesto XVII.2). M^{*} = 236; ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,39 (2H, t); 4,20-4,40 (1H, m); 7,27 (2H, s); (aceite) a partir de 3,6-dicloropiridazina.
(ii)
3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-6-metoxipiridazina (compuesto XVII.3). M^{+} = 232; ^{1}H RMN: \delta 2,47 (2H, m); 3,31 (2H, t); 4,09 (3H, s); 4,20-4,40 (1H, m); 6,83 (1H, d); 7,20 (1H, d); (sólido, p.f. 39,3-40,1ºC) a partir de 3-cloro-6-metoxipiridazina.
(iii)
3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-6-fenilpiridazina (compuesto XVII.4). M^{+} = 278; ^{1}H RMN: \delta 2,54 (2H, m); 3,46 (2H, t); 4,25-4,42 (1H, m); 7,39 (1H, d); 7,51 (3H, m); 7,69 (1H, d); 8,05 (2H, m); (sólido, p.f. 91,7-92,1ºC) a partir de 3-cloro-6-fenilpiridazina.
(iv)
1-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-ftalazina (compuesto XVII.7*). M^{+} = 252; ^{1}H RMN: \delta 2,59 (2H, m); 3,55 (2H, t); 4,28-4,45 (1H, m); 7,89 (3H, m); 8,12 (1H, m); 9,25 (1H, s); (aceite) a partir de 1(2H)-ftalazintiona usando el procedimiento de la etapa 2 anterior.
* El compuesto representa la técnica la técnica antecedente.
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Ejemplo XVII.2
Este ejemplo ilustra una preparación de los compuestos XVII.5 y XVII.6 a partir del compuesto XVII.4.
El compuesto XVII.4 (0,5 g) se agitó a temperatura ambiente en iso-propanol (20 cm^{3}) y se le añadió hexahidrato del ácido magnesio monoperoxiftálico hexahidrato (0,89 g en 10 cm^{3} de agua). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido que había precipitado se retiró por filtración y se lavó con agua. EL filtrado se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo más producto en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente a presión reducida dio un sólido blanquecino que se combinó con el primer material precipitado y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano. El primer producto recuperado fue 3-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-6-fenilpirazina (compuesto XVII.6) (0,2 g). M^{+} = 310; ^{1}H RMN: \delta 2,60 (2H, m); 3,75 (2H, t); 4,20-4,40 (1H, m); 7,60 (3H, m); 8,11 (1H, d); 8,15 (2H, m); 8,22 (1H, d); (sólido, p.f. 141,7-144,3ºC). La elución adicional dio 3-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-6-fenilpiridazina (compuesto XVII.5) (0,25 g). M^{+} = 294; ^{1}H RMN: \delta 2,40 y 2,65 (2H, m); 3,20-3,40 (2H, m); 4,18-4,32 (1H, m); 7,59 (3H, m); 8,11 (1H, d); 8,15 (2H, m); 8,21 (1H, d); (p.f. 133-134ºC).
Ejemplo XVIII.1
Este ejemplo ilustra una preparación en 3 etapas de 2-(4,4-difluorobut-3- eniltio)-quinoxalina (compuesto XVIII.1).
Etapa 1 Preparación de quinoxalin-2-tiona
Se agitaron conjuntamente 2-quinoxalinol (10 g), pentasulfuro de fósforo (16,72 g) y piridina (200 cm^{3}) y se calentaron a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y la mayor parte de la piridina se retiró por evaporación a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con tres porciones adicionales de acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera acuosa saturada, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido oleoso pardo que se trituró con acetato de etilo:hexano (1:1) caliente para disolver el producto y dejar un residuo insoluble. El disolvente se retiró a presión reducida y dio un sólido naranja, parte del cual se usó sin purificación adicional en la etapa 2.
Etapa 2 Preparación de 2-(4-bromo-4,4-difluorobutiltio)-quinoxalina
Una mezcla del producto de la etapa 1 (1 g), metanosulfonato de 4-bromo-4,4-difluorobutilo (1,65 g) y carbonato potásico (0,852 g) se agitaron conjuntamente en acetona (30 cm^{3}) a temperatura ambiente durante 7 horas. Los sólidos inorgánicos se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar un aceite pardo. La cromatografía sobre gel de sílice usando 1:4 de acetato de etilo:hexano como eluyente dio 2-(4-bromo-4,4-difluorobutiltio)-quinoxalina (1,375 g). M^{+} = 332; ^{1}H RMN: \delta 2,19 (2H, m); 2,50-2,70 (2H, m); 3,43 (2H, t); 7,60-7,73 (2H, m); 7,93 (1H, dd); 8,03 (1H, dd); 8,60 (1H, s); (aceite).
Etapa 3 Preparación del compuesto XVIII.1*
Se agitaron 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (1,14 cm^{3}) y el producto de la etapa 2 (1,275 g) en tolueno (30 cm^{3}) y se calentaron a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió, después se añadieron exceso de acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2 M y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite pardo. La cromatografía sobre gel de sílice usando 1:4 de acetato de etilo:hexano como eluyente dio el compuesto XVIII.1 (0,65 g). M^{+} = 252; ^{1}H RMN: \delta 2,51 (2H, m); 3,39 (2H, t); 4,30-4,40 (1H, m); 7,60-7,75 (2H, m); 7,90 (1H, dd); 8,03 (1H, dd); 8,60 (1H, s); (aceite).
El siguiente compuesto de acuerdo con la invención y el correspondiente compuesto intermedio se prepararon usando el procedimiento de las etapas 2 y 3 anteriores:
* El compuesto que representa la técnica antecedente.
(i)
6-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-quinoxalina (compuesto XVIII.4). M^{+} = 286; ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,35 (2H, t); 4,20-4,40 (1H, m); 7,65 (1H, dd); 7,86 (1H, d); 8,01 (1H, d); 8,59 (1H, s); (aceite) a partir de 6-cloroquinoxalin-2-tiona mediante 2-(4-bromo-4,4-difluorobutiltio)-6-cloroquinoxalina. ^{1}H RMN: \delta 2,08-2,21 (2H, m); 2,48-2,68 (2H, m); 3,40 (2H, t); 7,65 (1H, dd); 7,88 (1H, d); 8,00 (1H, d); 8,60 (1H, s); (aceite).
Ejemplo XVIII.2
Este ejemplo ilustra una preparación en 2 etapas de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-pirazina (compuesto XVIII.7).
Etapa 1 Preparación de 2-mercaptopirazina
Se calentaron a reflujo 2-cloropirazina (5 g) y tiourea (3,32 g) en etanol (50 cm^{3}) durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el etanol se retiró por evaporación a presión reducida para dar una goma parda (8,31 g) que se agitó con hidróxido sódico acuoso 2 M (50 cm^{3}) durante 16 horas. El sólido que precipitó se retiró por filtración y se lavó con agua y acetona y se secó al vacío. Esto dio un sólido amarillo (0,72 g); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,69 (1H, d); 7,89 (1H, d); 8,6 (1H, s), que se usó en la segunda etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 Preparación del compuesto XVIII.7
El producto de la etapa 1 (0,213 g), 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo (0,5 g), carbonato potásico (0,263 g) y yoduro potásico (0,317 g) se mezclaron en acetona (10 cm^{3}) y se calentaron a reflujo durante 9 horas y después se enfriaron durante un fin de semana. El precipitado formado se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar un aceite pardo. La cromatografía sobre gel de sílice usando 1:4 de acetato de etilo:hexano como eluyente dio el compuesto XVIII.7 (0,3 g). M^{+} = 202; ^{1}H RMN: \delta 2,40 (2H, m); 3,21 (2H, t); 4,20-4,40 (1H, m); 8,20 (1H, d); 8,38 (1H, t); 8,48 (1H, s); (aceite).
Ejemplo XVIII.3
Este ejemplo ilustra una preparación en 2 etapas de 3-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-pirazina (compuesto XVIII.10).
Etapa 1 Preparación de 2-cloro-3-mercaptopirazina y 2,3-dimercaptopirazina
Se combinaron 2,3-dicloropirazina (1 g) e sulfhidrato sódico dihidrato (2,5 g) en isopropanol (20 cm^{3}) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió y se dejó en reposo durante 36 horas. El sólido amarillo que precipitó se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío. El filtrado se desechó. El sólido se disolvió en etanol caliente y después de la refrigeración precipitó una pequeña cantidad de sulfhidrato sódico y se retiró por filtración. La solución de etanol restante se diluyó con éter dietílico, con lo que precipitó un sólido amarillo (0,3 g). Éste se identificó como sal bis-sódica de 2,3-dimercaptopirazina, MH^{+} (FAB) = 188; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,35 (1H, d); 7,50 (1H, d). La evaporación de las aguas madre dio un sólido amarillo (0,8 g), identificado como la sal sódica de 2-cloro-3-mercaptopirazina, M^{-} (FAB) = 145; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,35 (1H, d); 7,80 (1H, d).
Etapa 2 Preparación de 3-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-pirazina
El producto de mono-tiolato de la etapa 1 (0,8 g), 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo (1,24 g) y carbonato potásico (0,655 g) se mezclaron en acetona (25 cm^{3}) que contenía dimetil formamida (5 cm^{3}), se calentaron a reflujo durante 15 horas y después se dejaron enfriar. El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar un aceite pardo. La cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla 95:5 de hexano:acetato de etilo como eluyente dio el compuesto XVIII.10 (0,45 g). M^{+} = 236; ^{1}H RMN: \delta 2,41 (2H, m); 3,20 (2H, t); 4,20-4,40 (1H, m); 8,05 (1H, d); 8,30 (1H, d); (aceite). Éste contenía (gc) un 5% del compuesto XVIII.13 como una impureza.
El compuesto XVIII.13 se obtuvo puro por sí mismo, por tratamiento del producto bis-tiolado de la etapa 1 del ejemplo anterior con dos equivalentes de 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo en las mismas condiciones que la etapa 2 de este Ejemplo. La cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla 4:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente dio 2,3-bis(4,4-difluorobut-3-eniltio)-pirazina. M^{+} = 324; ^{1}H RMN: \delta 2,40 (4H, m); 3,22 (4H, t); 4,20-4,40 (2H, m); 8,07 (2H, s); (aceite).
El siguiente compuesto de acuerdo con la invención se preparó usando el procedimiento anterior:
(i)
6-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-pirazina (compuesto XVIII.14). M^{+} = 236; ^{1}H RMN: \delta 2,42 (2H, m); 3,21 (2H, t); 4,20-4,40 (1H, m); 8,20 (1H, s); 8,35 (1H, s) (aceite) a partir de 2,6-dicloropirazina.
Ejemplo XVIII.4
Este ejemplo ilustra una preparación de los compuestos XVIII.2 y XVIII.3 a partir del compuesto XVIII.1.
El compuesto XVIII.1 (0,25 g) se agitó a temperatura ambiente en etanol (10 cm^{3}) y se le añadió ácido magnesio monoperoxiftálico hexahidrato (0,589 g en 5 cm^{3} de agua) durante un período de 5 minutos. Después de 30 minutos, la mezcla se calentó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado y los productos se extrajeron en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente a presión reducida dio un sólido blanquecino (0,15 g) que se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano. El producto principal recuperado fue 2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-quinoxalina (compuesto XVIII.3) (0,1 g), p.f. 86,5-87,5ºC. M^{+} = 284; ^{1}H RMN: \delta 2,61 (2H, m); 3,62 (2H, t); 4,20-4,40 (1H, m); 8,00 (2H, m); 8,25 (2H, m); 9,51 (1H, s). La tlc indicó la presencia de un material de rf inferior, 2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-quinoxalina (compuesto XVIII.2) en el producto de reacción bruto, pero éste no se aisló puro.
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon por el procedimiento anterior:
(i)
6-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-pirazina (compuesto XVIII.15). M^{+} = 253; ^{1}H RMN: \delta 2,30-2,70 (2H, m); 3,00-3,30 (2H, m); 4,19-4,35 (1H, m); 8,70 (1H, s); 9,10 (1H, s) (aceite) a partir del compuesto XVIII.14.
(ii)
6-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-pirazina (compuesto XVIII.16). M^{+} = 268; ^{1}H RMN: \delta 2,55 (2H, m); 3,50 (2H, t); 4,20-4,35 (1H, m); 8,90 (1H, s); 9,19 (1H, s) (aceite) a partir del compuesto XVIII.14.
Ejemplo XIX.1
Este ejemplo ilustra una preparación en 3 etapas de 4-(4,4-difluorobut-3- eniltio)-1,2,3-benzotriazina (compuesto XIX.1).
Etapa 1 Preparación de 4-mercapto-1,2,3-benzotriazina
Se agitó 2-aminobenzonitrilo (5 g) en piridina (30 cm^{3}), se le añadió trietilamina (6 cm^{3}) y se burbujeó gas de sulfuro de hidrógeno en la reacción durante 4 horas. La mezcla después se vertió en agua (20 cm^{3}) y el aceite que se separó tras la agitación se separó y se secó por destilación azeotrópica con etanol y tolueno. Esto dio un sólido amarillo (2-aminotiobenzamida, 3 g) que se agitó en ácido clorhídrico 2 M (30 cm^{3}) a 0ºC. Se añadió gota a gota nitrito sódico (1,65 g) en agua (10 cm^{3}) y la mezcla de reacción se agitó en frío durante 1 hora, después se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. El sólido que se produjo se filtró, se lavó con agua y se secó lavándolo con éter dietílico, para dar un sólido pardo (2,15 g).
Etapa 2 Preparación de 4-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,2,3-benzotriazina
El producto de la etapa 1 (1 g), metanosulfonato de 4-bromo-4,4-difluorobutilo (1,65 g) y carbonato potásico (0,852 g) se agitaron conjuntamente en acetona (30 cm^{3}) a temperatura ambiente durante 36 horas. Los sólidos inorgánicos se retiraron por filtración y el filtrado se vaporó a presión reducida para dar un aceite pardo. La cromatografía sobre gel de sílice usando 1:4 de acetato de etilo:hexano como eluyente dio dos aceites amarillos (cada uno 0,5 g). El primer aceite eluido se identificó como un material N-alquilado y el segundo fue el intermedio S- alquilado deseado 4-(4-bromo-4,4-difluorobutiltio)-1,2,3-benzotriazina. ^{1}H RMN: \delta 2,18-2,31 (2H, m); 2,58-2,71 (2H, m); 3,63 (2H, t); 7,95 (1H, t); 8,09 (2H, m); 8,40 (1H, d).
Etapa 3 Preparación del compuesto XIX.1
Se agitaron 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (0,45 cm^{3}) y el producto de la etapa 2 (0,5 g) en tolueno (15 cm^{3}) y se calentaron a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió, después se añadieron exceso de acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2 M y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite amarillo. La cromatografía sobre gel de sílice usando 1:4 de acetato de etilo:hexano como eluyente dio el compuesto XIX.1 (0,25 g). MH^{+} = 254; ^{1}H RMN: \delta 2,60 (2H, m); 3,60 (2H, t); 4,30-4,40 (1H, m); 7,93 (1H, t); 8,09 (2H, m); 8,39 (1H, d); (aceite).
Ejemplo XX.1
A continuación se describen dos métodos (A y B) para la preparación de mercapto-1,2,4-triazinas requeridas como intermedios para la preparación de los compuestos de la invención.
Método A
Una síntesis general de 3-mercapto-1,2,4-triazinas es por reacción entre tiosemicarbazida y un compuesto de 1,2-di-carbonilo. Esto se ilustra mediante la preparación de 3-mercapto-5-metil-1,2,4-triazina.
A una suspensión de tiosemicarbazida (8 g) en agua (100 cm^{3}) se le añadió una solución de bicarbonato sódico
(8 g) en agua (100 cm^{3}). La solución resultante se enfrió por debajo de 5ºC y se le añadió aldehído pirúvico (solución al 40% en peso en agua, (20 cm^{3})). La solución se mantuvo a 5ºC durante 18 horas y después se lavó con cloroformo (10 x 50 cm^{3}). El pH de la capa acuosa se ajustó a 2 con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con cantidades copiosas de agua y se secó, dando un sólido naranja (4,036 g). La 3-mercapto-5-metil-1,2,4-triazina se usó sin purificación adicional en las siguientes etapas.
Las siguientes mercaptotriazinas intermedias se prepararon siguiendo el procedimiento anterior. En algunos casos, se usó etanol como disolvente en lugar de agua. Los materiales de partida están disponibles en el mercado.
(i)
3-mercapto-1,2,4-triazina a partir de glioxal.
(ii)
3-mercapto-5-propil-6-metil-1,2,4-triazina a partir de hexano-2,3-diona. ^{1}H RMN: \delta 0,98 (3H, t); 1,54-1,68 (2H, m); 2,08 (3H, s); 3,04 (2H, t); 8,2 (1H, s a).
(iii)
3-mercapto-5-fenil-6-metil-1,2,4-triazina a partir de 1-fenilpropano-1,2-diona.
Método B
Un método alternativo para la preparación de mercapto-1,2,4-triazinas comprende el tratamiento de una hidroxitriazina correspondiente (que puede existir en varias formas tautoméricas) con un reactivo de tiolación tal como pentasulfuro de fósforo. A continuación se ilustra la preparación de 1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-ditiona a partir de 1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona (6-azauracilo).
Se agitaron conjuntamente 6-Azauracilo (2 g), pentasulfuro de fósforo (15,72 g) y 50 cm^{3} de piridina y se calentaron a reflujo durante 56 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y la mayor parte de la piridina se retiró por evaporación a presión reducida. El residuo se agitó con éter dietílico y agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con tres porciones más de éter dietílico y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera acuosa saturada, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite pardo que se cromatografió sobre gel de sílice, usando 1:5 de acetato de etilo:hexano como eluyente. Esto dio un sólido naranja (1 g) que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,95 (1H, s); 13,8-14,1 (1H, s a); 14,3-14,6 (1H, s a).
Se preparó 3-mercapto-1,2,4-benzotriazina a partir de 3-hidroxi-1,2,4-benzotriazina y 6-metil-1,2,3-triazina-5(4H)-tiona a partir de 6-metil-1,2,3-triazina-5(4H)-ona siguiendo esencialmente el procedimiento anterior.
Ejemplo XX.2
Este ejemplo ilustra la preparación de compuestos de acuerdo con la invención que contienen una 1,2,4-triazina substituida con un grupo 4,4-difluorobut-3-eniltio en la posición 3, 5 ó 6, partiendo de una mercaptotriazina substituida correspondientemente y un agente de alquilación de difluorobut-1-eno apropiado. Esto se demuestra mediante la siguiente preparación de 3-(4,4- difluorobut-3-eniltio)-5-hidroxi-1,2,4-triazina (compuesto XX.227) a partir de 6-aza-2-tiouracilo y 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo.
Se agitaron 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo (1,5 g) y yoduro potásico (0,95 g) en etanol (5 cm^{3}) y se calentaron a reflujo durante tres horas y después se dejaron enfriar. Esta parte del procedimiento convierte el material de partida en el agente químicamente más reactivo y de alquilación tio-selectivo, 4-yodo-1,1-difluorobut-1-eno. Se añadió 6-aza-2-tiouracilo (0,744 g) en forma de una solución en hidróxido sódico acuoso 1 M (5,73 cm^{3}) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 70 horas. La reacción se trató mediante la adición de un exceso de hidróxido sódico acuoso 1 M y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó y la capa acuosa se lavó con más acetato de etilo. Estos extractos se desecharon. La capa acuosa después se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 2 M. El producto se extrajo en acetato de etilo (3 porciones) y estas capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera acuosa saturada y se secaron (MgSO_{4}). El producto se recuperó de la solución por evaporación a presión reducida para dar un sólido de color crema (0,659 g). Una porción se disolvió de nuevo en acetato de etilo caliente y algo del material insoluble se retiró por filtración. El compuesto XX.227 recuperado de la solución por evaporación tenía p.f. de 102-103ºC. M^{+} = 219; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,41 (2H, m); 3,25 (2H, t); 4,55-4,75 (1H, m); 7,69 y 7,79 (1H total, cada uno s, protones tautoméricos).
El compuesto XX.247 se preparó usando un procedimiento relacionado, descrito a continuación.
Se agitaron conjuntamente 6-metil-1,2,3-triazina-5(4H)-tiona (0,5 g), 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno (0,673 g) y carbonato potásico (0,543 g) en acetona (5 cm^{3}) durante 60 horas a temperatura ambiente. Después, el material inorgánico se retiró por filtración y se lavó con acetona. El disolvente se retiró de las soluciones de acetona combinadas por evaporación a presión reducida y la goma parda residual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano, para dar 5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-6-metil-1,2,4-triazina (compuesto XX.247) (0,075 g). M^{+} = 217; ^{1}H RMN: \delta 2,45 (2H, m); 2,60 (3H, s); 3,29 (2H, t); 4,20-4,40 (1H, m); 9,11 (1H, s); (aceite).
Ejemplo XX.3
Cuando la mercaptotriazina es completamente soluble en acetona y no lleva ningún grupo nucleófilo que pueda interferir potencialmente, puede usarse un procedimiento alternativo al del Ejemplo XX.2.
Esto se ilustra mediante la siguiente preparación de 3,5-bis-(4,4-difluorobut- 3-eniltio)-1,2,4-triazina (compuesto XX.231) a partir de 1,2,4-triazina- 3,5(2H,4H)-ditiona y 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluoro-3-butenilo.
Se agitaron 1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-ditiona (1 g), 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo (3,6 g), yoduro potásico (1,14 g) y carbonato potásico (0,952 g) y se calentaron a reflujo en acetona (20 cm^{3}) durante 7 horas. La solución se enfrió y se filtró para retirar los sólidos. El filtrado y los lavados de acetona adicionales de los sólidos se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite pardo. La cromatografía sobre gel de sílice usando 15:85 de acetato de etilo:hexano como eluyente dio el compuesto XX.231 (1 g) en forma de un aceite naranja. M^{+} = 325; ^{1}H RMN: \delta 2,40-2,55 (4H, m); 3,25 (4H, m); 4,15-4,40 (2H, m); 8,70 (1H, s).
Ejemplo XX.4
Este ejemplo ilustra un procedimiento general para la preparación en dos etapas de los compuestos de acuerdo con la invención por reacción de una 1,2,4-triazina mercapto-substituida con metanosulfonato de 4-bromo-4,4-difluorobutilo seguido de la deshidrobromación del intermedio resultante como se demuestra mediante la siguiente preparación de 3-(4,4- difluorobut-3-eniltio)-5-fenil-6-metil-1,2,4-triazina (compuesto XX.4).
Etapa 1 3-(4-bromo-4,4-difluorobutiltio)-5-fenil-6-metil-1,2,4-triazina
Se agitaron conjuntamente una mezcla de metanosulfonato de 4-bromo-4,4-difluorobutilo (0,7 g), 3-mercapto-5-fenil-6-metil-1,2,4-triazina (0,5 g) y carbonato potásico (0,7 g) y se calentaron a reflujo en acetona (40 cm^{3}) durante 14 horas. Los sólidos inorgánicos se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar un aceite pardo (1,058 g). La cromatografía sobre gel de sílice usando 1:4 de acetato de etilo:hexano como eluyente dio un aceite naranja (0,576 g). Éste se agitó y se calentó a reflujo en ácido trifluoroacético (3 cm^{3}) durante 6 horas para ciclar de nuevo algo del material que había experimentado hidrólisis parcial y apertura del anillo. El producto se recuperó por evaporación del disolvente a presión reducida y la cromatografía sobre gel de sílice dio 3-(4-bromo-4,4-difluorobutiltio)-5-fenil-6-metil-1,2,4-triazina (0,509 g). ^{1}H RMN: \delta 2,12-2,24 (2H, m); 2,48-2,68 (2H, m); 2,78 (3H, s); 3,36 (2H, t); 7,50-7,58 (3H, m); 7,68-7,74 (2H,m); (aceite).
Etapa 2 3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-fenil-6-metil-1,2,4-triazina
A una solución agitada del producto de la etapa 1 (0,5 g) en tolueno (10 cm^{3}) se le añadió gota a gota 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (1 cm^{3}). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 horas, después se añadieron exceso de acetato de etilo y cloruro amónico acuoso saturado y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro amónico acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite naranja (0,43 g). La cromatografía sobre gel de sílice usando 1:4 de acetato de etilo:hexano como eluyente dio el compuesto XX.4 (0,281 g). M^{+} = 293; ^{1}H RMN: \delta 2,48-2,58 (2H, m); 2,76 (3H, s); 3,32 (2H, t); 4,22-4,40 (1H, m); 7,48-7,58 (3H, m); 7,68-7,76 (2H, m); (aceite).
Ejemplo XX.5
Este ejemplo ilustra un procedimiento adecuado para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención que llevan un grupo alcoxi o alcoxi substituido en la posición 5 del anillo de triazina a partir de un compuesto que lleva grupos alqueniltio en las posiciones 3 y 5, como se demuestra mediante la preparación de 3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-metoxi-1,2,4-triazina (compuesto XX.221) a partir del compuesto XX.231.
El compuesto XX.231 (0,5 g) se agitó durante una hora con metóxido sódico (0,083 g) en metanol (15 cm^{3}) a temperatura ambiente. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 15:85 de acetato de etilo:hexano, y dio 0,12 g del compuesto XX.221. M^{+} = 233; ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,29 (2H, t); 4,02 (3H, s); 4,2-4,42 (1H, m); 8,55 (1H, s) en forma de un único isómero cuya identidad como el compuesto 5-metoxi se confirmó por rmn.
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon usando el procedimiento anterior con el alcóxido apropiado en el correspondiente alcohol como disolvente:
(i)
3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-(1-metil-etoxi)-1,2,4-triazina (compuesto XX.205). M^{+} = 261; ^{1}H RMN: \delta 1,4 (6H, d); 2,5 (2H, m); 3,25 (2H, t); 4,2-4,4 (1H, m); 5,4 (1H, m); 8,45 (1H, s).
(ii)
3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-etoxi-1,2,4-triazina (compuesto XX.218). M^{+} = 247; ^{1}H RMN: \delta 1,43 (3H, t); 2,50 (2H, m); 3,26 (2H, t); 4,2-4,4 (1H, m); 4,46 (2H, c); 8,5 (1H, s).
Ejemplo XX.6
Este ejemplo ilustra un procedimiento en 2 etapas usado para la preparación de los compuestos XX.52 y XX.116 como una mezcla 1:1.
Etapa 1 3-(4-bromo-4,4-difluorobutiltio)-5-metil-1,2,4-triazina y 3-(4-bromo-4,4-difluorobutiltio)-6-metil-1,2,4-triazina
Se agitaron conjuntamente metanosulfonato de 4-bromo-4,4-difluorobutilo (1 g) y tiosemicarbazida (0,475 g) y se calentaron a reflujo en etanol (20 cm^{3}) durante 5 horas. La GC indicó el consumo completo del metanosulfonato. La mezcla se dejó enfriar y se le añadieron agua (3 cm^{3}) y bicarbonato sódico (1 g) (efervescencia). Después, se añadió una solución al 40% en peso de aldehído pirúvico (1 cm^{3}) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La TLC mostró que se había formado el producto. Se extrajo en acetato de etilo y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un aceite (1,209 g). Este producto intermedio se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1:4 de acetato de etilo:hexano y dio un aceite amarillo (0,464 g) que tenía ^{1}H RMN: \delta 2,08-2,20 (2H, m); 2,48-2,62 (2H, m); 2,52 y 2,66 (3H total, cada uno s); 3,28-3,38 (2H, m); 8,28 y 8,84 (1H total, cada uno s), indicando que era aproximadamente una mezcla 1:1 de los isómeros 5- y 6-metilo.
Etapa 2 3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-metil-1,2,4-triazina y 3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-6-metil-1,2,4-triazina
La mezcla de los productos de la etapa 1 (0,46 g) se deshidrobromó usando DBU en un procedimiento análogo al de la etapa 2 del ejemplo XX.4 y el producto (0,253 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano. En estas condiciones, los isómeros 5- y 6-metilo fueron inseparables y se obtuvieron 0,232 g de un aceite amarillo que tuvo M^{+} = 217; ^{1}H RMN: \delta 2,44-2,54 (2H, m); 2,50 y 2,66 (3H total, cada uno s); 3,26-3,34 (2H, m); 4,22-4,40 (1H, m); 8,28 y 8,82 (1H total, cada uno s); esto indicó que era una mezcla 1:1 del compuesto XX.52 y el compuesto XX.116.
El compuesto XX.251 de acuerdo con la invención se preparó usando el procedimiento anterior pero tomando ciclohexano-1,2-diona en la etapa 1 en lugar de aldehído pirúvico. ^{1}H RMN: \delta 1,86-1,98 (4H, m); 2,42-2,54 (2H, m); 2,84-2,92 (2H, m); 3,04-3,12 (2H, m); 3,28 (2H, t); 4,22-4,38 (1H,m); (aceite).
Ejemplo XX.7
Este ejemplo ilustra un procedimiento alternativo usado para la preparación de los compuestos XX.52 y XX.116 en forma de una mezcla separable cromatográficamente.
Se agitaron conjuntamente 4-metil-bencenosulfonato de 4,4-difluorobut-3-enilo (1 g) y tiosemicarbazida (0,4 g) y se calentaron a reflujo en etanol (20 cm^{3}) durante 6 horas. La mezcla se dejó enfriar durante una noche, con lo que fue evidente el precipitado amarillo cristalino del compuesto S-alquilado. Éste no se aisló, pero el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo (1,3 g) se trató con bicarbonato sódico (0,928 g), agua (3 cm^{3}) y etanol (20 cm^{3}). Después, se añadió una solución al 40% en peso de aldehído pirúvico (0,9 cm^{3}) (ligera efervescencia) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vertió en agua y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 porciones). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar una goma parda (0,85 g). La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano dio una fracción que se identificó como el compuesto XX.116 (0,05 g) (que contenía el 10% del compuesto XX.52 por RMN). La elución continuada dio una fracción mixta que contenía aproximadamente una mezcla 1:1 de los compuestos XX.52 y XX.116 (0,16 g) y después una fracción identificada como el compuesto XX.52 (0,1 g). (que contenía el 15% del compuesto XX.116 por RMN).
Ejemplo XX.8
Este ejemplo ilustra un procedimiento general para la preparación en 2 etapas de los compuestos de acuerdo con la invención por reacción de tiosemicarbazida con 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno y después la ciclación del intermedio con un compuesto de 1,2-dicarbonilo, como se demuestra mediante la siguiente preparación de 3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,2,4-triazina (compuesto XX.137).
Se agitó tiosemicarbazida (2,6 g) con 4-bromo-1,1-difluorobut-1-eno en etanol (75 cm^{3}) y la mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadieron glioxal (4,2 g de una solución acuosa al 40%) e hidrogeno carbonato sódico (7,37 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua y el producto se extrajo en tres porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar una goma parda. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano dio el compuesto XX.137. M^{+} = 203; ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,30 (2H, t); 4,20-4,40 (1H, m); 8,39 (1H, d); 8,95 (1H, d) (aceite).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon usando el procedimiento anterior con el compuesto de 1,2-dicarbonilo apropiado en lugar de glioxal:
(i)
3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-propil-1,2,4-triazina (compuesto XX.27) a partir de 2-oxo-pentanal. M^{+} = 245; ^{1}H RMN: \delta 1,0 (3H, t); 1,7-1,85 (2H,m); 2,45-2,55 (2H, m); 2,6 (2H, t); 3,3 (2H, t); 4,2-4,4 (1H, m); 8,8 (1H, s) (aceite). Esta preparación también dio el compuesto isomérico XX.109; M^{+}= 245; ^{1}H RMN: \delta 1,0 (3H, t); 1,75-1,9 (2H, m); 2,45-2,55 (2H, m); 2,9 (2H, t); 3,3 (2H, t); 4,2-4,4 (1H, m); 8,25 (1H, s) (aceite), siendo el último isómero, de elución más rápida, en la cromatografía aproximadamente un 8% de la mezcla que se produjo.
(ii)
3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-etil-1,2,4-triazina (compuesto XX.30) a partir de 2-oxo-butanal. M^{+} = 231; ^{1}H RMN: \delta 1,3-1,4 (3H, t); 2,45-2,55 (2H, m); 2,75-2,85 (2H, c); 3,25-3,35 (2H, t); 4,2-4,4 (1H, m); 8,85 (1H, s) (aceite). El compuesto isomérico XX.110 se detectó en la mezcla de reacción pero no se aisló. Sin embargo, fue el producto principal de la ciclación cuando se usó 1,1-dietoxi-butan-2-ona en lugar de 2-oxo-butanal. La formación de imina inicial en agua seguido de ciclación en acetona acuosa catalizada con tosilato de piridinio dio el compuesto XX.1110. M^{+} = 231; ^{1}H RMN: \delta 1,4 (3H, t); 2,50 (2H, m); 2,95 (2H, c); 3,3 (2H, t); 4,2-4,4 (1H, m); 8,29 (1H, s) (aceite).
(iii)
3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-6-metil-1,2,4-triazina-5(4H)-ona (compuesto XX.226) a partir de ácido pirúvico. M^{+} = 233; ^{1}H RMN (DMSO- d_{6}): \delta 2,05 (3H, s); 2,30 (2H, m); 3,12 (2H, t); 4,4-4,6 (1H, m) (goma).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon usando el procedimiento anterior con un aldehído de 2,2-dicloro en lugar de glioxal:
(iv)
3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-(1-metil-etil)-1,2,4-triazina (compuesto XX.15). M^{+} = 245; ^{1}H RMN: \delta 1,32 (6H, d); 2,50 (2H, m); 3,0 (1H, m); 3,3 (2H, t); 4,20-4,40 (1H, m); 8,82 (1H, s) (aceite) y el isómero cromatográficamente de elución más rápida 3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-6-(1-metil-etil)-1,2,4-triazina (compuesto XX.98). M^{+} = 245; ^{1}H RMN: \delta 1,4 (6H, d); 2,50 (2H, m); 3,18-3,35 (3H, m); 4,20-4,40 (1H, m); 8,30 (1H, s) (aceite) a partir de 2,2-dicloro-3-metil-butanal.
Ejemplo XX.9
Este ejemplo ilustra una preparación de 5-diclorometil-3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,2,4-triazina (Compuesto XX.65) a partir del compuesto XX.52.
El compuesto XX.52 (3,1 g) y N-clorosuccinimida (2 g) se agitaron y se calentaron conjuntamente a reflujo en tetracloruro de carbono (40 cm^{3}) durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo alquitranoso obscuro se suspendió en éter dietílico (40 cm^{3}) y se pasó a través de un lecho de adyuvante de filtro hi-flo. El material insoluble se lavó con más éter dietílico y las soluciones combinadas se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con 1:1 de éter dietílico:hexano y las fracciones que contenían el producto se evaporaron a presión reducida y se purificaron adicionalmente por tlc preparativa, eluyendo con éter dietílico al 30% en hexano para dar el compuesto XX.65 (0,2 g). ^{1}H RMN: \delta 2,50 (2H, m); 3,3 (2H, t); 4,20-4,40 (1H, m); 6,50 (1H, s); 9,37 (1H, s); (aceite).
Ejemplo XX.10
Este ejemplo ilustra una preparación de 3-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-propil-1,2,4-triazina (compuesto
XX.28) a partir del compuesto XX.27.
El compuesto XX.27 (0,2 g) se agitó a 5ºC en diclorometano (5 cm^{3}) y se le añadió ácido 3-cloro perbenzoico (0,282 g, 2 equiv.). Se continuó agitando durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y le producto se extrajo en diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada y se secó (MgSO_{4}). Después de la filtración y de la concentración por evaporación a presión reducida se obtuvo un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 3:7 de acetato de etilo:hexano como eluyente para dar el compuesto XX.28 (0,187 g). M^{+} = 277; ^{1}H RMN: \delta 1,0-1,1 (3H, t); 1,8-1,95 (2H, m); 2,6-2,7 (2H,m); 2,9-3,0 (2H, t); 3,7-3,8 (2H, t); 4,2-4,4 (1H, m); 9,3 (1H, s); (aceite).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se prepararon por el procedimiento anterior, usando 1,75 equivalentes de oxidante:
(i)
3-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-5-metil-1,2,4-triazina (compuesto XX.53); M^{+} = 233; ^{1}H RMN: \delta 2,35-2,7 (2H, m); 2,75 (3H, s); 3,2-3,4 (2H,m); 4,2-4,35 (1H, m); 9,25 (1H, s); (aceite) y 3-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-metil-1,2,4-triazina (compuesto XX.54); MH^{+} = 250; ^{1}H RMN: \delta 2,6-2,7 (2H, m); 2,8 (3H, s); 3,7-3,8 (2H, t); 4,25-4,4 (1H, m); 9,35 (1H, s); (aceite) a partir del compuesto XX.52.
(ii)
3-(4,4-diflurobut-3-enilsulfinil)-6-metil-1,2,4-triazina (compuesto XX.117); MH^{+} = 234; ^{1}H RMN: \delta 2,3-2,75 (2H, m); 2,85 (3H, s); 3,2-3,4 (2H, m), 4,15-4,3 (1H, m); 8,7 (1H, s); (aceite) y 3-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-6-metil-1,2,4-triazina (compuesto XX.118); MH^{+} = 250; ^{1}H RMN: \delta 2,6-2,7 (2H, m); 2,9 (3H, s); 3,65-3,75 (2H, t); 4,2-4,4 (1H, m); 8,75 (1H, s); (aceite) a partir del compuesto XX.116.
Ejemplo XXI.1
Este ejemplo ilustra una preparación de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3,5-triazina (compuesto XXI.1).
Se calentaron a reflujo conjuntamente (4,4-difluorobut-3-enil)-tiourea (como su sal 4-metil-bencenosulfonato) (0,9 g) y 1,3,5-triazina (0,216 g) en etanol (20 cm^{3}) durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró por evaporación para dar un sólido que se trituró con hexano. El material soluble en hexanos se recuperó por evaporación a presión reducida. Esto dio el compuesto XX.1 (0,4 g); ^{1}H RMN: \delta 2,45 (2H, m); 3,20 (2H, t); 4,20-4,40 (1H, m); 8,82 (2H, s); (aceite).
Los compuestos de fórmula (I) son nematocidas y pueden usarse para controlar nematodos en plantas. De esta manera, en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para destruir o controlar nematodos, que comprende aplicar un compuesto de fórmula (I) al nematodo.
El término ``controlar'' incluye los efectos no letales que previenen las lesiones en la planta hospedadora y limitan el aumento de la población de nematodos. Los efectos pueden ser el resultado de una desorientación, inmovilización o prevención o inducción de la eclosión inducidas por un agente químico. El tratamiento químico también puede tener efectos perjudiciales sobre el desarrollo o la reproducción de los nematodos.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse tanto contra nematodos que parasitan las plantas como contra nematodos que viven libremente en el substrato.
Son ejemplos de nematodos que parasitan las plantas: ectoparásitos, por ejemplo, Xiphinema spp., Longidorus spp., y Trichodorus spp.; semiparásitos, por ejemplo, Tylenchulus spp.; endoparásitos migratorios, por ejemplo, Pratylenchus spp., Radopholus spp. y Scutellonema spp.; parásitos sedentarios, por ejemplo, Heterodera spp., Globodera spp, y Meloidogyne spp.; y endoparásitos de tallos y hojas, por ejemplo, Ditylenchus spp., Aphelenchoides spp. y Hirshmaniella spp.
Los compuestos de fórmula (I) también presentan actividad contra diferentes tipos de nematodos, incluyendo nematodos de quistes.
Los compuestos de la presente invención también presentan actividad contra otras plagas de cultivos agrícolas en crecimiento y almacenados, bosques, cultivos de invernadero, plantas ornamentales, cultivos de vivero, productos alimentarios almacenados y productos de fibra. Estas plagas incluyen:
Heteroptera/Homoptera, incluyendo Myzus persicae, Aphis gossypii, Aphis fabae, Rhopalosiphum padi, Aonidiella spp., Trialeurodes spp., Bemisia tabaci, Nilaparvata lugens, Nephotettix cincticeps, Nezara viridula, Dysdercus suturellus, Dysdercus fasciatus, y Lygus lineoralis. Diptera, incluyendo Ceratitis capitata, Tipula spp., Oscinella frit, Liriomyza spp., Delia spp., y Peromya spp.
Lepidoptera, incluyendo Pieris brassicae, Plutella xylostella, Spodoptera littoralis y otras especies de Spodoptera, Heliothis virescens y otros Heliothis y Helicoverpa spp., y Chilo partellus.
Coleoptera, incluyendo Phaedon cochleariae, Diabrotica spp., Agrotis spp., y Leptinotarsa decemlineata.
Blattodea, incluyendo Blattella germanica, Periplaneta americana, y Blatta orientalis.
Orthoptera, incluyendo Chortiocetes terminifera, Schistocerca spp., Locusta spp. y Scapteriscus spp.
Ácaros, incluyendo Panonychus ulmi, Panoychus citri, Tetranychus urticae, Tetranychus cinnabarinus, Phyllocoptruta oleivora y Brevipalpus spp.
Los compuestos también pueden usarse contra plagas del ganado, domésticas, y de la salud pública y animal, tales como:
Siphonaptera, incluyendo Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis, Xenopsylla cheopis y Pulex irritans.
Mallophaga, incluyendo Menopon gallinae y Cuclotogaster heterographus.
Anoplura, incluyendo Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus humanus y Phthirus pubis.
\newpage
Diptera, incluyendo Musca domestica, Aedes aegypti, Anopheles gambiae, Culex quinquefasciatus, Chrysops discalis y Tabanus nigrovittatus.
Sarcophagidae, incluyendo Sarcophaga haemorrhoidalis y Wohlfahrtia magnifica.
Calliphoridae, incluyendo Lucilia cuprina y Cordylobia anthropophaga.
Oestridae, incluyendo Oestrus ovis.
En general, los compuestos pueden usarse para combatir y controlar plagas perjudiciales y/o asociadas con la transmisión de enfermedades del ser humano y de los animales. Las plagas que pueden combatirse y controlarse por medio del uso de los compuestos de la invención incluyen nematodos parasitarios de animales, incluyendo mamíferos, que pueden encontrarse en el tracto gastrointestinal, en las vías de paso de aire o los vasos sanguíneos del tracto respiratorio y en el corazón, junto con los vasos sanguíneos asociados.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse para tratar vertebrados, tales como mamíferos (por ejemplo, el ser humano, cerdos, ovejas, vacas, caballos, gatos y perros), pájaros (por ejemplo, pollos, patos, pavos, gansos, canarios y periquitos), y peces (por ejemplo, salmón, trucha y peces ornamentales).
Los nematodos y otras plagas pueden destruirse/controlarse por medio de la aplicación de una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos de la presente invención en el medio de la plaga, en el área a proteger, así como directamente sobre las plagas.
Para aplicar el compuesto en el sitio de la plaga de un nematodo, insecto o ácaro, o en una planta susceptible al ataque por la plaga del nematodo, insecto o ácaro, el compuesto habitualmente se formula en una composición que incluye, además del compuesto de fórmula (I), materiales diluyentes o excipientes inertes adecuados, y/o agentes tensioactivos. De esta manera, en dos aspectos adicionales de la invención, se proporciona una composición nematocida, insecticida o acaricida que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define en este documento y un material diluyente o excipiente inerte y, opcionalmente, un agente tensioactivo.
La cantidad de composición aplicada generalmente para el control de las plagas de nematodos da una proporción de ingrediente activo de 0,01 a 10 kg por hectárea, preferiblemente de 0,1 a 6 kg por hectárea.
Las composiciones pueden aplicarse al substrato, a la planta, a las semillas o a otro área a proteger, en el sitio de las plagas o en el hábitat de las plagas, en forma de polvos de espolvoreo, polvos humectables, granulados (de liberación lenta o rápida), concentrados de emulsión o suspensión, soluciones líquidas, emulsiones, recubrimientos para semillas, formulaciones de niebla/humo o composiciones de liberación controlada, tales como gránulos microencapsulados o suspensiones.
Los polvos de espolvoreo se formulan mezclando el ingrediente activo con uno o más vehículos y/o diluyentes sólidos finamente divididos, por ejemplo, arcillas naturales, caolín, pirofilita, bentonita, alúmina, montmorillonita, tierra de batán, yeso, tierra de diatomeas, fosfatos cálcicos, carbonatos cálcicos y magnésicos, azufre, cal, harinas, talco y otros vehículos sólidos orgánicos e inorgánicos.
Los granulados se forman absorbiendo el ingrediente activo en un material granulado poroso, por ejemplo piedra pómez, arcillas de attapulgita, tierra de fuller, tierra de batán, tierra de diatomeas, mazorcas de maíz trituradas y similares, o en materiales de núcleo duro tales como arenas, silicatos, carbonatos minerales, sulfatos, fosfatos o similares. Los agentes que se usan comúnmente para ayudar a la impregnación, unión o recubrimiento de los soportes sólidos incluyen disolventes de petróleo alifáticos y aromáticos, alcoholes, poli(acetatos de vinilo), poli(alcoholes vinílicos), éteres, cetonas, ésteres, dextrinas, azúcares y aceites vegetales, con el ingrediente activo. También pueden incluirse otros aditivos, tales como agentes emulsionantes, agentes humectantes o agentes dispersantes.
También pueden usarse formulaciones microencapsuladas (suspensiones de microcápsulas CS) u otras formulaciones de liberación controlada, particularmente para la liberación lenta durante un período de tiempo, y para el tratamiento de las semillas.
Como alternativa, las composiciones pueden estar en forma de preparaciones líquidas a usar como baños, aditivos de irrigación o pulverizaciones, que generalmente son dispersiones o emulsiones acuosas del ingrediente activo en presencia de uno o más agentes humectantes, agentes dispersantes o agentes emulsionantes (agentes tensioactivos) conocidos. Las composiciones que se van a usar en forma de dispersiones o emulsiones acuosas generalmente se suministran en forma de un concentrado emulsionable (EC) o un concentrado en suspensión (SC) que contiene una alta proporción del ingrediente o los ingredientes activos. Un EC es una composición líquida homogénea, que normalmente contiene el ingrediente activo disuelto en un disolvente orgánico substancialmente no volátil. Un SC es una dispersión de partículas de pequeño tamaño de un ingrediente activo sólido en agua. Para aplicar los concentrados, se diluyen en agua y normalmente se aplican por medio de una pulverización al área a tratar. Para fines agrícolas u hortícolas, es particularmente útil una preparación acuosa que contiene entre un 0,0001% y un 0,1% en peso del ingrediente activo (aproximadamente equivalente a 5-2000 g/ha).
Los disolventes líquidos adecuados para los EC incluyen metil cetona, metil isobutil cetona, ciclohexanona, xilenos, tolueno, clorobenceno, parafinas, queroseno, aceites blancos, alcoholes (por ejemplo, butanol), metilnaftaleno, trimetilbenceno, tricloroetileno, N-metil-2- pirrolidona y alcohol tetrahidrofurfurílico (THFA).
Los agentes humectantes, agentes dispersantes y agentes emulsionantes pueden ser de tipo catiónico, aniónico o no iónico. Los agentes adecuados del tipo catiónico incluyen, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternarios, por ejemplo bromuro de cetiltrimetil amonio. Los agentes adecuados del tipo aniónico incluyen, por ejemplo, jabones, sales de monoésteres alifáticos de ácido sulfúrico, por ejemplo lauril sulfato sódico, sales de compuestos aromáticos sulfonados, por ejemplo dodecilbencenosulfonato sódico, lignosulfonato sódico, cálcico o amónico, o butilnaftaleno sulfonato, y una mezcla de las sales de sodio de diisopropil- y triisopropilnaftaleno sulfonatos. Los agentes adecuados del tipo no iónico incluyen, por ejemplo, los productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes grasos tales como alcohol oleílico o alcohol cetílico, o con alquil fenoles tales como octil fenol, nonil fenol y octil cresol. Otros agentes no iónicos son los ésteres parciales derivados de ácidos grasos de cadena larga y anhídridos de hexitol, los productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, y las lecitinas.
A menudo se requiere que estos concentrados soporten un almacenamiento durante períodos prolongados y que, después de tal almacenamiento, puedan diluirse con agua para formar preparaciones acuosas que permanezcan homogéneas durante un período de tiempo suficiente como para permitir que puedan aplicarse por medio de un equipo de pulverización convencional. Los concentrados pueden contener un 1-85% en peso del ingrediente o ingredientes activos. Cuando se diluyen para formar preparaciones acuosas, tales preparaciones pueden contener cantidades variables del ingrediente activo dependiendo del fin para el que se vayan a usar.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden formularse como polvos (tratamiento seco de semillas DS o polvo dispersable en agua WS) o líquidos (concentrados fluidos FS, tratamiento líquido de semillas LS), o como suspensiones de microcápsulas CS para usarse en el tratamiento de semillas. Las formulaciones pueden aplicarse a las semillas por técnicas convencionales y por los medios de tratamiento de semillas convencionales. En el uso, las composiciones se aplican a los nematodos, al sitio de los nematodos, al hábitat de los nematodos o a plantas en crecimiento propensas a la infestación por los nematodos, por cualquiera de los medios conocidos de aplicación de composiciones pesticidas, por ejemplo, por espolvoreo, pulverización o incorporación de granulados.
Los compuestos de la invención pueden ser el único ingrediente activo de la composición o, cuando sea apropiado, pueden mezclarse con uno o más ingredientes activos adicionales tales como nematocidas o agentes que modifican el comportamiento de los nematodos, tales como factores de la eclosión, insecticidas, agentes sinérgicos, herbicidas, fungicidas o reguladores del crecimiento de las plantas.
Otros ingredientes activos adicionales adecuados para incluirse en mezcla con los compuestos de la invención pueden ser compuestos que amplíen el espectro de actividad de los compuestos de la invención o aumenten su persistencia en la localización de la plaga. Pueden tener un efecto sinérgico sobre la actividad del compuesto de la invención o complementar la actividad, por ejemplo, aumentando la velocidad del efecto o superando la repelencia. Adicionalmente, las mezclas multicomponentes de este tipo pueden ayudar a solucionar o prevenir el desarrollo de resistencia a los componentes individuales.
El ingrediente activo adicional particular incluido dependerá de la utilidad deseada de la mezcla y del tipo de acción complementaria requerida. Los ejemplos de insecticidas adecuados incluyen los siguientes:
a)
piretroides, tales como permetrin, esfenvalerato, deltametrin, cihalotrin, en particular, lambda-cihalotrin, bifentrin, fenpropatrin, ciflutrin, teflutrin, piretroides inocuos para los peces, por ejemplo, etofenprox, piretrina natural, tetrametrin, s-bioalletrin, fenflutrin, pralletrin y carboxilato de 5-bencil-3-furilmetil-(E)-(1R,3S)-2,2-dimetil-3-(2-oxotiolan-3-ilidenometil) ciclopropano;
b)
organofosfatos tales como profenfos, sulprofos, metil paration, azinfos-metil, demeton-s-metil, heptenofos, tiometon, fenamifos, monocrotofos, triazofos, metamidofos, dimetoato, fosfamidon, malation, cloropirifos, fosalona, terbufos, fensulfotion, fonofos, forato, foxim, pirimifos-metil, pirimifos-etil, fenitrotion o diazinon;
c)
carbamatos (incluyendo aril carbamatos) tales como pirimicarb, cloetocarb, carbofuran, furatiocarb, etiofencarb, aldicarb, tiofurox, carbosulfan, bendiocarb, fenobucarb, propoxur u oxamilo;
d)
benzoil ureas tales como triflumuron o clorofluazuron;
e)
compuestos orgánicos de estaño tales como cihexatin, óxido de fenbutatin, azociclotin;
f)
macrólidos tales como avermectinas o milbemicinas, por ejemplo, tales como abamectina, ivermectina y milbemicina;
g)
hormonas y feromonas;
h)
compuestos de organocloro tales como haxacloruro de benceno, DDT, endosulfan, clordano o dieldrin;
i)
amidinas tales como clordimeform o amitraz
j)
agentes fumigantes; y
k)
nitrometilenos tales como imidacloprid.
Además de las clases químicas de insecticidas principales indicadas anteriormente, en la mezcla pueden emplearse otros insecticidas con dianas particulares si es apropiado para la utilidad deseada de la mezcla. Por ejemplo, pueden emplearse insecticidas selectivos para cultivos particulares, por ejemplo, insecticidas específicos para perforadores del tallo para uso en arroz, tales como cartap o buprofezin. Como alternativa, en las composiciones también pueden usarse insecticidas específicos para especies/fases de insectos particulares, por ejemplo, ovo-larvicidas tales como clofentezina, flubenzimina, hexitiazox y tetradifon, motilicidas tales como dicofol o propargita, acaricidas generales tales como bromopropilato, clorobencilato o reguladores del crecimiento tales como hidrametilnon, ciromazina, metopreno, clorfluazuron y diflubenzuron.
Los ejemplos de agentes sinérgicos adecuados para uso en las composiciones incluyen butóxido de piperonilo, sesamax, safroxan y dodecil imidazol.
Los herbicidas, fungicidas y reguladores del crecimiento de las plantas adecuados para incluirse en las composiciones dependerán de la diana deseada y del efecto requerido.
Un ejemplo de un herbicida selectivo de arroz que puede incluirse es propanilo, un ejemplo de un regulador del crecimiento de las plantas para uso en el algodón es ``Pix'', y los ejemplos de fungicidas para uso en arroz incluyen blasticidas tales como blasticidina-S. La relación entre el compuesto de la invención y el otro ingrediente activo en la composición dependerá de varios factores que incluyen el tipo de diana, el efecto requerido de la mezcla etc. Sin embargo, en general, el ingrediente activo adicional de la composición se aplicará a aproximadamente la proporción en la que se emplea habitualmente, o en una proporción ligeramente menor si existe sinergia.
Ejemplo 1
La actividad de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención se determinó usando una diversidad de plagas. Las plagas se trataron con una composición líquida que contenía 500 partes por millón (ppm) en peso del compuesto a menos que se indique otra cosa. Las composiciones se prepararon disolviendo el compuesto en una mezcla de acetona:etanol (50:50) y diluyendo las soluciones con agua que contenía un 0,05% en peso de un agente humectante vendido con el nombre comercial ``Synperonic'' NP8 hasta que la composición líquida contenía la concentración requerida del compuesto. ``Synperonic'' es una marca comercial registrada.
El procedimiento de ensayo adoptado con respecto a cada plaga fue básicamente el mismo y comprendía mantener varias de las plagas en un medio que normalmente era una planta hospedadora o un producto alimentario del que se alimenta la plaga, y tratar el medio, la plaga o ambos con las composiciones. Después se evaluó la mortalidad de las plagas a períodos que varían habitualmente de 1 a 3 días después del tratamiento.
En la tabla A se presentan los resultados de los ensayos para cada uno de los compuestos. Los resultados indican una calificación de mortalidad designada A, B o C, donde A indica una mortalidad menor del 40%, B indica una mortalidad del 40 al 79% y C indica una mortalidad del 80 al 100%; - indica que el compuesto no se ensayó o no se obtuvo un resultado significativo.
En la tabla B se proporciona información con respecto a la especie de plaga, el medio de mantenimiento o el producto alimentario, y el tipo y duración del ensayo. Las especies de plagas se designan por un código de una letra.
TABLA A
Compuesto Especie (véase la Tabla B)
Nº TU MPa MD HV SE DB
III.1 A C A A A B
III.2 C C A C A -
III.3 A C A A A -
III.4 A A A A A -
III.5 A A A A A -
III.6 A A A C A -
III.7 A A A B A -
III.8 A A A A A -
III.9 B C A A A -
III.10* A C A B A -
TABLA A (continuación)
Compuesto Especie (véase la Tabla B)
Nº TU MPa MD HV SE DB
III.11* A A A A A -
III.12* B A A A A -
IV.1 C C A C B C
IV.2 C C A C B C
IV.3 C C A B A B
IV.7 C C A C A -
IV.8 C C A C A -
IV.9 C C A C A -
IV.10 C C - B A -
IV.23 C C A C B -
IV.24 C C A A A -
IV.26 C C A A A -
V.2 C C A C C -
V.12 C C A C A -
V.15 C C A A A -
VI.1 A C A A A -
VI.4 A A A A A -
VI.5 C C A A A -
VI.6 C A A A A -
VI.13 B C - A A -
VI.14 C C - A A -
VI.15 A C - A A -
VI.16 C C - B A -
VI.18 C C A B A C
VI.19 C C B B A A
VI.20 C C A A A C
VI.25 C C A B A -
VI.31 C C A A A -
VI.32 C C A A A -
VI.36 C A A A A -
VI.37 C C A A A -
VI.38 C C A A A -
VI.40 C C A C A -
VII.1 C C B A A B
VII.2 C C A C B -
VII.3 C A A B A -
VII.4 A B A A A -
VII.6 C C A B A -
VII.7 C C A C A -
VII.8 C C A A A -
VII.9 C C A B A -
VII.10 C B A B A -
VII.11 C C A B A -
VII.13 C C A B A -
VII.14 C C A A A -
VII.15 C C A B A -
VII.16 C C A A A -
VII.17 C C A A A C
VII.21 B C A A A -
VII.23 A B A A A -
VII.24 A C A A A -
VII.25 C C A C A -
TABLA A (continuación)
Compuesto Especie (véase la Tabla B)
Nº TU MPa MD HV SE DB
VII.26 C C A B A -
VII.27 C C - A A -
VII.28 C C - A A -
VII.32 C C A C A -
VII.36 C C A B A -
VII.41 C C A C A -
VII.43 C C A B A -
VII.45 C C A C A -
VII.47 C C A C A -
VII.52 C C A A B -
VII.53 C C A A A -
VII.56 C C A C A -
VII.82 C C A B A -
VII.83 A C - C A -
VII.84 A C - A A -
VII.90 C C A B A -
VII.94 C C A C A -
VII.98 C C A C A -
VII.102 A A A A A -
VII.114 C A A A A -
VII.115 A C A A A -
VII.116 B A A A A -
VII.128 C C A A A -
VII.130 C C - A A -
VII.134 A A A C A A
IX.31 C C A A A -
IX.33 A A A A A -
IX.34 B C A A A -
IX.36 A C A A A -
IX.37 C C A A B -
IX.40 A A A A A -
IX.42 A A A A A -
IX.55 C A A A A -
IX.61 A C A A A -
IX.73 C C A A C -
IX.75 C C A A A -
IX.82 C C A C B -
IX.84 C A A C A -
IX.124 C A A A A -
IX.126 A A A A A -
X.3 C C A C C -
X.26 C C A C A -
X.32 C A A A A -
XI.5 C C A C C C
XI.9 A A A A A -
XI.11 C C A C A -
XI.23 C C A C A -
XI.24 A C A A A -
XI.25 C C A B A -
XI.30 A C A A A -
XI.31 A C A A A -
XI.34 C C A B A -
TABLA A (continuación)
Compuesto Especie (véase la Tabla B)
Nº TU MPa MD HV SE DB
XI.35 C C A C A -
XI.36 C C A C A -
XI.38 C C A C A -
XI.40 C C A A A C
XI.87 C C A C A -
XI.102 B C A A A -
XI.108 B C A B A -
XI.109 C A A C B -
XI.110 C C A B A -
XI.125 C C A C A -
XI.127 C C A B B B
XII.1 C C A C B -
XII.3 C C A C C B
XII.4 C C A B A C
XII.5 C C A A A B
XII.8 C C A A A -
XII.9 A B A B A -
XII.11 C C A B A -
XII.12 C C A B A -
XII.13 C C A B A -
XII.14 C C A C A -
XII.15 C C A A A -
XII.19 C C A A B -
XII.23 C C A C A -
XII.25 C C A C A -
XII.26 C C A B A -
XII.27 C C A A A -
XII.28 C C A C A -
XII.29 C C A C A -
XII.30 C C A B A -
XII.31 C C A A A -
XII.32 C C A C A -
XII.33 C C A C A -
XII.35 C C A A A -
XII.49 C C A C A -
XII.51 C C A C A -
XII.54 C C A C A -
XII.55 C A A C A -
XII.68 C A A A A -
XII.68 C A A A A -
XII.128 C C A B C -
XII.129 C C A C A -
XII.130 B C A A A -
XII.131 C C A C A -
XII.132 C C A B C -
XII.133 C C A A A -
XII.134 C C A C B -
XII.142 C C A C A -
XII.143 C B A A A -
XII.144 C C A B A -
XII.145 C C A C A -
XII.146 B C A A A -
TABLA A (continuación)
Compuesto Especie (véase la Tabla B)
Nº TU MPa MD HV SE DB
XII.147 C C A A A -
XII.148 C C A C A -
XIII.1 C A A B A -
XIII.2 C C A C A -
XIII.3 C C A B A -
XIII.4 C C A A A -
XIII.6 C A A C A -
XIII.7 C C A C A -
XIII.9 C C A C A -
XIII.10 C C A B A -
XIII.11 C C A A A -
XIII.14 A A A A A -
XIII.15 C C A A A -
XIII.16 C A A B A -
XIII.17 C C A C A -
XIII.18 C C A B A -
XIII.20 C C A B A -
XIII.24 C C A B A -
XIII.27 C A A C A -
XIII.28 C C A B A -
XIII.29 C C A B A -
XIII.40 C C A C A B
XIII.41 C C A C A -
XIII.42 C C A C A -
XIII.45 C C A A A -
XIII.63 A A A A A B
XIII.64 C C A C A -
XIII.65 C C A C A -
XIII.66 C C A B A -
XIII.69 C B A B A -
XIII.70 A C A B A A
XIII.101 C C A A A -
XIII.110 C C A C A C
XIII.114 C C A C A -
XIII.115 C C A C A -
XIII.116 A C A C A -
XIII.117 C C B A B B
XIII.119 B C C C A C
XIII.122 C C A A A -
XIII.124 C C B B A B
XIII.133 C C A C A C
XIII.134 C C A B A B
XIII.143 C A A C A -
XIV.1 C C A C A C
XV.1 C C A C C C
XVI.1 A C A C B -
XVI.2 A A A A A -
XVI.3 C A A C A -
XVI.5 C C A C B -
XVI.6 C C A C A -
XVI.7 A A A A A -
XVI.8 C C A C A -
TABLA A (continuación)
Compuesto Especie (véase la Tabla B)
Nº TU MPa MD HV SE DB
XVI.9 C B A A A -
XVI.10 C C A C B C
XVI.11 A B A A A A
XVI.12 C C A A C -
XVI.13 A A A A A -
XVI.14 A A A A A -
XVI.15 B C A A A -
XVI.16 C C A A A -
XVI.17 C C A A A -
XVI.18 C C A A A -
XVI.19 C A A A A B
XVI.20 A A A A A -
XVI.21 C C A C A -
XVI.22 C A A B A -
XVI.23 A A A B A -
XVI.24 C C A B A -
XVII.1 C C A A A C
XVII.2 C C A A A C
XVII.3 B B C C C C
XVII.4 C C A A A B
XVII.5 C C A A A B
XVII.6 A A A A A A
XVII.7* C C A A A C
XVIII.1* C C A C A C
XVIII.3* A C B A A C
XVIII.4* C C A A C C
XVIII.7 A A A A A C
XVIII.10 C C A B A -
XVIII.13 C C A C C -
XVIII.14 C C A A A -
XVIII.15 C C A B A -
XVIII.16 C C A B B -
XIX.1* C C B C A C
XX.4 C B A C A C
XX.15 C A A A A -
XX.27 C C A B A -
XX.28 C C A A B -
XX.30 C C A A A -
XX.52 C C A B A -
XX.53 C C A C A -
XX.54 C C A B A -
XX.65 C C A A A -
XX.98 C C A A A -
XX.109 C C A C A -
XX.110 C C A A A -
XX.116 C C A B A -
XX.117 C C A C A -
XX.118 C C A C A -
XX.137 C C A B A -
XX.205 C C A C A -
XX.218 C C A C A -
XX.221 C C A C A -
TABLA A (continuación)
Compuesto Especie (véase la Tabla B)
Nº TU MPa MD HV SE DB
XX.226 C A A C C -
XX.227 C C B A A A
XX.231 C C A C A -
XX.247 C C A C A -
XX.251 * C C A A A B
XXI.1 C C B A A A
* El compuesto representa la técnica antecedente
TABLA B
Letras del Especie de ensayo Medio de mantenimiento/ Tipo de Duración
código mantenimiento ensayo (días)
TU Tetranychus urticae Hoja de judía francesa Contacto 3
(araña roja)
MPa Myzus persicae Hoja de col china Contacto 3
(áfido de melocotón verde)
MD Musca domestica Bola de algodón/azúcar Contacto 2
(moscas-adultos)
HV Heliothis virescens Hoja de soja Residual 5
(gusano de los brotes
del tabaco-larva)
SE Spodoptera exigua Hoja de algodón Residual 5
(gusano soldado-larva)
DB Diabrotica balteata Papel de filtro/semilla de Residual 2
(tortuguilla-larva) maíz
``Contacto'' indica que se trataron tanto las plagas como el medio y ``residual'' indica que se trató el medio antes de la infestación con las plagas.
Ejemplo 2
Este ejemplo ilustra adicionalmente la actividad pesticida de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención.
En la tabla C, se proporcionan resultados adicionales para la actividad de compuestos de ensayo contra cuatro especies, a diversas velocidades de aplicación. Los procedimientos de ensayo y los detalles para los ensayos de TU (Tetranychus urticae, contacto), MPa (Myzus persicae, contacto) y DB (Diabrotica balteata, contacto) son como se han descrito en el ejemplo 1 y en la tabla B. Las proporciones de aplicación para cada tipo de ensayo se muestran en el encabezamiento de la tabla. El procedimiento de ensayo para ensayar MPb (Myzus persicae, sistémico) fue el siguiente:
Se evaluó la sistemicidad ascendente de los compuestos de ensayo contra el áfido de la patata y el melocotón, Myzus persicae, mojando el substrato de plantas de rábano de 2-3 semanas de edad (cv. Cherrybelle) a 10 ppm o 2,5 ppm. Se usaron plantas con primeras hojas verdaderas de aproximadamente 2 x 1 cm. Se retiraron los cotiledones, el punto de crecimiento y una hoja verdadera. El substrato se cubrió con una tapa transparente. Se añadieron 12-18 áfidos maduros a cada planta 1 día antes del tratamiento. En el día del tratamiento, cada tiesto se puso en un tiesto de plástico de 250 cm^{3} con una banda de fluón para impedir que se escaparan los áfidos. Cada tiesto se trató con 10 cm^{3} de agente químico en solución acuosa (preparado en etanol al 1% y acetona (1:1) y Synperonic NP8 al 0,01% - ICI Chemicals and Polymers). Cada tratamiento se repitió 3 veces. Las plantas tratadas se transfirieron a una sala de medio constante a 20ºC, con una humedad relativa del 60% y un fotoperíodo de 16 horas. La mortalidad se evaluó 3 y 5 días después del tratamiento.
La actividad contra el nematodo de nudos de raíz, Meloidogyne incognita (MI), se evaluó aplicando el nematocida candidato como una solución de inundación a plantas de pepino de 2 semanas de edad (cultivar Telegraph) e infestando el substrato con nematodos. A cada planta se le añadieron 10 cm^{3} de una solución acuosa del compuesto de ensayo, (preparado en etanol al 1% y acetona (1:1) y Synperonic NP8 al 0,05% - ICI Chemicals & Polymers) de tal forma que la concentración final en el substrato era de 2 ppm. Cada tratamiento se repitió 2 veces. Las plantas de pepino se inocularon 48 horas después del tratamiento con 2 cm^{3} de una suspensión de juveniles recién eclosionados a una concentración de 350 nematodos por cm^{3}. El ensayo se mantuvo a 25ºC con un fotoperíodo de 16 horas durante 9 días. Las raíces de cada planta se evaluaron con respecto al porcentaje de reducción de nudos de la raíz con respecto a un control infestado y no tratado y los resultados se registran en la tabla C como % de reducción de nudos en comparación con el control.
Los resultados de la tabla C para otras cuatro especies distintas de MI se expresan como % de control observado. Un guión indica que el compuesto no se ensayó o que no se obtuvo un resultado significativo.
TABLA C
Compuesto TU MPa MPa MPb MPb DB MI
N° 100 ppm 100 ppm 27 ppm 10 ppm 2,5 ppm 25 ppm 2 ppm
III.1 - - 5 - - - 98
III.2 60 - 58 - 97 - 93
III.3 - - 8 - 41 - 83
III.4 - - - - - - 0
III.5 - - - - - - 30
III.6 - - - - - - 47
III.7 - - - - - - 48
III.8 - - - - - - 0
III.9 - 7 - - - - 88
III.10* - 8 - - - - 51
III.11* - - - - - - 0
III.12* - - - - - - 0
IV.1 100 - 66 92 - 80 0
IV.2 94 - 82 84 - 17 0
IV.3 60 - 8 100 - - 96
IV.7 100 100 - - 100 - 100
IV.8 92 - 81 - 23 - 0
IV.9 93 - 81 - 50 - 0
IV.10 - - - - - - 11
IV.23 - - - 97 - - 99
IV.24 - - - - - - 88
V.2 100 - 84 - 55 - 0
V.6 - - - - - - 72
V.12 100 - 100 - 10 - 0
V.15 49 - 50 - 100 - 92
VI.1 - - 2 - - - 99
VI.4 - - - - 5 - 98
VI.5 84 95 - - 100 - 100
VI.6 - - - 97 - - 77
VI.13 - - - - - - 22
VI.14 - - - - - - 0
VI.15 - - - - - - 72
VI.16 - - - - - - 55
VI.18 73 - 65 60 - 100 95
VI.19 74 - 100 99 - - 100
VI.20 97 - 100 95 97 53 98
VI.25 77 - 15 - 46 - 88
VI.32 28 - 12 - 28 - 100
VI.36 - - - 79 - - 17
VI.37 93 - 100 - 86 - 97
VI.40 92 - 98 - 100 - 92
VII.1 39 - 0 - 51 - 99
VII.2 36 - 39 - 100 - 99
VII.3 45 - - - - - 0
TABLA C (continuación)
Compuesto TU MPa MPa MPb MPb DB MI
N° 100 ppm 100 ppm 27 ppm 10 ppm 2,5 ppm 25 ppm 2 ppm
VII.4 - - 7 - - - 0
VII.6 100 - 98 - 65 - 95
VII.7 99 - 100 - 45 - 98
VII.8 46 - 16 - 4 - 86
VII.9 90 6 - - - - 0
VII.10 37 7 - - - - 0
VII.12 - - - 96 - - 0
VII.14 - - - - - - 91
VII.15 - - - - - - 100
VII.16 88 100 - - 96 - 100
VII.17 90 - 9 - - 60 0
VII.22 - - - - - - 76
VII.23 - - - - - - 68
VII.24 - - 17 - 50 - 98
VII.25 - - - - 98 - 99
VII.26 95 - 30 - 96 - 100
VII.27 - - - - - - 83
VII.28 - - - - - - 66
VII.32 99 - 79 - 49 - 97
VII.36 100 - 100 - 90 - 92
VII.41 100 - 100 - 49 - 96
VII.43 85 100 - - - - 86
VII.45 100 99 - - - - 95
VII.47 - - - - - - 94
VII.52 - - - 41 - - 94
VII.53 - - - 67 - - 99
VII.56 - - - 56 - - -
VII.83 - - - - - - 66
VII.84 - - - - - - 0
VII.90 97 - 92 - 93 - 95
VII.94 72 - 5 - - - 0
VII.98 56 - 11 - - - 0
VII.102 - - - - - - 0
VII.114 - - - 28 - - 50
VII.115 - - - - - - 50
VII.116 - - - - - - 33
VII.128 - - - 44 - - 66
VII.130 - - - - - - 28
VII.134 - - - - - - 100
IX.33 - - - 0 - - 44
IX.34 - - - 0 - - 94
IX.36 - - - 2 - - 0
IX.37 - - - - - - 61
IX.40 - - - 30 - - 50
IX.42 - - - 9 - - 72
IX.55 - - - - - - 83
IX.61 - - - 86 - - 61
IX.73 - - - 100 - - 72
IX.75 - - - - - - 99
IX.82 91 100 - - - - 3
IX.84 97 - - - 100 - 97
IX.124 - - - - - - 65
TABLA C (continuación)
Compuesto TU MPa MPa MPb MPb DB MI
N° 100 ppm 100 ppm 27 ppm 10 ppm 2,5 ppm 25 ppm 2 ppm
IX.126 - - - - - - 94
IX.127 - - - - - - 50
X.3 100 - 100 52 - - 94
X.26 - - - 82 - - 88
X.32 54 - - - - - 96
XI.5 100 - 100 30 - 13 100
XI.9 - - - - 26 - 99
XI.11 84 100 - - 100 - 95
XI.23 40 14 - - 48 - 98
XI.24 - - - - 95 - 86
XI.25 41 100 - - - - 97
XI.30 - 81 - - - - 4
XI.31 - 29 - - - - 14
XI.34 100 100 - - 99 - 100
XI.35 97 100 - - 98 - 98
XI.36 100 100 - - 100 - 92
XI.38 100 100 - - 52 - 93
XI.40 36 - 100 100 95 77 100
XI.87 82 100 - - 92 - 100
XI.102 - - 2 - - - 0
XI.108 - 100 - - 93 - 92
XI.109 100 - - - 35 - 93
XI.110 70 - 96 - 59 - 90
XI.125 100 100 - - 80 - 97
XI.127 100 - 100 26 - - 0
XII.1 86 - 9 - 100 - 95
XII.3 100 - 46 9 65 - 88
XII.4 100 - 93 49 - 67 98
XII.5 37 - 0 72 - - 89
XII.8 59 - 4 - 100 - 96
XII.9 - 42 - - - - 68
XII.11 81 100 - - 50 - 100
XII.12 73 100 - - - - 97
XII.13 43 20 - - - - 76
XII.14 93 100 - - 95 - 93
XII.15 47 11 - - - - 94
XII.19 50 30 - - - - 69
XII.23 95 100 - - 97 - 97
XII.25 100 100 - - 56 - 99
XII.26 73 100 - - 77 - 99
XII.27 - 98 - - - - -
XII.28 100 100 - - - - 84
XII.29 - 100 - - 100 - 99
XII.30 15 100 - - - - 94
XII.31 73 - 22 - 100 - 95
XII.32 100 100 - - 98 - 99
XII.33 45 37 - - - - -
XII.35 100 87 - - 95 - 98
XII.49 38 - 18 - 97 - 95
XII.51 40 8 - - 51 - 91
XII.54 100 80 - - 100 - 98
XII.55 96 - - - 100 - 90
TABLA C (continuación)
Compuesto TU MPa MPa MPb MPb DB MI
N° 100 ppm 100 ppm 27 ppm 10 ppm 2,5 ppm 25 ppm 2 ppm
XII.68 53 - - - - - 0
XII.128 100 100 - - 26 - 61
XII.129 100 100 - - 86 - 89
XII.130 - 77 - - 5 - 87
XII.131 87 - 26 - 54 - 86
XII.132 98 100 - - - - 31
XII.133 99 - 85 - 6 - 0
XII.134 75 - 88 - 97 - 0
XII.142 54 100 - - 92 - 95
XII.143 48 39 - - 65 - 94
XII.144 100 100 - - - - 53
XII.145 - 100 - - 32 - 97
X11.146 - 45 - - - - 69
XII.147 39 56 - - - - 37
XII.148 97 97 - - - - 84
XIII.1 35 - - - - - 89
XIII.2 95 100 - - 100 - 98
XI11.3 79 84 - - 88 - 99
X111.4 100 100 - - 100 - 96
XIII.6 79 - - - 96 - 100
XIII.7 88 100 - - 100 - 99
XIII.9 91 - 100 - 18 - 93
XIII.10 94 - 100 - 32 - 96
XIII.11 94 - 83 - 96 - 92
XIII.14 - - - - 7 - 95
XIII.15 43 77 - - - - 94
XIII.16 89 - - - 89 - 96
XIII.17 74 100 - - 100 - 97
XIII.18 85 100 - - 96 - 99
XIII.20 94 - 90 - 48 - 0
XIII.24 89 100 - - 45 - 100
XIII.27 69 - - - 77 - 99
XIII.28 100 100 - - 100 - 96
XIII.29 95 100 - - 100 - 97
XIII.40 100 - 5 100 100 - 100
XIII.41 100 - 95 - 100 - 96
XIII.42 98 - 35 - 100 - 95
XIII.45 81 - 44 - 91 - 97
XIII.63 - - - 98 - - 100
XIII.64 85 - 97 - 98 97
XIII.65 73 - 42 - 100 - 98
XIII.66 100 93 - - - - 31
XIII.69 84 18 - - - - 63
XIII.70 - - 22 - - - 0
XIII.101 79 98 - - 99 - 100
XIII.110 100 - 64 27 - 79 94
XIII.114 96 100 - - 18 - 97
XIII.115 97 100 - - 45 - 91
XIII.116 - 100 - - 19 - 100
XIII.117 100 - 100 77 - - 100
XIII.119 - - 13 29 82 53 91
XIII.122 95 100 - - 35 - 100
TABLA C (continuación)
Compuesto TU MPa MPa MPb MPb DB MI
N° 100 ppm 100 ppm 27 ppm 10 ppm 2,5 ppm 25 ppm 2 ppm
XIII.124 78 - 12 - - - 0
XIII.133 100 - 100 100 - 50 100
XIII.134 97 - 100 100 - - 100
XIII.143 - - - - - - 41
XIV.1 45 - 15 100 - 33 0
XV.1 82 - 18 80 - 70 91
XVI.1 - 34 - - - - 50
XVI.2 - - - - 7 - 82
XVI.3 59 - - - 97 - 94
XVI.5 56 - 39 - 62 - 100
XVI.6 88 97 - - 96 - 100
XVI.7 - - - - - - 0
XVI.8 42 100 - - - - 89
XVI.9 68 29 - - - - 12
XVI.10 100 - 65 100 - 53 100
XVI.11 - - 2 - - - 0
XVI.12 20 18 - - - - 81
XVI.13 - - - - - - 32
XVI.14 - - - - - - 0
XVI.15 - - 53 - 48 - 94
XVI.16 100 100 - - - - 94
XVI.17 46 45 - - - - 24
XVI.18 25 48 - - - - 43
XVI.19 26 - - - - - 0
XVI.20 - - - - - - 42
XVI.21 82 - 100 - 8 - 100
XVI.22 44 - - - - - 41
XVI.23 - - - - - - 38
XVI.24 81 100 - - 85 - 97
XVII.1 30 - 7 74 - 50 0
XVII.2 24 - 1 - - 27 0
XVII.3 - - 0 - - 87 0
XVII.4 11 - 0 - - - 0
XVII.5 32 - 7 - - - 0
XVII.6 - - - - - - 0
XVII.7* 49 - 7 - - 30 0
XVIII.1 * 95 - 100 35 - 80 92
XVIII.3* - - 45 100 - 23 98
XVIII.4* 96 - 100 15 - 93 94
XVIII.7 - - - - - 83 0
XVIII.10 49 - 65 - 29 - 100
XVIII.13 100 - 74 - 53 - 0
XVIII.14 56 - 7 - - - 0
XVIII.15 62 - 38 - 89 - 100
XVIII.16 55 - 5 - 94 - 100
XIX.1* 100 - 15 30 - 100 82
XX.4 91 - 71 8 - 97 0
XX.15 100 - - - 94 - 100
XX.27 69 96 - - 91 - 100
XX.28 31 85 - - - - 73
XX.30 69 100 - - 91 - 99
TABLA C (continuación)
Compuesto TU MPa MPa MPb MPb DB MI
N° 100 ppm 100 ppm 27 ppm 10 ppm 2,5 ppm 25 ppm 2 ppm
XX.52 63 - 100 - 93 - 96
XX.53 97 100 - - 92 - 100
XX.54 43 3 - - - - 61
XX.65 52 34 - - - - 47
XX.98 85 - - - 95 - 100
XX.109 50 100 - - 100 - 99
XX.110 77 100 - - 95 - 99
XX.116 68 - 71 - 98 - 96
XX.117 100 98 - - 96 - 100
XX.118 34 7 - - - - 21
XX.137 47 - 100 - 94 - 95
XX.205 79 100 - - - - 94
XX.218 81 100 - - - - 97
XX.221 42 - 79 - 92 - 99
XX.226 94 - - - 100 - 97
XX.227 86 - 51 100 - - 100
XX.231 88 - 100 - 52 - 100
XX.247 90 100 - - 100 - 94
XX.251* 18 - 79 26 - - 0
XXI.1 28 - 0 - - - 0
*El compuesto representa la técnica antecedente.
Ejemplo 3
El espectro de actividad nematocida de los compuestos de acuerdo con la invención se investigó en ensayos de contacto en presencia de substrato y una planta hospedadora. Se observó la máxima actividad contra Meloidogyne incognita, Globodera rostochiensis, Pratylenchus brachyurus, Tylenchorhynchus claytoni, Hoplolaimus columbus y Radopholus similis. Se observó una actividad adecuada contra Rotylenchulus reniformis y Belonolaimus longicaudatus.
Los siguientes ejemplos muestran formulaciones adecuadas para aplicar los compuestos de la presente invención. La cantidad de ingrediente se expresa en partes por peso o gramos por litro, según se indique. Un * indica una marca comercial.
Ejemplo 4
Este ejemplo muestra granulados adecuados para la aplicación al substrato. Los granulados pueden obtenerse por técnicas convencionales tales como impregnación, recubrimiento, extrusión o aglomeración.
% p/p
Granulado impregnado: Ingrediente activo 5
Colofonía de madera 2,5
Gránulos de yeso 92,5
(malla 20-40)
Granulado recubierto: Ingrediente activo 0,5
``Solvesso''* 200 0,4
Gránulos de carbonato cálcico 99,1
(malla 30-60)
Granulado de liberación lenta: Ingrediente activo 10
Látex de copolímero de poli(acetato de 5
vinilo/cloruro de vinilo)
Gránulos de attapulgita 85 
\newpage
Ejemplo 5
Este ejemplo muestra formulaciones para uso como una pulverización. Los compuestos pueden formularse como polvos humectables, granulados dispersables en agua, concentrados de suspensión, concentrados emulsionables, emulsiones o suspensiones de microcápsulas para la aplicación en forma diluida con agua.
g/l
Concentrado emulsionable: Ingrediente activo 250
Dodecilbenceno sulfonato cálcico 50
Nonil fenol etoxilato 50
Disolvente de alquilbenceno hasta 1 litro
% p/p
Polvo humectable: Ingrediente activo líquido 40
Dispersante de lignosulfonato 5
Sílice 25
Lauril sulftato sódico 3
Arcilla china (caolín) 27
Suspensión de microcápsulas: Ingrediente activo líquido 250
Tolueno diisocianato 10
Polimetileno polifenil isocianato 20
Nonil fenol etoxilato 6
Dispersante de lignosulfonato 15
Goma xantana 1
Bentonita 10
Biocida ``Proxel''* 0,1
Carbonato sódico 5
Agua hasta 1 litro
Las suspensiones de microcápsulas pueden usarse como una pulverización, una solución de inundación del substrato o como un intermedio para preparar granulados de liberación lenta para la aplicación al substrato.
g/l
Concentrado de suspensión: Ingrediente activo sólido 400
Dispersante de lignosulfonato 50
Lauril sulfato sódico 30
Goma xantana 1
Biocida ``Proxel''* 0,1
Bentonita 10
Agua hasta 1 litro
Ejemplo 6
Este ejemplo muestra formulaciones adecuadas para uso como tratamientos de semillas en la maquinaria de aplicación convencional.
% p/p
Tratamiento seco de semillas: Ingrediente activo 20
Dodecil benceno 3
Rubine Toner (colorante) 2,7
Talco 53,3
Sílice hasta el 100%
El concentrado de suspensión y la suspensión de microcápsulas del ejemplo 5 pueden usarse como concentrados fluidos para el tratamiento de semillas.
Ejemplo 7
Este ejemplo demuestra la formulación de los compuestos para la pulverización electrostática.
g/l
Ingrediente activo 20
N-metilpirrolidona 50
Aceite de soja 120
``Solvesso''* 200 hasta 1 litro
Ejemplo 8
Este ejemplo muestra una formulación adecuada para uso como un cebo.
% p/p
Ingrediente activo 0,25
Azúcar glas 99,65
Hidroxi tolueno butilado 0,10
Ejemplo 9
Este ejemplo muestra una formulación adecuada para uso como un bolo.
mg
Ingrediente activo 1300
Almidón glicolato sódico 300
Celulosa microcristalina 1200
Lactosa 2920
Povidona 250
Estearato de magnesio 30
Ejemplo 10
Este ejemplo muestra una formulación adecuada para uso como una suspensión inyectable.
mg
Ingrediente activo 40
Metabisulfito sódico 1
Polisorbato 80 1
Metil hidroxibenzoato sódico 2
Agua hasta 1 ml
Ejemplo 11
Este ejemplo muestra una formulación adecuada para uso como una solución inyectable.
Mg
Ingrediente activo 20
Citrato sódico 6
Ácido cítrico 1
Cloruro sódico 7
Clorocresol 1
Agua hasta 1 ml
Ejemplo 12
Este ejemplo muestra una formulación adecuada para uso como una suspensión oral.
g
Ingrediente activo 100,0
Polisorbato 80 2,0
Goma xantana 5,0
Dióxido de silicio coloidal 10,0
Hidroxibenzoato de metilo 1,5
Ácido cítrico monohidrato 10,0
Citrato sódico 10,0
Agua purificada hasta 1000,0 ml

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula (I), R-S(O)nCH2CH2CH=CF_{2} o sal del mismo; donde n es 0, 1 ó 2; y R es un grupo de fórmula (III) a (VII) y (XI) a (XXI),
21
donde:
el grupo S(O)nCH2CH2CH=CF2 es al menos uno de R1 (cuando está unido a un átomo de carbono), R2, R3, R4, R5 o R6;
cada uno de R1 (cuando está unido a un átomo de carbono), R2, R3, R4, R5 y R6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido, ariloxi opcionalmente substituido, arilalcoxi opcionalmente substituido, ariloxialquilo opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido, heteroarilalcoxi opcionalmente substituido, heteroariloxialquilo opcionalmente substituido, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro,
-NR7R8, -NR7COR8, -NR7CSR8, -NR7SO2R8, -N(SO2R7)(SO2R8), -COR7, -CONR7R8,
-alquilCONR7R8, -CR7NR8, -COOR7, -OCOR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -alquilSR7, -alquilSOR7, -alquilSO2R7, 
\hbox{-OSO2R7}
, -SO2NR7R8, -CSNR7R8, -SiR7R8R9, -OCH2CO2R7, -OCH2CH2CO2R7, -CONR7SO2R8,
-alquilCONR7SO2R8, -NHCONR7R8 o -NHCSNR7R8;
R1 (cuando está unido a un átomo de nitrógeno) es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente substituido, ariloxialquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido, heteroariloxialquilo opcionalmente substituido, haloalquilo, hidroxi, ciano, nitro, -NR7R8, -NR7COR8, NR7CSR8, -NR7COOR8, -NR7SO2R8, -N(SO2R7)(SO2R8), -COR7, -CONR7R8, -alquilCONR7R8, -CR7NR8, 
\hbox{-COOR7}
, -OCOR7, -SOR7, -SO2R7, -alquilSR7, -alquilSOR7, -alquilSO2R7, -OSO2R7, -SO2NR7R8, -SR7,
-SOR7, -SO2R7, -CSNR7R8, -SiR7R8R7, -OCH2CO2R7, -OCH2CH2CO2R7, -CONR7SO2R8,
-alquilCONR7SO2R8, -NHCOR7R8, o -NHCSR7R8; y
cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo, arilo opcionalmente substituido o arilalquilo opcionalmente substituido, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halógeno o hidroxi.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde:
el grupo -S(O)nCH2CH2CH=CF2 es al menos uno de R1 (cuando está unido a un átomo de carbono), R2, R3, R4, R5 o R6;
cada uno de R1 (cuando está unido a un átomo de carbono), R2, R3, R4, R5 y R6 es independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, alquilcicloalquilo con 4 a 7 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, monoalcoxialquilo con 2 a 6 átomos de carbono, dialcoxialquilo con 3 a 6 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido, un grupo aril con 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido-alquilo con 1 a 2 átomos de carbono, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido, heteroaril de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido-alquilo con 1 a 6 miembros, ariloxi con 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido, aril con 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido-alcoxi con 1 a 2 átomos de carbono, ariloxi con 6 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros-alquilo con 1 a 2 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, haloalquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, haloalqueniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, haloalquiniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -NR7R8, -NR7COR8, -NR7CSR8, -NR7SO2R8, -N(SO2R7)(SO2R8), -COR7, -CONR7R8, -alquil con 1 a 6 átomos de carbonoCONR7R8, -CR7NR8, -COOR7, -OCOR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -alquil con 1 a 6 átomos de carbonoSR7, -alquil con 1 a 6 átomos de carbonoSOR7, -alquil con 1 a 6 átomos de carbonoSO2R7,
-OSO2R7, -SO2NR7R8, -CSNR7R8, -SiR7R8R9, -OCH2CO2R7, -OCH2CH2CO2R7, -CONR7SO2R8, -alquil con 1 a 6 átomos de carbonoCONR7SO2R8, -NHCONR7R8 o -NHCSNR7R8;
R1 (cuando está unido a un átomo de nitrógeno) es hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, alquil con 4 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo, hidroxi con 1 a 6 átomos de carbono-alquilo, monoalcoxialquilo con 2 a 6 átomos de carbono, dialcoxialquilo con 3 a 6 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido, aril con 6 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente substituido, ariloxi con 6 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido, heteroaril de 5 o 6 miembros-alquilo con 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente substituido, heteroariloxi con 5 ó 6 miembros-alquilo con 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente substituido, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, nitro, -CONR7R8, -alquil con 1 a 6 átomos de carbonoCONR7R8, -NHCOR7R8, -NHCSR7R8, -NR7R8, -NR7COR8, NR7CSR8, -NR7COOR8, -NR7SO2R8, -N(SO2R7)(SO2R8), -COR7, -COOR7, -OCOR7, -OSO2R7, -SO2NR7N6, -SO2R7, -SOR7, -CSNR7R8, -SiR7R8R7, -OCH2CO2R7, -OCH2CH2CO2R7, -CONR7SO2R8 o -alquilo con 1 a 6 átomos de carbonoCONR7SO2R8; y
cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, haloalquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, arilo con 4 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido o aril con 4 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, halógeno o hidroxi.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que cuando uno cualquiera de R1 a R6 es:
- alquilo substituido, o contiene un resto alquilo substituido, comprende uno o más substituyentes elegidos entre halógeno, nitró, ciano, -COOR7 o una sal del mismo, hidroxi, alcoxi, alcoxiimino, alcoxicarbonilo, carbonilo, mono- o di-alquilcarbamoílo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamido, alcanosulfonilo y arilsulfonilo;
- alquenilo substituido, o contiene un resto alquenilo substituido, comprende uno o más substituyentes elegidos entre halógeno, COOR7 o una sal del mismo, hidroxi, nitro y ciano;
- arilo o heteroarilo substituido, o contiene un resto arilo o heteroarilo, comprende uno o más substituyentes elegidos entre alquilo, alcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, ROOR7 o una sal del mismo, aminosulfonilo, ciano y nitro.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en el que uno cualquiera de R1 a R6 es -SR7, preferiblemente es alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, alqueniltio con 2 a 6 átomos de carbono, alquiniltio con 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalqueniltio con 2 a 6 átomos de carbono, haloalquiniltio con 2 a 6 átomos de carbono o ariltio con 6 a 10 átomos de carbono.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
al menos uno de R1 (cuando está unido a un átomo de carbono) es el grupo -S(O)nCH2CH2CH=CF2;
cada uno de R1 (cuando está unido a un átomo de carbono) a R6 es preferiblemente hidrógeno; nitro; halógeno; ciano; -CH=NOH; alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo con 1 a 4 átomos de carbono; haloalquenilo con 1 a 4 átomos de carbono; ciclopropilo; hidroxi; alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; alcoxialquilo con 2 a 4 átomos de carbono; -COOH; alcoxicarbonilo con 2 a 4 átomos de carbono; haloalqueniloxicarbonilo con 2 a 4 átomos de carbono; -CONH2; mono o di-alquilaminocarbonilo con 1 a 2 átomos de carbono; alcanocarbonilo con 2 a 4 átomos de carbono; fenilo opcionalmente mono- o di-substituido con grupos elegidos independientemente entre halógeno, nitro, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o aminosulfonilo; -CONHSO2 alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; bencilo opcionalmente mono- o di-substituido con grupos elegidos independientemente entre halógeno, nitro, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; fenoxi opcionalmente mono- o di-substituido con grupos elegidos independientemente entre halógeno, ciano, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; amino opcionalmente mono- o di-substituido con grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; -SH; alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono; benciltio opcionalmente mono- o di-substituido con grupos elegidos independientemente entre halógeno o haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono; alqueniltio con 1 a 4 átomos de carbono; haloalqueniltio con 2 a 4 átomos de carbono; un segundo grupo S(O)nCH2CH2CH=CF2; alcanosulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono; haloalcanosulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono; fluorosulfonilo; mono- o di-alquilsulfamoílo con 1 a 4 átomos de carbono; o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido con halógeno; y
R1 (cuando está unido a un átomo de nitrógeno) es hidrógeno; nitro; ciano; -CH=NOH; alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono; ciclopropilo; hidroxi; -COOH; alcoxicarbonilo con 2 a 4 átomos de carbono; haloalqueniloxicarbonilo con 2 a 4 átomos de carbono; -CONH2; mono o di-alquilaminocarbonilo con 1 a 2 átomos de carbono; alcanocarbonilo con 2 a 4 átomos de carbono; fenilo opcionalmente mono o di-substituido con grupos elegidos independientemente entre halógeno, nitro, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o aminosulfonilo; -CONHSO2 alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; bencilo opcionalmente mono- o di-substituido con grupos elegidos independientemente entre halógeno, nitro, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; fenoxi opcionalmente mono- o di-substituido con grupos elegidos independientemente entre halógeno, ciano, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; amino opcionalmente mono- o di-substituido con grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; -SH; alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono; benciltio opcionalmente mono- o di-substituido con grupos elegidos independientemente entre halógeno o haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono; alqueniltio con 1 a 4 átomos de carbono; haloalqueniltio con 2 a 4 átomos de carbono; alcanosulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono; haloalcanosulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono; fluorosulfonilo; mono- o di-alquilsulfamoílo con 1 a 4 átomos de carbono; un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido con halógeno.
6. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,que son:
3-(tien-2-il)-5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)isoxazol (IV.25);
3-(tien-2-il)-5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)isoxazol (IV.26);
3-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-4- cianoisotiazol (V.14);
3,5-bis-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-4-cianoisotiazol (V.15);
3-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil) -4-cianoisotiazol (V.13);
3,5-bis-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-cianoisotiazol (V.12);
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-metiloxazol (VI.4);
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-metiloxazol (VI.5);
ácido 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-metiloxazol-5-carboxílico (VI.37);
2(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-metiloxazol-5-N-metilsulfonilamida (VI.38);
5-bromo-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)tiazol (VII.14);
5-bromo-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)tiazol (VII.15);
5-bromo-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)tiazol (VII.16);
5-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)tiazol (VII.24);
5-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)tiazol (VII.25);
5-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)tiazol (VII.26);
fluoruro de 2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-4-metil tiazol-5-sulfonilo (VII.52);
fluoruro de 2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-4-metil tiazol-5-sulfonilo (VII.53);
5-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-3-metoximetil-1,2,4-tiadiazol (XI.34);
5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-3-metoximetil 1,2,4-tiadiazol (XI.35);
5-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-3-metoximetil-1,2,4-tiadiazol (XI.36);
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-(4-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol (XII.141);
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-5-(4-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol (XII.142);
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-(4-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol (XII.143);
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-fenil-1,3,4-tiadiazol (XIII.9);
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-5-fenil-1,3,4-tiadiazol (XIII.10);
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-fenil-1,3,4-tiadiazol (XIII.11);
2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3,4-tiadiazol (XIII.63);
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-1,3,4-tiadiazol (XIII.64);
2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-1,3,4-tiadiazol (XIII.65);
2,5-bis-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-1,3,4-tiadiazol (XIII.117);
2,5-bis-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-1,3,4-tiadiazol (XIII.118);
4-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-2,3,5,6-tetrafluoropiridina (XVI.2);
4-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-2,3,5,6-tetrafluoropiridina (XVI.3);
4-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-2,3,5,6-tetrafluoropiridina (XVI.4);
5-ciano-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)piridina (XVI.15);
5-ciano-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)piridina (XVI.16);
6-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-pirazina (XVIII.14);
6-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-pirazina (XVIII.15);
6-cloro-2-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-pirazina (XVIII.16);
3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-propil-1,2,4-triazina (XX.27);
3-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-propil-1,2,4-triazina (XX.28);
3-(4,4-difluorobut-3-eniltio)-5-metil-1,2,4-triazina (XX.52);
3-(4,4-difluorobut-3-enilsulfinil)-5-metil-1,2,4-triazina (XX.53); o
3-(4,4-difluorobut-3-enilsulfonil)-5-metil-1,2,4-triazina (XX.54).
7. Un proceso para la preparación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 0, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII) R-SH\eqnum{(XXIII)} con un compuesto de fórmula (XXIV) CF_{2}=CHCH_{2}CH_{2}L\eqnum{(XXIV)} donde R es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y L es un grupo saliente adecuado.
8. Un proceso para la preparación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 0, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXVII) R-L\eqnum{(XXVII)} con un compuesto de fórmula (XXVIII) CF_{2}=CHCH_{2}CH_{2}SH\eqnum{(XXVIII)} donde R es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y L es un grupo saliente adecuado.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que n es 1 ó 2, que comprende la oxidación del compuesto de fórmula (I) correspondientemente substituido cuando n es 0.
10. Una composición agrícola que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como ingrediente activo en mezcla con un diluyente o vehículo aceptable desde el punto de vista agrícola.
11. Una composición agrícola de acuerdo con la reivindicación 10, que además comprende un material tensioactivo.
12. Una composición agrícola de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 y 11, que comprende además al menos otro ingrediente activo que es un insecticida, fungicida, bactericida, acaricida u otro compuesto biológicamente activo.
13. Un proceso para preparar una composición agrícola de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, que comprende mezclar el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y el diluyente o vehículo aceptable desde el punto de vista agrícola.
14. Un método para destruir o controlar plagas de nematodos, insectos o ácaros en plantas que comprende aplicar un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, a las plagas, su hábitat, o una planta susceptible al ataque por las plagas.
15. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de una composición para el tratamiento de una infección por una plaga de nematodos, insectos o ácaros.
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