UA44732C2 - (4,4-дифторбутен-3-ілтіо) заміщені гетероциклічні або карбоциклічні похідні, що мають пестицидну активність, спосіб їх одержання, сільськогосподарська композиція, спосіб її одержання та спосіб знищення або пригнічення нематод - Google Patents

(4,4-дифторбутен-3-ілтіо) заміщені гетероциклічні або карбоциклічні похідні, що мають пестицидну активність, спосіб їх одержання, сільськогосподарська композиція, спосіб її одержання та спосіб знищення або пригнічення нематод Download PDF

Info

Publication number
UA44732C2
UA44732C2 UA96103847A UA96103847A UA44732C2 UA 44732 C2 UA44732 C2 UA 44732C2 UA 96103847 A UA96103847 A UA 96103847A UA 96103847 A UA96103847 A UA 96103847A UA 44732 C2 UA44732 C2 UA 44732C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
optionally substituted
difluorobut
nmr
alkyl
Prior art date
Application number
UA96103847A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Майкл Драйсдейл Тенбулл
Харджіндер Сінгх Бансал
Елісон Мері Сміт
Роджер Селмон
Стівен Фітцджон
Крістофер Річард Ейлз Годфрей
Метью Брайан Хотсон
Нен Кетрін Сілларс
Алан Джон Даулінг
Original Assignee
Зенека Лімітед
Зенека Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9404720A external-priority patent/GB9404720D0/en
Priority claimed from GB9404716A external-priority patent/GB9404716D0/en
Priority claimed from GB9404717A external-priority patent/GB9404717D0/en
Priority claimed from GB9404719A external-priority patent/GB9404719D0/en
Priority claimed from GB9404721A external-priority patent/GB9404721D0/en
Priority claimed from GB9404718A external-priority patent/GB9404718D0/en
Priority claimed from GBGB9500521.1A external-priority patent/GB9500521D0/en
Application filed by Зенека Лімітед, Зенека Лимитед filed Critical Зенека Лімітед
Publication of UA44732C2 publication Critical patent/UA44732C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds containing nitrogen-to-oxygen bonds
    • A01N33/18—Nitro compounds
    • A01N33/20—Nitro compounds containing oxygen or sulfur attached to the carbon skeleton containing the nitro group
    • A01N33/22—Nitro compounds containing oxygen or sulfur attached to the carbon skeleton containing the nitro group having at least one oxygen or sulfur atom and at least one nitro group directly attached to the same aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/10—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with sulfur as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/58—1,2-Diazines; Hydrogenated 1,2-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/66—1,3,5-Triazines, not hydrogenated and not substituted at the ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/707—1,2,3- or 1,2,4-triazines; Hydrogenated 1,2,3- or 1,2,4-triazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/713—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/82—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with three ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/07—Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of hydrogen halides
    • C07C17/087—Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of hydrogen halides to unsaturated halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/23—Preparation of halogenated hydrocarbons by dehalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/01—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/09—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the same carbon skeleton having sulfur atoms of thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/04—1,2,3-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D253/10—Condensed 1,2,4-triazines; Hydrogenated condensed 1,2,4-triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Сполука формули (І) R-S(О)nCH2CH2CH=CF2 або її сіль, де n дорівнює 0, 1 або 2, а R являє собою групу (ІІ) - (XXI), де: -S(О)nCH2CH2CH=CF2 група є хоча б однією з R1 (в разі приєднання до атому вуглецю), R2, R3, R4, R5 або R6; R1 (в разі приєднання до атому вуглецю), R2, R3, R4, R5 або R6, кожна позначає, незалежно, водень, факультативно заміщений алкіл, факультативно заміщений алкеніл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, алкокси, алкенілокси, алкінілокси, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, факультативно заміщений арил, факультативно заміщений арилалкіл, факультативно заміщений гетероарил, факультативно заміщений гетероарилалкіл, факультативно заміщений арилокси, факультативно заміщений арилалкокси, факультативно заміщений арилоксиалкіл, факультативно заміщений гетероарилокси, факультативно заміщений гетероарилалкокси, факультативно заміщений гетероарилоксиалкіл, галогеналкіл, галогеналкеніл, галогеналкініл, галогеналкокси, галогеналкенілокси, галогеналкінілокси, галоген, гідрокси, ціано, нітро, -NR7R8, -NR7COR8, -NR7CSR8, -NR7SO2R8, -N(SО2R7) (SО2R8), -COR7, -CONR7R8, -aлкілCONR7R8, -CR7NR8, -COOR7, -OCOR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -алкілSR7, -алкілSOR7, -алкілSO2R7, -OSO2R7, -SO2NR7R8, -CSNR7R8, -SiR7R8R9, -OCH2CO2R7, -OCH2CH2CO2R7, -CONR7SO2R8, -алкілСОNR7SO2R8, -NHCONR7R8, -NHCSNR7R8 або пара сусідніх R1, R2, R3, R4, R5 і R6, взятих разом, утворюють 5- або 6-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце; R1 (в разі приєднання до атому азоту) позначає водень, факультативно заміщений алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, факультативно заміщений арил, факультативно заміщений арилалкіл, факультативно заміщений арилоксиалкіл, факультативно заміщений гетероарил, факультативно заміщений гетероарилалкіл, факультативно заміщений гетероарилоксиалкіл, галогеналкіл, гідрокси, ціано, нітро, -NR7R8, -NR7COR8, -NR7CSR8, -NR7SO2R8, -N(SO2R7)(SO2R8), -COR7, -CONR7R8, -алкілСОNR7R8, -CR7NR8, -COOR7, -OCOR7, -SOR7, -SO2R7, -алкілSR7, -алкілSOR7, -алкілSO2R7, -OSO2R7, -SO2NR7R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CSNR7R8, -SiR7R8R7, -OCH2CO2R7, -OCH2CH2CO2R7, -CONR7SO2R8, -алкілCONR7SO2R8, -NHCONR7R8 або -NHCSNR7R8; R7, R8 и R9, кожна, незалежно, позначає водень, факультативно заміщений алкіл, факультативно заміщений алкеніл, алкініл, факультативно заміщений арил або факультативно заміщений арилалкіл, галогеналкіл, галогеналкеніл, галогеналкініл, галоген або гідрокси.

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новьім гетероциклическим или карбоциклическим производньм, 2 обладающим нематоцидной, инсектицидной и акарицидной активностью, к способу получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к использующих их способам уничтожения или подавления нематод, вредньїх насекомьїх или акарицид.
В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формульі (1) или его соль, где п равно 0, 1 или 2; и К является группой (2) - (ХХІ), где: 70 З(О)пСнН2СН2сСН-сСЕ группа является, по крайней мере, одной из КІ (когда он присоединен к атому углерода), К2, КЗ, К4, К5 или Кб;
КІ (когда он присоединен к атому углерода), К2, КЗ, К4, К5 или Кб, каждьй, независимо, обозначают водород, необязательно замещенньй алкил, необязательно замещенньій алкенил, алкинил, циклоалкил, алкилциклоалкил, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, необязательно замещенньй арил, необязательно замещенньй арилалкил, необязательно замещенньй ге-тероарил, необязательно замещенньй арилокси, необязательно замещенньій арилалкокси, необязательно замещенньй арилоксиалкил, необязательно замещенньій гетероарилокси, необязательно замещенньй гетероарилалкокси, необязательно замещенньй гетероарилокси-алкил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенал-кокси, галогеналкенилокси, галогеналкинилокси, галоген, гид-рокси, циано, нитро, -МК7К8, -МВ7СОв8, -МЕ7С5К8, -МВ75СО2Н8, -ЩзО2Кк7)502К8), -СОК7, -СОМК7КВ8, -алкилСОМКкКаЇ, -СК7МК8, -б0ОоКк7, -0СОК7, -5К7, -5БОК7, -502К7, -алкилеїК7, -алкилзОК7, -алкилО2К7, -0502кК7, -5Б0О2МК7КВ, -с5МК7кКВ, -51к7кКкаке, -оОСН2гСО2к7, -ОСН2СН2гОСО2к, -СОМК7ЗО2КВ, -алкилСОМК75О2КВ8, -«МНСОМК7КВ, -МНОСЗМК7МКВ8 или пара соседних К1!, К2, КЗ, К4, КБ и Кб, взятьїх вместе, образует 5- или б-ч-ленное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; с
КІ (когда он присоединен к атому азота) обозначает водород, необязательно замещенньй алкил, Го) циклоалкил, алкилциклоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, необязательно замещенньй арил, необязательно замещенньій арилалкил, необязательно замещенньій арилоксиалкил, необязательно замещенньй гетероарил, необязательно замещенньй гетероарилалкил, гидрокси, циано, нитро, -МК7МК8, -МК7СОК8, -МК7СЗК8, -Мк7ЗСОоОкКї, -МК7502кК8, -М(5О2К7)у502К8), -СОК7, -СОМК7К8, -алкилСОМК7кКВ, -СК7МК8, -СООК7, с -0сСок7, -БОК7, -502К7, -алкилеК7, -алкилЗЮК?7, -алкилЗО2К7, -0502К7, -53О02МК7КВ8, -5К7, -3ОК7,-302К7, «(з -с5МК7кКВ, -5ІіК7К8К7, -«0ОСН2СО2кК7, -0ОСН2СН2гСО2К7, -СОМК7ЗО2КВ8, -алюилСОМК75О2К8, -МНСОМК7Ка или -АНСЗМЕ7ВВ; и -
К7, К8 и КУ, каждьй, независимо, обозначают водород, необязательно замещенньй алкил, необязательно «І замещенньій алкенил, алкинил, необязательно замещенньй арил, необязательно замещенньій арилалкил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галоген или гидрокси. в
Следует учесть, что только для удобства отсьілок, заместитель в группу К найменован в соответствий с положением в данной группе К. Например, когда К имеет формулу (2), заместители К2, КЗ, К4 и К5 находятся в положениях 2, З, 4 и 5 кольца, соответственно. Для того, чтобьі избежать дублирования, группа « -Б(О)пСнН2СнН2гсСнНАсСвЕ2 группа может находиться при любом положении заместителя, обозначаемом К1 З 50 (когда он присоединен к атому углерода) - Кб. с Когда какой-нибудь из К -К9 является алкильной группой или содержит алкильньй радикал, он может бьіть з» прямой или разветвленной цепью и предпочтительно является С1-6 алкилом, даже, более предпочтительно,
С1-4 алкилом, например, метилом, зтилом, пропилом, изо-пропилом, н-бутилом, изо-бутилом, втор-бутилом или трет-бутилом. Когда алкильная группа действует как "связующая" группа, то есть, К-алкил, например, в
К-алкилаЗК7, особенно предпочтительньї С1-4 алкил или С1-2 алкил. шк Когда какой-нибудь из К1-К8 является замещенной алкильной группой или содержит замещенньй «їз» алкильньій радикал, он может содержать один или несколько заместителей, вьібранньїх из галогена, циано, -бООМК7 или его соли, гидрокси, алкокси, алкоксимино, ал-коксикарбонила, карбамоила, моно- или
Ше ди-алкилкарбамоила, ами-но, моно- или ди-алкиламино, ациламидо (предпочтительно, С1-6 ациламидо),
Ге) 20 алкансульфонила и арилсульфонила, которьій, в свою очередь, может бьіть замещен галогеном, алкокси или нитро. із Когда какой-нибудь из К1-К8 является алкенильной или алки-нильной группой или содержит алкенильньй или алкинильньй радикал, он может бьіть прямой или разветвленной цепью и предпочтительно является С2-6 алкенилом или С2-6 алкинилом, даже, более предпочтительно, С2-4 алкенилом или С2-4 алкинилом, например, 22 винилом, аллилом, бут-З-енилом, З-метилбут-З-енилом, зтинилом или пропаргилом.
ГФ) Когда какой-нибудь из К1-К8 является замещенной алкенильной группой или содержит замещенньй алкенильньй радикал, он может содержать один или несколько заместителей, вьібранньїх из галогена, -СООК7 о или его соли, гидрокси, нитро или циано.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является циклоалкильной или ал-килциклоалкильной группой или содержит 60 такой радикал, он предпочтительно является С1-6 алкокси, например, метокси, зтокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси; С2-6 алкинилокси, например, винилокси, аллилок-си, бут-З-енилокси и З-метилбут-З-енилокси, С2-6 моноалкоксиал-кил, например, метоксиметил, метоксизтил и зтоксиметил; или С3-6 диалкоксиалкил, например, диметоксиметил и дизтоксиметил.
Когда какой-нибудь из К1-КО является арилом или содержит арильньій радикал, он, предпочтительно, 62 является Сб6-10 арилом, более предпочтительно, он является фенилом. Когда какой-нибудь из К1-К9 является арилалкилом, он, предпочтительно, является СЄ-10 арил-метилом, даже более предпочтительно, он является бензилом или фенетилом.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является гетероарилом или содержит гетероарильньй радикал, он, предпочтительно, является 5-или 6-членньім циклом, содержащим, по крайней мере, один О, М или 5 атом в качестве гетероатома, например, пиридином, пирролом, пиразином, фураном или тиофеном. Когда какой-нибудь из К1-Кб является гетероарилом, более предпочтительно, он является гетероарил-С1-2 алкилом.
Когда какой-нибудь из К1-КО является замещенной арильной, арилалкильной, гетероарильной или гетероарилалкильной группой, он может содержать один или несколько заместителей, вьібранньїх из алкила, /о алкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, -СООкК7 (или его соли), аминосульфонила, циано или нитро.
Примерами зтих групп являются 4-метилфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-нитрофенил,
З--рифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-аминосульфонилфенил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил,
З-трифтор-метилбензил, 4-трифторметилбензил, 4-нитробензил и 4-метил-бензил.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является арилокси или арилал-кокси группой, он, предпочтительно, является 7/5 фенокси, бензилокси или фенетокси.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является замещенной алкокси, арилалкокси, гетероарилокси или гетероарилокси группой, он может содержать один или несколько заместителей, вьібранньх из алкила, алкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, циано или нитро. Примерами зтих групп являются 4-метилфенокси, 4-хлор-фенокси, 4-фторфенокси, 4-нитрофенокси, З-трифторметилфенокси, 4-трифтор-метилфенокси, 4-хлорбензилокси, 4-фторбензилокси, З-трифторметил-бензилокси, 4-трифторметилбензилокси, 4-нитро-бензилокси и 4-метилбензилокси.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является арилокси или арилалкокси группой, он, предпочтительно, является фенокси, бензилокси или фенетокси.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является галогеном или содержит радикал галоген, он, предпочтительно, с является фтором, хлором, бромом или йодом. Даже более предпочтительно, он является фтором, хлором или бромом. і)
Когда какой-нибудь из К1-Кб является галогеналкильной, га-логеналкеенильной или галогеналкинильной группой, он может содержать один или несколько атомов галогена, предпочтительно, хлор, фтор или бром.
Примерами зтих групп являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, с зо трихлорме-тил, 2-фторзтил, 2,2,2-трифторзтил, пентафторзтил, 2,2-дифтор-зтил, 3,3-дихлорпроп-2-енил, 2-хлор-2-енил, 3,4,4-трифторбут-3-енил, 4-фторбут-3-енил, 4,4-дифторбут-3З-енил и о
З-метил-4,4-дифторбут-3-енил. М
Когда какой-нибудь из К1-Кб является галогеналкенилокси-группой или галогеналкинилоксигруппой, он может содержать один или несколько атомов галогена, предпочтительно, хлор, фтор или бром. Примерами - зв предпочтительньйх С1-6 алкокси, С2-6 алкенилокси и С2-6 алкинилокси групп являются трихлорметокси, «Е фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторотокси, 2,2,2-трифтор-зтокси, пентафторзтокси, 1,1,2,2-тетрафторзтокси, 2-дифтор-зтенилокси, 3,4,4-трифторбут-З-енилокси, 4-фторбут-3-енилокси, 4,4-дифторбут-З-енилокси, З-метил-4,4-дифторбут-З-енилокси, 2-хлорпроп-2-енилокси и
З,З-дихлорпроп-2-енилокси. «
Когда какой-нибудь из МК1-Кб является группой -МК7МК8, он, предпочтительно, является -МН2; з с моноалкиламиногруппой, например, метиламине и зтиламино; или диалкиламиногруппой, например, диметиламино и дизтиламино. з Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -МК7СОКВ8, он, предпочтительно, является -МНСНО; С2-6 ациламиногруппой, например, -МНСОСНЗ, -МНСОС2Н5; или бензамидо, которьій может бьіть замещен одним ли более заместителями, вьібранньми из галогена, например, хлора, фтора и брома; алкилом, например, ї5» метилом и зтилом; алкокси, например, метокси и зтокси; галогеналкилом, например, хлорметилом, фторметилом, трифторметилом и 2,2,2-трифторотилом; галогеналкокси, например, трифторметокси и ве 2,2,2-трифторзтокси; гидрокси; циано и нитро. -І Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -МК7С5К8, К7 и К8, предпочтительно, являются метилом и ЗТИЛОМ. і Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -МК75О2К5, он, предпочтительно, является
Із алкансульфонамидогруппой, например, -МАК7502СНЗ и -МК7502С2Н5.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -ЩЗО2К7)(502К8), он, предпочтительно, является ди(алкансульфо-нил)аминогруппой, например, -ЩМЗО2СНЗ)2 и -Щ(502С2Н5)2. (Ф) Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -СОК7, он, предпочтительно, является С1-6 ацильной ка группой; или необязательно замещенной бензоильной группой. Бензоил может бьіть замещен одним или более заместителями, вьібранньїми из галогена, например, хлора, фтора и брома; алкила, например, метила и зтила; бр алкокси, например, метокси и зтокси; галогеналкила, например, хлорметила, фторметила, трифторметила и 2,2,2--трифторзтила; га-логеналкокси, например, трифторметокси и 2,2,2-трифторзтокси; гидрокси; циано и нитро. Примерами предпочтительньїх -СОК7 групп являются ацетил, пропионил, н-бутаноил, 4-хлорбензоил, 4-фтор-бензоил, 4-бромбензоил, 4-метилбензоил и 4-трифторметилбензоил.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -СОМК7КВ8, он, предпочтительно, является. -СОМН2; 65 -М-алкилкарбоксамидогруппой, например, -СОМНОНЗ, -СОМНОС2Н5О5 и -СОМНОСН2СН2СНЗ; или группой
М,М-диалкилкарбоксамидо, например, -СОМ(СНЗ)2, -СОМ(СНЗХС2Н5) и -СОМ(С2Н5)І2.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -алюиилСОМК7КВ, он, предпочтительно, обозначаєт -С1-4 алкилСО МК УКВ.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой СК7МК8, он, предпочтительно, обозначаєет -«СНА-МОН.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -СООК7, он, предпочтительно, обозначаєт -СООН; алкоксикарбонильную группу, например, метоксикарбонил и зтоксикарбонил; или галогеналке-нилоксикарбонильную группу, например, 3,4,4-трифторбут-3-енилоксикарбонил, 4-фторбут-З-енилоксикарбонил, 4,4-дифторбут-З-енилкарбонил и З-метил-4,4-дифторбут-З-енилоксикарбонил.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -ОСОК7, он, предпочтительно, обозначаєт С2-6 /о ацилоксигруппу, например, -ОСОСНЗ и -ОСОС2Н5; или необязательно замещенную бензоилоксиг-руппу.
Бензоилоксигруппа может содержать один или несколько заместителей, вьібранньїх из галогена, например, хлора, фтора и брома; алкила, например, метила и зтила; алкокси, например, ме-токси и зтокси; галогеналкила, например, хлорметила, фтормет-ла, трифторметила и 2,2,2-трифторотила; галогеналкокси, например, трифторметокси и 2,2,2-трифторзтокси; гидрокси; циано и нитро.
Когда какой-нибудь из К1-Кб6 является группой -5К7, К7, предпочтительно, обозначаєт водород, необязательно замещенньй алкил, необязательно замещенньй алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, необязательно замещенньй арил или необязательно замещенньй арилалкил.
Примерами предпочтительньїх С1-6 алкилтио (С1-4 алкил является особенно предпочтительньм), С2-6 алкенилтио или С2-6 алкинилтио групп являются метилтио, зтилтио, н-пропилтио, изо-пропилтио, н-бутилтио, го Мзо-бутилтио, втор-бутилтио, аллилтио, бут-З-енилтио, З-метилбут-З-енилтио и пропаргилтио. Примерами предпочтительньїх С1-6 галогеналкилтио (С1-4 алкил является особенно предпочтительнь!м), С2-6 галогеналкенилтио или (С2-6 галогеналкинил-тио групп являются фторметилтио, дифторметилтио, трифторметил-тио, трихлорметилтио, 2-фторзтилтио, 2,2,2-трифторзтилтио, З-фтор-н-пропилтио, пентафторзтилтио, 2-хлорпроп-2-енилтио, З,З-дихлорпроп-2-енилтио, 3,4,4-трифторбут-3З-енилтио, сч 4-фторбут-3-енилтио, 4,4-дифторбут-З-енилтио и З-метил-4,4-дифторбут-З-енилтио. Примером предпочтительньїх С6-10 арилтио и С6-10 арил-С1-2 алкилтио групп является З-трифторметилбензилтио. і)
Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -5ОК7, он, предпочтительно, обозначаєт алкансульфинил, алкенсульфинил или алкинилсульфинилгруппу, например, метансульфинил или зтансульфинил; или галогеналкансульфинил, галогеналкенилсульфинил или галогеналкинилсульфинил группу, например, су зо трифторметан сульфинил. При другом предпочтительном осуществлений -5ОК7, предпочтительно, является -ВОЕ, -ВОВг или -ЗОСІ. і.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -502К7, он, предпочтительно, обозначает М алкансульфонильную, алкенсульфо-нильную, алкинилсульфонильную, галогеналкансульфонильную, галогеналкенилсульфонильную, галогеналкинилсульфонильную группу; или необязательно замещенную - бензолсульфонильную группу. Бензолсульфонильная группа может содержать один или несколько «г заместителей, вьібранньїх их галогена, например, хлора, фтора и брома; алкила, например, метила и зтила; алкокси, например, метокси и зтокси; галогеналкила, например, хлорметила, фторметила, трифторметила и 2,2,2-трифторзтила; галогеналкокси, такого как трифторметокси и 2,2,2-трифторзтокси; гидрокси; циано и нитро.
Примерами таких групп являются метансульфонил, зтансульфонил, трифторметансульфонил и « 4-метилбензолсульфонил. При другом предпочтительном осуществлений -502К7 предпочтительно обозначаєт пт») с -502Е, -502Вг или -502С1. . Таким образом, можно ожидать, что К группа в формулах (2) -УХХІ) может содержать более, чем одну группу и?» З(О)пСН2СнН2сСН-сС2. Предпочтительно, К группа содержит один или два таких заместителя.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -0502БК7, он, предпочтительно, обозначает алкансульфонилокси группу или не- ї5» обязательно замещенную бензолсульфонилокси группу. Бензолсуль-фонильная группа может бьть замещена одним или несколькими заместителями, вьібранньїх их галогена, например, хлора, фтора и брома; о алкила, например, метила и зтила; алкокси, например, ме-токси и зтокси; галогеналкила, например, хлорметила, -І фтормети-ла, трифторметила и 2,2,2-трифторотила; галогеналкокси, например, трифторметокси и во 222-трифторзтокси; гидрокси; циано и нитро. і Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -502МК7МК8, он, предпочтительно, обозначаєт -502МН2;
Ге алкиламиносульфонилок-си группу, например, -«502МНОСНЗ и -БО2МНОС2Н5; или диалкиламино-сульфонильную группу, например, -502МЩ(СНЗІ2 и -5024(С22Н5)2.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -СЗМК7МК8, он, предпочтительно, обозначаєт -С52МНІ, вв 7" СЗМНОНЗ или -СЗМ(СНЗ)2.
Когда какой-нибудь из К1-Кб6 является группой -5ЇїК7К8КУ, он, предпочтительно, является (Ф, триалкилсилильной группой, например, триметилсилилом и тризтилсилилом. ка Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -ОСН2СО2К7, он, предпочтительно, является алкоксикарбонилметокси группой, например, метоксикарбонилметокси и зтоксикарбонилметокси. во Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -ОСН2СН2СО2К7, он, предпочтительно, является алкоксикарбонилотокси группой, например, метоксикарбонилотокси и зтоксикарбонилтокси.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -СОМК75ЗО2К8, он, предпочтительно, является
М-алкансульфонилкарбоксамидо группой или М-алкил-М-алкансульфонилкарбоксамидо группой, например,
М-(метансульфонил)карбоксамидо и М-метил-М-(метан-сульфонил)карбоксамидо. 65 Когда какой-нибудь из К1-Кб является группой -алюиилсСОМК7зО2КВ8, К7 и К8, предпочтительно, являются алкильньїми группами, например, зтилом и метилом.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является -МНСОМК7МК8, К7 и К8, предпочтительно, являются алкильньми группами, например, зтилом и метилом.
Когда какой-нибудь из К1-Кб является -МНСЗМК7КВ8, К7 и К8, предпочтительно, являются алкильньіми Группами, например, зтилом и метилом.
Когда пара соседних КІ, К2, КЗ, К4, К5 и Кб, взятье вместе, образуют конденсированное 5- или б--ленное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, предпочтительно содержащее два атома кислорода, пара заместителей, взятая вместе, обозначает, предпочтительно, -(СН2)3-, -«СН2)4-, -СНАСН-СН-АСН-, -0-СН2-О-, необязательно замещеннье одним или двумя атомами галогена или ме-тильньми группами, например, 70. 79-СНЕ-О- или -О-СЕ2-0-, -О-СН(СНЗ)-О- или -О-С(СН2)2-0-.
В соответствии с предпочтительньмм осуществлением настоящего изобретения радикал из К1 (когда он присоединен к атому углерода) - Кб, каждьй, независимо, обозначаєт водород; нитро; галоген; циано; -СНАМОН; С1-4 алкил; С1-4 галогеналкил; С1-4 алкенил; С1-4 галогеналкинил; циклопропил; гидрокси; С1-4 алкокси; С2-4 алкоксиалкил; -СООН; С2-4 алкоксикарбонил; С2-4 галогенал-кенилоксикарбонил; -СОМН2; моно у5 мли ди-С1-2 алкиламинокарбонил; С2-4 алканкарбонил; -СОМН5БО2 С1-4 оалкил, предпочтительно, -СОМНЗО2СНУЗ; фенил, необязательно моно- или ди- замещенньй группами, независимо вьібранньми из галогена, нитро, С1-4 алки-ла, С1-4 алкокси или аминосульфонила; бензил, необязательно моно- или ди- замещенньй группами, независимо вьібранньми из галогена, нитро, С1-4 алкила или С1-4 алкокси; фенокси, необязательно моно- или ди- замещенньй группами, независимо вьібранньіми из галогена, нитро, С1-4 алкила го или С1-4 алкокси; амино, необязательно моно- или ди- замещенньй С1-4 алкильньми группами; -5БН; С1-4 алкилтио; бензилтио, необязательно моно- или ди- замещенньій группами, независимо вьібранньми из галогена или С1-4 галогеналкила; С1-4 алкенилтио; С2-4 галогеналкенилтио; вторая
З(О)пСН2СнН2сСН-с2 группа; С1-4 алкансульфонил; С1-4 галогенал-кансульфонил; фторсульфонил; моно- или ди- С1-4 алкилсульфамо-ил; 5 или 6 членная гетероарильная группа, например, фурил, пи-ридинил или тиенил, сч необязательно замещеннье галогеном; либо любая соседняя пара образует конденсированное 5- или б--ленное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; и о
КІ (когда он присоединен к атому азота) обозначаєт водород; нитро; циано; -СНАМОН; С1-4 алкил; С1-4 галогеналкил; циклопро-пил; гидрокси; -СООН; С2-4 алкоксикарбонил; С2-4 галогеналке-нилоксикарбонил; -СОМН2; моно или ди-С1-2 алкиламинокарбонил; С2-4 алканкарбонил; -СОМНБЗО2? С1-4 алкил, с зо предпочтительно, -СОМНЗО2СНЗ; фенил, необязательно моно- или ди- замещенньій группами, независимо вьібранньми из галогена, нитро, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или аминосульфонила; бензил, необязательно і моно-или ди- замещенньй группами, независимо вьібранньїми из галогена, нитро, С1-4 алкила или С1-4 алкокси; ї- фенокси, необязательно мо-но- или ди- замещенньій группами, независимо вьібранньіми из галогена, циано,
С1-4 алкила или С1-4 алкокси; амино, необязательно моно- или ди- замещенньій С1-4 алкильньми группами; « -ВН; С1-4 алкилтио; бензилтио, необязательно моно- или ди- замещенньй группами, независимо вьібранньми «г из галогена или С1-4 галогенал-кила; С1-4 алкенилтио; С2-4 галогеналкенилтио; вторая З(О)пПСН2СнН2СнНАсСЕ2 группа; С1-4 алкансульфонил; С1-4 галогенал-кансульфонил; фторсульфонил; моно- или ди- С1-4 алкилсульфамо-ил; 5 или б членная гетероарильная группа, например, фурил, пиридинил или тиенил, необязательно замещеннье галогеном. «
В следующих таблицах дань! примерь! соединений по изобретению. Примерь! соединений формуль! (2) в ств) с соответствии с изобретением представлень в таблице ІІ.
С1-4 алкокси или аминосульфонила; бензил, необязательно моно-или ди- замещенньй группами, з независимо вьібранньїми из галогена, нитро, С1-4 алкила или С1-4 алкокси; фенокси, необязательно моно- или ди- замещенньй группами, независимо вьібранньіми из галогена, циано, С1-4 алкила или С1-4 алкокси; амино, необязательно моно- или ди- замещенньй С1-4 алкильньми группами; -5Н; С1-4 алкилтио; бензилтио, ї5» необязательно моно- или ди- замещенньй группами, независимо вьбранньми из галогена или С1-4 галогенал-кила; С1-4 алкенилтио; С2-4 галогеналкенилтио; вторая 5(О)пСН2СнН2СнНАСЕ? группа; С1-4 ве алкансульфонил; С1-4 галогенал-кансульфонил; фторсульфонил; моно- или ди- С1-4 алкилсульфамо-ил; 5 или -І б членная гетероарильная группа, например, фурил, пиридинил или тиенил, необязательно замещеннье 5р галогеном. о В следующих таблицах дань примерь! соединений по изобретению. Примерь! соединений формуль! (ІІ) в
Із соответствий с изобретением представлень в таблице | - ЇЇ.
Соединения формульї! (1), когда п равно 0, может бьіть получено различньіми способами.
Они могут бьть получень,, например, путем взаймодействия соответствующего производного тиола в формуль! (ХІЇЇ) с подходящим дифторбут-1-еновьім алкилирующим агентом формуль! (ХХІМ), где І является уходящей группой. Зто взаймодействие предпочтительно осуществляют в присутствии мягкого основания,
Ф) такого как карбонат щелочного металла, например, карбонат натрия или калия, в инертном растворителе при ка температуре от 0" до 2007С. Обьічно взаймодействие можно проводить при температуре кипения с обратньм холодильником в подходящем инертном растворителе, например, в ацетоне, которьій имеет температуру бор Кипения в зтой области.
В формуле (ХХІМ) уходящая группа | представляет, предпочтительно, галоген или сложнозфирную группу сульфоновой кислотьї, имеющей формулу О502КБ, как показано формулой (ХХМ), где КО обозначаєт С1-4 алкильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкильную группу. Более предпочтительно, | обозначаєт бром, как показано в формуле (ХХМІ). 65 Сульфоновьй зфир формуль! (ХХМ) может бьіть получен путем взаймодействия 1,4-дибром-1,1,2-трифторбутана с серебряной солью сульфоновой кислотьї и дебромфторирования полученного промежуточного продукта, 4-толуолсульфонового зфира.
В родственной международной патентной заявке РСТ/ЗВ94/01570 описан способ получения соединения формуль (ХХМІ), а именно: 4-бром-1,1-дифторбут-1-ена, по которому бромистьій водород подвергают взаймодействию с коммерчески доступньм 4-бром-1,1,2-трифторбут-1-еном в инертном растворителе с получением 1,4-дибром-1,1,2-трифторбутаном. Зтот промежуточньй продукт может бьть обработан с дебромфторирующим агентом в соответствующем растворителе, например, ацетоне или воде, с получением соединения формуль! (ХХМІ).
Специалисту в данной области понятно, что соединения формуль! (ХХІ) могут бьїть в таутомерном /о равновесии между зквивалентньмми меркапто и тионовой формами. Для удобства зти соединения указань! здесь в виде их меркапто формьї, если не указано иного.
Соединения формуль (ХХІ) являются коммерчески доступньіми или могут бьіть полученьії из коммерчески доступньїх предшественников обьічньіїми способами, хорошо известньіми специалистам.
Альтернативно, соединения формуль (1) могут бьть полученьї взаймодействием соответствующего 7/5 боединения формуль! (ХХМІ!), где І. вновь обозначаєт хорошо уходящую группу, с меркаптопроизводньім формуль! (ХХМІЇІ), в условиях, хорошо известньїх в данной области для подобньїх реакций замещения.
Предпочтительно, Ї обозначает галоген или нитрогруппу. Удобно, когда взаимодействие проводят с системе двухфазного растворителя, такого как вода/дихлорметан, в присутствий катализатора межфазного переноса, например, тетра-н--бутиламмонийбромида, при комнатной температуре в атмосфере азота.
Меркаптопроизводное формуль (ХХМІЇІІ) удобно подвергать взаймодействию в виде его З-ацетил или его изотиоурониевой бромистоводородной соли, которая легко гидролизуется до меркаптопро-изводного формульї (ХХМІЇ).
Производное формуль! (1) также может бьіть получено из соответствующего аминопроизводного формуль! (ХХІХ), которое может бьть диазотировано, например, алкилнитритом, таким как трет-бутилнитрит, в сч ов присутствий дисульфида формуль! (ХХХ) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил.
Производное формуль (1), где п равно 1 или 2, может бьїть получено путем окисления соответствующим і) образом замещенного соединения формуль (1), где п равно 0, используя обьічнье методь), например, подходящим окислительньї!м агентом в инертном органическом растворителе. Обьічно, окисление соединения формуль (1) одним зквивалентом подходящего окислительного агента приводит к соответствующему с зо производному, где п равно 1, а окисление с использованием двух окислительньїх агентов приводит к соответствующему производному, где п равно 2. Подходящие окислительнье агенть! включают органические и і, неорганические пероксидь, такие как надоксикарбоновье окислотьі или их соли, например, Мк. мета-хлорнадбензойная кислота, надбензойная кислота, магниевая соль монопероксифталевой кислоть! или калий пероксимоносульфат. -
Таким образом, в соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения предложен способ «г получения соединений формуль (1), где п равно 1 или 2, которьій включает окисление соответствующим образом замещенного соединения формуль! (1), где п равно 0.
Следует учесть, что как и для соединений формуль! (1), получаемьх из соответствующих замещенньмх соединений формуль! (ХХІЇ), (ХХМІІ) или (ХХІХ), последовательнье преобразования функциональньх групп «
Можно проводить, используя известнье способь! для осуществления требуемого замещения в кольце. Примерь /- с таких преобразований функциональньх групп включают восстановление нитрогрупп до аминогрупп,
Й галогенирование, например хлорирование, гидролиз зфира до кислотьї, окисление спирта до кислоть, а образование соли.
Различнье дальнейшие предпочтительнье признаки и вариантьї осуществления настоящего изобретения описаньі далее подробно в следующих иллюстративньїх примерах, в которьїх проценть! приведень! по массе и ї5» используются следующие сокращения: т. пл. - температура плавления; т. кип. - температура кипения; г - граммь;; ГХ - газовая хроматография; ЯМР - ядерно магнитньй резонанс; с - синглет; д - дублет; дд - дублет пи дублетов; т - триплет; кв - квартет; м - мультиплет; ушир. - уширенньій; М - моль; мМ - ммоль; СОСІз - -І дейтерохлороформ. Химические сдвиги (5) измереньі в частях на миллион относительно тетраметилсилана. с 50 СОСІ»з биіл использован в качестве растворителя для ЯМР спектра, если не указано иного. М" - молекулярньй ион, как определено масс спектроскопией; ЕАВ - бомбардировка бьістрьими атомами; ТСХ - тонкослойная
Що) хроматография.
Синтез ряда промежуточньхх соединений, используемьїх при получении соединений по изобретению, приведен далее. Некоторье из зтих соединений известнь! в данной области.
ПРИГОТОВЛЕНИЕ 1 в данном Приготовлений описан 3-х стадийньй способ получения
ІФ) 4-бром-4,4-дифторбутилметансульфоната. ко Стадия 1: 4-бром-4,4-дифторбутановая кислота.
К перемешиваемому раствору акриловой кислоть! (1,44г) и ацетонитрила (8Осм"У) прибавляют дитионит 60 натрия (4,18г), бикарбонат натрия (2,01г), воду (20см ЗУ) и, наконец, дибромдифторметан (5смУ). Двухфазную смесь перемешивают при комнатной температуре при постепенном растворении неорганических солей. ГХ анализ через 4 часа показьшвшает полньій расход акриловой кислоть. Водную фазу насьщают раствором хлорида натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлениий с получением бледно-желтого масла с небольшим содержанием белого твердого бо продукта. Зту смесь обрабатьвают етилацетатом, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлений с получением бледно-желтого масла (2,54г). "Н ЯМР (0М50-йв): 5 2,45 (2Н, т); 2,65 (2Н, м).
Стадия 2: 4-бром-4,4-дифторбутанол.
Раствор литийалюминийгидрида в дизтиловом зфире (5см?,5 мМ) охлаждают до 0С. Поддерживая зту температуру, по каплям при перемешивании прибавляют 4-бром-4,4-дифторбутановую кислоту (г), растворенную в сухом дизтиловом зфире (5см"). Через час при 07С реакционную смесь осторожно гасят прибавлением 2М соляной кислотьі. Органическую фазу отделяют, промьівают насьщенньм раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлений с получением бесцветного масла (0,57г). ІН ЯМР 5 1,82 - 1,96 (2Н, м); 2,40 - 2,60 (2Н, м); 3,74 (2Н, т).
Стадия 3: 4-бром-4,4-дифторбутилметансульфонат.
Перемешиваемьй раствор 4-бром-4,4-дифторбутанола (0,57г) в сухом дизтиловом зфире (5см7) охлаждают до 0"С. Поддерживая зту температуру прибавляют тризтиламин (1,7см У). Через десять минут прибавляют метансульфонилхлорид (0,3смУ) и смесь перемешивают в течениє еще часа при 0"С. Реакционную смесь 7/5 Ввіливают в 2М соляную кислоту (2смУ) и дизтиловьй зфир (20см?). Органическую фазу отделяют, промьтвают насььщенньм раствором соли, затем пропускают через плаг из силикагеля, злюируя дополнительньм количеством дизтилового зфира. Дизтиловьіе фракции упаривают при пониженном давлениий с получением бледно-желтого масла (0,705Гг). ІН ЯМР 5 2,04 - 2,18 (2Н, м); 2,46 - 2,64 (2Н, м); 3,04 (ЗН, с), 4,32 (2Н, т).
ПРИГОТОВЛЕНИЕ 2
В данном Приготовлениий описан 3-х стадийньй способ получения 4,4-дифторбут-З-енилового зфира 4-метилбензолсульфоновой кислоть! из коммерчески доступного 4-бром-1,1,2-трифторбут-1-ена.
Стадия 1: 1,4-дибром-1,1,2-трифторбутана.
Перед использованием 4-бром-1,1,2-трифторбут-1-ен (РІсогоспет ЦІ.) (240г) промьівают водой (З00смУ) и сушат (Ма9504). Одной порцией прибавляют бензилпероксид (приблизительно 0,7г) и через смесь барботируют -:СМ газообразньій бромистьйй водород с такой скоростью, чтобьі температура поддерживалась при 30 - 402С. Через о 2 часа ГХ образца реакционной смеси показьівает, что немного исходного материала осталось. Реакционную смесь промьввают водой (3З00см3), затем насьщенньім раствором бикарбоната натрия (З00смУ), сушат (Мо5О)) и фильтруют с получением бледножелтого масла (296,7г), идентифицированного как 1,4-дибром-1,1,2-трифторбутан. По данньім ГХ анализа чистота продукта вьіше, чем 9895. ІН ЯМР 5 2,38 (2Н, сч м); 3,57 (2Н, м); 4,90 (1Н, м). со
Стадия 2: Получение 4-бром-3,4,4-трифторбут-4-метилбензолсульфонат. м
Продукт со стадии 1 (1г) прибавляют по каплям к перемешиваемому раствору тозилата серебра (1,03Гг) в ацетонитриле (10смУ) при комнатной температуре, предохраняя от попадания света. Реакционную смесь «
З5 Нагревают с обратньмм холодильником в течение 24 часов, после чего ГХ анализ показьтваєт полньій расход «т исходного продукта. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температурь и вьпавший осадок отфильтровьівают и промьївают зтилацетатом. Фильтрат и зтилацетатнье промьівки обьеединяют и промьіївают водой и водньій слой зкстрагируют етилацетатом. Обьединеннье зтилацетатнье слой промьівают водой и насььщенньм раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлений с « получением коричневого масла (1,21г). ГХ анализ показьівает, что чистота продукта » 99905. "ІН ЯМР:5 220 З с (2Н, м); 2,46 (ЗН, с); 4,19 (2Н, м); 4,74 (1Н, м); 7,38 (2Н, д); 7,80 (2Н, д). ц Стадия 3: Получение 4,4-дифторбут-3-енид-4-метилбензолсульфоната. "» К перемешиваєемой суспензиий порошка цинка (1,41г) и иода (один гран, катализатор) в метаноле (Зсм) прибавляют раствор 4-бром-3,4,4-трифторбутил-п-толилсульфоната (0,71г) в метаноле (2см 3). Реакционную смесь нагревают с обратньм холодильником в течение 25 часов, после чего ГХ анализ показьївает полньй ве расход исходного продукта. Органическую фазу отбирают пипеткой от суспензий цинка и цинк промьівают З їз порциями зтилацетата. Обьединеннье зтилацетатнье части промьівают 2М соляной кислотой, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлений с получением коричневой жидкости (0,47г). ГХ анализ - показьшвает, что чистота продукта » 99965. ІН ЯМР: 5 2,35 (2Н, м); 2,46 (ЗН, с); 4,01 (2Н, м); 4,15 (1Н, м);
Фа 020 7,38 (2Н, д); 7,79 (2Н, д).
ПРИГОТОВЛЕНИЕ З і» в данном Приготовлений описан способ получения 4-бром-1,1-дифторбут-1-ена из 1,4-дибром-1,1,2-трифторбутана.
Порошок цинка (0,88г) прибавляют к перемешиваемому раствору 1,4-дибром-1,1,2-трифторбутана (1,38г) в 59 ацетоне (бсм?), содержащем воду (1 капля), в атмосфере азота. Через 45 минут ГХ анализ показьваеєт, что
ГФ) большая часть исходного продукта израсходована. Затем смесь прибавляют к дополнительному количеству т порошка цинка (Зг) в ацетоне, содержащем следьі водьі, предварительно нагретому до 557С. Через еще 20 минут при зтой температуре ГХ анализ показьівает, что весь исходньій продукт израсходован, свидетельствуя о том, что реакция дебромфторирования началась. К реакционной смеси в течение более 75 минут при 60 поддержаний температурьї реакционной смеси при 557"С прибавляют еще исходного продукта (12,34г). Затем нагреваниг продолжают еще 95 минут. ГХ анализ образца опоказьшает, что около 395 иИсходного дибромпроизводного остаєтся неизмененньми. Добавляют еще порошок цинка (0,1б6г) и нагревание продолжают до тех пор, пока ГХ анализ будет показьшвать, что израсходован весь исходньй продукт.
Ацетоновьій раствор декантируют от осадка цинка с получением раствора 4-бром-1,1-дифторбут-1-ена, бо подходящего для использования в дальнейших химических реакциях.
ПРИГОТОВЛЕНИЕ 4
В данном Приготовлений описан способ получения тисоацетата 4,4-дифторбут-3З-енила.
Тиоацетат калия (1,98г) 4-бром-1,1-дифторбут-1-ена (3,0г) и тетра-н-бутиламмоний бромид (0,Зг, Катализатор) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 часов и оставляют на 18 часов. Смесь перегоняют в аппарате Кугельрора (Кидеїгопг) с получением тисацетата 4,4-дифторбут-3-енила в виде бесцветной жидкости (1,12г). ІН ЯМ: 5 2,25 (2Н, м); 2,30 (ЗН, с); 2,90 (2Н, т); 4,20 (1Н, м); (т. кип. 11572 при 120мм рт.ст.).
ПРИГОТОВЛЕНИЕ 5 70 В данном Приготовлений описан способ получения бензолсуль-фонатной соли 4,4-дифторбут-3-енила.
Тиомочевину (0,29г) и 4-метилбензолсульфоната 4,4-дифторбут-З-енила (1,0г) нагревают вместе при кипячений с обратньмм холодильником в зтаноле (20см) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и растворитель упаривают при пониженном давлениий с получением масла, которое медленно кристаллизуется.
Растирание с гексаном дает (4,4-дифторбут-З-енил)утиомочевину в виде ее 4-метилбензолсульфонатной соли 75 (114). МН" (БАВ) - 167; "Н ЯМР (0М5О-йв): 5 2,48 (ЗН, с); 2,46 - 2,58 (2Н, м); 3,42 (2Н, т); 4,46 - 4,84 (ІН, м); 7,32 (2Н, д); 7,68 (2Н, д); 9,10-9,40 (ЗН, ушир.).
ПРИГОТОВЛЕНИЕ 6
В данном Приготовлений описан способ получения гидробромида 4,4-дифторбут-З-енилизотиомочевиньі.
Тиомочевину (18,5г) прибавляют к раствору 4-бром-1,1-дифторбут-З-ена (41,5г) в зтаноле (150см У) и нагревают с обратньім холодильником при перемешиваний в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают и растворитель упаривают при пониженном давлениий. Полученньй воскообразньй продукт промьівают дизтиловьім зфиром, фильтруют, промьувают дополнительньмм количеством дизтилового зфира и отсасьівают досуха с получением требуемого продукта в виде бесцветного твердого продукта (57г). МН" (ЕАВ) - 167; /Н в ЯМР (О0М50-йв): 5 2,20 (2Н, м); 2,20 (2Н, т); 4,50 (1Н, м); 8,95 (4Н, широкий сигнал). с
М-Метилпроизводное продукта вьше получают по вьішеописанному способу, но используя (о)
М-метилтиомочевину вместо тиомочевинь. Оно имеет МН" - 181; ІН ЯМР (0М5О-ав): 5 2,45 - 2,55 (2Н, м); 3,0 - 3,05 (ЗН, д); 3,4 - 3,5 (2Н, т); 4,30 - 4,45 (1Н, м); (т. пл. 74 - 77,27).
ПРИГОТОВЛЕНИЕ 7 с
В данном Приготовлений описан способ получения бис-(4,4-дифторбут-З-енил)дисульфида.
Раствор дисульфида натрия (предварительно полученньій из но-нагидрата сульфида натрия (53г) и серь Ше (7,0г)) в зтаноле (250смУ) прибавляют к 1-бром-4,4-дифторбут-3-ену (50г) в зтаноле (150см?). Смесь ступенчато /-|жж нагревают и перемешивают при нагреваний с обратньім холодильником в течение 2 часов, затем охлаждают и упаривают при пониженном давлениий. Остаток зкстрагируют дизтиловьім зфиром, органическую фазу т фильтруют для удаления бромида натрия и зфир упаривают при пониженном давленийи с получением жидкого «І продукта, которьй перегоняют при 16 ммрт.ст., т.кип. 12076 с получением бис-(4,4-дифторбут-3-енил)дисульфида (24г) в виде бесцветного жидкого продукта.
ПРИМЕР 1.1 «
В данном примере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)фурана (соединениеїз|!.1)
Бутиллитий (6,5см?, 2,5М в зфире) прибавляют по каплям к раствору фурана (1г) в дизтиловом зфире - с (40см 3), Через 90 минут реакционную смесь нагревают с обратньмм холодильником в течение 30 минут и затем "» охлаждают до комнатной температурьі. При перемешиваниий порциями прибавляют порошок серь (0,48г). Через " 2 часа прибавляют 4-бром-1,1-дифторбут-1-ен (3,0г) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь гасят водой и продукт зкстрагируют дизтиловьім зфиром.
Обьединеннье органическиє зкстрактьь сушат, фильтруют и упаривают с получением темнокоричневой ве жидкости. Хроматография на силикагеле (злюент - смеси гексан-дизтиловьій зфир) дает соединение 11.1 «їз» (09657). "Н ЯМР: 5 2,2 - 2,3 (2Н, м); 2,7 - 2,8 (2Н, т); 4,15 - 4,35 (1Н, м); 6,4 (1Н, дд); 6,53 (ІН, д); 7,5 (1Н, д); (масло). ї ПРИМЕР 1І.2 (4) 50 В данном примере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-метилфурана (соединение 11.4)
Кз Бутиллитий (5,4смУ, 2,5М в зфире) прибавляют по каплям к раствору фурана (1г) в дизтиловом зфире (40см3), Через 90 минут реакционную смесь нагревают с обратньм холодильником в течениє 30 минут и затем охлаждают до комнатной температурьі. При перемешиваниий порциями прибавляют порошок серь (0,38г). Через 5Б 2 часа прибавляют 4-бром-1,1-дифторбут-1-ен (2,05г) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь гасят водой и продукт зкстрагируют ди-зтиловьім зфиром. (Ф. Обьединеннье органические зкстракть! сушат, фильтруют и упаривают. Хроматография на силикагеле (злюент ко -смеси гексан-зфир) дает соединение 11.4 (1,25Г). ІН ЯМР: 5 2,2 - 2,3 (2Н, м); 2,3 (ЗН, с); 2,7. - 2,77 (2Н, т); 4,16 - 4,34 (1Н, м); 5,97 (1Н, м); 6,43 (1Н, д); (масло). во ПРИМЕР 1.3
В данном примере описан способ получения 3-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-2-метилфурана (соединение 11.7)
Раствор, содержащий 2-метил-З-фурантиол (2,0г), 4-бром-1,1-дифторбут-1-ен (3,24г) и карбонат калия (2,48г) в ацетоне (50см?) нагревают с обратньм холодильником в течение 2 часов и затем оставляют стоять 18 часов. Реакционную смесь гасят водой и продукт зкстрагируют дизтиловьм зфиром. Обьединеннье 65 органические зкстрактьї сушат, фильтруют и упаривают. Хроматография на силикагеле (злюент - 1095 зфир в гексане) дает соединение ІІ.7 (3,338Г). ІН ЯМ: 5 2,1. - 225 (2Н, м); 2,35 (ЗН, с); 2,65 (2Н, т); 4,1 - 43
(1Н, м); 6,3 (1Н, д); 7,3 (1Н, д); (масло).
ПРИМЕР 1.4
В данном примере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-3З-енилсульфинил)фурана (соединение 11.2)
З-Хлорнадбензойную кислоту (0,54г 5095 по весу твердого продукта, 1,58ММ) порциями прибавляют к раствору соєдинения 1.1 (0,30г) в дихлорметане (5см У) при охлаждениий на ледяной бане. После перемешивания в течении 4 часов реакционную смесь распределяют между етилацетатом и 2М раствором
Маон. Отделяют органический слой, промьівают дополнительньім количеством 2М раствора Маон, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с получением соединения 1І.2 (0,210г). "Н ЯМР: 5 2,3 - 2,5 (2Н, 70. м); 3,1 - 3,4 (2Н, м); 4,15 - 4,35 (1Н, м); 6,5 (1Н, дд); 7,0 (1Н, д); 7,7 (1Н, д); (масло).
Вьішеописанньіми методами получают следующие соединения: (1). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)фуран (соєдинение 1.3); "ЯН ЯМР: 5 2,4 - 2,55 (2Н, м); 3,25 - 3,3 (2Н, т); 4,1 - 4,3 (ІН, м); 6,6 (ІН, м); 6,6 (ІН, дд); 7,23 (1Н, д); 7,67 (ІН, д); (масло) из соединения
П.1, используя 2,1 зквивалента окислителя. (2) 2-(44-дифторбут-З-енилсульфинил)-5-метилфуран (соединение 1.5); ІН ЯМ: 5 2,3 - 245 (5Н, м); 3,0 - 3,15 и 3,3 - 3,4 (всего, 2Н, м); 4,2 - 4,3 (1Н, м); 6,6 (1Н, д); 6,85 (1Н, д); (масло) из соединения 1І.4, используя 1 зквивалент окислителя. (3). 2-(4,4-дифторбут-3-енилсульфонил)-5-метилфуран (соединение 11.6); "ІН ЯМР: 5 2,4 - 2,55 (БН, м); 3,2 - 3,28 (2Н, т); 4,15 - 4,3 (ІН, м); 6,2 (1Н, д); 7,1 (1Н, д); (масло) из соединения 1І.4, используя 2,1 зквивалента окислителя. (4) 3-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-2-метилфуран (соединение 1.8); Н ЯМР: 5 2,3-2,45 (5Н, м); 2,8-2,9 и 3,1-3,2 (всего, 2Н, м); 4,2-4,35 (1Н, м); 6,66 (1Н, д); 7,4 (1Н, д); из соединения 1.4, используя 1 зквивалент окислителя. сч (5). 3-(4,4-дифторбут-3З-енилсульфонил)-2-метилфуран (соединение 1.9); "Н ЯМР: 5 2,42 - 2,52 (2Н, м); 2,6 (ЗН, с), 3,2 - 3,28 (2Н, т); 4,1 - 4,23 (1Н, м); 6,6 о (1Н, д); 7,36 (1Н, д) из соединения 1.4, используя 2,1 зквивалента окислителя.
ПРИМЕР 1.1
В данном примере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)тиофена (соединение І.1) Ге
Раствор, содержащий 2-меркаптотиофен (10г), 4-бром-1,1-дифторбут-1-ен (15,47г) и карбонат калия (11,87г) в ацетоне (250см3), нагревают при кипячений с обратньім холодильником в течение 2 часов и затем оставляют со стоять в течение 18 часов. Реакционную смесь гасят водой и несколько раз зкстрагируют дизтиловьм зфиром. -
Обьединеннье органические зкстрактьї сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с получением « янтарного масла. Хроматография на силикагеле (злюент 595 зфир в гексане) даєт Соединение 1.1 (9,5г); М" - 206; Н ЯМР: 52,2 - 2,4 (2Н, м); 2,8 (2Н, т); 4,1 - 4,3 (1Н, м); 6,95 - 7,0 (1Н, дд); 7,15 (1Н, д); 7,35 (1Н, д); (масло). -
Вьішеописанньіми методами в соответствии с изобретением получают следующее соединение: (1). 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)бензо|Б|тиофен (соединение ШП.10); "Н ЯМР: 5 2,2 - 2,3 (2Н, м); 2,7 - 2,8 (2Н, т); 4,15 - 4,35 (1Н, м); 6,4 (1Н, дд); 6,53 (1Н, д); 7,5 (1Н, д) из соединения бензотиофена. ПРИМЕР 1.2 « дю В данном примере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-формилтиофена (соединение -
ПІ.4) с Соєдинение П.1 (1,0г) медленно прибавляют к раствору, содержащему диметилформамид (0,48см У) и ;» фосфорилхлорид (0,5б6см7). Реакционную смесь нагревают при 100С в течениеє 2 часов, охлаждают на ледяной бане и затем нейтрализуют 2М раствором Маон. Водньй раствор дваждь! зкстрагируют дизтиловьім зфиром и
Ообьединеннье органические слой промьівают водой и раствором МаНсСоО»з. Органические зкстракть! сушат над їх сульфатом магния, фильтруют и упаривают с получением темной жидкости. Фильтрованиї через силикагель (злюент 2095 дизтиловьій зфир в гексане) дает соєдинение 11.4 (0,91г). М' - 234; ІН ЯМР: 524 (2Н, м); 3,0 ть (2Н, т); 4,2 -4,4 (1Н, м); 7,1 (1Н, д); 7,7 (1Н, д); 9,8 (1Н, с); (масло). -і ПРИМЕР П.З о 50 В данном опримере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-гидроксиметилтиофена (соединение 1.5)
Із Боргидрид натрия (0,065г) прибавляют к раствору соединения 1ІІ.4 (0,75г) в зтаноле (21см У) и воде (9см3).
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, гасят 2М хлористоводородной кислотой и затем распределяют между водой и дизтиловьім зфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с получением зеленоватой жидкости. Хроматография на
ГФ) силикагеле (злюент 2095 зтилацетат в гексане) дает соединение 11.5 (0,44г). М" - 236; ІН ЯМ: 5 18-20 (ІН, ушир, с); 2,3 (2Н, м); 2,8 (2Н, т); 4,1 -4,3 (1Н, м); 4,8 (2Н, с); 6,8 (1Н, д); 7,0 (1Н, д); (масло). о ПРИМЕР А
В данном примере описан способ получения (Е)- и (7)-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-гидроксиметилтиофена 60 (соединения 11І.6 и 1.7)
В течение 5 минут в зтаноле (15см7) воде (15см") перемешивают гидрохлорид гидроксиламина (0,9г) и гидрокарбонат натрия (1,09г). Прибавляют соединение ІІ.4 (Зг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем оставляют стоять в течение 18 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и дизтиловьм зфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, бо фильтруют и упаривают с получением янтарной жидкости. Хроматография на силикагеле (злюент 2095 етилацетат в гексане) дает соеєдинение 111.6 (1,5г) и Ш.7 (1,3г). М' - 249; ІН ЯМР: 5 2,25 - 2,35 (2Н, м); 2,85 (2Н, т); 4,14 - 4,35 (1Н, м); 7,05 (2Н, м); 7,52 (1Н, ушир, с); 8,18 (1Н, с); (масло) и М" - 249; 5 2,25 - 2,38 (2Н, м); 2,85 - 2,95 (2Н, т); 4,18 - 4,95 (1Н, м); 7,08 (1Н, д); 7,25 (1Н, д); 7,64 (1Н, с); (масло).
ПРИМЕР 1.5
В данном примере описан способ получения 5-циано-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиофена (соединение 1ПІ.8) 1,1-Карбонилдиимидазол (0,326г) прибавляют к раствору соединения 111.6 (0,5г) и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, затем нагревают с обратньм холодильником в течение 2 часов и ооставляют стоять в течение 18 часов. Прибавляют еще зквивалент 70. 1,1-карбонил-диимидазола и реакционную смесь нагревают с обратньм холодильником в течение 1 часа.
Реакционную смесь фильтруют через целит и затем упаривают с получением соєдинения 1І.8 (0,28г). "Н ЯМР: 5 2,27 - 2,38 (2Н, м); 2,94 (2Н, т); 4,15 - 4,33 (1Н, м); 7,05 (1Н, д); 7,5 (1Н, д); (масло).
ПРИМЕР 11.6 18 В данном примере описан способ получения 5-ацетил-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиофена (соединения 1.9)
К раствору метилмагнийбромида (1,3см?, 2М раствор в дизти-ловом зфире, З зквивалента) медленно прибавляют к раствору соєдинения 1ІІ.8 (0,3г) в тетрагидрофуране (10см У). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение З часов и растворитель упаривают. Остаток распределяют между 2о раствором гидроксида аммония и хлороформом. Органический слой промьшвают водой, сушат над Ма250О,4 и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (злюент 1095 етилацетат в гексане) с получением соединения П.9 (0,16г). "Н ЯМР: 5 2,30 - 2,40 (2Н, м); 2,50 (ЗН, с); 2,97 (2Н, т); 4,15 - 4,33 (1Н, м); 7,04 (1Н, д); 7,55 (1Н, д); (масло).
ПРИМЕР 111.7 с 25 В данном примере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)тиофена (соединение 1.2) о
Соеєдинение ПІ.1 (0,50г) перемешивают при комнатной температуре в дихлорметане (5см7) и прибавляют
З-хлорнадбензойную кислоту (0,834г 5095-ной твердой по весу, 1 зквивалент). После того, как ТСХ показьівает полное расходование исходного продукта реакционную смесь гасят добавлением насьшщенного водного раствора бикарбоната натрия и продукт затем зкстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу отделяют, Ге! 30 промьшают насьщщенньм раствором соли и сушат над сульфатом магния. После фильтрации и концентрирования упариванием при пониженном давлении получают жидкий продукт (0,584г), которьій затем о очищают хроматографией на силикагеле, используя 2090-ньій зтилацетат в гексане в качестве злюента и затем дизтиловьій зфир для вьімьівания соединения 1.2 (0,29Г). ІН ЯМР: 5 2,3 - 2,55 (2Н, м); 2,9 - 3,2 (2Н, м); « 4,2 -4,5 (1Н, м); 7,15 (1Н, м); 7,5 (1Н, м); 7,7 (1Н, м); (масло). 35 Вьішеописанньім способом получают следующие соединения в соответствии с изобретением: « (1). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)тиофен (соединение І.3); "НН ЯМР: 5 2,4 - 2,6 (2Н, м); 3,2 - 34 (2Н, т); 4,1. - 4,3 (ІН, м); 7,15 (ІН, дд); 7,7 - 7,8 (ІН, м); (масло) из соединения ПШ.1, используя два зквивален та окислителя. « (2) 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)бензо|р|тиофен З (соединение 1.11); ТН ЯМ: 5 2,3 - 24 (2Н, м); 3,0.- 3,2 (2Н, м); 4,2 - 4,4 (1Н, м); 7,45 (1Н, м); 7,9 с (2Н, м); 7,75 (1Н, с) из соединения 1ІІ.10, используя один зквивалент окислителя. :з» (3). 2-(4,4-дифторбут-3З-енилсульфонил)бензо|р|гтиофен (соединение 1.12); ТН ЯМ: 5 2,5 (2Н, м); 3,3 (2Н, т); 4,2 - 4,35 (ІН, м); 7,5 (2Н, м); 7,9 (ЗН, м) из Соединения Ш.10, используя два зквивалента окисли теля. ї» ПРИМЕР М.1 в данном примере описан способ получения зтил ве 5-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)метилизоксазол-4-карбоксилат (соединение ІМ.8) -І Раствор 4,4-дифторбут-З-енилтиоацетата (2г) в 5096-ном растворе гидроксида натрия (6,7см 3) знергично перемешивают в течение 30 минут. Прибавляют зтил 5-хлор-4-метилизоксазол (2,2г) и затем о тетра-н-бутиламмонийбромид (катализатор) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в з атмосфере азота. Через З часа слой разделяют и органическую фазу промьівают солевьім раствором, сушат (М950,4), фильтруют и упаривают при пониженном давлений. Остаток перемешивают с 880 аммиаком, вьізьіївая кристаллизацию. Кристалльі отделяют фильтрацией с получением соєдинения ІМ.8 (2,877). "Н ЯМР: 5 1,35 (ЗН, т); 2,45 (ЗН, с); 2,50 (2Н, м); 3,20 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); 4,30 (2Н, кв); (т. пл. 41 - 42"). о ПРИМЕР М.2
В данном примере описан способ получения 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)метилизоксазол-4-карбоновой їмо) кислоть (соединение ІМ.9)
Раствор соєдинения ІМ.8 (0,5г) в изопропаноле (5см У) и 2М Маон (1см7) перемешивают в течение З часов. 60 Смесь затем вьіливают в воду и промьівают зтилацетатом. Водньій слой затем подкисляют 2М НОСІЇ и продукт зкстрагируют зтилацетатом. Зкстракт затем сушат (Ма9504), фильтруют и упаривают при пониженном давлений с получением соединения ІМ. 9 (0,16г). М' - 249; ІН ЯМР: 5 2,45 (ЗН, с); 2,50 (2Н, м); 3,20 (2Н, т); 4,20 -4,40 (1Н, м); (т. пл. 132 - 13370).
ПРИМЕР М.З бо В данном примере описан способ получения 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-3-метилизоксазол-4-карбоксамида
(соединение ІМ.7)
Тризтиламин (0,3ЗсмУ) и зтилхлорформиата (0,24см?) прибавляют к соединению ІМ.9 (0,56г) в дихлорметане (15см) при 0"С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температурь! и перемешивают в течениє 2 часов. Через раствор барботируют аммиак до насьшщения и затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. Прибавляют водньій аммиак и продукт зкстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промьівают водой, сушат (М950)), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Очистка дистилляцией в аппарате кугельрора с получением соединения ІМ.7 (0,069Г). ІН ЯМР: 5 2,45 (2Н, м); 2,50 (ЗН, с); 3,25 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); (т. пл. 8770).
ПРИМЕР М.4
В данном примере описан способ получения 3-(5-хлорфур-2-ил)-5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-3-изоксазол (соединение ІМ.23)
Через перемешиваемьй раствор метоксида калия (1,9г) в зтаноле (10см У), охлажденном на бане ацетон со льдом барботируют сероводород. Прибавляют 5-хлор-3-(5-хлорфур-2-ил)изоксазол (2,2г) и реакционную смесь 72 затем нагревают с обратньм холодильником в течение 1 часа, в течение которого упаривают растворитель.
Прибавляют ацетон (10см У) и 4-бром-1,1-дифторбут-1-ен (2г) и смесь нагревают с обратньм холодильником еще в течение 2 часов. Полученньій раствор охлаждают, вбіливают в дизтиловьій зфир и солевой раствор и слои разделяют. Водньій слой зкстрагируют зфиром. Обьединеннье органические фазьі промьівают солевьм раствором, сушат (Ма5О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлений с получением темного твердого продукта. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 1090-ного зфира в гексане в качестве злюеєента даєт соеєдинение ІМ.23 (27). М' - 291; ІН ЯМР: 5 2,35 - 2,50 (2Н, м); 3,10 (2Н, т); 4,30 (ІН, м); 6,30 (1Н, д); 6,43 (1Н, с); 6,90 (1Н, д); (т. пл. 80 - 827С).
Следующее соединение в соответствии с изобретением получают вьішеописанньім способом: с (1). 5-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-3-фенилизоксазол (соединение ІМ.1); М' - 267; ІН ЯМР: 5 2,43 (2Н, м); і) 3,10 (2Н, т); 4,28 (1Н, м); 6,50 (1Н, с); 7,45 (ЗН, м); 7,78 (2Н, м); (масло) из 5-хлор-3З-фенил-изоксазола.
ПРИМЕР М.5
В данном примере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-3-метилизоксазол (соединение с
ЇМ.190)
К перемешиваемому раствору оксима ацетона (0,365г) в сухом тетрагидрофуране (20см?) при 0С в о атмосфере азота прибавляют н-бутиллитий (4,6см З 2,5М раствора в гексане) с получением бледно-желтого /ї- осадка. После перемешивания при 07С в течениє 30 минут прибавляют дисульфид углерода (0,3 см У) с «г получениєм яркооранжевого раствора. Еще через 10 минут прибавляют ЗМ НСЇ (20см У) и реакционную смесь
Зо нагревают с обратньім холодильником в течение З часов и затем охлаждают. Слой разделяют и водньй слой М зкстрагируют хлороформом. Обьединенньюе органические фазьі сушат (Мао5О)), фильтруют и упаривают при пониженном давлений с получением коричневого масла. Масло затем обрабатьшвают ацетоном (11смУ) и прибавляют 1-бром-4,4-дифторбут-З-ен (0,77г) и карбонат калия (0,87г) и реакционную смесь нагревают с « обратньмм холодильником в течение 3,5 часов и затем охлаждают. Затем смесь вьіливают в зтилацетат и 1М -о 70 Не и слой разделяют. Водньій слой зкстрагируют зтилацетатом и обьединеннье органические фазь! сушат с (М9503), фильтруют и упаривают при пониженном давлениий с получением коричневого масла. Очистка з колоночной хроматографией она силикагеле с использованием 1:9 озтилацетатагексана дает 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-3-метилизоксазола (0,105г). М' - 205; ІН ЯМР: 5 2,3 (ЗН, с); 2,40 (ЗН, с); 2,40 (2Н, м); 3,05 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); 6,00 (1Н, с); (масло). їз ПРИМЕР М.6 в данном примере описан способ получения ве 3-(5-хлорфур-2-ил)-5-(4,4-дифторбут-3З-енилсульфинил)изоксазол (соединение ІМ.24) -І К перемешиваємому раствору соединения ІМ.23 (2г) в метаноле (40см), охлаждаемому на бане из ацетона 5р со льдом, прибавляют магний монопероксифталат (9,4г). После перемешивания в течение 30 минут о охлаждающую баню удаляют и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температурь! и перемешивают з в течение 1 часа. Смесь вьіливают в дизтиловьій зфир и солевой раствор и слой разделяют. Обьединеннье органические фазьі промьівают 2М МаонН, водой и солевьм раствором и слой разделяют. Обьединеннье органические фазь! промьівают 2М Маон, водой и насьіщенньім раствором соли, сушат (М9505), фильтруют и упаривают при пониженном давлений с получением соединения ІМ.24 (1,9г). М" - 323; "Н ЯМР: 5 2,50 - 2,60 (2Н, м); 3,40 (2Н, т); 4,25 (ІН, м); 6,38 (ІН, д); 7,05 (ІН, д); 7,20 (ІН, с); (т. пл. 86,5 - 88,50). о Вьішеописанньім способом получают следующие соединения в соответствии с изобретением: де (1) 5-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-3-фенилизоксазол (соединение ІМ.2); М" - 283; "Н ЯМР: 5 2,53 (2Н, м); 3,25 (2Н, т); 4,29 (1Н, м); 7,18 (ІН, с); 7,50 (ЗН, м); 7,80 (2Н, м); (масло) из соединения ІМ.1 и одного 60 зквивалента окислителя. (2). 5-(44-дифторбут-3З-енилсульфонил)-3-фенилизоксазол (соеєдинениє ІМ.3); М' - 299; ІН ЯМР: 5 2,57 (2Н, м); 3,43 (2Н, т); 4,27 (1Н, м); 7,2 (1Н, с); 7,51 (ЗН, м); 7,80 (2Н, м); (т. пл. 57 - 58,5"С) из соединения ІМ.1 и двух зквивалентов окислителя. в (3). З-(тиен-2-ил)-5-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-изоксазол (соеєдинение ІМ.26); М' - 306; "Н ЯМР: 5 2,50 - 2,63 (2Н, м); 3,41 (2Н, т); 4,27 (ІН, м); 7,20 (2Н, с); 7,14 - 7,23; 7,52 (2Н, м); (т. пл. 55 - 5770)
из З3-(тиен-2-ил)-5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)изоксазола, соединения ІМ.25, в свою очередь полученного из 5Б-хлор-3-(тиен-2-ил)изоксазола по способу примера ІМ.4.
ПРИМЕР М.1
В данном примере описан способ получения З-хлор-4-циано-5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)изотиазола (соединение М.2)
Раствор 4-циано-3,5-дихлоризотиазола (1г) в метаноле (10см?) прибавляют в течениє более 15 мин к раствору наногидрата сульфида натрия (1,3г) в воде (2,б6см У) и метаноле (25см?), нагретом до 502С.
Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и затем растворитель упаривают при пониженном 70 давлений с получением желтого твердого продукта. Остаток растворяют в ацетоне (20см 3), прибавляют 4-бром-1,1-дифторбут-1-ен (0,68г) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов. Полученную смесь вьіливают в воду и слой разделяют. Водньій слой зкстрагируют етилацетатом. Обьединеннье органические фазьї сушат (Мао5ЗО)), фильтруют и упаривают при пониженном давлений. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве злюента 1:1 зтилацетата:гексана даєт соединениє М.2 (0,88г). М' - 266; "Н ЯМР: 52,50 (2Н, м); 3,20 (2Н, т); 4,20 - 4,40 (1Н, м); (масло).
По вьішеуказанному способу получают следующее соединение по изобретению, но используя 2 зквивалента нонагидрата сульфида натрия и 4-бром-1,1-дифторбут-1-ен: (1). 3,5-бис-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-4-цианоизотиазол (соединение М.12). ТН ЯМР: 5 2,40 - 2,60 (4Н, м); 3,20 (2Н, т); 3,30 (2Н, т); 4,20 - 4,40 (2Н, м); (масло).
ПРИМЕР мМ.2
В данном примере описан способ получения 5-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-4-цианоизотиазола (соединение М.6) и 3,5-(4,4-дифторбут-3З-енилсульфонил)-4-цианоизотиазола (соединение М.15)
К раствору соєдинения М.12 (0,1г) в дихлорметане (5см) прибавляют З-хлорнадбензойную кислоту (0,42г) й с ов реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока исходньій продукт не израсходуют. Реакционную смесь вьіливают в зтилацетат и воду и слой разделяют. Водньій слой зкстрагируют етилацетатом. Обьединеннье о зтилацетатнье фазьї промьшвают гидрокарбонатом натрия, сушат (Мо5О 5), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатьшвают дизтиловьим зфиром и прибавляют тризтиламин, вьізььиівающий помутнение раствора. Зфирньй раствор затем промьшвают водой, сушат (Мо5О;), фильтруют и упаривают. су зо Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве злюента 1:1 зтилацетата:гексана даєт соединение М.15 (0,01г). М' - 418; ІН ЯМ: 5 2,60 - 2,70 (4Н, м); 3,60 (4Н, т); о 4,30 (2Н, м); (масло) и соеєдинениє М.6б (0,08г). М" - 264; ІН ЯМР: 5 2,60 (2Н, м); 3,60 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); - 9,40 (1Н, с); (масло). «
ПРИМЕР МІ.1
Зо Оксазольі, замещеннье группой 4,4-дифторбут-З-енилтио по 2, 4 и 5-му положению, могут бьіть получень « исходя из соответственно замещенного меркаптооксазола и подходящего дифторбут-1-енового алкилирующего агента. Зто иллюстрировано следующим получением /2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-фенилоксазола (соединение МІ.18). «
К раствору 2-меркапто-5-фенилоксазола (0,44г) в ацетоне (15см3) прибавляют 4 4-дифтор-3-бутен-4-метилбензолсульфонат (0,7г) и карбонат калия (0,369г) и реакционную смесь нагревают с но) с обратньім холодильником в течение всего 8 часов, после чего часть исходного тозилата остается. Прибавляют "» еще 2-меркапто-5-фенилоксазола (0,05г) и нагревание продолжают в течение 5 часов. Реакционную смесь " охлаждают, вьіливают в дизтиловьій зфир и воду и слой разделяют. Водньій слой зкстрагируют зфиром и обьединеннье органические фазьї сушат (М950)4) и упаривают при пониженном давлениий с получением желтой жидкости. Хроматография на силикагеле с использованием 595-ного трет-бутилдиметилового зфира в гексане ве даєт соєдинениє МІ.18; "ЯН ЯМР (СОСІ3) 65 2,51 (2Н, м); 3,23 (2Н, т); 4,30 (ІН, м); 7,23 - 7,47 (АН, м); 7,58 т» (2Н, д); (масло). -1 По вьішеуказанному способу получают следующие соединения по изобретению: (1). 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-оксазол (соединение МІ.1). "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,45 (2Н, м); 3,20 (2Н, т); о 4,25 (1Н, м); 7,10 (1Н, с); 7,66 (1Н, с); (масло) из оксазол-2-тиона.
ГІ (2) 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-4-метилоксазол (соеєдинение МІ.6). М" 205; ІН ЯМР: 5 2,04 (ЗН, с); 2,45 (2Н, м); 3,18 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); 7,38 (1Н, кв); (масло) из 2-меркапто-4-метилоксазола.
ПРИМЕР МІ.2 в данном примере описан 3-х стадийньй способ получения метил о 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)метилизоксазол-5-карбоксилата (соединение МІ.32) ко Стадия 1: Метил-2-амино-4-метилоксазол-5-карбоксилат.
Метил З-хлорацетоацетат (75г) и мочевину (90г) в метаноле (200 см?) перемешивают и нагревают с бо обратньм холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температурь! и осадок отфильтровьівают от раствора, промьувают холодньмм метанолом и отсасьвают досуха. Зтот твердьй продукт обрабатьвают 2М гидроксидом натрия и продукт зкстрагируют зтилацетатом (несколько порций).
Упаривание растворителя при пониженном давлении дает бесцветньй твердьй продукт (14,5г), которьй перекристаллизовьвают из ацетонитрила, т. пл. 2252С (разл.) "Н ЯМР ОМ5О-дв): 5 2,15 (ЗН, с); 3,75 (ЗН, с); бо 7,4 (2Н, шир.).
Стадия 2: Метил-2-хлор-4-метилоксазол-5-карбоксилат.
Продукт со стадии 1 (1,56г) частично растворяют в сухом ацетонитриле (40смУ) и прибавляют по частям при 8"С к перемешиваемой смеси хлорида меди (2) (1,61г) и третичного бутилнит-рита в ацетонитриле (сухой, 20см?) в атмосфере азота. Полученньій коричневьій раствор перемешивают при 207С в течение 2 часов и упаривают при пониженном давлений. Остаток обрабатьвают водной 2М соляной кислотой и продукт зкстрагируют дизтиловьім зфиром. Органическую фазу сушат (М9504) и затем промьівают на короткой колонке с силикагелем еще зфиром. Фильтрат упаривают при пониженном давлении с получением требуемого промежуточного продукта (0,9г) в виде желтого твердого продукта. М' - 175.
Стадия 3: Метил-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-4-метилоксазол-5-карбоксилат.
Продукт со стадии 2 (0,176г) и тиомочевину (0,084г) в зтаноле (5см) перемешивают и нагревают с обратньм холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают и растворитель удаляют путем упаривания при пониженном давлениий с получением желтой смоль, которую растворяют в ацетоне, содержащем 4-бром-1,1-дифторбут-1-ена (0,17г) и карбонат калия (0,3г). Зту смесь перемешивают в течение 1 часа в атмосфере азота при комнатной температуре и оставляют стоять в течение 18 часов. Растворитель упаривают 79 при пониженном давлений и остаток обрабатьвают водой и дизтиловьім зфиром. Органическую фазу отделяют, сушат (М9504) и упаривают с получением соединения МІ.32 (0,095г); М" - 175; "Н ЯМР: 5 2,45 (БН, м); 3,22 (2Н, т); 3,90 (ЗН, с); 4,25 (5Н, м); (масло).
ПРИМЕР МІ.З
В данном примере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-4-метилоксазол-5-карбоновой 720 кислоть (соединение МІ.37).
Соеєдинение МІ.32 (0,4г) растворяют в пропан-2-оле (10см), содержащем водньй гидроксид натрия (2см? 2М раствора) и перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Смесь упаривают при пониженном давлениий и остаток разбавляют водой, зкстрагируют етилацетатом, подкисляют разбавленной сч хлористоводородной кислотой и вновь зкстрагируют зтилацетатом (3 х 100см). Последниє зкстракть обьединяют, промьшвают насьищенньм солевьм раствором, сушат (Мо95О 54) и упаривают при пониженном о давлений с получением требуемого продукта в виде бесцветного твердого продукта (0,3г). М" - 249; "Н ЯМР: 5 2,5 (5Н, м); 3,27 (2Н, т); 4,27 (1Н, м); 6,5 (ІН, ушир.с); (т. пл. 6б - 68"С). Натриевая соль зтого соединения получена обработкой образца (0,7г) раствором метоксида натрия в сухом метаноле (0,061г сі металлического натрия, растворенного в метаноле (10см)) при комнатной температуре. Упаривание раствора со при пониженном давлении дает натриевую соль соединения МІ.37 в виде бесцветного твердого продукта;
М'(ЕАВ) - 271; (т. пл. 211 - 21225). в.
По вьішеуказанному способу получают следующее соединение по изобретению: « (17. 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-4-трифторметилоксазол-5-карбоновая кислота (соединениє МІ.36). (/Н
Зо ЯМР: 52,54 (2Н, м); 3,32 (2Н, т); 4,28 (1Н, м); 7,65 (1Н, ушир, с) из соединения МІ.31. «
ПРИМЕР МІ.4
В данном опримере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-4--рифторметилоксазола (соединение МІ.4). « 2-Амино-4-трифторметилоксазол (0,84г) в дихлорметане (25см3), содержащем -о 70 бис(4,4-дифторбут-З-енил)сульфид (2,71г), перемешивают при 0"С и о обрабатьвают по каплям с трет-бутилнитритом (0,62г) в атмосфере азота. Реакционньій раствор упаривают при пониженном давлений и :з» остаток фракционируют с помощью хромато-графии (силикагель, злюент - гексан) с получением соединения МІ.4 (0,35г). М" - 259; "Н ЯМР: 5 2,50 (2Н, м); 3,26 (ЗН, т); 4,28 (1Н, м); 7,95 (1Н, кв); (масло).
По вьішеуказанному способу получают следующее соединение по изобретению: ї» (1) Зтил 2-(44-дифторбут-З-енилтио)-4-трифторметил-оксазод-5-карбоксилат (соеєдинениеє МІ.31). МН" - 322; "Н ЯМР: 5 1,40 (ЗН, т); 2,52 (2Н, м); 3,30 (2Н, м); 4,28 (ІН, м); 4,43 (2Н, кв); (масло) из зтил ть 2-амино-4-трифторметилоксазол-5-карбоксилата (полученного из 1,1,1-трифторметилацетоацетата и мочевинь -і по способу, аналогичному примеру МІ.2). сю 50 ПРИМЕР МІ.5
В данном примере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-хлороксазола (соединение
Ко) МІ.13).
Соєдинение МІ.1 (2,0г) растворяют в ацетонитриле (5Осм У), содержащем М-хлорсукцинимид (1,50г), и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь упаривают при пониженном давлении, 29 зкстрагируют гексаном (5Осм?), фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давленийи. Остаток
ГФ) фракционируют с помощью хроматографии (силикагель, злюент - 2090-ньій ди-зтиловьій зфир в гексане) с кю получениєм соєдинения МІ.13 (0,75г). М' - 225; ІН ЯМР: 5 2,46 (2Н, м); 3,16 (2Н, т); 4,28 (1Н, м); 6,86 (14, с); (масло).
По вьішеуказанному способу получают следующее соединение по изобретению из соединения МІ.6: 60 (1). 2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-4-метил-5-хлороксазол (соеєдинение МІ.15). МН" - 239; ІН ЯМР: 5 2,05 (ЗН, с); 2,45 (2Н, м); 3,15 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); (масло).
ПРИМЕР МІ.6
В данном примере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-4-метилоксазол-5-карбоксамила 65 (соединение МІ.40).
Соєдинениє МІ.32 (1,5г) растворяют в метаноле (10см У) и обрабатьвают водньм аммиаком (ЗБсму,
плотность 0,88) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 5 часов, разбавляют солевьм раствором и продукт зкстрагируют зтилацетатом (2 х 100смУ). Обьединеннье органические фазьі промьівают солевьм раствором (4 х 50см7), сушат (Ма5О4) и упаривают при пониженном давлении; остаток промьівают гексаном с получением соединения МІ.40 (1г). М' - 248; ІН ЯМР: 5 2,50 (БН, м); 3,26 (2Н, т); 3,85 (ЗН, с); 4,28 (1Н, м); 5,6, 6,0 (2Н, ушир, с); (т. пл. 72-73"7С).
ПРИМЕР МІ.7
В данном опримере описан способ получения 5-циано-2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-4-метилоксазола (соединение МІ.25).
Соеєдинение МІ.40 (0,64г) растворяют в дихлорметане (10см У), содержащем сухой пиридин (1смУ), при комнатной температуре и обрабатьвают метансульфонилхлоридом (0,5см7). Раствор перемешивают в течение 5 часов, пиридин (1смУ), вьідерживают в течение 72 часов, прибавляют еще метансульфонилхлорид (0,25см У) и опиридин (0,5см?), перемешивают в течение 48 часов. Смесь обрабатьвают разбавленной хлористоводородной кислотой и продукт зкстрагируют етилацетатом. Обьединеннье органические фазь промьівают солевь!м раствором и сушат (Ма5зО)). После фильтрации растворитель упаривают при пониженном давлениий и остаток фракционируют с помощью хроматографии (силикагель, злюент -1095-ньій зтилацетат в гексане) с получением соєдинения МІ.25 (0,46г). М' - 230; ІН ЯМР: 5 2,32 (ЗН, с); 2,50 (2Н, м); 2,58 (ЗН, с); 3,25 (2Н, т); 3,85 (ЗН, с); 4,28 (1Н, м); (масло).
ПРИМЕР МІ.8 в данном примере описан способ получения
М-метилсульфонил-2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-4-метилоксазолкарбоксамида (соединение МІ.38).
Натриєвую соль соєдинения МІ.37 (0,527) перемешивают в гексане (б,5см З) и обрабатьвают оксалилхлоридом (0,275г) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение б часов, вьідерживаютв й С течение 18 часов и упаривают при опониженном давлениий. статок, содержащий производное о оксазолкарбонилхлорид, обрабатьвают раствором метансульфонамида (0,20г) в сухом бутан-2-оне (5см3), нагревают с обратньм холодильником при перемешиваниий в течение 18 часов, охлаждают до комнатной температурьі вьідерживают в течение 18 часов. Смесь упаривают при пониженном давленийи, остаток растворяют в воде, подкисляют 2М хлористоводородной кислотой и продукт зкстрагируют дизтиловьім зфиром ЄМ (2х150см). Зфирнье зкстрактьїь обьединяют, промьшвают водньім нась-щенньм раствором хлорида натрия, с сушат (Ма950)3), упаривают при пониженном давлениий и остаток очищают с помощью хроматогра-фий (силикагель, злюент ацетонитрил) с получением соединения МІ.38 (0,20г). М" - 326; "Н ЯМР: 5 2,50 (5Н, м); - 3,27 (2Н, т); 3,40 (ЗН, с); 4,28 (1Н, м); (т. пл. 60 - 62"7С). «І
ПРИМЕР МІ.9
В данном опримере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-5-фенилоксазола З (соединение МІ.19).
К раствору соединения МІ.18 (1г) в дихлорметане (40см У) прибавляют З-хлорнадбензойную кислоту (1,3г 5090-ной твердой по весу, (1зкв.)) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 « 700 Масов. Реакционную смесь вьіливают в смесь дизтилового зфира и водного бикарбоната натрия и слой -в разделяют. Органический слой сушат (М950 4) и упаривают при пониженном давлениий с получением белого с твердого продукта, которьій очищают с помощью хроматографии на силикагеле, злюируя 1:4 зтилацетатом: :з» гексаном с получением соединения МІ.19 (0,567г). М - 283; ІН ЯМР: 5 2,50 (2Н, м); 3,41 (2Н, т); 429 (1Н, м); 7,27 (1Н, с); 7,38 - 7,55 (ЗН, м); 7,71 (2Н, д); (масло).
По общему описанному вьіше способу из соответствующих тио-зфиров, но используя 2 зквивалента їз З-хлорнадбензойной кислоть! получают следующие соединения по изобретению: (1). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-4-трифторметил-оксазол (соединение МІ.5). "Н ЯМР: 5 6 2,65 (2Н, те м); 3,58 (2Н, т); 4,28 (1Н, м); 8,24 (1Н, кв); (масло). -і (2). 5-хлор-2-(44-дифторбут-З-енилсульфонил)оксазол сю 50 (соєдинение МІ.14). ММН./ - 275; ІН ЯМР: 5 2,60 (2Н, м); 3,47 (2Н, т); 4,26 (1Н, м); 7,18 (1Н, с); (масло). (3). 5-хлор-2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-4-метилоксазол (соединение МІ.16). "Н ЯМР: 5 2,25 (ЗН, с); із 2,60 (2Н, м); 3,45 (2Н, т); 4,26 (1Н, м); (масло). (4). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-фенилоксазол (соединение МІ.20). М' - 299; "Н ЯМР: 5 2,62 (2Н, м); 3,51 (2Н, т); 4,27 (1Н, м); 7,26 (1Н, с); 7,42-7,55 (ЗН, м); 7,69-7,79 (2Н, д); (т. пл. 55 - 59").
Ф) ПРИМЕР МІ.1
Ге Данньій пример иллюстрирует общий способ получения тиазолов, замещенньїх 4,4-дифторбут-З-енилтио группой по 2, 4 или 5-му положению, исходя из соответствующим образом замещенного меркаптотиазола и бор Подходящего дифторбут-1-енового алкилирующего агента. Зто продемонстрировано следующим получением 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-5-фенилоксазола (соединение МІІ.17).
К раствору 2-меркапто-5-фенилтиазола (0,483г) в ацетоне (15см3) прибавляют 4,4-дифтор-3-бутенил-4-метилбензол-сульфоната (0,7г) и карбонат калия (0,369г) и реакционную смесь нагревают с обратньм холодильником в течение всего 8 часов, после чего часть исходного тозилата остается. 65 Прибавляют еще 2-меркапто-5-фенилоксазола (0,05г) и нагревание продолжают в течение 5 часов.
Реакционную смесь охлаждают, вьіливают в дизтиловьій зфир и воду и слой разделяют. Водньій слой зкстрагируют зфиром и обьединеннье органические фазьї сушат (Мо5О)) и упаривают при пониженном давлениий с получением желтой жидкости. Хро-матография на силикагеле с использованием 595-ного трет-бутил-диметилового зфира в гексане даєт соєдинение МІІ.17 (0,582г). М' - 283; ІН ЯМР: 5 2,51 (2Н, м); 53,31 (2Н, т); 4,32 (1Н, м); 7,26 (1Н, с); 7,30 - 7,48 (ЗН, м); 7,89 (2Н, д); (масло).
По общему описанному вьіше способу получают следующие соединения по изобретению: (1) 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиазол (соединение МІ.5).
М' - 207; ІН ЯМ: 5 2,47 (2Н, м); 3,62 (2Н, т); 4,27 (1Н, м); 7,22 (1Н, д); 7,68 (1Н, д); (масло) из 2-меркаптотиазола. (2) 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиазолин (соединение МІІ.134). М" - 209; "Н ЯМР: 5 2,40 (2Н, м); 3,15 (2Н, т); 3,4 (2Н, т); 4,18 - 4,91 (1Н, м); 4,2 (2Н, т); (масло) из 2-меркаптотиазолина.
ПРИМЕР МІІ.2
Данньй пример иллюстрирует двухстадийньй способ получения 2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-4--рифторметилтиазола (соединение МІІ.4). 12 Стадия 1. Получение 2-меркапто-4--рифторметилтиазола 1-Бром-3,3,З-трифторпропан-2-он (5,0г) в трет-бутаноле (20см7) обрабатьвают дитиокарбаматом (2,9Гг), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, вьіиливают в воду, зкстрагируют зтилацетатом и органическую фазу сушат (Ма95О)). Растворитель упаривают при пониженном давлений и остаток фракционируют с помощью хроматографии (силикагель; злюент гексан: зтилацетат от 17: З до 7: З по обьему) с получением гидрата (2,16г) требуемого меркаптотиазола. Часть зтого продукта (1,0г) прибавляют к толуолу (20см?), содержащему пара-толуолсульфоновую кислоту (0,005г, каталитическое количество) и нагревают с обратньім холодильником в течение 4 часов. Образующуюся в реакции воду удаляют с помощью насадки Дина-Старка. Раствор охлаждают до комнатной температурь), промьвают водой, сушат (Ма5зо)), сч ге упаривают при пониженном давлений с получением требуемого промежуточного продукта (0,37г). "Н ЯМР: 5 7,10 (1Н, с), 7,8 (1Н, с). (о)
Стадия 2. Получение соединения МІ|.4.
Продукт со стадии 1 (0,377) в ацетоне (14см?), содержащий безводньй карбонат калия (0,3г) и 4-бром-1,1-дифторбут-1-ен (0,34г) перемешивают и нагревают с обратньм холодильником в течение 4 часов. СУ
Смесь охлаждают, вьіливают в воду, зкстрагируют етилацетатом, сушат (Ма5зО)4) и упаривают при пониженном давлениий с получением Соединения МІІ.4 (0,30г). М' - 275; ІН ЯМР: 5 2,50 (2Н, м); 3,32 (2Н, т); 4,28 (1Н, со м); 7,60 (1Н, с); (масло). -
По описанной вьіше стадии 2 получают следующие соединения по изобретению: « (1) зтил 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиазол-4-карбоксилат (соєдинение МІІ.8). "Н ЯМР: 5 1,40 (ЗН, т); 2,48 (2Н, м); 4,28 (1Н, м); 4,40 (2Н, кв); 8,03 (1Н, с); (масло) из зтил 2-меркаптотиазол-4-карбоксилата. в (2) метил 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-4-метилтиазол-5-карбоксилат (соєдинениє МІІ.41). "Н ЯМР: 5 2,48 (2Н, м); 2,68 (ЗН, с) 3,26 (2Н, т) 3,85 (ЗН, с) 4,28 (ІН, м); (масло) из метил 2-меркапто-4-метилтиазол-5-карбоксилата. « дю (3) 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-нитротиазол - с (соеєдинениє МІІ.А7). М' - 252; ІН ЯМР: 5 2,52 (2Н, м); 3,95 (2Н, м); 4,27 (1Н, м); 8,935 (1Н, с); (масло) из 2-меркапто-5-нитротиазола (полученного из 2-бром-5-нитротиазола и тиомочевиньї). ;» ПРИМЕР МІ.З
Данньїй пример иллюстрирует трехстадийньій способ получения 5-хлор-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиазола (соединение МІІ.24). Стадия 1. 2-(4-бром-3,4,4-трифторбутилтио)тиазол 2-Меркаптотиазол (11,7г) в ацетоне «їз» (ЗОсмУ), содержащем 1,4-дибром-1,1,2-трифторбутан (27,0г) обрабатьвают безводньім карбонатом калия (13,8г) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часа, фильтруют и нерастворенньй ть продукт промьшвают еще ацетоном (4 х 25см?). Фильтрат упаривают при пониженном давлений и остаток -| фракционируют с помощью хро-матографии (силикагель, злюент - 1095-ньій зтилацетат в гексане) с получением сю 50 2-(4-бром-3,4,4-трифторбутилтио)тиазола (29,5Г). ІН ЯМР: 5 2,2 - 2,5 (2Н, м); 3,2. - 3,6 (2Н, м); 4,7 - 5,0 (ІН, м); 7,23 (1Н, д); 7,68 (1Н, д). о) Стадия 2. 2-(4-бром-3,4,4-трифторбутилтио)-5-хлортиазол Продукт со стадии 1 (30,бг) в дихлорметане (130см) обрабатьвают при комнатной температуре сульфурилхлоридом (9,бсм) в дихлорметане (ЗОсмУ) в течение более 1 часа при перемешени-ваний в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают еще 1 час, 99 медленно вьливают в воду (250см?) и перемешивают в течениє 0,25 часа. Органическую фазу отделяют,
ГФ) водную фазу зкстрагируют дихлорметаном (2 х 75см7), обьединеннье органические фазьі промьівают водньм з раствором гидрокарбоната натрия, солевьм раствором и сушат (Мо5О /). Растворитель упаривают при пониженном давлений и остаток фракционируют с помощью хроматографии (силикагель; злюент 590-нНьЬЙй во дизтиловьй зфир в гексане) с получением 2-(4-бром-3,4,4-трифторбутилтио)-5-хлортиазола (28,0г). "Н ЯМР: 5 2,20 - 2,45 (2Н, м); 3,25 - 3,50 (24, м); 4,70 - 5,0 (1Н, м); 7,45 (1Н, с); (масло).
Стадия 3. Соединение МІІ.24
Порошок цинка (33г) в воде (600см") перемешивают с йодом (0,17г, каталитическое количество) нагревают до 807С и прибавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (0,5см?) и далее соединение со стадийи 65 2 (125г)в течение более 1,5 часов в атмосфере азота. Еще порциями прибавляют цинк (16,6бг), йод (0,1г) и хлористоводородную кислоту (0,бсм7) в течение более 4 часов для завершения реакции. Смесь охлаждают до комнатной температурьі!, фильтруют через кизельгур с использованием дихлор-метана в качестве растворителя и фильтрат зкстрагируют дихлор-метаном (5 х 250см?). Обьединеннье органические фазьі сушат (Ма5О)), упаривают при пониженном давлениий и остаток фракционируют с помощью хроматографии на силикагеле, Злюйруя гексаном с получением соединения МІІ.24 (140г). М 7 - 241; "Н ЯМР: 5 2,42 (2Н, м); 3,20 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); 7,45 (14, с); (масло).
ПРИМЕР МІІ.4
В данном примере описан способ получения 5-бром-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиазола (соединение
МІ.14).
Гидробромид 2-амино-5-бромтиазола (11г) обрабатьшают водньім гидрокарбонатом калия, зкстрагируют дихлорметаном (2 х 250см?) и сушат (Мо50О5). Смесь фильтруют и фильтрат прибавляют к бис-(4,4-дифторбут-З-енил)удисульфиду (20г). По каплям к перемешиваемому раствору при комнатной температуре в атмосфере азота прибавляют трет-бутилнитрит (9,бсм 3) в дихлорметане (40см). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов, упаривают на силикагеле, остаток помещают на короткую колонку с 719 силикагелем, которую злюируют (1) гексаном и (2) гексан: дизтиловьім зфиром; 20:1 по обьему с получением соединения МІІ.14 (6б,4г). М" - 285; "Н ЯМР: 5 2,46 (2Н, м); 3,24 (ЗН, т); 4,27 (1Н, м); 7,54 (1Н, с); (масло).
ПРИМЕР МІ/.5 в данном примере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-4-метилтиазол-5-сульфонилфторида (соеєдинение МІІ.52) с применением альтернативного способа диазотирования, представленного в примере МІЇ.4. 2-Амино-4-метилтиазолсульфонилфторид (1,5г) в ацетонитриле (1О0см?) прибавляют по каплям к перемешиваємой смеси отрет-бутилнитрита (1,65см?) и бис-(4,4-дифторбут-З-енил)удисульфида (2,25г). в с ов ацетонитриле (50см?) при 607С в атмосфере азота. Смесь нагревают 1 час, упаривают при пониженном давлений и остаток фракционируют с помощью хроматографии (силикагель, злюент гексан: етилацетат 4: 1 по о обьему) с получением соединения МІ. 52 (1,84г). М - 303; ІН ЯМР: 5 2,50 (2Н, м); 2,68 (ЗН, с); 3,32 (2Н, т); 4,28 (1Н, м); (масло).
По описанному вьіше способу получают следующие соединения по изобретению: с (1) 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-метилтиазол со (соеєдинение МІІ.21). М' - 221; ІН яЯМР: 5 2,45 (БН, м); 3,22 (2Н, т); 4,26 (1Н, м); 7,30 (1Н, с); (масло) из 2-амино-5-метилтиазола. - (2). 5-хлор-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиазол (соединение МІІ.24). М" - 241; "Н ЯМР: 5 2,45 (2Н, м); 322 «Ж (2Н, т); 4,26 (ІН, м); 3,22 (Н, т); 4,26 (1Н, м); 7,45 (1Н, с); (масло) из 2-амино-5-хлортиазола с примене нием альтернативного способа диазотирования, пред ставленного в примере МІІ.З вьіше. ч (3). 5-хлор-2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-4-метилтиазол (соеєдинение МІІ.27). М' - 255; ІН ЯМР: 5 2,35 (ЗН, с); 2,42 (2Н, м); 3,18 (2Н, т); 4,26 (1Н, м); (масло) из 2-амино-5-хлор-4-метилтиазола. « 20 ПРИМЕР МІ/.6 - с в данном примере описан двухстадийньй способ получения зтил 5-бром-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиазол-4-карбоксилата (соединение МІ1І.11). з Стадия 1. Получение зтил 2-амино-5-бромтиазол-4-карбоксилата
Зтил 2-амино-4-карбоксилат (5,0г) (полученньій из зтилбром-пирувата и тиомочевинь по способу, описанному в У. Мед. Спет., 1971, 14, 1075, из соответствующего оксазола) в концентрированной ї» бромистоводородной кислоте (9смУ) перемешивают при комнатной температуре и обрабатьвают по каплям бромом (3,2г), затем нагревают до 60"С в течение 2 часов, нейтрализуют карбонатом натрия и продукт ть зкстрагируют зтилацетатом. Органическую фазу сушат (Ма5О)) и упаривают при пониженном давлении с - І получением зтил 2-амино-5-бромтиазол-4-карбоксилата (1,54г). МН" - 251; "Н ЯМР: 5 1,40 (ЗН, т); 4,40 (2Н, сю 50 т); 5,6 (2Н, ушир. с).
Стадия 2. Получение соединения МІ1І.11.
Ко) Продукт со стадии 1 подвергали реакции диазотирования, как описано в примере МІЇ.5 вьіше и получали соединение МІІ.11; М" - 357; ІН ЯМР: 5 1,40 (ЗН, т); 2,50 (2Н, м); 3,30 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); 4,25 (24, кв); (масло).
ПРИМЕР МІІ.7 59 в данном примере описан трехстадийньй способ получения М,М-дизтил
Ф! 2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-4-метилтиазол-5-сульфонамида (соединение МІІ.56).
Стадия 1. М,М-дизтил 2-ацетамидо-4-метилтиазол-5-сульфонамид о 2-Ацетамидо-4-метилтиазол-5-сульфонилхлорид (5,2г) в тетрагидрофуране (100смУ) перемешивают при комнатной температуре и обрабатьвают по каплям дизтиламином (4,5см). Смесь перемешивают в течение 4 часов, упаривают при пониженном давлении и остаток зкстрагируют зтилацетатом (200см3), промьтвают водой (2х100см), сушат (М95О4) и вновь упаривают при пониженном давлений с получениеєм М,М-дизтил 2-ацетамидо-4-метилтиазол-5-сульфонамида (4,9Гг). ІН ЯМ: 5 1,20 (6Н, т); 2,28 (ЗН, с); 2,57 (ЗН, с); 3,32 (2Н, кв); 9,7 (1Н, ушир, с); (твердьй продукт). 65 Стадия 2. М,М-Дизтил 2-амино-4-метилтиазол-5-сульфонамид
Продукт со стадии 1 (2,5г) растворяют в метаноле (25см У) и охлаждают до 5"С при перемешиваний в атмосфере азота. Прибавляют по каплям метоксид натрия в метаноле (2см З 2596-ного.раствора (вес/обьем)) и смеси дают нагреться до комнатной температурьй в течение 18 часов. Реакционную смесь нагревают с обратньмм холодильником в течение 1 часа, охлаждают, разбавляют водой (250см), зкстрагируют дизтиловьм афиром (2х100см?), сушат (Мо5О5) и упаривают при пониженном давлений с получением М,М-дизтил 2-амино-4-метилтиазол-5-сульфонамида (0,48г). М' - 249; ІН ЯМР: 5 120 (6Н, т); 2,48 (ЗН, с); 3,28 (АН, кв); 5,25 (2Н, ушир, с); (твердьй продукт).
Стадия 3. Получение соединения МІІ.56.
Продукт со стадии 2 подвергали реакции диазотирования, как описано в примере МІЇ.5 вьіше и получали соединение МІІ.56; М' - 356; ІН ЯМ: 5 1,15 (6Н, т); 2,45 (2Н, м); 2,60 (ЗН, с); 3,25 (2Н, т); 3,26 (Н, кв); 4,25 (1Н, м); (масло).
ПРИМЕР МІ/.8
В данном примере описан способ получения 2-амино-5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиазола (соединение
МІ.128). т5 Гидробромид 4,4-дифторбут-З-енилизотиоурония (16,87г) прибавляют к раствору гидроксида калия (18,0г) в зтаноле (150смУ) при комнатной температуре и перемешивают в течениє 0,2 часа в атмосфере азота.
Порциями прибавляют гидробромид 2-амино-5-бромтиазол (17,76г) в зтаноле (150см У), смесь нагревают до 40"С в течение 2 часов, нейтрализуют хлористоводородной кислотой и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 2М хлористоводородной кислоте, зкстрагируют дизтиловьім зфиром, подщелачивают 2М гидроксидом натрия и вновь зкстрагируют дизтиловьім зфиром. Последние зфирнье зкстрактьї обьединяют, сушат (М9504) и упаривают при пониженном давлений с получением соединения МІІ.128 (4,9г). М" - 222; /Н
ЯМР: 5 2,28 (2Н, м); 2,67 (2Н, т); 4,24 (1Н, м); 5,3 (2Н, два ушир, с); 7,08 (1Н, с); (т. пл. 34,6 - 35,4").
ПРИМЕР МІІ.9 Ге!
В данном примере описан способ получения 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиазола (соединение МІІ.82).
Соєдинение МІІ.128 (0,30г) растворяют в сухом тетрагидро-фуране (14см У) и нагревают с обратньм о холодильником в атмосфере азота. Прибавляют по каплям трет-бутилнитрит (0,52см У) в тетрагидрофуране (8см
З) в течение 0,254. Смесь нагревают в течение 2 часов. Прибавляют еще трет-бутилнитрит (0,52см З) и нагревание продолжают еще в течение 2 часов. Раствор охлаждают, упаривают при пониженном давлений и с остаток фракционируют с помощью хроматографии (силикагель, злюент гексан: зтилацетат 1: 1 по обьему)с Й «9 получением соединения МІІ.128 (0,10Гг). ІН ЯМ: 5 2,28 (2Н, м); 2,82 (2Н, т); 4,24 (1Н, м); 2,82 (2Н, т); м 4,24 (1Н, м); 7,86 (1Н, с); 8,86 (1Н, с); (масло).
ПРИМЕР МІІ.1О «
В данном примере описан способ получения 2-хлор-5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиазола (соединение «
МІ.114).
Соеєдинение МІІ.128 (4,0г) в ацетонитриле (5О0см") прибавляют при 07С к перемешиваєемой смеси хлорида меди (2) (5,38г) и трет-бутилнитрита (3,71г) в ацетонитриле (50см?У) и дают медленно нагреться до комнатной температурьі в течение более 18 часов. Растворитель упаривают при пониженном давленийи, продукт « растворяют в дизтиловом зфире, фильтруют и фильтрат вновь упаривают с получением желто-коричневой шщ с жидкости, которьій фракционируют с помощью хроматографии (силикагель, злюент гексан: ди-зтиловьй зфир 4: ц 1 по обьему) с получениеєм соединения МІІ.114 (2,43г). М' - 241; ІН ЯМР: 5 2,28 (2Н, м); 2,68 (2Н, т); 4,22 "» (1Н, м); 7,52 (1Н, с); (масло).
ПРИМЕР МІІ.1О
В данном примере описан способ получения 2-(4-цианфенокси)-5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиазола т» (соєдинение МІІ.130). 1» Соединение МІІ.114 (0,483г), 4-цианфенол (0,238г), безводньій карбонат калия (0,276г) и фторид цезия (0,304г) в М-метилпирролидин-2-оне (Зсм?) перемешивают вместе в атмосфере азота и нагревают при 902 в - течение 36 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, продукт зкстрагируют дизтиловьм зфиром, сушат о 20 (Ма950)), упаривают при пониженном давлении и остаток фракционируют с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель, злюент гексан: дизтиловьій зфир 4:1 по обьему) с получением соединения МІІ.130 г» (0,125г). М" - 324; "Н ЯМР: 5 2,28 (2Н, м); 2,80 (2Н, т); 4,20 (1Н, м); 7,40 (2Н, м); 7,75 (2Н, м); (масло).
ПРИМЕР МІІ.12
В данном опримере оописан способ ополучения 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиазол-4-карбоксилата 29 (соединение МІІ.98).
ГФ) Отилизоцианат (2,37) в сухом тетрагидрофуране (15см?) прибавляют к перемешиваємой смеси т трет-бутоксида (2,24г) при -407С в атмосфере азота. Через 10 минут реакционную смесь охлаждают до -78"С и медленно прибавляют дисульфид углерода (1,52г) в тетрагидрофуране (20см У). После окончания прибавления во реакционной температуре дают подняться до -6Ї"С и прибавляют 4,4-дифторбут-3-енил-4-метилбензолсульфамид (5,24г) в тетрагидрофуране (10см7У). Смеси дают нагреться до комнатной температурь! и перемешивают в течение 24 часов, нагревают с обратньім холодильником в течение З часов и оохлаждают до комнатной температурь. Реакционную смесь овьіливают в оводную 2М хлористоводородную кислоту и продукт зкстрагируют зтилацетатом. Органические фазьії сушат (М9504) и б5 растворитель удаляют упаривание при пониженном давлении. Колоночная хроматография остатка на силикагеле, злюи-руя 1: 1 гексаном: зтилацетатом с получением соєдинения МІІ.98 (3,15г). "Н ЯМР: 5 1,45 (ЗН,
т); 2,50 (2Н, м); 3,10 (2Н, т); 4,3-4,4 (1Н, м); 4,50 (2Н, кв); 8,65 (1Н, с); (масло).
ПРИМЕР МІ.13
В данном опримере оописан способ получения 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-тиазол-4-карбоксамида (соединение МІІ.94).
Соеєдинение МІІ.98 (0,5г) в метаноле (см) перемешивают с водньім аммиаком (ЗБсм?, плотность 0,88) в течение 4 часов. Соединение МІІ.94 получают в виде твердого продукта, которьій отфильтровьівают от раствора и отсасьшвают досуха (0,27г). ІН ЯМР: 5 2,50 (2Н, м); 3,00 (2Н, т); 4,30-4,41 (1Н, м); 5,5 и 7,0 (2Н, ушир, с); (т. пл. 141 - 14270).
По вьішеуказанному способу получают следующее соединение по изобретению: (1). 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)тиазол-4-карбоксамид (соеєдинение МІІ.7). М' - 250; ІН ЯМР: 5 2,50 (2Н, м); 3,27 (2Н, т); 4,28 (ІН, м); 5,9 и 7,1 (2Н, ушир, с); 8,03 (1Н, с); (т. пл. 57 - 5872) из соединения МІ/.8. (2) 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-4-метилтиазол-5-карбоксамид (соединениєе МІІ.36). "Н ЯМР: 5 2,48 (2Н, м); 2,66 (ЗН, с); 3,26 (2Н, т); 3,85 (ЗН, с); 4,28 (1Н, м); 5,7 (2Н, ушир, с); (т. пл. 99 - 100"С) из соединения МІЇ.41.
ПРИМЕР МІ.14
В данном примере описан способ получения 4-циано-5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиазола (соединение
МІ.90).
Соєдинение МІІ.94 (0,277) в сухом дихлорметане (1З3см?) обрабатьвают опиридином (їсм?) и метансульфурилхлоридом (0,2бсмУ). Смесь перемешивают в течениє 5 дней, затем прибавляют ме-тансульфурилхлорид (0,2см7) и опять перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь вьіливают в водную 2М хлористоводородную кислоту и продукт зкстрагируют етилацетатом. Органическую фазу сушат (Мо5О,) и упаривают при пониженном давлении. Хроматография остатка на силикагеле дает соединение МІ.9О су (0,142г). "Н ЯМР: 5 2,40 (2Н, м); 3,20 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); 8,80 (1Н, с). о
По вьішеуказанному способу получают следующее соединение по изобретению: (1). 4-циано-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиазол (соединениє МІІ.6). "Н ЯМР: 5 2,50 (2Н, м); 3,32 (2Н, т); 4,26 (1Н, м); 7,86 (1Н, с); (масло) из соединения МІІ.7. (2). 5-циано-2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-4-метилтиазол (соєдинениє МІІ.32). "Н ЯМР: 5 2,48 (2Н, м); 2,58 с (ЗН, с); 3,85 (ЗН, с); 4,28 (1Н, м); (масло) из соєдинения МІІ.36. со
ПРИМЕР МІ.15
В данном примере описан способ получения 5-бром-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиазол-4-карбоновой - кислоть! (соединение МІІ.13). ч;Е з Соєдинение МІІ.11 (0,30г) в метаноле (5см"), содержащем водньй раствор гидроксида натрия (1,2см З « 2М-ного раствора) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, вьіливают в водную 2М хлористоводородную кислоту. Продукт зкстрагируют етилацетатом, сушат (Мо5О)) и упаривают при пониженном давлений с получением соединения МІІ.13 (0,18г). М" - 239; ІН ЯМР: 5 2,4А8 (2Н, м); 3,30 (2Н, т); 4,28 (1Н, м); 7,0 (ІН, широкий сигнал); (т. пл. 86,5 - 87,57). «
По вьішеуказанному способу из соответствующего зфира получают следующее соединение по изобретению: пт») с (1) 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)тиазол-4-карбоновая кисло та (соеєдинение МІІ.10). М" - 251; "Н ЯМР: 5 2,50 а (2Н, м); 3,95 (2Н, т); 4,28 (1Н, м); 8,18 (1Н, с); (т. пл. 114 - 11572) из соединения МІ/.8. я (2) 2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-4-метилтиазол-5-карбоновая кислота (соединениє МІІ.45). М" - 265; "Н ЯМР: 5 2,50 (2Н, м); 2,70 (ЗН, с); 3,27 (2Н, т); 4,28 (ІН, м); 9,8 (ІН, широкий сигнал); (т. пл. 52,0 - 53,57С) из соединения МІІ.41. т- (3). 5-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение МІІ.102). М - 251; "Н ЯМР: 5 «г» 2,50 (2Н, м); 3,10 (2Н, т); 4,28 (1Н, м); 8,70 (1Н, с); (т. пл. 128,57С) из соединения МІІ.98.
ПРИМЕР МІ.15 і В данном примере описань! способьї), подходящие для получения соединений по изобретению, в которьсх со 20 атом серьі из 4,4-дифтор-З-енилтио заместителя соответствующего неокисленного соединения окисляют до сульфоксида (сульфинила) или сульфона (сульфонила). Метод А: Использование пероксимоносульфата калия ї» в качестве окислителя.
Получение 5-хлор-2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)тиазола (соединение МІІ.26)
Перемешиваемьй раствор соединения МІІ.24 (4,83г) в метаноле (50см У) при 8"С обрабатьвают по каплям пероксимоносульфатом калия (27,0г) в воде (100см) при охлаждений в течение более 0,25 часов и прибавляют
Ф) еще метанол(5ОсмУ). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течениеє 18 часов, ко нерастворимьсе продукть! отфильтровьвают, фильтрат зкстрагируют дихлорметаном (4 х 50 см?) и сушат (М9503). Растворитель удаляют при пониженном давлениий и остаток фракционируют с помощью бо хроматографии (силикагель, злюент гексан: зтилацетат 4:11 по обьему) с получением соединения МІІ.26 (3,91г).
М(МНА)" - 291; "Н ЯМР: 5 2,60 (2Н, м); 3,50 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); 7,85 (1Н, с); (масло).
Метод В: Использование мономагниевой соли пероксифталевой кислоть.
Получение 5-бром-2-(4,4-дифторбут-3З-енилсульфинил)тиазола (соединение МІІ.15)
Соєдинение МІ.14 (1,50г) растворяют в дихлорметане (1Осм З) и обрабатьшвают гексагидратом бо мономагниєвой соли пероксифталевой кислоть (1,6г, 8095 надкислота) и водой (15см"). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течениє 1 часа, разбавляют дихлорметаном (9Осм У) и органическую фазу промьївают водньім гидрокарбонатом натрия и водой. Органическую фазу сушат (Мо5О /), упаривают при пониженном давлений и остаток фракционируют с помощью хроматографии (силикагель, злюент гексан: зти-лацетат 10: 1 по обьему) с получением соединения МІІ.15 (1,0г). МІМН.А)" - 321; "Н ЯМР: 5 2,38 (1Н, м); 2,60 (2Н, м); 4,20 (1Н, м); 7,85 (1Н, с); (масло).
Из соответствующих тиозфиров получают следующие соединения по изобретению, применяя метод В, описанньй вьіше: (1). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)тиазол (соединениє МІІ.2). МН" - 224; "Н ЯМР: 5 2,36 (1Н, м); 2,50 70- 2,70 (ІН, м); 3,20 (2Н, м); 4,22 (1Н, м); 7,67 (1Н, д); 7,98 (1Н, д); (масло) из соединения МІІ.1ї и одного зквивалента окислителя. (2). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)тиазол (соединениє МІІ.3). МН" - 240; "Н ЯМР: 5 2,55 (2Н, м); 3,45 (2Н, т); 4,24 (1Н, м); 7,78 (1Н, д); 8,08 (1Н, д); (масло) из соединения МІІ.1 и двух зквивалентов окислителя. (3). 5-бром-2-(4,4-дифторбут-3З-енилсульфонил)тиазол й (соединение МІІ.6). М(МН.)" - 335; "НН ЯМР: 5 2,58 (2Н, м); 3,46 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); 7,96 (1Н, с); (масло) из соединения МІІ.14 и двух зквивалентов окислителя. (4) 2-(4,4-дифторбут-3З-енилсульфинил)-5-метилтиазол (соединение МІІ.22). "Н ЯМР: 5 2,38 (ІН, м); 2,50 - 2,65 (4Н, м); 3,15 (1Н, м); 4,23 (1Н, м); 7,60 (1Н,
КВ); (масло) из соединения МІІ.21 и одного зквивален та окислителя. (5). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-метилтиазол (соєдинение МІІ.23). "НН ЯМР: 5 2,55 (2Н, м); 3,45 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); 7,73 (1Н, кв); (масло) из соединения МІІ.21 и двух зквивалентов окислителя. (6). 5-хлор-2-(4,4-дифторбут-3З-енилсульфинил)тиазол (соединение МІІ.25). М(МН.А)" - 240; "Н ЯМР: 5 2,38 (ІН, м); 3,18 (2Н, м); 4,25 (1Н, м); 7,74 (1Н, с); ЦСЄ (масло) из соединения МІІ.24 и одного зквивалента окислителя. Ге) (7). 5-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)тиазол (соєдинение МІІ.83). "Н ЯМР: 5 2,50 (2Н, м); 3,05 (1Н, м); 3,20 (1Н, м); 4,28 (ІН, м); 8,20 (ІН, с); 9,12 (1Н, с); (масло) из соединения МІІ.82 и одного зквивалента окислителя. сч (8). 5-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)тиазол (соєдинение (МІІ.84). "ЯН ЯМР: 5 2,50 (2Н, м); 3,30 (2Н, м); 4,25 (1Н, м); 8,20 (1Н, с); 9,12 (1Н, с); (масло) из соединения МІІ.82 и двух зквивалентов окислителя. со (9). 2-хлор-5-(4,4-дифторбут-3З-енилсульфинил)тиазол їм (соединение МІІ.115). ІН ЯМР: 5 2,50 (2Н, м); 3,05 (ІН, м); 3,20 (ІН, м); 4,28 (ІН, м); 7,85 (1Н, с); (масло) из соединения МІІ.114 и одного зквивалента окислителя. в (10). 2-хлор-5-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)тиазол «Її (соединение МІІ.116). ІН ЯМР: 5 2,52 (2Н, м); 3,30 (2Н, м); 4,28 (1Н, м); 8,08 (ІН, с); (масло) из соединения МІІ.114 и двух зквивалентов окислителя.
Метод С: Использование З-хлорнадбензойной кислоть. «
Из соответствующих тиозфиров получают следующие соединения по изобретению, применяя метод В, описанньй вьше, но с использованием З-хлорнадбензойной кислотьії вместо гексагидратом мономагниевой - с соли пероксифталевой кислоть!: "» (17) зтил 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)тиазол-4-карбоксилат (соединение МІІ.9). М" - 311; "Н ЯМР: 5 " 1,43 (ЗН, т); 2,60 (2Н, м); 3,56 (2Н, т); 4,28 (ІН, м); 448 (2Н, кв); 8,50 (1Н, с); (т. пл. 64 - 64"С) из соединения МІІ.8 и двух зквивалентов окислителя. ї» 45 (123 зтил 5-бром-2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)тиазол-4-карбоксилат (соєдинение МІІ.12). М" - 389; /Н
ЯМР: 5 1,43 (ЗН, т); 2,60 (2Н, м); 3,56 (2Н, т); 4,28 (ІН, м); 4,48 (2Н, кв); (т. пл. 72 - 73"С) из
Сг» соединения МІЇ.11 и двух зквивалентов окислителя. -1 (13). 5-хлор-2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-4-метилтиазол (соєдинениє МІІ.28). "Н ЯМР: 5 2,55 (2Н, 20 м); 2,45 (ЗН, с); 3,40 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); (масло) из соединения МІІ.27 и двух зквивалентов окислителя. о (14) метил 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-4-метилтиазол-5-карбоксилат (соединениє МІІ.43). "Н ЯМР: 5
Кз 2,60 (2Н, м); 2,85 (ЗН, с); 3,50 (2Н, т); 3,95 (ЗН, с); 4,25 (1Н, м); (масло) из соединения МІІ.41 и двух зквивалентов окислителя. (15) 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-4-метилтиазол-5-сульфонилфторид (соединение МІІ.53). "Н ЯМР: 5 2,60 (2Н, м); 2,85 (ЗН, с); 3,55 (2Н, т); 4,28 (1Н, м); (т. пл. 6/"С) из соединения МІІ.52 и двух о зквивалентов окислителя.
ПРИМЕР МІП.1 ко В данном примере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1-метилимидазола (соединение
МІ.5). бо К раствору 2-меркапто-1-метилимидазола (9,78г) в ацетоне (З00см7) прибавляют карбонат калия (14,2г) й 4-бром-1,1-дифторбут-1-ен (16,12г) в виде раствора в ацетоне (100см?). Смесь нагревают с обратньм холодильником в течение 18 часов и оставляют остьівать. Нерастворимье твердье продукть! удаляют фильтрацией реакционной смеси через плат из силикагеля зогрзеіЇ-С30, промьівая етилацетатом. Фильтрат упаривают при пониженном давлений с получением соединения МІ.5 (17,8г), которое подходит для дальнейшей бо реакции (см. пример МПІ.7).
Часть (1г) очищают с помощью хроматографии на силикагеле зогрзвії-СЗ3ЗО, злюируя зтилацетатом: гексаном 3:7 и получают чистое соединение МІ.5 (0,776г). ІН ЯМР: 5 2,3 - 24 (2Н, м); 3,05 - 3,15 (2Н, т); 3,60 (ЗН, с); 4,15 - 4,95 (1Н, м); 7,05 (1Н, с); (масло).
МИспользуя соответствующие меркаптоимидазольь получают следующие соединения по изобретению, применяя способ, описанньй вьіше: (1) 2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-1-фенилимидазол (соединение МІП.3). М" - 266; "Н ЯМР: 5 2,3 - 2,4 (2Н, м); 3,1 - 3,15 (2Н, т); 4,1 - 4,25 (1Н, м); 7,1 - 7,2 (2Н, м); 7,3 - 7,55 (5Н, м); (масло). (2) 2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-1-зтилимидазол (соединение МІШ.10). М' - 218; ТН ЯМР: 5 14 (ЗН, т); 2,3 - 2,4 (2Н, м); 3,15 (2Н, т); 4,0 (2Н, кв); 4,2 - 4,35 (ІН, м); 6,95 (1Н, с); 7,1 (1Н, с); (масло). (3). 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-4-зтил-5-метилимидазол (соєдинениє МІП.27). М' - 232; "Н ЯМР: 5 1,15 75 (ЗН, т); 2,15 (ЗН, с); 2,35 - 2,45 (2Н, м); 2,5 - 2,6 (2Н, кв); 2,95 (2Н, т); 4,1 - 4,3 (1Н, м); (т. пл. 54 - 56"С). (4) 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-4-метилимидазол (соединение МІ.58). М" - 204; ТН ЯМР: 5 2,25 - 2,35 (5Н, м); 3,0 (2Н, т); 4,15- 4,3 (1Н, м); 6,75 (1Н, с); (масло). (5) 2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-4-зтоксикарбонилимидазол (соединениеє МІ.64). М" - 262; "Н ЯМР: 5 1,3 - 1,35 (ЗН, т); 2,25 - 2,35 (2Н, м); 3,05 - 3,15 (2Н, т); 20. 4,1-4,25 (1Н, м); 4,3 - 4,4 (2Н, кв); 7,8 (1Н, ушир, с); (т. пл. 57,8 - 617С). (6). 3-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-(1,5-а|-пиридин (соединение МІ.151). ТН ЯМР: 5 2,30 (2Н, м); 3,00 (2Н, т); 4,20 (1Н, м); 6,65 (ІН, м); 6,80 (1Н, м); 7,45 (1Н, дт); 7,55 (1Н, с); 8,15 (1Н, дд); (масло) из 2,3 - дигидроимидазо - (1,5 - а) - пиридин - З - тиона.
ПРИМЕР МІП.2 с 25 В данном примере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)имидазола (соединение МІІ.1) и о 1-4,4-дифторбут-3-енилтио)-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)имидазола (соединение МІІІ.8) в виде смеси продуктов, которье можно разделить хрома-тографически.
К раствору 2-меркаптоимидазола (10,01г) в ацетоне (400см) прибавляют карбонат калия (20,73г) й 4-бром-1,1-дифторбут-1-ен (16,79г). Смесь нагревают с обратньм холодильником в течение 18 часов и с 30 оставляют остьівать. Нерастворимьсе твердье продукть! удаляют фильтрацией реакционной смеси через плаг с из силикагеля зогЬзі-СЗ0, промьшвая зтилацетатом. Фильтрат упаривают при пониженном давлениий с получением бледноко-ричневого масла (19,2г), которое хроматографируют на силикаге-ле, злюируя 1595-ньІмМ - зтилацетатом в гексане, поднимая до 5095 зтилацетата в гексане. Получают две основнье фракции, первая из «г которьх (7,4г), согласно данньім ТСХ, содержит два продукта. Вторая фракция (10,75г), полученная в виде 32 белого твердого продукта, как показано, является чистьім соединением МІП.1. Первую фракцию подвергают - дальнейшей хроматографии, как описано вьіше, с получением соеєдинения МІІ.8 (1,61г). М' - 280; ІН ЯМР: 5 2,3 - 2,45 (4Н, м); 3,1 - 3,15 (2Н, т); 3,9 - 4,0 (2Н, т); 4,05 - 4,3 (1Н, с); 7,05 (1Н, с); (масло), и соединения МІ.1 (5,31г). Образец соединения «
МІП.1 перекристаллизовьівали из зтилацетата и гексана с получениєм 4,2г, которне имели М" - 190; "Н ЯМР: 5 -о с 2,3-2,4(2Н, м); 3,0- 3,1 (2Н, т); 4,15-4,3 (1Н, м); 7,0 - 7,1 (2Н, ушир, с); 9,2 (1Н, ушир, с); (т. пл. 58,6 - 59,67С).
ПРИМЕР МІП.З :з» В данном примере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-4-фенилимидазола (соединение
МІН.19).
Фенилбромид (1,611г) в хлороформе (7см?) прибавляют к гидробромиду 4,4-дифторбут-З-енилизотиоурония г» (27) в 8496 зта-ноле/воде (20см?) и при перемешиваниий медленно прибавляют бикарбонат натрия (2,72г).
Полученную желтую суспензию нагревают с обратньм холодильником в течение З часов. Смесь охлаждают и те растворитель удаляют упариванием при пониженном давлений. Остаток дваждь! промьівают теплой водой (2 х -і 20см3), которьій декантируют от нерастворимьїх твердьїх продуктов. Полученньійй таким образом сьірой продукт сю 50 очищают хроматографией на силикагеле, злюируя 2095-ньмм зтилацетатом в гексане и продукт, содержащий фракции, вновь пропускают через колонку с использованием 590-ного зтилацетата в толуоле. Зто дает ще соединение МІ.19 (0,78г). М" - 266; "Н ЯМР: 5 2,3 - 2,4 (2Н, м); 3,05 - 3,1 (2Н, т); 415 - 4,3 (1Н, м); 72 - 7,4 (4Н, м); 7,6 - 7,75 (2Н, ушир, с); не содержащее опобочного продукта, соответствующего
М-фенацилпроизводное.
Применяя способ, описанньій вьіше, получают следующие соединения по изобретению:
ГФ) (1) 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-1-метил-4-фенилимидазол юю (соединение МІП.22). М" - 280; "Н ЯМР: 5 2,35 - 2,45 (2Н, м); 3,10 - 3,18 (2Н, т); 3,65 (ЗН, с); 4,19 - 4,35 (ІН, м); 7,2. - 7,25 (2Н, м); 7,33 - 7,38 (2Н, т); 7,72 - 7,78 (2Н, д); (масло), используя гидробромид
М-метил-4,4-дифторбут-З-енилизотисурония. бо (2). 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-зтил-4-метоксикарбонил-1-метилимидазол (соєдинениє МІШ.68). М' 290; 1Н ЯМР: 5 1,21 - 1,25 (ЗН, т); 2,35 - 2,45 (2Н, м); 2,9. - 2,9 (2Н, кв); 3,2 - 3,25 (2Н, т); 3,78 (ЗН, с); 3,85 (ЗН, с); 4,16 - 4,32 (Ин, М); (масло), используя гидробромид
БІ-метил-4,4-дифторбут-З-енилизотисурония и метил 2-бром-3-оксопентаноат. 65 ПРИМЕР МІП1.4
В данном примере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-4,5-диметилфенилимидазола
(соединение МІП.29). Карбонат калия (18,9г) и гидробромид 4,4-дифторбут-З-енилизотисурония (16,9Гг) прибавляют к раствору З-бромбутан-2-она (10,32г) в диметилформамиде (100см У) и смесь перемешивают при 60"С в течение 90 минут, затем при 80"С в течение 30 минут. Полученную смесь охлаждают, прибавляют воду (100см3) и продукт зкстрагируют дизтиловьм зфиром. Обьединеннье органические фазь! промьмшвают водой и солевьм раствором и сушат (М4о9503). Концентрированно упариванием при пониженном давлениий дает бледно-оранжевую жидкость (12,2г), которую очищают хроматографией на силикагеле зогріїаї! СЗО, злюируя
ЗО90о-ньім етилацетатом в гексане. Получают три компонента. Первьій злюированньй продукт бьл 70 идентифицирован как 3-(4,4-дифторбут-З-енилтио)бутан-2-он (0,68г). М" - 194; "Н ЯМР: 5 1,4 (ЗН, д); 2,15 - 2,3 (5Н, м); 2,45 (2Н, т); 3,3 - 3,4 (1Н, кв); 4,1 - 4,35 (1Н, м). Второй злюированньій продукт бьіл требуемьм соединением МІШ.29 (4,1г). М' - 218; ІН ЯМР: 5 2,15 (6Н, с); 2,25 - 2,35 (2Н, м); 2,9 - 3,0 (2Н, т); 4,15 - 4,3 (ІН, м); (т. пл. 814 - 84,47С). Третье злюированное соединение бьіло идентифицировано как продукт дальнейшего М-алкилирования соединением МІІІ.29 дополнительньїм количеством 3-бромбутан-2-она, а именно, т5 как. М-(1-метилпропан-2-он)-2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-4,5-диметилимидазолабутан-2-он (1,11г). М" - 217; /Н
ЯМР: 5 1,55 (ЗН, с); 2,0 (ЗН, с); 2,05 (ЗН, с); 2,15 (ЗН, с); 2,3 - 24 (2Н, м); 3,0 - 3,05 (2Н, т); 4,15 - 4,35 (1Н, м); 5,0 - 5,1 (1Н, м); (масло).
ПРИМЕР МІП.5
В данном примере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1-пропилимидазола (соединение
МІШ.12) из соответствующего М-Н имидазола, соединение МІ.1ї7, путем алкилирования с использованием пропилиодида.
Соединение МІ.1 (2г) прибавляют по частям (вскипаниє) к суспензий гидрида натрия (0,73г 6бО9о-ного твердого продукта в маслеє) в диметилформамиде (20сму) в атмосфере азота. После перемешивания в течениє с минут прибавляют н-пропил иодид (2,68г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Прибавляют затем воду и дизтиловьій зфир и продукт зкстрагируют зфиром. Обьединеннье і) органические фазьі промьівают водой и насьіщщенньїм солевьім раствором и сушат (М9а5О)). После фильтрации удаляют растворитель упариванием при пониженном давленийи с получением сьрого продукта (2,7г), которьй очищают хроматографией на силикагеле зогріаі СЗО, злюируя зти-лацетатом: гексаном 3:7 и получая с зо соединение МІП.12 (2,157). М' - 232; ТН ЯМР: 5 0,9 - 0,95 (ЗН, т); 1,75 - 1,85 (2Н, м); 2,3 - 2,45 (2Н, м); 3,1 - 3,15 (2Н, т); 4,15 - 4,35 (1Н, м); 6,9 (1Н, с); 7,1 (1Н, с); (масло). о
Применяя способ, описанньй вьіше, используя подходящий алки-лирующий агент и исходньій М-Н имидазол, - получают следующие соединения по изобретению: (1) 2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-1--1-метилзтил)/уимидазол т (соединение МІП.14). М' - 232; ТН ЯМ: 5 1,4 (6Н, д); 2,3. - 2,4 (2Н, м); 3,1 - 3,15 (2Н, т); 415-433 "Ж (ІН, м); 4,5-4,6 (1Н, м); 7,0 (1Н, с); 7,1 (1Н, с); (масло) из соединения МІПІ.1. (2). 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1,4,5-триметилимидазол (соєдинение МІІІ.31). "Н ЯМР: 5 2,15 (6Н, два с); 2,25- 2,35 (2Н, м); 2,95 (2Н, т); 3,5 (ЗН, с); 4,15-4,3 (1Н, м); (масло) из соединения МІІ.29. « (3). 1-зтил-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-4,5-диметил-имидазол (соединениєе МІ.33). "Н ЯМР: 5 1,25 (ЗН, т); 7 то 2,15 (6Н, ушир, с); 2,3 - 2,4 (2Н, м); 3,0 (2Н, т); 3,9 - 3,95 (2Н, кв); 4,15 - 4,3 (1Н, м); (масло) из соединения МІІ.29. с (4) смесь 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-1,5-диметилимидазол (соединение МІ.35) и :з» 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-1,44-диметилимидазол (соединение МІПІ.60). ІН ЯМР: 5 2,15 (ЗН, с); 23 - 24 (2Н, м); 3,0 - 3,05 (2Н, т); 3,5 и 3,55 (ЗН, два с); 4,15 - 4,3 (1Н, м); 6,65 и 6,80 (1Н, два с); из соединения МІІІ.58. (5) смесь /2-(44-дифторбут-З-енилтио)-5-метил-1-(-1-метилотил)-имидазол (соединение МІ.37) пи ї5» 2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-4-метил-1--1- метилотил) -имидазол (соединение МІІІ.62); как показано, главньм является последний изомер, ІН ЯМР: 5 1,35 (6Н, д); 2,2 (ЗН, с); 2,3 - 2,4 (2Н, м); 3,05 (2Н, т); 4,15 - ве 4,3 (1Н, м); 4,5- 4,6 (1Н, м); 6,70 (1Н, с); из соединения МІІ.58. -і (6). 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-5-зтоксикарбонил-1-метилимидазол (соєдинение МІ.52); М' - 276; /Н сю 50 ЯМР:б 1,32 - 140 (ЗН, т); 2,73 - 247 (2Н, м); 3,2. - 3,3 (2Н, т); 3,82 (ЗН, с); 4,17 - 4,32 (1Н, м); 4,25 - 4,35 (2Н, кв); 7,70 (1Н, с); (масло) из соединения МІІІ.64. По данной реакции получают хроматографически
ІК) разделяемую смесь соединения МІІІ.52 и МІІІ.65, первое злюируется первь!м. (7). 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-4-зтоксикарбонил-1-метилимидазол (соєдинение МІ.65). М' - 276; /Н
ЯМР:5 1,35 - 1,40 (ЗН, т); 2,35 - 2,42 (2Н, м); 3,20 - 3,27 (2Н, т); 3,63 (ЗН, с); 4,15 - 4,30 (ІН, м); 4,3 59. 4,4 (2Н, кв); 7,60 (1Н, с); (масло) из соединения МІІІ.64.
Ф! ПРИМЕР МІП1.6
В данном примере описан способ получения 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-Н-(метинсульфонил)имидазола о (соединение МІПІ.18)
Раствор соєдинения МІП.1 (0,49г) в сухом тетрагидрофуране (Зсм У) прибавляют по каплям к суспензийи бо гидрида натрия (5595 в масле, 0,12г, промьітьій гексаном перед использованием) в сухом тетрагидрофуране (БсмУ), охлажденном на холодной водяной бане. Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов и затем прибавляют метансульфонилхлорид (0,3г) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 16 часов. Реакционную смесь вьіливают в зтилацетат/воду и слой разделяют. в5 Водньій слой зкстрагируют етилацетатом и органические фазьі сушат (М95О05), фильтруют и упаривают при пониженном давлений с получением желтого масла. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 3:7 зтилацетата: гексана дает соединение МІИ.18 (0,31г). ІН ЯМР: 5 2,40 - 2,50 (2Н, м); 3,30 (2Н, т); 3,30 (ЗН, с); 4,25 (1Н, м); 7,05 (1Н, д); 7,35 (1Н, д); (масло).
ПРИМЕР МІ1.7
В данном примере описан способ, подходящий для получения соединений по изобретению, в которьїх атом серьі в 4,4-дифторбут-З-енилтио заместителе соответствующего неокисленного соединения окислен до сульфоксида (сульфинил) или сульфона (сульфонил).
Получение соединения МІІІ.7 из соединения МІІІ.5.
Соєдинениеє МІІІ.5 (18,1г) охлаждают до 0С в дихлорметане (400смУ) и прибавляют З-хлорнадбензойную 70 кислоту (61,2г влажного твердого продукта, 23кв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и затем вьіливают в насьіщенньій водньій бикарбонат натрия. Продукт зкстрагируют дихлормета-ном, органическую фазу промьвают водой и насьищенньм солевьм раствором и сушат (М9503). Упаривание растворителя при пониженном давлении дает сьрое соединение МІ.7, которое хромато-графируют на силикагеле, злюируя 1590-ньїмм етилацетатом в гексане, увеличивая до 5090-ного зтилацетата в гексане с 75 получением чистого соединения МІ1І.7. ІН ЯМР: 5 2,55 - 2,6 (2Н, м); 3,5 - 3,55 (2Н, т); 4,0 (ЗН, с); 4,15 - 4,3 (1Н, м); 7,0 (1Н, с); 7,15 (1Н, с); (масло).
Применяя способ, описанньйй вьіше в примере МІ, используя два зквивалента окислителя, если не указано другого, вместе с подходящим исходньім продуктом, получают следующие соединения по изобретению: (1). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-имидазол (соединение МІП.2). МН" - 223; "Н ЯМР: 5 2,4 - 2,6 (2Н, м); 34 - 345 (2Н, т); 4,1 - 4,3 (1Н, м); 7,3 - 7,4 (ЗН, ушир, с); (бельій твердьй продукт, т. пл. 113 - 1147). (2). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1-фенилимидазол (соеєдинениє М.А). М" - 298; "Н ЯМР: 5 2,45 - 2,55 (2Н, м); 3,45 - 3,55 (2Н, т); 4,15- 4,3 (1Н, м); 7,2 (1Н, д); 7,25 (1Н, д); 7,45 - 7,55 (5Н, м); (масло). сч (3). 1-(4,4-дифторбут-З-енил)-2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)имидазол (соєдинение МІ.9). М" - 312; 7/Н о
ЯМР: 5 2,5 - 2,65 (4Н, м); 3,5 - 3,6 (2Н, т); 4,1 - 4,35 (2Н, м); 4,4 - 4,45 (2Н, м); 7,05 (1Н, с); 7,15 (1Н, с); (масло). (4) 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1-зтилимидазол (соединениє МІП.11). М" - 250; "Н ЯМР: 5 1,5 (ЗН, т); 2,5 - 2,65 (2Н, м); 3,5 - 3,6 (2Н, т); 4,15 - 4,35 (1Н, м); 4,15 - 4,35 (1Н, м); 4,4 - 4,45 (2Н, кв); 7,05 (1Н, с); 7,15 (1Н, с); (масло). с (5). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1-пропил-имидазол (соєдинение МІП.13). МН" - 265; "Н ЯМР: 5 0,9 со - 1,0 (ЗН, т); 1,8 - 2,0 (2Н, м); 2,5 - 2,6 (2Н, м); 3,5 - 3,6 (2Н, т); 4,15 - 4,35 (ЗН, м); 7,05 (1Н, с); 7,15 (1Н, с); (масло). (6) 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-1-(1-метилотил)имидазол (соединение МІ.15); М" - 264; Н'Н ЯМР: 5 - 1,5 (Б6Н, д); 2,55 - 2,65 (2Н, м); 3,5 - 3,6 (2Н, м); 4,15 - 4,35 (1Н, м); 5,15 - 5,35 (1Н, м); 7,15 (2Н, широкий); (масло). «І (7). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-4-фенилимидазол (соєдинение МІ.20). М' - 282; "Н ЯМР: 5 2,35 - - 2,65 (2Н, м); 3,25 - 34 (2Н, т); 4,15 - 4,3 (ІН, м); 7,25 - 7,5 (4Н, кв); 7,6 - 7,8 (2Н, м); (масло), используя 1,5 зквивалента окислителя. (8). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-4-фенилимидазол (соединение МІП.21). М" - 298; "Н ЯМР: 5 2,45 - 2,6 (24, м); 3,4 - 3,5 (2Н, т); 4,1 - 4,28 (1Н, м); 7,3 - 7,55 (4Н, кв); 7,7. - 7,75 (2Н, д); (т. пл. 109,6 - « 40...110,47С), используя 1,5 зквивалента окислителя. 8 с (9) 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-1-метил-4-фенилимидазол (соединение МІ.23). М" - 296; "Н ЯМР: 5 в 2,5 - 2,65 (2Н, м); 3,4 - 3,65 (2Н, м); 4,0 (ЗН, с); 4,25 - 44 (Ш, м); 7,25 - 7,45 (4Н, м); 7,7 - 7,75 (2Н, є» дд); (т. пл. 106 - 106,60), используя 1,5 зквивалента окислителя. (10). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1-метил-4-фенилимидазол (соєдинениє МІШ.24). М' - 312; /Н
ЯМР:5 2,6 - 2,7 (2Н, м); 3,58 - 3,65 (2Н, м); 4,02 (ЗН, с); 4,2 - 4,35 (1Н, м); 7,25 - 7,42 (4Н, м); 7,7 - ве 7,75 (2Н, дд); (т. пл. 78,6 - 79,67С), используя 1,5 зквивалента окислителя. ьч (173 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-4-зтил-5-метил-имидазол (соединение МІ.28). М" - 264; "Н ЯМР: 5 1,15 - 1,3 (ЗН, кв); 2,25 (ЗН, два с (таутомерь)); 2,45 - 2,7 (АН, м); 3,95 - 345 (2Н, т); 41 - 43 (1Н, - . . м); 11,93 (ІН, ушир, с); (масло). (95) 50 (123. 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-4,5-диметилимидазол (соєдинение МІ.30). М" - 250; "Н ЯМР: 5
ГЕ 2,25 (БН, два с); 2,45 - 2,55 (2Н, м); 3,35 (2Н, т); 4,1 - 4,25 (1Н, м); 10,3 - 10,6 (1Н, ушир, с); (т. пл. 113,4 - 114,675). (13). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1,4,5-триметилимидазол (соединение МІ.32). М" - 264; "Н ЯМР: 5 2,2 (БН, ушир с); 2,5 - 2,6 (2Н, м); 3,4 - 3,5 (2Н, т); 3,85 (ЗН, с); 4,15 - 4,3 (1Н, м); (масло). (143. 1-зтил-2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-4,5-диметилимидазол (соединение МІП.3А4). М" - 278; /Н о ЯМР: 5 1,4 (ЗН, т); 2,15 (6Н, ушир, с); 2,5 - 2,6 (2Н, м); 3,5 (2Н, т); 4,15 - 4,3 (1Н, м); (масло). (15) смесь 2-(4,4-дифторбут-3З-енилсульфонил)-1,5-диметилимидазола (соединение МП.З6) и ю 2-(4,4-дифторбут-3З-енилсульфонил)-1,4-диметилимидазола (соединение МІПІ.61); ІН ЯМР: 5 2,20 (ЗН, с); 2,25 (ЗН, с); 2,5 - 2,6 (4Н, м); 3,45 - 3,55 (4Н, м); 3,95 (ЗН, с); 4,15 - 4,3 (2Н, м); 6,75 (ІН, с); 6,95 (1Н, 60 с); из смеси соединений МІІ.35 и МІІІ.60, по лученньїх по примеру МІІІ.5(4) вьіше. (16) смесь 18:82 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-метил-(1-метилотил)уимидазола (соединение
МІП.З8); ТТН яЯМР: 5 1,55 (6Н, д); 2,4 (ЗН, с); 2,55 - 2,65 (2Н, м); 3,6 (2Н, т); 4,15 - 4,35 (1Н, м); 5,15 - 5,30 (ІН, м); 6,85 (1Н, с); и 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-4-метил-(1-метилотил)имидазол (соединение 65 МІШ.63); "НН ЯМР: 5 1,45 (6Н, д); 2,25 (ЗН, с); 2,55 - 2,65 (2Н, м); 3,55 (2Н, т); 4,15 - 4,35 (1Н, м); 5,15 - 5,30 (1Н, м); 6,90 (1Н, с); из смеси соединений МІІ.37 и МІІ.62, полученньїх по примеру МИІ.5(5) вьіше.
(17). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-зтоксикарбонил-1-метилимидазол (соеєдинениє МІП.53). М' 308; 1Н ЯМР: 5 1,37 - 1,42 (ЗН, т); 2,55 - 2,67 (2Н, м); 3,6 - 3,65 (2Н, т); 4,2 - 4,35 (1Н, м); 4,25 (ЗН, с); 4,32 - 4,4 (2Н, кв); 7,7 (1Н, с); (масло). (18). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-4-метилимидазол (соединение МІІІ.59). М" - 2368; "Н ЯМР: 5 2,3 - 2,4 (ЗН, широкий); 2,45 - 2,55 (2Н, м); 3,4 (2Н, т); 4,2 - 44 (1Н, м); 7,0 (ІН, широкий); (масло). (19). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-4-зтоксикарбонил-1-метилимидазол (соєдинение МІП.66б). М' - 292; 1Н ЯМР: 5 1,35 - 1,4 (ЗН, т); 2,49 - 2,7 (2Н, м); 3,35 - 3,6 (2Н, м); 4,02 (ЗН, с); 4,2 - 4,38 (1Н, м); 70 4,35 - 4,42 (АН, кв); 7,67 (1Н, с); (масло), используя 1,5 зквивалента окислителя. (20). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-4-зтоксикарбонил-1-метилимидазол (соєдинение МІШ.67). М' - 308; 1Н ЯМР: 5 1,35 - 1,4 (ЗН, т); 2,55 - 2,65 (2Н, м); 3,65 - 3,70 (2Н, т); 4,02 (ЗН, с); 4,2 - 4,38 (1Н, м); 4,35 - 4,42 (2Н, кв); 7,65 (1Н, с); (масло), используя 1,5 зквивалента окислителя. (21). 3-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-(1,5а|-пиридин (соединение МІП.152). М" - 272; "Н ЯМР: 5 2,50 (2Н, м); 3,50 (2Н, т); 4,15 (1Н, м); 6,90 (1Н, м); 7,10 (1Н, м); 7,20 (1Н, с); 7,65 (1Н, м); 8,95 (1Н, дд); (масло).
ПРИМЕР ІХ.1
В данном примере описан способ получения 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1,3-диметил-4-нитропиразол (соединение ІХ.82)
Гидробромид 4,4-дифторбут-З-енилизотиоурония (2,46г) перемешивают при комнатной температуре водньім гидроксидом натрия (1,2г в 12см З водьі) в течениє 0,3 часа. 2-Хлор-1,3-диметил-4-нитропиразол (1,76г) в дихлорметане (12см7), содержащем тетра-н-бутиламмонийхлорид (0,01 г; каталитическое количество) прибавляют при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов в атмосфере сч ов В8ЗОТта. Реакционную смесь разбавляют водой (100см З) и продукт зкстрагируют дихлор-метаном (100см3).
Органические фазьі обьеединяют, промьівают водой, сушат (МазО)) и упаривают при пониженном давлении с (о) получением желтой жидкости (2,6г). Образец (0,9г) фракционируют с помощью хроматографии (силикагель, гексан: зтилацетат 10:11 по обьему) с получением соединения ІХ.82 (0,78г). М" - 263; "Н ЯМР: 5 2,25 (2Н, м); 2,55 (ЗН, с); 3,08 (2Н, т); 3,94 (ЗН, с); 4,20 (ТН, м); (масло). с
ПРИМЕР ІХ.2 в данном примере описан способ получения о 5-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1,3-диметил-4-нитропиразол (соединение ІХ.84) ча
З-Хлорнадбензойную кислоту (1,74 г 5095 ного по весу твердого продукта) прибавляют к раствору соєдинения ІХ.82 (0,526г) в дихлорметане (10см У) и реакционную смесь перемешивают при комнатной З температуре в течение З дней. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (100см), промьивают водньім Ж раствором гидрокарбоната натрия и затем водой, сушат (Мо950О 54) и упаривают при пониженном давлений с получением маслянистого тваердого продукта. Сьірой продукт фракционируют с помощью хроматографии с получением соединения ІХ.84 (0,15Гг). ІН ЯМ: 5 2,52 (ЗН, м); 2,60 (2Н, м); 3,74 (2Н, т); 4,20 (ЗН, с); 4,25 « (1Н, м); (смола). 70 ПРИМЕР ІХ.З 8 с в данном примере описан 3-х стадийньй способ получения "» 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1,3-диметил-4-иодпиразол (соединение ІХ.61) " Стадия 1: Получение 4-амино-5-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-1,3-диметилпиразола
Соеєдинение ІХ.82 (1,0г) растворяют в пропан-2-оле (10см У), содержащем воду (2см7) и концентрированную їх що хлористоводородную кислоту (каталитическое количество, 0,1см?), и обрабатьшвают восстановителем, порошком железа (1,0г). Смесь перемешивают и нагревают с обратньм холодильником в течение З часов, т. охлаждают, нейтрализуют твердьм гидрокарбонатом натрия и фильтруют через кизельгель. Нерастворимье - остатки промьмшвают пропан-2-слом и фильтрат упаривают при комнатной температуре с получением 50р аминопиразола в виде красно-коричневого масла (1,07). М" - 233. о Стадия 2:
ГЯ6) Продукт со стадии 1 (4,6г) растворяют в сухом дихлорметане (25см У) и прибавляют к перемешиваємому раствору дизтилзфирата трифторида бора (4,26г) в сухом дихлорметане (25см?) при -152С. По каплям к смеси прибавляют трет-бутилнитрит в дихлорметане (10см?). Реакционной смеси дают нагреться до 5"С в течение 0,3 часа, разбавляют гексаном и требуемую соль тетраф-торбората диазония фильтруют из раствора в виде о коричневого твердого продукта (6,7).
Стадия 3: Соединение 1ІХ.61 їмо) Продукт со стадии 1 (1,33г) прибавляют частями к перемешиваемому раствору иодида калия (1,7г) в воде (Бсм) при 35"С. Реакционная смесь в процессе проведения реакции вьіделяет газ и даєт красно-коричневоє 60 масло. Через 1 час при 35"С смесь охлаждают, разбавляют водой, зкстрагируют дизтиловьм зфиром (100см У), органическую фазу промьівают последовательно водньім мета-бисульфитом натрия, затем водой и сушат (Ма95О)). Растворителя удаляют при пониженном давлениий и оставшееся масло фракционируют с помощью хроматографии (силикагель, гексан: зтилацетат 10:11 по обьему) с получением соединения ІХ.61 в виде коричневого масла (0,2г). М" - 344. бо ПРИМЕР ІХ А
В данном примере описан способ получения 5-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1,3-диметилпиразола (соединение ІХ.55)
Диазониевую соль по примеру ІХ.3, стадия 2 (2,0г) перемешивают в метаноле (20см) при 0С и порциями прибавляют бор-гидрид натрия (порошок, 0,25г). Вьіделяєтся газ и раствор изменяєтся от бесцветного до оранжево-коричневого. Смеси дают нагреться до 15"7С в течение более 0,5 часов, вбідерживают при комнатной температуре в течение 18 часов, разбавляют водой, зкстрагируют дизтиловьім зфиром, сушат (Мо5О 4) и упаривают при пониженном давлений с получением красно-коричневой жидкости. Жидкость фракционируют с помощью хроматографии (силикагель, гексан: дизтиловьій зфир 1:1 по обьему) с получением соединения ІХ.55 70. (0,42г). М" - 218; "Н ЯМР: 5 2,20 - 2,30 (БН, м); 2,74 (2Н, м); 3,75 (ЗН, с); 4,23 (2Н, м); 6,12 (1Н, с); (масло).
ПРИМЕР ІХ.5
В данном примере описан способ получения озтил 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1-метилпиразол-4-ил карбоксилата (соединение ІХ.34)
Бис-(4,4-дифторбут-3-енил)дисульфид (2,90г) и трет-бутилнитрит (1,22г) в ацетонитриле (40см) нагревают 72 при 60"Сб в оатмосфере оазота. К перемешиваємому раствору по каплям о прибавляют зтил 5-амино-1-метилпиразол-4-илкарбоксилат (1,00г) в ацетонитриле (10см"У). По завершений прибавления реакционньій раствор нагревают при 6б0О"С в течение 2 часов, упаривают при пониженном давлений и фракционируют с помощью хроматографии (силикагель, гексан: дизтиловьй зфир 5: 1 по обьему) с получением соединения ІХ.34 (вьіход 4296). М - 276; ТН ЯМР: 5 1,38 (ЗН, т); 2,20 (2Н, м); 3,05 (2Н, т); 3,97 (ЗН, с); 720 425(4Н, м); 4,34 (2Н, кв); 7,98 (ТН, с); (масло).
Применяя способ, описанньій вьше, и используя подходящий аминопиразол получают следующие соединения по изобретению: (1). 4-бром-5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1-метилимидазол сч (соеєдинениє ІХ.31). МН" - 282; ІН ЯМР: 5 2,32 (2Н, м); 2,95 (2Н, т); 3,88 (ЗН, с); 4,30 (ІН, м); 7,38 (1Н, с); (масло). о (2) 4-циано-5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1,3- диметилпиразол (соединение ІХ.73). ІН ЯМР: 5 1,38 (ЗН, т); 2,20 (2Н, м); 2,38 (ЗН, с); 3,02 (2Н, т); 3,97 (ЗН, с); 4,25 (1Н, м); (масло). Ге (3) зтил 5-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-1-фенилпиразол (соединение ІХ.124). М' - 338; ТН ЯМ: 5 1,40 (ЗН, т); 2,05 (2Н, м); 2,88 (2Н, т); 3,97 (1Н, м); 4,37 со (2Н, кв); 7,50 (5Н, м); 8,16 (1Н, с); (масло). ї-
ПРИМЕР ІХ.б6 « в данном примере описан способ получения 4-циано-5-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1,3-диметилпиразола (соединение ІХ.75). «
Соєдинение ІХ.73 (1,32г) в дихлорметане (120см?) обрабатьшвают З-хлорнадбензойной кислотой (3,94Гг, содержащие 5095 над-кислотьї). Смесь перемешивают в течение 18 часов, разбавляют еще дихлорметаном и промьївают последовательно водньім раствором карбоната натрия, метабисульфита натрия. Осуществляют « промьшвание водой, карбонатом натрия и водой перед тем, как органическую фазу сушат (Мо5о уд). Растворитель упаривают при пониженном давлений и остаток фракционируют с помощью хроматографиийи З с (силикагель, гексан: дизтиловьій зфир 1:1 по обьему) с получением соединения ІХ.75 (0,477). М" - 275; /Н
Із» ЯМР: 5 2,42 (ЗН, с); 2,30 (2Н, м); 2,58 (ЗН, с); 3,38 (2Н, т); 4,14 (ЗН, с); 4,36 (1Н, м); (т. пл. 78 - 817С).
Применяя способ, описанньй вьіше, и используя подходящий пиразол получают следующие соединения по изобретению: ї» що (1). 4-бром-5-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1-метилпиразол (соєдинение ІХ.33). "Н ЯМР: 5 2,54 (2Н, м); 3,35 (2Н, т); 4,00 (ЗН, с); 4,27 (1Н, м); 7,55 (1Н, с); (т. пл. 42,6 - 43,6"С) из соединения ІХ.31. те (2) зтил 5-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1-метилпиразол-4-карбоксилат (соединениє ІХ.36). "Н ЯМР: 5 -і 1,38 (ЗН, т); 2,50 (2Н, м); 3,78 (2Н, т); 4,15 - 4,30 (1Н, м); 4,36 (2Н, кв); 7,95 (1Н, с); (масло) из соединения ІХ.34. о 50 (3) зтил 5-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1-фенилпиразол-4-карбоксилат (соединениеє ІХ.126). "Н ЯМР: 5 1,2 (ЗН, т); 2,45 (2Н, м); 3,72 (2Н, т); 4,18 (ІН, м); 4,40 (2Н, кв); 7,35-7,55 (БН, м); 8,13 (1Н, с); (т. до) пл. 62,5 - 63,0"С) из соединения ІХ.124.
ПРИМЕР МІІ.7
В данном примере описан способ получения 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1-метилпиразол-4-карбоновой кКислотьІ (соединение ІЇХ.40) и пропан-2-ил 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1-метилпиразол-4-карбоксилат о (соединение ІХ.37).
Соединение ІХ.34 (1,5г) растворяют в пропан-2-оле (40см У) и обрабатьввают 2М водньім гидроксидом калия о (Всм?) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разбавляют 2М водной хлористоводородной кислотой и зкстрагируют етилацетатом (3х50см?). Обьединеннье органические фазь 60 сушат (Ма5О)) и упаривают при пониженном давлений с получением желтого масла, которое затвердевает при обработке гексаном/зтиловьім зфиром. Твердьій продукт отфильтровьвают от раствора, промьївают гексаном и сушат досуха с получением соединения ІХ.40 (0,76г). ІН ЯМР: 5 2,24 (2Н, м); 3,06 (2Н, т); 4,00 (ЗН, с); 4,20 (ІН, м); 8,08 (1Н, с); (т. пл. 59,4 - 60,07). бе Гексан/дизтиловьій зфирньй фильтрат упаривают при пониженном давлений и масло (содержащее соединение ІХ.37 с около 1095 зтилового зфира исходного продукта со стадии 1) обрабатьввают про-пан-2-олом
(20осмУ), содержащим метоксидом натрия (катализатор перезтерификации, 10мг), и смесь нагревают с обратньм холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и продукт зкстрагируют дизтиловьім зфиром. Органическую фазу сушат (М95О)) и упаривают при пониженном давлений с получением сСоединения ІХ.37 (0,1г). МН - 291; ІН ЯМР: 5 1,35 (5Н, д); 2,22 (2Н, м); 3,05 (2Н, т); 3,97 (ЗН, с); 4,20 (1Н, м); 5,20 (1Н, септиплет); 7,95 (1Н, с); (масло).
ПРИМЕР ІХ.8 в данном примере описан способ получения 5-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1-метилпиразол-4-карбоновой кислоть! (соединение ІХ.42)
Соєдинение ІХ.36 (0,83г) растворяют в зтаноле (ЗбБсм У) и обрабатьшвают моногидратом гидроксида лития (0,34г) в воде (7см?) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов, зтанол упаривают при пониженном давлении, водную фазу подкисляют 2М хлористоводородной кислотой и продукт зкстрагируют зтилацетатом. Органическую фазу сушат (Ма9а5О)) и растворитель упаривают при пониженном давлений с получением смольі, которую растирают с дизтиловьім зфиром/гексаном с получением соединения 9 їх. 42 (0,43г). М(МНА)" - 298; "Н ЯМР: 5 2,52 (2Н, м); 3,72 (2Н, т); 4,10-4,30 (ЗН, м); 8,05 (1Н, с); (т. пл. 118,4 - 122,07).
ПРИМЕР Х.1
Данньій опример иллюстрирует два родственньх способа получения меркапто-1,2,4-оксадиазолов, необходимьїх в качестве промежуточньїх продуктов для получения соединений по изобретению. Общим 720 способом получения 5-меркапто-1,2,4-оксадиазолов является циклизация амидоксима и активированного тиокарбонильного соединения, такого как тиофосген или 1,1-тиокарбонилдиимидазол. Применение первого из зтих реагентов проиллюстрировано получением 5-меркапто-3-фенил-1,2,4-оксадиазола.
Бензонитрил (15г), гидрохлорид гидроксиламина (10г), карбонат калия (10г), зтанол (150см У) и воду сч ов нагревают вместе с обратньім холодильником в течение 6 часов и затем оставляют на холоду в течение ночи.
Реакционную смесь фильтруют и твердьй остаток промьівают зтанолом. Фильтрат и промьівнье жидкости (о) обьединяют и упаривают и полученньй коричневьй осадок распределяют между зтилацетатом и водой.
Органическую фазу отделяют, промьівают насьіщенньїм солевьм раствором и сушат (Ма5О)). Упаривание дает коричневое масло, которое кристаллизуют при добавлении зтилацетата и гексана с получением серого сч зо твердого продукта (10,93г). Твердьй продукт (4,4г) перемешивают в зфире (БОсмУ) и прибавляют тиофосген (0,55см?), что даєт образованиє густого белого осадка. Реакционную смесь нагревают с обратньм о холодильником в течение 1 часа и затем оставляют охлаждаться. Затем прибавляют раствор гидроксида рч- натрия в воде (50см) и реакционную смесь нагревают еще в течение 4 часов, затем оставляют охлаждаться « для образования двухфазной реакционной смеси. Органическую фазу отделяют и водньій слой дваждь зкстрагируют зфиром. Водньій слой зкстрагируют зтилацетатом и обьединеннье зти-лацетатнье слой сушат «Ж (М9503) и упаривают с получением 5-меркапто-3-фенил-1,2,4-оксадиазола в виде оранжево-коричневого твердого продукта (0,554г), которое используют без дополнительной очистки. ІН ЯМР: 5 7,45 - 7,63 (ЗН, м); 7,70 - 7,90 (2Н, м). «
МИспользование альтернативного реагента, 1,1-тиокарбонилдиимидазола, проиллюстрировано получением 5-меркапто-3-метоксиметил-1,2,4-оксадиазола. З с Метоксиацетонитрил (7,1г), гидрохлорид гидроксиламина (7г), карбонат калия (13,8г), зтанол (9Осм У) и воду :з» (9см?) нагревают вместе при 507С в течение 9 часов и затем оставляют охлаждаться. Реакционную смесь фильтруют и бельїйй твердьй остаток промьівают зтилацетатом. Фильтрат и промьівнье жидкости обьединяют и упаривают и полученньй остаток растворяют в дихлорме-тане. Нерастворимье продукть! удаляют фильтрацией їз що и фильтрат упаривают с получением вязкого масла (9,2г). Масло прибавляют к толуолу (бОсм У) и сухому диметилформамиду (4см7), содержащему 1,1-тиокарбонилимидазол (5,655г), и смесь перемешивают при ве комнатной температуре в течение 2 часов. После вбідерживания еще в течение 60 часов образуется твердьй -І продукт бежевого цвета, которьій отделяют фильтрацией (получают 5,2г), и ЯМР которого показьіваєт, что он представляет собой нециклизованньй продукт взаймодействия между гидроксигруппой амидоксима и і тиокар-бонильной группой. Часть раствора (2г) прибавляют к суспензиий гидрида натрия (0,33г) в сухом
Кз диметилформамиде (ЗОсм") (вспениваниє) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и оставляют стоять на 18 часов. Продукт реакции вьіливают в воду и продукт зкстрагируют зтилацетатом.
Обьединеннье органические фазьї отделяют, сушат (Ма5О4) и упаривают при пониженном давлений, а в конце
В вьсСоКоМ вакууме для удаления следов диметилформамида. Сьрой о 5-меркапто-3-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол имеет ІН ЯМР: 5 32 (ЗН, с); 4,10 (2Н, с); 6,92 - 6,98 (1Н, ушир, с), и используется далее без дополнительной очистки. де ПРИМЕР Х.2
Данньй пример иллюстрирует общий способ получения 5-(4, бо 4-дифторбут-3З-енилтио)-3-замещенньмх-1,2,4-оксадиазолов, используя соответствующие 5-меркаптопроизводньюе, полученнье по примеру вьше. Зто показано следующим получением 5-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-3-метоксиметил-1,2,4-оксадиазола, соединения Х.26.
К ораствору 5-меркапто-З-метоксиметил-1,2,4-оксадиазола (2,78г) в оацетоне (150см7У) прибавляют 4-бром-1,1-дифторбут-1-ен (4,87г) и карбонат калия (3,15г) и смесь нагревают вместе с обратньм бо холодильником в течение 18 часов. ГХ показьввает, что реакция завершена. Неорганические твердье продукть! удаляют фильтрацией реакционной смеси через плаг силикагеля зогріїаі-СЗО, промьівают ацетоном. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и желтьій осадок хроматографируют на зогрі(аІі-СЗО, злюируя 5905-ньІмМ зтилацетатом в гексане с получением соединения Х.26 (1,6г). ІН ЯМР: 5 2,47 - 2,58 (2Н, м); 3,28 - 3,35 (2Н, т); 3,49 (ЗН, с); 4,18 - 4,36 (1Н, м); 4,54 (2Н, с); (масло).
По способу, описанному вьіше, используя соответствующие промежуточнье продуктьі, получают следующие соединения по изобретению: (1). 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-3- метил-1,2,4-оксадиазол (соединение Х.32). "Н ЯМР: 5 2,37 (ЗН, с); 2,45 - 2,55 (2Н, м); 3,22 - 3,30 (2Н, т); 4,16 - 4,35 (1Н, м); (масло) из 5-меркапто-3-метил- 1,2,4-оксадиазола. (2) 5-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-3-фенил-1,2,4-оксадиазол (соединение Х.1). М' - 268. "Н ЯМР: 5 2,58 (2Н, м); 3,35 (2Н, т); 4,31 (1Н, м); 7,45 - 7,56 (ЗН, м); 8,07 (2Н, д)(масло) из 5-меркапто-3-фенил-1,2,4-оксадиазола.
ПРИМЕР Х.З
Данньй пример иллюстрирует способ получения 5-(4,4-дифторбут-3З-енилсульфонтл)-3-метоксиметил-1,2,4-оксадиазола (соединение Х.27) из соединения Х.26. т Соєдинение Х.26 (0,6г) охлаждают до 07С в дихлорметане (50см?) и прибавляют З-хлорнадбензойную кислоту (2,19, 2,53кв.) в течение более пяти минут. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час и вьідерживают 40 часов. Реакционную смесь вьіливают в насьищщенньій водньій раствор бикарбоната натрия и продукт зкстрагируют дихлорметаном. Органический слой промьмвают насьшщенньм водньм раствором бикарбоната натрия, водой и насьіщенньїм солевь!м раствором и сушат (М9504). Упаривание растворителя при 720 пониженном давлениий дает светло-коричневое твердое вещество, которое хроматографируют на силикагеле, злюируя 1090-ньим зтила-цетатом в гексане, повьішая до 2095-ного зтилацетата в гексане, с получением соединения Х.27, имеющего ІН ЯМ: 5 2,6 - 2,71 (2Н, м); 3,51 (ЗН, с); 3,58 - 3,65 (2Н, т); 4,21 - 4,37 (ІН, м); 4,69 (2Н, с); (масло). Зтот продукт, как обнаружено, нестабилен и при стоянии в течение 60 часов сч ов Ззаметно гидролизуется.
ПРИМЕР ХІЛА о)
Данньй пример иллюстрирует общие способьї получения 5-хлор-3-замещенньмх-1,2,4-тиадиазолов, как показано на примере следующего ополучения 5-хлор-З-хлорметил-1,2,4--иадиазола из гидрохлорида хлорацетамидина. с
Суспензию гидрохлорида хлорацетамидина (1,29г) в дихлорметане (100см?) охлаждают до 0С и прибавляют перхлорметилмер-каптан. По каплям прибавляют (вьіделение тепла) гидроксид натрия в воде (20г в і.
ЗОсм), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 5". После завершения прибавления реакционной - смеси дают нагреться до комнатной температурь! и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют водой и дихлорметаном и все фильтруют через пад из целита для удаления нерастворенного продукта. Органическую т фазу отделяют, промьшвают насьищенньім солевьім раствором и сушат над сульфатом магния. Затем раствор «І продукта фильтруют и упаривают при пониженном давлений с получением коричневого масла (9,72г), которое используют без дополнительной очистки. М" - 168; ІН ЯМ: 5 4,75 (с).
По способу примера ХІЛА получают следующие промежуточнье соединения: « (1) 5-хлор-З-трифторметил-1,2,4-тиадиазол. М" - 188 (т. пл. 502 при 12мм рт.ст.). - 70 (2) 5-хлор-3-метилмеркапто-1,2,4-тиадиазол. М" - 166. с (3) 5-хлор-3-метокси-1,2,4-тиадиазол. М" - 150. з (4) 5-хлор-3-(2-пиразинил)-1,2,4-тиадиазол. М" - 198.
Подобньій способ бьіл использован для получения соединения ХІ.102 по изобретению, как зто описано далее. ї» Получение 5-хлор-3-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-1,2,4-тиадиазола
Суспензию гидробромида 4,4-дифторбут-3-енилизотисурония (8,68г) в воде (200см У), содержащей натрий ть лаурилсульфат (0,1г, каталитическое количество) и перхлорметилмеркаптан (7,17г), охлаждают до 0'С и -І прибавляют по каплям, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 5"С, гидроксид натрия в воде (5,6г в 200см). После завершения прибавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температурь и мні перемешивают в течение ночи. Смесь два раза зкстрагируют зтилацетатом, органическую фазу отделяют,
Що) промьшвают насьшщенньм солевьм раствором и сушат (М95035). Затем раствор продукта фильтруют и упаривают при пониженном давлениий с получением коричневого масла (8,2г), которое хроматографируют на силикагеле (Зогрвії СЗО), используя 395-ньій етилацетат в гексане в качестве злюента и получают соединение
ХІЛ102. М" - 242; "Н ЯМР: 5 2,4 - 2,6 (2Н, м); 3,2 - 3,3 (ЗН, т); 4,2 - 4,4 (1Н, м); (масло).
Ге! ПРИМЕР ХІЛ1В
Общий способ получения 5-Кі4-метилфенил)сульфонил|-3-замещенньмх-1,2,4-тиадиазолов о проиллюстрирован в следующем двухстадийном способе получения
З-метоксиметил-5-|(4-метилфенил)сульфонил|д|-1,2,4-тиадиазола из метоксиацетамида. Стадия 1: Получение 60 5-метоксиметил-1,3,4-оксатиазол-2-она Хлоркарбонилсульфенилхлорид (7,35г) прибавляют к суспензийи метоксиацетамида (5г) в толуоле (ЗОсм?). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при 90 - 1007С в течение 5 часов, затем охлаждают. Растворитель удаляют упариванием при пониженном давлениий с получениєм коричневой смоль (6,бг). М' - 147; "Н ЯМР (ДМСО-ав): 5 3,30 (ЗН, с); 4,30 (2Н, с), которую используют далее без дополнительной очистки. бо Стадия 2: Получение З-метоксиметил-5-(4-метилфенил)сульфонил|)-1,2,4-тиадиазола
4-Метилбензолсульфонилцианид (16,2б6г) прибавляют к змульсии 5-метоксиметил-1,3,4-оксатиазол-2-она (6,6г) в додекане (бОсму). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при 1502С в течение 18 часов, затем охлаждают. Прибавляют воду и продукт зкстрагируют зтилацетатом. Обьединеннье органические фазь! сушат (Мо50)) зтилацетат удаляют путем упаривания при пониженном давлений. Остаток разделяют на коричневую жидкость и прозрачньій слой, которьій удаляют и отбрасьвают. Хроматография коричневой жидкости на силикагеле (ЗогбрзіїЇ СЗО), используя 3:7 зтилаце-тат:гексан в качестве злюента с получением бледно оранжевого масла, которое затвердеваєт при стоянии (6,94г). М' - 284; ІН ЯМР: 5 2,40 (ЗН, с); 3,45 (ЗН, с); 4,7 (24, с); 7,4 (2Н, д); 8,0 (2Н, д); (т. пл. 43,4 - 45,45).
По двухстадийному способу примера ХІ.18 получают следующие соединения по изобретению. Исходнье продукть! біли известньіми соединениями. (1). З-зтил-5-(4-метилфенил)сульфонилі|-1,2,4-тиадиазол.
М - 268; ІН ЯМР: 5 1,9 - 1,4 (ЗН, т); 2,45 (ЗН, с); 2,95 - 3,05 (2Н, кв); 7,4 (2Н, т); 8,0 (2Н, м); из пропионамида. (2). 3-(Е-проп-1-енил)-5-(4-метилфенил)сульфонилі-1,2,4-тиадиазол. М" - 280. "Н ЯМР: 5 1,95 (ЗН, дд); 2,А5(ЗН, с); 6,5-6,6 (1Н, м); 7,0 - 7,1 (2Н, м); 7,4 (2Н, м); 8,0 (2Н, м) из кротонамида.
ПРИМЕР ХІ.2
Данньй пример иллюстрирует общие способь! получения 5-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-3-замещенньмх-1,2,4-тиадиазолов, используя либо 5-хлор- или 5-Кі4-метилфенил)сульфонил/)|-1,2,4-тиадиазольное промежуточное соединение, полученное как указано вьіше.
Общий метод проиллюстрирован следующим получением 5-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-3-метоксиметил-1,2,4-тиадиазол (соединение ХІ.34).
Гидроксид натрия в воде (0,848г в 10см У) прибавляют к 4,4-дифторбут-З-енилизотиуроний гидробромиду (1,757) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Раствор сч
З-метоксиметил-5-(4-метилфенил)сульфонилі-1,2,4-тиадиазола (2,01г) в дихлорметане (10см?) и прибавляют тетра-бутиламмонийбромид (0,1г, каталитическое количество) и смесь перемешивают в течение 20 минут. ТСХ о показьвваєт, что продукт образован. Смесь разбавляют еще дихлорметаном (1О0см У) и органическую фазу отделяют, промьівают насьшщенньїм раствором соли, сушат (МаЗО 4), фильтруют и упаривают при пониженном давлениий с получением оранжево-желтой жидкости. Хроматография сьірого продукта на силикагеле (Зогрвії с СЗ0), используя 1:4 зтилацетат в гексане в качестве злюента с получением соединения ХІ.34 (1,67г). М 7 - с 252; "Н ЯМР: 5 2,45 - 2,55 (24, м); 3,25 - 3,35 (2Н, т); 3,5 (ЗН, с); 4,15 - 4,35 (1Н, м); 4,65 (2Н, с); (масло).
По вьішеуказанному способу в соответствии с о изобретением, но используя соответствующие в. промежуточнье продуктьі, получают следующие соединения: «т (1). 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-З-трифторметил-1,2,4-тиадиазол (соєдинение ХІ.9). М" - 276. "Н ЯМР: 5 2,5- 2,6 (2Н, м); 3,3 - 3,4 (2Н, т); 4,2 - 4,4 (1Н, м); (масло). в (2). 5-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-3-(Е-проп-1-енил)-1,2,4-тиадиазол (соединение ХІ.11). М" - 248. "Н ЯМР: 5 1,95 (ЗН, дд); 2,5 - 2,6 (2Н, м); 3,3 (2Н, т);4,2 - 44 (1Н, м); 6,45 - 6,55 (1Н, м); 6,9 - 7,1 (1Н, м); (масло). (3). З-зтил-5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1,2,4-тиадиазол (соединение ХІ.23). М" - 236. "Н ЯМР: 5 1,3 - 1,4 « (ЗН, т); 2,45 - 2,55 (2Н, м); 2,9 - 3,0 (24, кв); 3,3 (2Н, т); 4,2 - 4,4 (14, м); (масло). шщ с (4) З-хлорметил-5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1,2,4-тиадиазол (соединение ХІ.25). М" - 256. "Н ЯМР: 5 2,45 а - 2,55 (2Н, м); 3,35 (2Н, т); 4,2 - 4,35 (ІН, м); 4,7 (2Н, с); (масло) В зтой реакции полученьії еще два "» продукта, которье разделяют в процессе хроматографии и охарактеризовань. Зто 3-(4,4-дифторбут-З-енилтиометил)-5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1,2,4--иадиазол (соединение ХІ.38). М' 344, НН ЯМР: 5 2,25 - 2,35 (2Н, м); 2,45 - 2,55 (2Н, м); 2,65 (2Н, т); 3,3 (2Н, т); 4,15 - 4,35 (2Н, м); т (масло) и 5-хлор-3-(4,4-дифторбут-З-енилтиометил)-1,2,4-тиадиазол. М" - 256. "Н ЯМР: 5 2,2 - 2,3 (2Н, м); ї 2,65 (2Н, т); 2,65 (2Н, т); 3,9 (2Н, с); 4,1 - 4,9 (1Н, м); (масло). - (5). 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-3-метокси-1,2,4-тиадиазол (соединение ХІ.87). М" - 238. "Н ЯМР: 5 2,45 - 2,55 (2Н, м); 3,3 (2Н, т); 4,1 (ЗН, с); 4,2 - 4,35 (1Н, м); (масло). і (6). 3,5-бис-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-1,2,4-тиадиазол з (соеєдинениє ХІ.109). М' - 330. "ІН ЯМР: 5 2,45 - 2,6 (4Н, м); 3,2. - 3,35 (АН, м); 4,2 - 4,4 (ОН, м); (масло) из соединения ХІ.102. (7) 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-3-(2-пиразинил)-1,2,4-тиадиазол (соєдинение ХІ.125). М" - 286. "Н ЯМР: 5 2,55 - 2,65 (2Н, м); 3,35 - 3,45 (2Н, т); 4,25 - 4,40 (1Н, м); 8,65 (1Н, д); 8,75 (1Н, дд); 9,55 (1Н, д); (масло). о ПРИМЕР ХІ.З
Данньй пример иллюстрирует способ получения іме) З-бутоксиметил-5-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-1,2,4-тиадиазола (соединение ХІ.30).
Карбонат калия (0,444г) и н-бутанол (0,397г) прибавляют к раствору соединения ХІ.25 (0,275г) в 60 диметилфорамиде (2см?) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течениє 18 часов. ТСХ показьіваєт, что соединение ХІ.25 все еще присутствует в смеси, позтому прибавляют гидрид натрия (0,1г) и н-бутанол (0,4г)и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 24 часов. Прибавляют воду и продукт зкстрагируют дизтиловьім зфиром. Органическую фазу сушат (М5О)), фильтруют и упаривают при пониженном давлений с получением масла (0,442г), которое очищают хроматографией на силикагеле (Зогрзії бо СЗ30), используя 10965-ньїй зтилацетат в гексане в качестве злюента с получением соединения ХІ.30 (0,131г). М"
- 294; "Н ЯМР: 5 0,95 - 1,0 (ЗН, т); 14 - 1,55 (2Н, м); 1,75 - 1,9 (2Н, м); 2,25 - 2,45 (2Н, м); 2,6. - 2,7 (2Н, т); 3,75 (2Н, с);4,15- 4,3 (1Н, м); 4,4 - 4,5 (1Н, т); (масло).
По вьішеописанному способу с н-пропанолом вместо н-бутанола получают следующее соединение: (1) 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-З-пропоксиметил-1,2,4-тиадиазола (соеєдинение ХІ.31). М" - 280; "Н ЯМР: 5 1,0.- 1,1 (ЗН, т); 1,8 - 1,95 (2Н, м); 2,25 - 2,35 (2Н, м); 2,6. - 2,7 (2Н, т); 3,75 (2Н, с); 4,15 - 44 (1Н, м); 4,4 - 4,5 (1Н, т); (масло).
ПРИМЕР ХІ.4
Данньй пример иллюстрирует двухстадийньй способ получения 70. 5-(44-дифторбут-З-енилтио)-3-метил-1,2,4-оксадиазола (соединение ХІ.40).
К раствору ацетамида (5г) в метаноле (100сму) прибавляют дисульфид углерода (4г), серу (1,7г) и метоксид натрия (5,7г) и смесь нагревают с обратньм холодильником в течение б часов. Смесь охлаждают, фильтруют через пі-чїо фильтр для удаления избьтка серь и фильтрат распределяют между водой и зтилацетатом.
Зтилацетат упаривают с получением коричневого твердого продукта и при подкислениий водного слоя 75 образуется красньй твердьй продукт и его отфильтровьівают. Оба твердьїх продукта, полученньйх из фильтрата являются смесью З-метил-1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-тисона и серьі Зти два твердьїх продукта обьединяют и используют на следующей стадии.
Стадия 2: Получение соединения Х1І.40
К раствору З-метил-1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-тиона (1,233 в ацетоне (100см) 4,4-дифторбут-3-енил-4-метилбензолсульфонат (2,4г) и карбонат калия (1,2г) и смесь нагревают с обратньм холодильником в течение 4 часов, после чего ТСХ показьивает полное расходование исходного продукта.
Реакционную смесь вьіливают в зтилацетат и разделяют воду и слои. Водньій слой зкстрагируют зтилацетатом и обьединеннье органические слой сушат (М95О)). Раствор продукта затем фильтруют и упаривают при пониженном давлений с получением коричневого масла, которое очищают флзш хроматографией (силикагель, с 29 то зтилацетат в гексане) с получением 5-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-3-метил-1,2,4-тиадиазола в виде (3 коричневого масла (0,645г). М' :- 222; ІН ЯМР: 5 2,56 (2Н, ушир кв); 2,63 (ЗН, с); 3,30 (2Н, т); 4,30 (1Н, м).
По вьішеуказанному способу, но с З-фенил-1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-тионом в качестве исходного продукта, получают следующее соединение: сч зо (1). 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-3-фенил-1,2,4-тиадиазол (соединение ХІ.5). "Н ЯМР: 5 2,53 (2Н, кв); 3,30 (2Н, т); 4,24 (1Н, м); 7,38 (ЗН, м); 8,2 (2Н, м). і.
ПРИМЕР ХІ.5 ч-
Данньій пример иллюстрирует способ получения 3-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-5-метокси-1,2,4-тиадиазола (соединение ХІ.108). в
Гидроксид натрия (0,182г) прибавляют к раствору соединения ХІ.102 (1г) в метаноле (5см З) и смесь чЕ перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут, после чего определяется полное расходование исходного продукта. К смеси прибавляют воду и дизтиловьій зфир и продукт зкстрагируют дизтиловьім зфиром.
Органическую фазу сушат (Ма5О)), фильтруют и упаривают при пониженном давлений с получением желтого « масла(0,9г). Очистка флзш хроматографией (силикагель, 590 зтилацетат в гексане) дает соединение ХІ.108 (0,78г). М" - 238; "Н ЯМР: 5 2,4 - 2,5 (2Н, м); 3,2 (2Н, т); 4,15 (ЗН, с); 4,2 - 4,35 (1Н, м); (масло). - с ПРИМЕР ХІ.6 ч Данньій пример иллюстрирует способ получения 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-3-метилтио-1,2,4-тиадиазола » (соединение ХІ.110).
Наногидрат сульфида натрия (0,555г) прибавляют к 5-хлор-3-метилтио-1,2,4-тиадиазолу (1,5г) в зтаноле (10см3) и смесь перемешивают и нагревают с обратньм холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь те охлаждают и растворитель удаляют упа-риванием при пониженном давлении с получением желтого твердого «г» продукта (1,76г), которое растворяют в ацетоне (3З0см У). Прибавляют карбонат калия (2,22г) и 4-бром-1,1-дифторбут-1-ен (1,83г) и смесь перемешивают и нагревают с обратньм холодильником в течение 18 і часов. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через пі-Чо фильтр для удаления неорганических продуктов, со 250 промьвают етилацетатом и растворитель удаляют упариванием при пониженном давлениий с получением коричневой смольі, которую очищают хроматографией на силикагеле (Зогрзі!Ї СЗО), используя 595 зтилацетат в
Іо гексане в качестве злюента с получением соединения ХІ.110 (0,392г). М' - 254; ІН ЯМР: 5 2,45 - 2,55 (2Н, м); 2,65 (2Н, м); 3,25 - 3,35 (2Н, т); 4,2 - 4,35 (14, м); (масло).
ПРИМЕР ХІ.7
Данньй пример иллюстрирует способ получения (Ф) 5-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-3-(нитрофенил)-1,2,4-тиадиазола (соединение ХІ.127).
Ге Газообразньй сульфид водорода барботируют в течение 40 минут через смесь метоксида калия (2,2г) и абсолютного зтанола (2,Б5см3), охлаждают до -10"С. Колбу снимают с охлаждающей бани, прибавляют во Б-хлор-3-(нитрофенил)-1,2,4-тиадиазол (Зг) и смесь нагревают с обратньм холодильником в течение 1 часа.
Реакционную смесь охлаждают и вьливают в зфир и полученньй осадок отфильтровьшвают. Фильтрат, содержащий 5-меркапто-3-(нитрофенил)-1,2,4-тиадиазол, помещают в колбу и прибавляют 4,4-дифторбут-З-енилтио-4-метилбензолсульфонат (1,5г) и добавляют - 1 г карбоната калия и смесь нагревают с обратньм холодильником в течение З часов, после чего ГХ показьівает практически полное расходование б Тозилата. Реакционную смесь вьіливают в зтилацетат и воду и слой разделяют. Водньій слой зкстрагируют зтилацетатом и обьединеннье органические слой сушат (Ма95О)). Упаривание при пониженном давлений дает коричневую жидкость, которую очищают флзш хроматографией (силикагель; злюент 5905 зтилацетат в гексане) с получениєм соєдинения ХІ.127 (0,901г). М' - 329; ІН ЯМР: 5 2,60 (2Н, широкий кв); 3,44 (2Н, т); 4,34 (1Н, м); 7,65 (1Н, т); 8,32 (1Н, дд); 8,6 (1Н, д); (масло).
ПРИМЕР ХІ.8
Данньїй пример иллюстрирует способ, подходящий для получения соединений по изобретению, в которьх атом серьі в заместителе 4,4-дифторбут-3З-енилтио соответствующего неокисленного соединения (полученньй по способам предшествующих примеров) окисляют до сульфоксида (сульфинил) или сульфона (сульфонил).
Соединение ХІ.34 (0,85г) перемешивают при комнатной температуре в дихлорметане (10смУ) и прибавляют 70 З-хлорнадбензойную кислоту (0,814г, 1,43кв). Через три с половиной часа ГЖХ показьшваєт полное расходование исходньїх продуктов и образование двух продуктов, реакцию гасят прибавлением насьіщщенного водного раствора бикарбоната натрия и продуктьї зкстрагируют дихлорметаном. Органические фазьї разделяют, промьівают насьсщщенньмм раствором соли и сушат над сульфатом магния. После фильтрации и концентрирования при пониженном давлении получают бельй твердьй продукт (1,2г), которьий очищают 75 Ххроматографией на силикагеле, используя 3:7 зтилацетат:гексан в качестве злюента с получением сначала 5-(4,4-дифторбут-3-енил)сульфонилі|-З-метоксиметил-1,2,4-тиадиазола (соединение ХІ.36). М" - 284; "Н ЯМР: 5 2,55 - 2,65 (2Н, м); 3,55 (ЗН, с); 3,5 - 3,6 (2Н, т); 4,2 - 4,35 (1Н, м); 4,80 (2Н, с); (масло). Дальнейшее злюирование даеєт 5-((4,4-дифторбут-3З-енил)сульфинил)|-3-метоксиметил-1,2,4-тиадиазол (соєдинениеє ХІ.35). М" 268; "Н ЯМР: 5 2,3 - 2,75 (2Н, м); 3,15 - 3,4 (2Н, м); 3,55 (ЗН, с); 4,15 - 4,35 (1Н, м); 4,75 (2Н, с); (масло).
По вьішеуказанному способу в соответствии с изобретением получают следующие соединения: (1). 5-К4,4-дифторбут-3З-енил)сульфонил!-3-зтил-1,2,4-тиадиазола (соединениє ХІ.24). М" - 268; "Н ЯМР: 5 1,4 - 1,5 (ЗН, т); 2,55 - 2,65 (2Н, м); 3,05 - 3,15 (2Н, кв); 3,5 - 3,55 (2Н, т); 4,2 - 4,4 (1Н, м); (масло). ПРИМЕР ХІЇ.1 сч
Методь синтеза меркапто-1,3,4-оксадиазолов, используемьх в качестве промежуточньїх продуктов, известньі. Далее проиллюстрировань! два таких представительньїхх метода. (8)
Метод А Получение 2-меркапто-5-метил-1,3,4-оксадиазола
К раствору гидразида уксусной кислоть! (5г) в зтаноле (10см?) прибавляют дисульфид углерода (7,7г) и затем гидроксид калия в зтаноле (5,7г в 20см У), что вьізьваєт образование осадка. Реакционную смесь С перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и оставляют стоять в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через с получением белого твердого продукта (11г). Зту соль (5г) обрабатьвшвают пиридином Шк (10см9) и реакционную смесь нагревают с обратньм холодильником всего в течение 14 часов. После їх» охлаждения реакционную смесь подкисляют и дваждь! зкстрагируют дизтиловьім зфиром. Зфирньй слой затем « сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением оранжевого твердого продукта. Его пере-кристаллизовьвают из зтилацетата с получениєм «Ж 2-меркапто-5-метил-1,3,4-оксадиазола (0,655г). М" - 116; ІН ЯМР: 5 2,43 (ЗН, с); 10,9 (1Н, ушир с).
Метод В Получение 5-(4-метоксибензил)-1,3,4-оксадиазол--4(ЗН)тиона
Стадия 1: Получение гидразида (4-метоксифенил)уксусной кислоть «
Гидразидгидрат (4,7см?) прибавляют по каплям к зтил (4-метоксифенил)ацетату (3,73г) и затем добавляют - то метанол (20см3) с образованием гомогенной реакционной смеси. Зту смесь перемешивают при комнатной с температуре в течение 18 часов, в течение которьїх образуется бельій осадок. Осадок отделяют фильтрацией и :з» промьївают метанолом и водой, затем сушат на воздухе с получением гидразида (4-метоксифенил) уксусной кислоть! (27). М" - 180; ІН ЯМР: 5 3,50 (2Н, с); 3,80 (ЗН, с); 3,85 (2Н, ушир с); 6,70 (1Н, ушир с); 6,90 (2Н, д); 7,20 (2Н, д); (твердьй продукт). їх Следующие соединения полученьї по вьиішеуказанньім методам: (1) гидразид 2-метилпропионовой кислоть!і. М" - 102; (твердьїй продукт). те (2) гидразид цикяопропилуксусной кислоть!. М" - 100; (твердьй продукт). -| (3) гидразид бутановой кислоть. М' - 102; ІН ЯМР: 5 0,95 (ЗН, т); 1,60 - 1,75 (2Н, м); 2,15 (2Н, т); 3,90 о 20 (2Н, ушир с); 6,95 (1Н, ушир, с); (твердьй продукт). (4) гидразид пропионовой кислотьі. М" - 188; (твердьйй продукт). із (5) гидразид пентановой кислоти. ІН ЯМР: 5 0,90 (ЗН, т); 1,30 - 1,40 (2Н, м); 1,60 - 1,70 (2Н, м); 2,20 (2Н, т); 3,90 (2Н, ушир с); 6,80 (1Н, ушир, с); (твердьй продукт). (6) гидразид гексановой кислоть. ІН ЯМР: 5 0,90 (ЗН, т); 1,60 - 1,70 (2Н, м); 2,15 (2Н, т); 3,90 (2Н, ушир с); 6,70 (1Н, ушир, с); (твердьй продукт).
Ф) (7) гидразид (4-нитрофенил)уксусной кислотьі. "Н ЯМР: 5 (ДМСО-йв) 3,50 (2Н, с); 7,50 (2Н, д); 8,10 (2Н, ко д); (твердьй продукт). (8) гидразид (2,6-дифторфенил)уксусной кислоть. М" - 186; "Н ЯМР: 5 3,60 (2Н, с); 6,90 - 7,00 (2Н, м); 60 07,20 - 7,30 (1Н, м); (твердьй продукт). (9) гидразид 2-метилбензойной кислоть. М' - 150; ІН ЯМР: 5 2,45 (ЗН, с); 4,10 (2Н, умир. с); 7,00 (1Н, ушир. с); 7,20 - 7,40 (АН, м); (твердьй продукт).
Стадия 2: Получение 5-(4-метоксибензил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)тиона
Раствор гидроксида калия (0,7г) в воде (2см У) прибавляют к перемешиваемому раствору гидразида 65 (4-метоксифенил)уксусной кислоть! (1,99г) в зтаноле (ЗОсм?). Прибавляют дисульфид углерода (0,7см У) и реакционную смесь нагревают с обратньм холодильником в течение б часов и затем оставляют остьівать
Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении и твердьй остаток растворяют в воде.
Устанавливают рН 1 с помощью концентрированной хлористоводородной кислоть!, при зтом образуется бельй осадок. Осадок отделяют фильтрацией, промьшвают водой и зфиром и сушат на воздухе с получением 5-(д-метоксибензил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)тиона (1,96г). М' - 222; ІН ЯМР: 5 3,80 (ЗН, с); 3,95 (2Н, с); 6,90 (2Н, д); 7,20 (2Н, д); (твердьй продукт).
Следующие соединения полученьй по вьішеуказанньм методам, с использованием подходящих промежуточньїх продуктов (либо известньїх соединений, либо полученньх по стадии 1): (1) 1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион-5-карбоксамид. М" - 145; (твердьй продукт). (2) 5-тиенил-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион-5-карбоксамид. М" - 184; (твердьй продукт). (3) б-изопропил-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион. М" - 144; (смола). (4) 5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион. М" - 142; (смола). (5) б-пропил-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион. М" - 144; (смола). (6) б-зтил-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион. М" - 130; (смола). (7) 5-(д-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион. М" - 179; "Н ЯМР: 5 7,75 (2Н, д); 8,75 (2Н, д); (твердьй продукт). (8). 5-бутил-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион. ІН ЯМР: 5 0,95 (ЗН, т); 1,95 - 1,50 (2Н, м); 1,65 - 1,75 (2Н, м); 2,70 (2Н, т); 2,90 (1Н, ушир, с); (масло). (9) 5-пентил-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион. ІН ЯМР: 5 0,90 (ЗН, т); 1,25 - 1,45 (4Н, м); 1,75 (2Н, м); 2,70 (2Н, м); (масло). (10). 5-(4-нитробензил)-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)утион. М' - 237; ІН ЯМР: 5 420 (2Н, с); 7,50 (2Н, д); 8,25 (2Н, д); (твердьй продукт). (11). 5-(2,6-дифторбензил)-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион. ІН яЯМмР: 5 410 (2Н, с); 7,00 (2Н, м); 7,25 - 7,40 с (1Н, м); (твердьй продукт). (8) (12). 5-(4-метоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион. ІН ЯМР: 5 3,80 (ЗН, с); 7,10 (2Н, д); 7,75 (2Н, д); (твердьй продукт). (13). 5-(2-метилфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион. "Н ЯМР (ДМСО-дйв): 5 2,50 (ЗН, с); 7,30 - 740 (2Н, м); СМ 7,40 - 7,50 (1Н, м); 7,55 (1Н, ушир, д); (твердьй продукт). со (14) 5-(2-метоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион. М" - 208; (твердьй продукт). (153. 5-(нитрофенил)-1,3,4-тиадиазол-2(ЗНутион. М" - 233; "Н ЯМР: 5 8,05 (2Н, д); 8,30 (2Н, д); (твердьй в продукт). «І (16) 5-бензил-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион. "Н ЯМР: 5 4,00 (2Н, с); 7,25 - 7,40 (5Н, м); (твердьй продукт). «
ПРИМЕР ХІЇ.З
Данньій пример иллюстрирует способ получения 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-5-фенил-1,3,4-оксадиазола (соединение ХІ1Ї.3).
К раствору 2-меркапто-5-фенил-1,3,4-оксадиазола (0,499г) в ацетоне (15см?) прибавляют карбонат калия « (0,387г) и 4,4-дифторбут-3-енил-4-метилбензолсульфонат (0,7г) и смесь нагревают с обратньм холодильником в пе) с течение 1,5 часа, за зто время происходит полное расходование исходньїх продуктов. Реакционную смесь
Й вьвіливают в дизтиловьій зфир и воду и слой разделяют. Водньій слой зкстрагируют зтиловьім зфиром и и?» обьединеннье органические слой промьшвают водой и сушат (М9505). Упаривание растворителя при пониженном давлении дает бледно-желтую жидкость, которую очищают флзш хроматографией с получением 5 соединения ХІІ.3 в виде бесцветного масла, которое затвердевает при стояний (0,293г). М т- 268; ІН ЯМ: 5 щ» 2,58 (2Н, м); 3,32 (2Н, т); 4,31 (1Н, м); 7,45 - 7,57 (ЗН, м); 8,01 (2Н, д); (т. пл. 38 - 407). ї» Следующие соединения полученьй с использованиегм подходящих промежуточньх продуктов (либо известньїх соединений, либо полученньїх по примеру ХіЇ.ї) по вьшеописанному методу, но с - І 4-бром-1,1-дифторбут-2-ен алкилирующим агентом вместо 4,4-дифторбут-3-ен-4-метилбензолсульфоната: сю 50 (1). 5-циклопропил-2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-1,3,4-оксадиазол (соединение ХІІ.1); "Н ЯМР: 5 1,10 - 1,15 (АН, м); 2,10 - 2,20 (1Н, м); 2,45 - 2,55 (2Н, м); 3,20 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло). г» (2) 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазол (соединение ХІІ.8); М' - 268; "Н ЯМР: 5 1,19 (6Н, д); 2,50 - 2,60 (2Н, м); 3,15 (1Н, септет); 3,30 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло). (3). 5-(2,6-дифторбензил)-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1,3,4-оксадиазол (соєдинение ХІІ.11); "Н ЯМР: 5 2,45 55. 2,55 (2Н, м); 3,25 (2Н, т); 4,20 (2Н, с); 4,25 (1Н, м); 6,90 - 7,00 (2Н, м); 7,25 - 7,35 (1Н, м); (масло). (Ф) (4). 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-изобутил-1,3,4-оксадиазол (соединениєе ХІІ.23); "Н ЯМР: 5 1,00 (6Н, д); ка 2,10 - 2,20 (1Н, м); 2,50 - 2,60 (2Н, м); 2,70 (2Н, д); 3,25 (2Н, т); 4,30 (1Н, м)Х(масло). (5). 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-пентил-1,3,4-оксадиазол во (соединение ХІІ.25); "Н ЯМР: 5 0,90 (ЗН, т); 1,30 - 1,40 (4Н, м); 1,70 - 1,80 (2Н, м); 2,50 - 2,55 (2Н, м); 2,80 (2Н, т); 3,25 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло). (6). 5-бутил-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1,3,4-оксадиазол (соединение ХІІ.1); НН ЯМР: 5 1,10 - 1,15 (4Н, м); 2,10 -2,20 (1Н, м); 2,45 - 2,55 (2Н, м); 3,20 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло). (7) 5-бутил-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1,3,4-оксадиазол (соединение ХІІ.28); "Н ЯМР: 5 0,95 (ЗН, т); 1,35 бо 1,50 (2Н, м); 1,70 - 1,80 (2Н, м); 2,50 - 2,60 (2Н, м); 2,80 (2Н, т); 3,25 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло).
(8). 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол (соединениє ХІІ.31); "Н ЯМР: 5 1,00 (ЗН, т); 1,75 - 1,90 (2Н, м); 2,50 - 2,60 (2Н, м); 2,80 (2Н, т); 3,25 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло). (9). 2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-5-зтил-1,3,4-оксадиазол (соединение ХІІ.35); ІН ЯМ: 5 1,40 (ЗН, т); 2,50 о -2,60 (2Н, м); 2,85 (2Н, т); 3,25 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло). (10). 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-5-метил-1,3,4-оксадиазол (соединение ХІЇ.49); "ІН ЯМР: 5 2,51 (2Н, м); 2,73 (ЗН, с); 3,27 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); (масло). (173. 2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-1,3,4-оксадиазол-5-карбоксамид (соединение ХІІ.55); М" - 235; "Н ЯМР: 5 / 2,50 - 2,60 (2Н, м); 3,35 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (т. пл. 113"С). (123. 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-5-(2-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол (соединение ХІІ.128); "Н ЯМР: 5 2,55 - 2,65 (2Н, м); 2,70 (ЗН, с); 3,35 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); 7,30 - 7,45 (ЗН, м); 7,90 (1Н, д); (масло). (13). 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол (соединение ХІІ.131); М" - 258; "Н ЯМР: 5 2,50 - 2,60 (2Н, м); 3,35 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); 6,60 (1Н, м); 7,10 (1Н, д); 7,60 (1Н, д); (масло). (13. 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-(метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол (соєдинение ХІІ.132); "Н ЯМР: 5 2,50 - 2,60 (2Н, м); 3,30 (2Н, т); 3,95 (ЗН, с); 4,30 (1Н, м); 7,10 (2Н, м); 7,50 (1Н, дт); 7,90 (2Н, дд); (т. пл. 35 - 3770). (15). 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-(2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол (соєдинение ХІІ.133); М" - 274; "Н ЯМР: 5 2,50 - 2,60 (2Н, м); 3,30 (2Н, т); 4,30 (ІН, м); 3,20 (2Н, т); 4,30 (ІН, м); 7,10 - 7,20 (ЗН, м); 7,55 (1Н, д); 7,70 (1Н, д); (масло). (16). 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-(3-фурил)-1,3,4-оксадиазол (соєдинение ХІІ.134); "Н ЯМР: 5 2,50 - 2,60 (2Н, м); 3,30 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); 6,90 (1Н, м); 7,50 - 7,55 (1Н, м); 8,05 (1Н, ушир, с); (масло). (17). 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол (соєдинение ХІІ.144); "Н ЯМР: 5 2,50 - 2,60 (2Н, м); 3,30 (2Н, т); 3,90 (ЗН, т); 3,90 (ЗН, с); 4,30 (1Н, м); 7,00 (2Н, д); 8,00 (2Н, д); (масло). с (18). 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол (соединение ХІІ.148); М" - 269; "Н ЯМР: 5 2,50 - 2,65 (2Н, м); 3,40 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); 7,90 (1Н, д); 8,80 (2Н, д); (масло). о
ПРИМЕР ХІЇ.З
Данньй пример иллюстрирует способ получения 2-(4,4-дифторбут-3З-енилсульфинил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазола (соединение ХІЇ.4). с
К раствору соединения ХіІІ.З (17) в сухом дихлорметане, перемешиваемому при 0"С прибавляют
З-хлорнадбензойную кислоту (1,3 г 5090-ной по весу твердой, 1 зквивалент). Реакционной смеси дают достичь о комнатной температурьї, перемешивают в течение З часов и оставляют на ночь. ТСХ показьівает полное - расходование исходного продукта. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат распределяют между дихлорметаном и раствором бикарбоната натрия. Водньій слой зкстрагируют дихлорметаном и обьединеннье З органические фазьі сушат над сульфатом магния. Упаривание растворителя при пониженном давлений дает чу желтое масло, которое очищают флзш хроматографией на силикагеле, злюируя 2595-ньім зтилацетатом в гексане с получением соєдинения ХІЇІ.4 (0,474г). М" - 284; "Н ЯМР: 5 2,67 (2Н, м); 3,52 (2Н, м); 4,32 (1Н, м); 7,50 (ЗН, м); 8,12 (2Н, м); (масло). «
Следующие соединения по изобретению полученьй из соответствующих тиозфиров с использованием подходящих промежуточньїх продуктов по виішеописанному методу: о, с (1) 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-5-(4-метоксибензил)-1,3,4-оксадиазол (соединениеє ХІІ.14); "Н ЯМР: 5 з» 2,45 - 2,70 (2Н, м); 3,30 - 3,50 (2Н, м); 3,80 (ЗН, с); 4,25 (1Н, м); 4,25 (2Н, с); 6,90 (2Н, д); 7,25 (2Н, д); (масло). (2). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-5-пентил-1,3,4-оксадиазол (соєдинение ХІІ.26); "Н ЯМР: 5 0,95 (ЗН, 15 т); 1,30 - 1,40 (2Н, м); 1,80 - 1,90 (2Н, м); 2,50 - 2,75 (2Н, м); 2,95 (2Н, т); 3,35 - 3,55 (2Н, м); 4,30 (1Н, м); (масло). їх (3). 5-бутил-2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-1,3,4-оксадиазол (соєдинение ХІІ.29); "Н ЯМР: 5 1,00 (ЗН, т); 1,40 - 1,50 (2Н, м); 1,80 - 1,90 (2Н, м); 2,50 - 2,75 (2Н, м); 3,00 (2Н, т); 3,35 - 3,55 (2Н, м); 4,30 (1Н, м); (масло). е (4). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол (соединение ХІІ.32); "Н ЯМР: 5 1,05 (ЗН, -І т); 1,80 - 1,95 (2Н, м); 2,50 - 2,75 (2Н, м); 2,95 (2Н, т); 3,35 - 3,55 (2Н, м); 4,30 (1Н, м); (масло). сю 50 (5). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-5-(2-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол (соединение ХІІ.129); "Н ЯМР: 5 2,55 - 2,80 (2Н, м); 2,70 (ЗН, с); 3,40 - 3,60 (2Н, м); 4,30 (1ІН, м); 7,30 - 7,40 (1ІН, м); 7,45 - 7,50 (1Н, г» м); 8,00 (1Н, д); (масло). (6). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-5-(4-нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол (соединение ХІІ.142); "Н ЯМР: 5 2,55 - 2,80 (2Н, м); 3,45 - 3,70 (2Н, м); 4,35 (1Н, м); 8,35 (2Н, д); 8,45 (2Н, д); (масло). 59 (7) 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-5-(4-метоксифенил) 1,3,4-оксадиазол (соединение ХІІ.145); "Н ЯМР: 5 (Ф) 2,50 - 2,80 (2Н, м); 3,40 - 3,60 (2Н, м); 3,90 (ЗН, с); 4,30 (ТН, м); 7,05 (2Н, д); 8,05 (2Н, д); (масло).
ГФ Следующие соединения по изобретению полученьй из соответствующих тиозфиров полученьії по общему методу, описанному вьіше, но с 2 зквивалентами З-хлорнадбензойной кислоть! в качестве окислителя: во (8). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол (соединение ХІІ.5); М" - 284; "Н ЯМР: 5 2,71 (2Н, м); 3,67 (2Н, м); 4,33 (14, м); 7,52 - 7,03 (ЗН, м); 8,25 (2Н, д); (т. пл. 104 - 106"С). (9). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазол (соєдинение ХІІ.9); "Н ЯМР: 5 1,50 (ЄН, д); 2,60 - 3,70 (2Н, м); 3,20 - 3,40 (1Н, м); 4,30 (1Н, м); (смола). (10). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-(4-нитробензил)-1,3,4-оксадиазол (соединениє ХІІ.13); "Н ЯМР: 5 бо 2,60 - 2,70 (2Н, м); 3,60 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); 4,40 (1Н, м); 7,55 (2Н, д); 8,25 (2Н, д); (масло).
(11). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-(4-метоксибензил)-1,3,4-оксадиазол (соединениє ХІІ.15);. /Н
ЯМР: 5 2,60 - 2,70 (2Н, м); 3,65 (2Н, т); 3,80 (ЗН, с); 4,20 (1Н, м); 4,25 (2Н, с); 6,90 (2Н, д); (т. пл. 60 - 63"С). (12). 5-бензил-2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1,3,4-оксадиазол (соєдинение ХІІ.19у; "Н ЯМР: 5 2,60 2 (2Н, м); 3,60 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); 7,25 - 7,40 (5Н, м); (масло). (13). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-пентил-1,3,4-оксадиазол (соединение ХІІ.27); "НН ЯМР: 5 0,95 (ЗН, т); 1,30 - 1,45 (4Н, м); 1,80 - 1,90 (2Н, м); 2,60 - 2,70 (2Н, м); 3,00 (2Н, т); 3,60 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло). (13. 5-бутил-2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1,3,4-оксадиазол (соєдинение ХІІ.30); "Н ЯМР: 5 1,00 (ЗН, / т); 1,40 - 1/50 (2Н, м); 1,80 - 1,90 (2Н, м); 2,60 - 2,70 (2Н, м); 3,00 (2Н, т); 3,60 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло). (15). 2-(4,4-дифторбут-3-енилсульфонил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол (соєдинение ХІІ.33); "Н ЯМР: 5 1,10 (ЗН, т); 1,85 - 2,00 (2Н, м); 2,60 - 2,70 (2Н, м); 2,95 (2Н, т); 3,60 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло). (16). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол (соєдинение ХІІ.51); "Н ЯМР: 5 2,20 - 75. 2,30 (2Н, м); 2,30 (ЗН, с); 3,60 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло). (17) 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-(2-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол (соєдинение ХІІ.130); "Н ЯМР: 5 2,70 -2,80 (2Н, м); 2,75 (ЗН, с); 3,70 (2Н, т); 4,30 (1Н, М); 7,40 (1Н, д); 7,50 (1Н, д); 8,00 (1Н, д); (т. пл. 90 - 9375). (18). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-(4-нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол (соєдинениє ХІІ.143); М' - 284; "Н ЯМР: 5 2,70 - 2,80 (2Н, м); 3,70 (2Н, т); 4,35 (1Н, м); 8,35 (2Н, д); 8,45 (2Н, д); (масло). 720 (19) 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол (соєдинение ХІІ.146); "Н ЯМР: 2,70 - 2,80 (2Н, м); 3,65 (2Н, т); 3,90 (ЗН, с); 4,30 (1Н, м); 7,05 (2Н, д); 8,10 (2Н, д); (т. пл. 607С).
ПРИМЕР ХІП.1
Данньй пример иллюстрирует общий способ получения сч 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-5-замещенньх-1,3,4-тиадиазолов из соответствующего тиадиазол-2(ЗН)-тиона, соединения, которое хорошо известно. Зтот способ показан на получений (8) 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-5-метиламино-1,3,4-оксадиазола (соединения ХІПІ.70) из соответствующего тиона и 4,4-дифторбут-3-енил-4-метилбензол-сульфоната. Может бьіть также использован другой алкилирующий агент, например, 4-бром-1,1-дифторбут-1-ен. с зо Получение соединения ХІПІ.70.
К раствору 5-метиламино-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)-тиона (0,393г) в ацетоне (10смУ) прибавляют карбонат калия Ше (0,396г) и 4,4-дифторбут-З-енил-4-метилбензолсульфонат (0,7г) и смесь нагревают с обратньм холодильникомв р. течение З часов, после чего ГХ показьвает полное расходование исходньїх продуктов. Реакционную смесь фильтруют через пі-Ло фильтр и пад тщательно промьівают дизтиловьім зфиром. Фильтрат вьіливают в зфир и в з5 Воду и слой разделяют. Водньй слой дваждь! зкстрагируют зфиром и обьединеннье органические фазьісушат «ф (М950,4). Упаривание растворителя при пониженном давлений дает коричневое масло, которое очищают флзш хроматографией на силикагеле, злюируя 1:1 зтилацета-том:гексаном с получением соединения ХІІ.70 (0,273Г).
М" - 273; "Н ЯМР: 5 2,43 (2Н, м); 3,04 (ЗН, с); 3,15 (2Н, т); 4,29 (1Н, м); 5,36 (1Н, ушир, с); (т. пл. 52,5 - 53,52С). «
Следующие соединения по изобретению бьіли полученьі по вьішеуказанному способу с использованием 40 подходящих меркаптотиади-азолов и в некоторьїх случаях 4-бром-1,1-дифторбут-1-ена в качестве - с алкидирующего агента ч» (1). 5-циклопропил-2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-1,3,4-тиадиазол (соеєдинениє ХІП.6); М" - 248; "Н ЯМР: 5 " 1,10 - 1,30 (4Н, м); 2,30 - 2,40 (1Н, м); 2,45 - 2,55 (2Н, м); 3,30 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло). (2). 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол (соєдинение ХІІІ.9); М" - 284; "Н ЯМР: 5 2,50 - 2,65 (2Н, м); 3,40 (2Н, т); 4,50 (1Н, м); 7,40 - 7,50 (ЗН, м); 7,85 - 7,95 (2Н, м); (т. пл. 397). е (3) 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол (соединениє ХІ.16); М" - 250; "Н ЯМР: 5 1,40 т. (ЗН, с); 1,45 (ЗН, с); 2,45 - 2,60 (2Н, м); 3,35 - 3,50 (1Н, м); 4,30 (1Н, м); (масло). -1 (4) 5-бензил-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1,3,4-тиадиазол (соединение ХІШ.20); М' - 298; ТН ЯМР: 5 2,45 - 2,55 (2Н, м); 3,30 (2Н, т); 4,30 (ТН, м); 4,40 (2Н, с); о 7,25 - 7,40 (2Н, м); (масло).
ІЗ (5). 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-метил-1,3,4-тиадиазол (соединение ХІШ.40); М' - 222; ІН ЯМР: 5 0,50 (2Н, м); 2,73 (ЗН, с); 3,35 (2Н, т); 4,29 (1Н, м); (масло). (6). 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-1,3,4-тиадиазол-5-карбоксамид (соеєдинение ХІП.45); М" - 151; "Н ЯМР: 5 29 2,50 - 2,60 (2Н, м); 3,45 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); 6,80 (1Н, ушир, с); 7,15 (1Н, ушир, с); (т. пл. 1682).
ГФ! (7) 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-1,3,4-тиадиазол юю (соеєдинение ХІІІ.63); М" - 208; "ЯН ЯМР: 5 2,54 (2Н, м); 3,43 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); 9,03 (1Н, с); (масло). (8). 5-амино-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1,3,4-тиадиазол (соеєдинениє ХІ.69); М' - 223; ІН ЯМР: 5 2,45 во (2Н, м); 3,20 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); 5,20 (2Н, ушир, с); (т. пл. 1387). (9). 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-5-(З-трифторметил-бензилтио)-1,3,4-тиадиазол (соеєдинениє ХІШ.110); М' - 304; "Н ЯМР: 5 2,51 (2Н, м); 3,31 (2Н, т); 4,27 (1Н, м); 4,56 (2Н, с); 7,42 - 7,70 (4Н, м); (масло). (10) 5-циклопропилметилтио-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1,3,4-тиадиазол (соединение ХІП.114); М" - 294; "Н ЯМР: 5 0,35 (2Н, м); 0,65 (2Н, м); 1,25 (1Н, м); 2,50 (2Н, м); 3,25 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); (масло). бо (173. 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-метилтио-1,3,4-тиадиазол (соединениє ХІ.119); М" - 254; "Н ЯМР: 5
2,51 (2Н, м); 2,77 (ЗН, с); 3,91 (2Н, т); 4,20 (2Н, т); (масло). (12). 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-(сульфонамидофенил)-1,3,4-тиадиазол (соеєдинение ХІШ.143); М' - 363; "Н ЯМР: 5 2,55 - 2,65 (2Н, м); 3,50 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); 4,95 (2Н, ушир, с); 8,05 (4Н, м); (т. пл. 1542С).
ПРИМЕР ХІП.2
Данньй пример иллюстрирует общий способ получения 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-замещенньїх-1,3,4-тиадиазолов из / 2-амино-5-замещенньмх-1,3,4-тиадиазолов.
Зтот способ показан на получений 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-5-зтил-1,3,4-тиадиазола (соединения ХІПІ.27) из 2-амино-5-зтил-1,3,4-тиадиазола.
Получение соединения ХІПІ.27.
Раствор 2-амино-5-зтил-1,3,4-тиадиазола (0,786г) и 4,4-дифторбут-З-енилдисульфида (1,5г) в дихлорметане (25см3) перемешивают на ледяной бане. Прибавляют трет-бутилнитрит (1,2г), удаляют охлаждающую баню и реакционную смесь нагревают с обратньм холодильником в течение 1,3 часа. Затем реакционную смесь вьіливают в дизтиловьій зфир/воду и слой разделяют. Водньій слой зкстрагируют зфиром и обьединеннье 75 органические фазьі сушат (М950)), фильтруют упаривают при пониженном давлений с получением коричневого масла. Очистка с помощью околоночной хрома-тографии на силикагеле с использованием 1:9 и 2:8 зтилацета-та:гексана в качестве злюента даєт соєдинениє ХІІ.27 (0,959г). М' - 236; ІН ЯМР: 5 1,40 (ЗН, т); 2,45 - 2,60 (2Н, м); 3,10 (2Н, кв); 3,95 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло).
Следующие соединения по изобретению бьіли полученьі по вьішеуказанному способу с использованием подходящих промежуточньїх соединений: (1). 5-бром-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1,3,4-тиадиазол (соєдинение ХІШ.1); М" - 286; "Н ЯМР: 5 2,45 - 2,60 (2Н, м); 3,40 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло). (2) 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол (соєдинение ХІ.3); М" - 264; "Н ЯМР: 5 1,48 с (9Н, с); 2,45 - 2,60 (2Н, м); 3,935 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло). (3). 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол (соединениє ХПІ.14); М" - 276; "Н ЯМР: 5 о 2,50 - 2,60 (2Н, м); 3,45 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло).
ПРИМЕР ХІП.З
Данньй пример иллюстрирует способ получения с 2,5-бис-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-1,3,4-оксадиазола (соединение /- ХІП.133) с использованием со
З-хлорнадбензойной кислоть! в качестве окислителя.
Раствор соединения ХІПІ.17 (0,49г) в дихлорметане (ЗОсм 3) охлаждают на бане из метанола со льдом до - - -407С прибавляют З-хлорнадбензойную кислоту (1г 5090-ной по весу твердой, 1 зквивалент) и реакционную «т смесь перемешивают, давая постепенно достичь комнатной температурь), затем перемешивают в течение 7 часов и оставляют на 18 часов. Затем смесь вьіливают в раствор бикарбоната натрия и продукт зкстрагируют « дизтиловьім зфиром. Обьединеннье органические фазьі промьівают раствором бикарбоната натрия и сушат (М950,4). Упаривание растворителя при пониженном давлениий дает желтую жидкость, которую очищают флзш хроматографией на силикагеле, злюируя З3095-ньім зтилацетатом в гексане с получением соединения ХІПІ.133 « (0,168г). М" - 362; "Н ЯМР: 5 2,58 (4Н, м); 3,36 (4Н, м); 4,26 (2Н, м); (т. пл. 46 - 482С). 50 Следующие соединения по изобретению полученьії с использованием подходящего числа зквивалентов З с З-хлорпербензойной кислоть! в качестве окислителя. з (1). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол (соединение ХІП.10); М" - 300; "Н ЯМР: 5 2,40 - 2,80 (2Н, м); 3,30 - 3,40 (2Н, м); 4,30 (1Н, м); 7,45 - 7,60 (ЗН, м); 7,95 - 8,00 (2Н, м); (т. пл. 677С). (2). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол (соединениєе ХІП.11); М" - 316; "Н ЯМР: 5 ї» 2,60 -2,75 (2Н, м); 3,65 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); 7,45 - 7,65 (ЗН, м); 7,95 - 8,05 (2Н, м); (т. пл. 80"). (3). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол (соединение ХІІ.41); М" - 238; "Н ЯМР: 5 те 2,35 - 2,55 (1Н, м); 2,55 - 2,75 (1Н, м); 2,90 (ЗН, с); 3,20 - 3,40 (2Н, м); 4,30 (1Н, м); (масло). -і (4). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол (соединение ХІІ.42); М" - 255; "Н ЯМР: 5 сю 50 2,55 - 2,70 (2Н, м); 2,95 (ЗН, с); 3,60 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло). (5). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-1,3,4-тиадиазол (соєдинение ХІП.64); М" - 225; "Н ЯМР: 5 2,35 - із 2,50 (1Н, м); 2,60 - 2,75 (1Н, м); 3,25 - 3,45 (2Н, м); 4,30 (1Н, м); 4,30 (1Н, м); 9,35 (1Н, с); (масло). (6). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1,3,4-тиадиазол (соєдинение ХІ.65); МН" - 241; "Н ЯМР: 5 2,60 - 2,70 (2Н, м); 3,70 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); 9,40 (1Н, с); (масло). (7). 2,5-бис-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1,3,4-тиадиазол (соєдинение ХІ.124); М' - 394; "Н ЯМР: 5 (Ф. 2,69 (АН, м); 3,70 (4Н, т); 4,30 (2Н, м); (т. пл. 88 - 917С). ка (8) 2-(44-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-1,3,4--иадиазол (соединение
ІШ.134); М" - 378; "Н ЯМР: 5 2,38 - 2,55 (1Н, м); 2,60 - 2,79 (ЗН, м); 3,38 (2Н, м); 3,62 - 3,74 (2Н, м); бо 4,19 - 3,74 (2Н, м); (т. пл. 45 - 477С).
Следующие соединения по изобретению полученьії с использованием подходящего числа зквивалентов магний монопероксифталата в качестве окислителя. (9). 5-бром-2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1,3,4-тиадиазол (соеєдинение ХІ.2); МН" - 319; "Н ЯМР: 5 2,60 - 2,70 (2Н, м); 3,65 (2Н, т); 4,30 (ТН, м); (масло). бо (10). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол (соединениє ХІШ.4); МН" - 297; /Н
ЯМР: 5 1,55 (9Н, с); 2,60 - 2,70 (2Н, м); 3,65 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (т. пл. 37"С). (11) 5-циклопропил-2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-1,3,4-тиадиазол (соединение ХІ.7); МН" - 281; /Н
ЯМР: 5 1,25 - 1,45 (4Н, м); 2,40 - 2,55 (1Н, м); 2,55 - 2,65 (2Н, м); 3,60 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (масло). 2 (12). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол (соеєдинениеє ХІ.15); М-5ОоН" - 243; "Н ЯМР: 5 2,60 - 2,75 (2Н, м); 3,75 (2Н, т); 4,20 - 4,40 (1Н, м); (смола). (13). 2-(4,4-дифторбут-З-ениясульфонил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол (соєдинение ХІП.17); М - 283; /Н
ЯМР: 5 1,50 (ЗН, с); 1,55 (ЗН, с); 2,60 - 2,70 (2Н, м); 3,50 - 3,70 (ЗН, м); 4,30 (1Н, м); (т. пл. 43"С). 70 (13. 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-5-зтил-1,3,4-оксадиазол (соеєдинение ХІ.28); "Н ЯМР: 5 1,50 (ЗН, т); 2,40 - 2,50 (1Н, м); 2,60 - 2,70 (1Н, м); 3,20 (2Н, кв); 3,25 - 3,35 (2Н, м); 4,25 (1Н, м); (смола). (15). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-зтил-1,3,4-оксадиазол (соединение ХІ.29); М" - 269; "Н ЯМР: 5 1,50 (ЗН, т); 2,60 - 2,70 (2Н, м); 3,20 (2Н, кв); 3,65 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); (смола).
ПРИМЕР ХІП1.4
Данньій пример иллюстрирует способ получения 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-метокси-1,3,4-тиадиазола (соединение ХІПІ.101) из соединения ХІПІ.1.
К перемешиваємой суспензии гидрида натрия (0,030г) в толуоле (Зсм У) прибавляют метанол (0,022г), что приводит вьіделению газа. После перемешивания в течение 10 минут прибавляют соединение ХІІ.1 (0,20г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь анализируют ГХ и затем порциями прибавляют гидрид натрия и метанол до определения полного расходования исходньїх продуктов. Реакционную смесь вьіливают в воду и слои разделяют. Продукт зкстрагируют дизтиловьім зфиром и обьединеннье органические фазьй сушат (Ма5О)), фильтруют и упаривают при пониженном давлениий с получением желтого масла. Очистка с помощью колоночной хромато-графии на силикагеле с использованием 3:17 зфира:гексана в качестве злюента дает соединение ХІП.101 (0,069г). М' - (ЄМ 238; "Н ЯМР: 5 2,40 - 2,55 (2Н, м); 3,25 (2Н, т); 4,20 (ЗН, с); 4,30 (1Н, м); (масло). ге)
ПРИМЕР ХІМ.1
Данньй пример иллюстрирует способ получения 5-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-1-метилтетразола (соединение ХІМ. 1).
Натриевую соль 5Б-меркапто-1-метилтетразола алкилируют 4-бром-1.1-дифторбут-1ї-еном по способу с примера ХІШ.1 с получением соєдинения ХІМ. 1. М" - 206; ІН ЯМР: 5 2,53 (2Н, м); 3,38 (24, т); 3,92 (ЗН, с); со 4,28 (14, м); (масло). їм
ПРИМЕР ХМ.1
Данньій пример иллюстрирует способ получения 1-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-4-нитробензола (соединение «І
ХМ). «І 4-Нитротиофенол (0,448г), карбонат калия (0,448г), 4,4-дифторбут-З-енил-4-метилбензолсульфонат (0,846г) и иодид калия (0,388г) перемешивают и нагревают с обратньм холодильником в ацетоне (15см ) всего в течение 6 часов, после чего никаких исходньїх продуктов не определяется с помощью ТСХ. Реакционную смесь вьіливают в воду и зкстрагируют З порциями зтилацетата. Обьединеннье органические фазь! промьівают З раза « 2М Маон и насьщенньм солевьім раствором и затем сушат (М950;). Удаление растворителя путем -о с упаривания при пониженном давлении дает темно-желтое масло, которое очищают флзш хроматографией на . силикаге-ле, используя 5906 етилацетат в гексане в качестве злюента с получением соединения ХМ. 1 "» (0,474г). М - 245; "ІН ЯМР: 5 2,42 (2Н, м); 3,09 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); 7,35 (2Н, д); 8,14 (2Н, д); (масло).
ПРИМЕР ХМІ.1
Данньй пример иллюстрирует общий способ получения 2-хлор-4-(4,4-дифторбут-З-енилтио)пиридина
Її (соединение ХМІ.1). їз Трет-бутилнитрит (0,442г) в дихлорметане (20см?) оприбавляют по каплям к раствору 4-амино-2-хлорпиридина и бис-(4,4-дифторбут-3-енил)дисульфида (1,9г) в дихлорметане (20см7) перемешивают
Ш- смесь при 0"С. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов и затем оставляют стоять при комнатной со 20 температуре в течениє 18 часов. Затем прибавляют воду и продукт зкстрагируют етилацетатом. Обьединеннье органические фазьї промьівают насьищенньм раствором соли, сушат (Ма5О)), фильтруют и упаривают при г» пониженном давлениий с получением оранжево-коричневой смоль. Хроматографии на зогрзі-С3З0 с использованием 495 зтила-цетата в гексане в качестве злюента дает соединение ХМІ.1 (0,134г). М' - 235; тн
ЯМР: 5 2,35 - 2,46 (2Н, м); 2,98 - 3,7 (2Н, т); 4,18 (1Н, м); 7,02 (1Н, д); 7,11 (ТН, д); 8,14 - 8,21 (1Н, д); (масло).
ПРИМЕР ХМІ2
ГФ) Данньй пример иллюстрирует двухстадийньй способ получения т 4-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-2,3,5,6-тетрафторпиридина (соединение ХМІ.2).
Стадия 1: Получение натриевой соли 2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-тиола 4-Хлор-2,3,5,6-тетрафторпиридина (2г) и дигидрат гидросульфида натрия перемешивают и нагревают с бо обратньм холодильником в изопропаноле (40см?) в течение 3 часов. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Твердьй осадок удаляют фильтрацией, промьввают дизтиловьм зфиром и отбрасьшают. Обьединеннье органические растворьі упаривают при пониженном давлений с получением 2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-тиола в виде его натриевой соли (2,21г), которую используют на второй в стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: Получение соединения ХМІ.2.
Промежуточньій продукт со стадии 2 (1,7г), 4-бром-1,1-дифторбут-1-ен (1,99г) и карбонат калия (1,53Гг) перемешивают и нагревают с обратньмм холодильником в ацетоне (З0Осм7) в течение 13 часов. Неорганическиє твердье продуктьї удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают при пониженном давлениий с получением темно-коричневого масла. Хроматография на зогріїаї--СЗ30О, с использованием гексана в качестве злюента получают соединение ХМІ.2 (1,82г). М' - 273; ІН ЯМ: 5 2,3. - 2,42 (2Н, м); 3,15 - 3,25 (2Н, т); 4,15 - 4,34 (1Н, м); (масло).
Следующие соединения по изобретению полученьй с использованием способа со стадии 2 вьіше.
Алкилирующим агентом является 4-бром-1,1-дифторбут-2-ен или 4,4-дифторбут-3-ен-4-метилбензолсульфонат: (1) 4-(4,4-дифторбут-З-енилтисо)пиридин (соединениє ХМІ. 5); М" - 201; "Н ЯМР: 5 2,40 (2Н, м); 3,04 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); 7,11 (2Н, д); 8,41 (2Н, д); (масло) из 4-меркаптопиридина. (2) 4,4-дифторбут-3-енил-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио) пиридин-З-карбоксилат(соеєдинениє ХМІ.10); М' - 335; ІН ЯМР: 5 243 (1Н, м); 3,22 (2Н, т); 4,29 (2Н, м); 4,36 (2Н, т); 7,09 (1Н, дд); 8,20 (1Н, дд); 8,57 (1Н, дд); (масло) из 2-меркаптопиридин-3-карбоновой т кислотьі. Для преобразования двух зквивалентов 4,4-дифторбут-3-енил-4-метилбензолсульфоната в более реакционноспособньй 4-ийод-1,1-дифторбут-1-ен іп зіш в данной реакции используют йодид калия. (3). 2-(.4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-трифторметилпиридин (соединение ХМІ.11); "Н ЯМР: 5 2,40 (2Н, м); 325 (2Н, т); 425 (1Н5 м); 7,25 (ІН, дд); 7,45 (ІН, дд); 8,49 (1Н, д); (масло) из 2-меркаптопиридин-5-трифторметилпиридина. (4) 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)пиридин (соединениє ХМІ.19); М" - 201; "Н ЯМР: 5 2,40 (2Н, м); 3,20 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); 6,90 (1Н, дд); 7,20 (1Н, д); 7,45 (1Н, тд); 8,40 (1Н, дд); (масло). (5) 2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-5-нитропиридин (соединение ХМІ.21); М' - 246; ТН ЯМ: 5 2,45 (2Н, м); 3,30 (2Н, т); 4,28 (ІН, м); 7,30 (ІН, д);) 8623. ДЩ СЯ (1Н, тд); 9,25 (1Н, д); (масло) из 2-меркапто-5-нитропиридина. о
ПРИМЕР ХМІ.З
Данньй опример представляет общий способ получения 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-замещенньх пиридинов из 2-хлор-5-замещенньх пиридинов. Способ проиллюстрирован получением
Б-хлор-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)пиридина (соединение ХМІ.13). Дигидрат гидросульфида натрия (0,672г) с прибавляют к раствору 2,5-дихлорпиридина (1,43г) в диметилформамиде (20см У), от чего смесь становится со голубой, а затем зеленой при нагреваний до 100"С. Реакционную смесь затем нагревают в течение 2 часов и дают ей остьіть. Реакционную смесь вьіливают в дизтиловьій зфир и 2М НСЇ и слой разделяют. Водньй слой в. зкстрагируют зфиром. Обьединеннье органические фазьі промьівают 2М НСЇ, водой и солевьм раствором (З « раза каждьім), сушат (МаЗО)), фильтруют и упаривают при пониженном давлений с получением коричневого масла. Колоночная хроматография на силикагеле с использованием 295-ного дизтилового зфира в гексанедаєт соединение ХМІ.13 (0,805г). М' - 235; ТН ЯМ: 5 2,40 (2Н, м); 3,20 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); 7,15 (1Н, дд); 7,45 (1Н, дд); 8,40; (масло).
По вьішеописанному способу бьіли получено следующее соединение: « (1) 5-циано-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)пиридин З 70 (соединение ХМІ.15); ІН ЯМР: 5 2,40 (2Н, м); 3,25 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); 7,25 (1Н, дд); 7,70 (ІН, дд); с 8,65 (1Н, м); (т. пл. 34"С). :з» ПРИМЕР ХМІ.4
Данньй опример представляет общий способ получения 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-3-замещенньх пиридинов из 2-хлор-3-замещенньх пиридинов и гидробромида 4,4-дифторЗ-енилизотисурония. Способ їз проиллюстрирован получением /2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-З3-нитропиридина (соединение ХМІ.24) из 2-хлор-З-нитропиридина. т» Гидробромид 4,4-дифторбут-З-енилизотисурония (1,24г) прибавляют к раствору гидроксида натрия (0,6бг) в -І воде (10смУ) и реакционную смесь знергично перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Прибавляют раствор 2-хлор-З-нитропиридина (0,795г) в дихлорметане (10см 5) и затем тетра-н-бутиламмоний о бромид (каталитическое количество). Реакционную смесь знергично перемешивают в течение З часов. Смесь з разбавляют дихлорметаном и слой разделяют. Органический слой промьвают насьшщенньм солевьм раствором, сушат (М95О0)), фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением желтого масла.
Колоночная хроматография на силикагеле с использованием 1595-ного дизтилового зфира в гексане в качестве злюента даєт соединение ХМІ.24 (0,847г). М' - 246; ІН ЯМР: 5 2,40 (2Н, м); 3,25 (2Н, т); 4,30 (1Н, м); 7,20 о (1Н, дд); 8,50 (1Н, дд); 8,70 (1Н, дд); (масло).
По вьішеописанному способу бьіли получено следующее соединение: їмо) (1) З-циано-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)пиридин (соеєдинение ХМІ.8); М' - 226; ІН ЯМР: 5 2,40 (2Н, м); 3,30 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); 7,10 (1Н, дд); 7,80 60 (1Н, дд); 8,55 (1Н, дд); (масло).
ПРИМЕР ХМІ.5
Данньй пример представляет общий способ получения соединений по изобретению, в котором атом серь! в 4,4-дифторбут-З-енилтио заместителе соответствующего неокисленного соединения (полученного в соответствии со способом предшествующих примеров) окисляют до сульфоксида (сульфинил) или сульфона бо (сульфонил).
Получение соединения ХМ1.З из соединения ХМІ.2, используя один зквивалент окислителя.
Соединение ХМІ.2 (0,818г) охлаждают до 0С в дихлорметане (ЗОсм?) и прибавляют З-хлорнадбензойную кислоту (0,99г) в течение более пяти минут. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов и оставляют на 40 часов. Реакционную смесь вьіливают в насьщенньій водньій раствор бикарбоната натрия и продукт зкстрагируют дихлорметаном. Органический слой промьвают водой и сушат (Мазо дл).
Упаривание растворителя при пониженном давлении дает желтое масло, которое хроматографируют на зогрзіЇ-СЗ3О, злюируя 15905-ньімМ зтилацетатом в гексане с получением 4-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-2,3,5,6-тетрагидропиридина (0,711г). "Н ЯМР: 5 2,45 - 2,8 (2Н, м); 3,15 - 70. 3,3 (1Н, м); 3,5 - 3,65 (1Н, м); 4,2 - 44 (1Н, м); (масло).
Получение 5-циано-2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-пиридина (соединение ХМІ.16) из соединения
ХМІ.15, используя два зквивалента окислителя.
З-Хлорнадбензойную кислоту (3,14 г 5095-ной твердой) порциями прибавляют к перемешиваемому раствору соєединения ХМІ.15 (1,03г) в дихлорметане (ЗОсм У) при 02С. Смесь вьіливают в 2М водньй раствор гидроксида 75 натрия и слой разделяют. Водньй слой зкстрагируют дихлорметаном и обьєдиненнье органические слои су- шат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлениий с получением желтого масла, которое кристаллизуется при стояниий. Колоночная хроматография на силикагеле с использованием 3:7 зтилацетата:гексана в качестве злюента дает соединение ХМІ.16 (0,785Г). ІН ЯМР: 5 2,40 (2Н, м); 3,25 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); 7,25 (1Н, дд); 7,70 (1Н, дд); 8,65 (1Н, д); (т. пл. 34").
По вьішеописанному способу бьіли полученьї следующие соединения: (1) 4-4,4-дифторбут-3З-енилсульфонил)пиридин (соединение ХМІ.6). ІН ЯМР: 5 2,50 (2Н, м); 3,20 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); 7,80 (2Н, д); 8,95 (2Н, д); (масло). (2). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-трифторметилпиридин (соєдинение ХМІ.12). "Н ЯМР: 5 2,50 (2Н, с м); 3,50 (2Н, т); 4,25 (1Н, м); 8,25 (2Н, д); 9,00 (1Н, ушир, с); (т. пл. 60"7С). (3). 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)пиридин (соєдинениє ХМІ.20). "Н ЯМР: 5 2,50 (2Н, м); 3,50 (2Н, т); о 4,25 (1Н, м); 7,45 - 7,50 (1Н, м); 8,10 (1Н, д); 8,75 (1Н, д); (масло).
ПРИМЕР ХМ.
Данньй пример представляеєт 2-х стадийньй способ получения с 3-4,4-дифторбут-3-енилтио)-6-метилпиридазина (соединение ХМІЇ.1).
Стадия 1: Получение З-меркапто-б6-метилпиридазина о
З-Хлор-б6-метилпиридазин (2,96г)и тиомочевину перемешивают вместе и онагревают с ообратньм їч- холодильником в зтаноде (БОсмУ) в течение 7,5 часов. Реакционную смесь охлаждают и оставляют на 18 часов. «
Образовавшийся твердьй осадок отфильтровьшвают и промьвают дизтиловьм зфиром с получением
Зо З-меркапто-б-метилпиридазина (2,3г), которьій используют далее без дополнительной очистки. ІН ЯМР: 5 2,40 « (ЗН, с); 7,30 (1Н, д); 14,5 - 14,7 (1Н, ушир. с).
Стадия 2: Получение соединения ХМІ1.1
Смесь продукта со стадии 1 (0,337г), 4,4-дифторбут-3-енил-4-метилбензолсульфоната (0,70г) и карбонат « кадия (0,369г) перемешивают вместе и нагревают с обратньм холодильником в ацетоне (20см У) в течение 11 7 70 цасов. Неорганические твердье продуктьь удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают при пониженном с давлений с получением коричневого масла. Хроматография на силикагеле с использованием 1:4 :з» зтилацетата:гексана в качестве злюента даєт соеєдинениє ХМІІ.1 (0,15г). М' - 216; ІН ЯМР: 5 2,48 (2Н, м); 2,62 (ЗН, с); 3,36 (2Н, т); 4,20 - 4,40 (1Н, м); 7,10 (1Н, д); 7,10 (1Н, д); (масло).
По вьішеописанньім стадиям 1 и 2 получают следующие соединения по изобретению и соответствующие їз промежуточнье продукть!: (1). 3-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-6-хлорпиридазин ве (соединение ХМІІ.2). М' - 236; ТН ЯМ: 5 2,50 (2Н, м); 3,39 (2Н, т); 4,20 - 4,40 (1Н, м); 7,27 (2Н, с); -і 8,95 (2Н, с); (масло) из 3,б-дихлорпиридазина. (2) 3-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-6-метоксипиридазин о (соединение ХМІІ.3). М' - 232; ТН ЯМ: 5 2,47 (2Н, м); 3,91 (2Н, т); 4,09 (ЗН, с); 4,20 - 4,40 (1Н, м); до) 6,83 (1Н, д); 7,20 (1Н, д); (твердьй продукт, т. пл. 39,3 - 40,17С) из З-хлор-б6-метоксипиридазина. (3) 3-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-6-фенилпиридазин (соеєдинение ХМІИІ.4). М' - 278; ІН ЯМР: 5 2,54 (2Н, м); 3,46 (2Н, т); 4,25 - 4,42 (1Н, м); 7,39 (1Н, д); 99 7,51 (ЗН, м); 8,05 (2Н, м); (твердьй продукт, т. пл. 91,7 - 92,17С) из З-хлор-6-фенилпиридазина.
ГФ) (4). 1-(4,4-дифторбут-З-енилтио)фталазин (соединениє ХМІІ.7). М" - 252; "Н ЯМР (СОС): 5 2,59 (2Н, м); т 3,55 (2Н, т); 4,28 - 4,45 (1Н, м); 7,89 (ЗН, м); 8,12 (ІН, м); 9,25 (2Н, м); (масло) из 1(2Н)-фталазинтиона по способу стадии 2, описанной вьіше.
ПРИМЕР ХМІІ.2 60 Данньй пример представляет способ получения соединения ХМІЇ.5 из соединения ХМІЇ.4.
Соєдинение ХМІІ.4 перемешивают при комнатной температуре в изопропаноде (20см?) и прибавляют гексагидрат магниєвой моли монопероксифталевой кислоть! (0,89г в 10см? водь)). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Образовавшийся твердьйй продукт отфильтровьівают и промьівают в5 водой. Фильтрат вьіливают в насьищенньій водньій раствор бикарбоната натрия и затем продукт зкстрагируют етилацетатом. Обьединеннье органические слой промьмшвают насьщенньм солевьмм раствором и сушат
(Ма95035). Упаривание растворителя при пониженном давлении дает не совсем белое твердое вещество, которое обьеединяют с продуктом первого осаждения и хроматографируют на силикагеле, злюируя 30905-ньІмМ етилацетатом в гексане. Вновь вьіделяемьм первьім продуктом является 3-(44-дифторбут-3З-енилсульфонил)-6-фенилпиридазин (соединение ХМІІ.6) (0,2г). М' - 310; "ІН ЯМР: 5 2,60 (2Н, м); 3,75 (2Н, т); 4,20 - 4,40 (1Н, м); 7,60 (ЗН, м); 8,11 (1Н, д); 8,15 (14, м); 8,22 (1Н, д); (твердьй продукт, т. пл. 141,7 - 144,37С). Дальнейшееє злюирование даєт 3-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-6-фенилпиридазин (соєдинение ХМІІ.5) (0,25г). М" - 294; "Н ЯМР: 5 240 й 2,65 (2Н, м); 3,20 - 3,40 (2Н, м); 4,18 - 4,32 (1ІН, м); 7,59 (ЗН, м); 8,11 (1Н, д); 8,15 (1Н, м); 8,21 (1Н, 70 д); (т. пл. 133 - 13470).
ПРИМЕР ХМУІ.1
Данньій пример представляет 3-х стадийньій способ получения 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)хиноксалина (соединение ХМІІІ.1).
Стадия 1: Получение хиноксалин-2-тиона 2-Хиноксалинол (10г), пентасульфид фосфора (16,72г) и пиридин (20см7) перемешивают вместе и нагревают с обратньм холодильником в течение 7 часов. Реакционной смеси дают охлаждаться и большую часть пиридина удаляют упариванием при пониженном давлении. Остаток распределяют между етилацетатом и водой и органический слой отделяют. Водньйй слой зкстрагируют тремя порциями зтилацетата и обьединеннье органические фазьї промьіївают насьшщенньім солевьім раствором, сушат (Ма5О)4) и упаривают при пониженном давлений с получением коричневого маслянистого твердого продукта, которое растирают с горячим зтилацетатом:гексаном (1:11) для того, чтобьі растворить продукт и удалить нерастворимье остатки.
Растворитель удаляют при пониженном давлений и получают оранжевьй твердьй продукт, часть которого используют далее на стадии 2 без дополнительной очистки.
Стадия 2: Получение 2-(4-бром-4,4-дифторбутилтио)-хиноксалина. с
Смесь продукта со стадии 1 (1г), 4-бром-4,4-дифторбутил-4-метилбензолсульфоната (1,65г) и карбонат Ге) калия (0,852г) перемешивают вместе в ацетоне (20см З) при комнатной температуре в течение 7 часов.
Неорганические твердье продуктьї удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают при пониженном давлениий с получением коричневого масла. Хроматография на силикагеле с использованием 1:4 зтилацетата:гексана в зо качестве злюента даеєт 2-(4-бром-4,4-дифторбутилтио)хиноксалин (1,375г). М" - 332; "Н ЯМР: 5 2,19 (2Н, м); сч 2,50 - 2,70 (2Н, м); 3,43 (2Н, т); 7,60 - 7,73 (2Н, м); 7,93 (1Н, дд); 8,03 (1Н, дд); 8,60 (1Н, с); (масло). со
Стадия З: Получение соединения ХМІІІ.1. їм 1,8-Диазабицикло|5,4,01ундец-7-ен (ОВ) (1,14смУ) и продукт со стадии 2 (1,275г) перемешивают в толуоле (ЗОсм) и нагревают с обратньім холодильником в течение 5 часов. Смесь охлаждают и прибавляют избьток З
Зтилацетата и 2М водную хлористоводородную кислоту и органическую фазу отделяют. Водную фазу «І зкстрагируют зтилацетатом и обьединеннье органические фазь! промьівают насьищенньім солевьі!м раствором, сушат (Ма5О)), фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением коричневого масла.
Хроматография на силикагеле с использованием 1:4 зтилацетата:гексана в качестве злюента дает соединение
ХМПІ.1 (0,65Гг). «
М - 252; "Н ЯМР: 5 2,51 (2Н, м); 3,39 (2Н, т); 4,30 - 4,40 (1Н, м); 7,60 - 7,65 (2Н, м); 8,03 (ІН, дд); - с 8,60 (1Н, с); (масло). а По вьішеописанньім стадиям 2 и З получают следующие соединения по изобретению и соответствующие є» промежуточньсе продукть!: (1) б-хлор-2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)хиноксалин (соединение ХМІІ.4). М' - 286; ТН ЯМ: 5 2,50 (2Н, м); 3,95 (2Н, т); 4,20 - 4,40 (1Н, м); 7,65 (1Н, дд); 7,86 (1Н, д); 8,01 (ІН, од); 8,59 Ж ЮЩД (1Н, с); (масло) из б-хлорхиноксалин-2-тиосна Через шк 2-(4-бром-4,4-дифтор-бутилтио)-6-хлорхиноксалина. ІН ЯМ: 5 2,08 - 2,21 (2Н, м); 2,48 - 2,68 (2Н, м); 3,40
ЧК» (2Н, т); 7,65 (1Н, дд); 7,88 (1Н, д); 8,00 (1Н, д); 8,60 (1Н, с); (масло).
ПРИМЕР ХМІ.2 -і - ях
Данньій пример представляеєт 2-Х стадийньй способ получения 2-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-пиразина (95) 50 (соединение ХМІІІ.7). Стадия 1: Получение З-меркаптопиразина
КЗ 2-Хлорпиразин (5г) и тиомочевину (3,32г) нагревают с обратньм холодильником в зтаноле (50см") в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждают и зтанол удаляют упариванием при по- ниженном давлений с получением коричневой смоль! (8,31г), которую перемешивают с 2М водньм Гидроксидом натрия (БОсм У) в течение 16 часов. Твердьй продукт отфильтровьвают и промьтвают водой й ацетоном и подвергают вакуумной сушке. Зто дает желтьй твердьй продукт (0,72г); "Н ЯМР (ДМСО-ав): 5 7,69
Ф, (ІН, 1); 7,89 (1Н, д); 8,6 (1Н, с), которьій используют на второй стадии без дополнительной очистки. ко Стадия 2: Получение соединения ХМІІІ. 7
Продукт со стадиий 1 (0,213г), 4,4-дифторбут-3-енил-4-метилбензолсульфонат (0,5г), карбонат калия (0,263Гг) 60 й йодид калия (0,317г) перемешивают в ацетоне (10см У) и нагревают с обратньмм холодильником в течение 9 часов и затем оставляют на холоду на пару дней. Образовавшийся осадок удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают при пониженном давлениий с получением коричневого масла. Хроматография на силикагеле с использованием 1:4 зтилацетата:гексана в качестве злюента даєт соединение ХМІІІ.7 (0,3г). М'- 202; ІН ЯМР: 5 2,40 (2Н, м); 3,21 (2Н, т); 4,20 - 4,40 (1Н, м); 8,20 (1Н, д); 8,38 (1Н, т); 8,48 (1Н, с); (масло). бо ПРИМЕР ХМІ.З
Данньй пример представляеєт 2-х стадийньй способ получения
З-хлор-2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-пиразина (соединение ХМІІІ.10).
Стадия 1: Получение 2-хлор-3-меркаптопиразина и 2,3-димеркаптопиразина дигидрат гидросульфида натрия (2,57) смешивают в изопропаноле (20см7) и смесь нагревают с обратньм холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают и оставляют стоять в течениеє 36 часов. Образовавшийся желтьй твердьй осадок вновь вьіделяют фильтрацией, промьівают дизтиловьм зфиром и сушат в вакууме. Фильтрат упаривают.
Твердьй продукт растворяют в горячем зтаноле и при охлаждениий вьіделяют небольшое количество гидросульфида натрия и удаляют фильтрацией. Оставшийся раствор зтанола разбавляют дизтиловьм зфиром, при зтом вьшадает в осадок желтьій твердьй продукт (0,3г). Его идентифицируют как бис-натриевую соль 70 2,3-димеркаптопиразина, МН'(БАВ) - 188; ІН яЯМР (ДМСО-ав): 6 7,35 (1Н, д); 7,50 (ІН, д). Упаривание маточного раствора дает желтьй твердьй продукт (0,8г), идентифицируемьй как натриевая соль 2-хлор-З-меркаптопиразина, М"(ЕАВ) - 145; "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,35 (1Н, д); 7,50 (1Н, д).
Стадия 2: Получение 3-хлор-2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-пиразина
Моно-тиолатньй продукт со стадии 1 (0,8г), 4,4-дифторбут-3-енил-4-метилбензолсульфонат (1,24г) и карбонат калия (0,655г) перемешивают в ацетоне (25см), содержащем диметилформамид (5см?) и нагревают с обратньім холодильником в течение 15 часов, затем дают остьіть. Осадок удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают при пониженном давлениий с получением коричневого масла. Хроматография на силикагеле с использованием 95:5 смеси гексана:зтилацетата в качестве злюента даєт соеєдинениє ХМІ.1О (0,45г). М' - 236; "Н ЯМР: 5 2,41 (2Н, м); 3,20 (2Н, т); 4,20 - 4,40 (1Н, м); 8,05 (1Н, д); 8,30 (1Н, д); (масло). Продукт содержит (ГХ) в качестве примеси 595 соединения ХМІІПІ.13.
Само соединение ХМІІІ.13 получают чистьім путем обработки бис-тиолированного продукта со стадийи 1 по примеру вьіше с двумя зквивалентами 4,4-дифторбут-3-енил-4-метилбензолсульфоната в тех же условиях, что и на стадиий 2 данного примера. Хроматогра-фия на осиликагеле с использованием 4:1 смеси сч ов гексана:зтилацетата в качестве злюента дает 2,3-бис-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-пиразин. М" - 324; "Н ЯМР: 5 2,40 (АН, м); 3,22 (АН, т); 4,20 - 4,40 (1Н, м); 8,07 (2Н, с); (масло). о
По вьшеописанному способу получают следующее соединение: (1) б-хлор-2-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-пиразин (соединениеє ХМІШ.14). М' - 236; "Н ЯМР: 5 2,42 (2Н, м); 3,21 (2Н, т); 4,20 - 440 (1Н, м); 8,20 (ІН, с); СМ 8,35 (1Н, с); (масло) из 2,6-дихлорпиразина. со
ПРИМЕР ХМ.4
Данньй пример представляет способ получения соединений ХМІІ.2 и ХМІПІ.З из соединения ХМПІ.1. в.
Соєдинение ХМІ.1 (0,25г) перемешивают при комнатной температуре в зтаноле (10см?) и прибавляют « гексагидрат магниєвой моли монопероксифталевой кислоть (0,589г в 5см? водьї) в течениє болеє пяти минут.
Зо Через ЗО минут смесь нагревают до 70"С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают, вьіиливают в З насьіщенньїй водньій раствор бикарбоната натрия и продукть! зкстрагируют зтилацетатом. Органический слой промьівают водой и сушат (М950)). Упаривание растворителя при пониженном давлений дает не совсем белое твердое вещество (0,15г), которое хроматогра-фируют на силикагеле, злюируя 103-ньїм зтилацетатом в гексане. «
Вновь вьіделяемьм основньїм продуктом является 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-хиноксалин (соединение З7З то ХМІН.3) (0,1г), т. пл. 86,5 - 87,52. М" - 284; "Н ЯМР: 5 2,61 (2Н, м); 3,62 (2Н, т); 4,20 - 4,40 (1Н, м); 8,00 с (2Н, м); 8,25 (2Н, м); 9,51 (1Н, с); ТСХ показьівает наличие в неочищенном реакционном продукте вещества с :з» низким КЕ, 2-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-хиноксалина (соединение ХМІЇІ.2), но его не вьіделяют в чистом . виде.
По вьішеописанному способу получают следующее соединение: їз (1). б-хлор-2-(4,4-дифторбут-3-енилсульфинил)-пиразин (соединение ХМІП.15). М" - 253; "Н ЯМР: 5 2,30 - 2,70 (2Н, м); 3,00 - 3,30 (2Н, м); 4,19 - 4,35(1Н, м); те 8,70 (ТН, с); 9,10 (1Н, с); (масло) из соединения ХМІІ.14. -І (2). б-хлор-2-(4,4-дифторбут-3З-енилсульфонил)-пиразин сю 50 (соединение ХМІ.16). М" - 268; "Н ЯМР: 5 2,55 (2Н, м); 3,50 (2Н, т); 4,20 - 4,35 (1Н, м); 8,90 (1Н, с); 9,19 (1Н, с); (масло) из соединения ХМІІПІ.14.
Ко) ПРИМЕР МІП.1
Данньй пример представляеєт 3-х стадийньй способ получения 4-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-1,2,3-бензотриазина (соединение ХІХ. 1). оо Стадия 1: Получение /4-меркапто-1,2,3-бензотриазина Перемешивают в пиридине (ЗОсм З)
ГФ) 2-аминобензонитрил (5г), прибавляют тризтиламин (бсм) и в реакционную смесь барботиру-ют газообразньй юю сульфид водорода в течение болеє 4 часов. Смесь затем вьіливают в воду (20см?) и масло, которое отделяется при встряхиваниий, отделяют и вьісушивают с помощью азеотропной отгонки с зтанолом и толуолом.
Зто приводит к получению желтого твердого продукта (2-аминотиобензамид, Зг), которьій перемешивают при бо 02С с 2М хлористоводородной кислотой (ЗОсмУ). По каплям прибавляют нитрит натрия (1,65г) в воде (10см У). и реакционную смесь перемешивают на холоду в течение 1 часа, затем дают нагреться до комнатной температурьі и перемешивают еще 1 час. Образовавшийся твердьій продукт отфильтровьівают, промьівают водой и сушат промьівкой дизтиловьім зфиром с получением коричневого масла (2,15Г). в Стадия 2: Получение 4-(4-бром-дифторбутил-З-енилтио)-1,2,3-бензотриазина.
Продукт со стадии 1 (1г), 4-бром-4,4-дифторбутил-4-метилбензолсульфонат (1,65г) и карбонат калия (0,852Гг)
перемешивают вместе в ацетоне (ЗОсм?) при комнатной температуре в течение 36 часов. Неорганические твердье продуктьї удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают при пониженном давлений с по- лучением коричневого масла. Хроматография на силикагеле с использованием 1:4 зтилацетата:гексана в качестве злюента даєт два желтьїх масла (каждое по 0,5г). Злюированное первьім масло идентифицируют как
М-алкилированньій продукт, а второй является желаемьм б-алкилированньм промежуточньм 4-(4,4-дифторбутилтио)-1,2,3-бензотриазином. ІН ЯМ: 5 2,18 - 2,31 (2Н, м); 2,58 - 2,71 (2Н, м); 3,63 (2Н, т); 7,95 (1Н, т); 8,09 (2Н, м); 8,40 (1Н, д).
Стадия 3: Получение соединения ХІХ.1. 1,8-Диазабицикло!|5,4,0ундец-7-ен (ОВ) (0,45см?) и продукт со стадий 2 (0,5г) перемешивают в толуоле (15см?) и нагревают с обратньм холодильником в течение б часов. Смесь охлаждают, затем прибавляют избьіток зтилацетата и 2М водную хлористоводородную кислоту и органическую фазу отделяют. Водную фазу зкстрагируют етилацетатом и обьединеннье органические фазь! промьівают насьшщщенньїм солевьім раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлений с получением желтого масла. 12 Хроматография на силикагеле с использованиєм 1:4 зтилацетата:гексана в качестве злюента даєт соєдинениє
ХІХ. 1 (025). МН" - 254; "Н ЯМР: 5 2,60 (2Н, м); 3,60 (2Н, т); 4,30 - 4,40 (1Н, м); 7,93 (1Н, т); 8,09 (2Н, м); 8,39 (1Н, д); (масло).
ПРИМЕР ХХ.1
Далее описаньі два способа получения (А и В) меркапто-1,2,4-триазинов, необходимьїх в качестве 720 промежуточньїх продуктов для получения соединений по изобретению.
МЕТОДА
Общий синтез меркапто-1,2,4-триазинов представлен реакцией взаймодействия тиосемикарбазида и 1,2-дикарбонильного производного. Он проиллюстрирован получением З3-меркапто-5-метил-1,2,4-триазина. сч
Раствор бикарбоната натрия (8г) в воде (100см У) прибавляют к суспензии тиосемикарбазида (8г) в воде (100см). Полученньїй раствор охлаждают ниже 57С и прибавляют метилглиоксаль (пировиноградньй альдегид) і) (4095 мас раствора в воде (20смУ)). Раствор вьідерживают при 5"С в течение 18 часов, затем промьвают хлороформом (10 Х Б0Осм"У). Устанавливают рН водньїх слоєв 2 с помощью концентрированной хлористоводородной кислотьі. Полученньій осадок отфильтровьівают, промьівают обильньвм количеством водьї СМ и сушат с получением оранжевого твердого продукта (4,036г). 3-Меркапто-5-метил-1,2,4-триазина используют на с следующей стадии без дополнительной очистки.
По вьішеописанному способу получают следующие промежуточнье меркаптотриазиньі. Исходнье продукть! /їче являются коммерчески доступнь!ми. « (1) З-меркапто-1,2,4-триазин из глиоксаля.
З5 (2) З-меркапто-5-пропил-б-метил-1,2,4-триазин из гексан-2,3-диона. ІН ЯМР: 5 0,98 (ЗН, т); 1,54 - 1,68 «І (2Н, м); 2,08 (ЗН, с); 3,04 (2Н, т); 8,2 (1Н, ушир. с). (3) З-меркапто-5-фенил-б-метил-1,2,4-триазин.
МЕТОД В «
Альтернативньй способ получения меркапто-1,2,4-триазинов включаєет обработку соответствующего гидрокситриазина (которьій может существовать в виде различньїх таутомерньх форм) с тиола-тирующим З с реагентом, таким как пентасульфид фосфора. Далее проиллюстрирован способ получения "» 1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дитиона из 1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (6-азаурацил). " 6-Азаурацил (2г), пентасульфид фосфора (15,72г) и пиридин (5смУ) перемешивают вместе и нагревают с обратньїм холодильником в течение 56 часов. Реакционной смеси дают охлаждаться и большую часть пиридина удаляют упариванием при пониженном давлениий. Остаток перемешивают с зтиловьім зфиром и водой и е органический слой отделяют. Водньій слой зкстрагируют тремя порциями зтилового зфира и обьединеннье «їз» органические фазь! промьївают насьіщенньм водньмм солевьім раствором, сушат (Ма5О4) и упаривают при пониженном давленийи с получением коричневого масла, которое хроматографируют на силикагеле, используя 7 1:5 зтилацетата:гексана в качестве злюента. Зто приводит к получению оранжевого твердого продукта (г), (95) 50 которьїй используют без дополнительной очистки. "Н ЯМР (ДМСО-айв): 5 7,95 (1Н, с); 13,8 - 14,1 (1Н, ушир. с).
Кз З-Меркапто-1,2,4-бензотриазин получают из Згидрокси-1,2,4-бензотриазина и б-метил-1,2,3-триазин-5(4Н)-тион из б-метил-1,2,3-триазин-5(4Н)-она следуя, по-существу, вьішеописанному способу.
ПРИМЕР ХХ.2
Данньій пример представляет способ получения соединений по изобретению, которье содержат
ГФ) 1,2,4-триазиновьій заместитель в 4,4-дифторбут-З-енилтио группе в З, 5 или б положении, исходя из
ГФ соответствующим образом замещенного меркаптотриазина и подходящего дифторбут-1-енового алкилирующего агента. Зто показано следующим получением во 3-(4,4-дифторбутил-З-енилтио)-5-гидрокси-1,2,4-триазина (соеєдинение ХХ.227) из 6б-аза-2--исурацила и 4,4-дифторбут-3-енил-4-метилбензолсульфоната. 4,4-Дифторбут-3-енил-4-метилбензолсульфонат (1,5г) и иодид калия (0,95г) перемешивают вместе в зтаноле (БсмУ) и нагревают с обратньм холодильником в течение трех часов, затем дают остьть. Согласно зтой части способа исходньій продукт преобразуєется в более химически реакционноспособньій и тио-избирательньй в5 алкилирующий агент, 4-иод-1,1-дифторбут-1-ен. Прибавляют 6б-аза-2-тисоурацил (0,744г) в виде раствора в 1М водном гидроксиде натрия (5,73см?) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение
70 часов. Реакционную смесь обрабатьвают путем добавления 1М водного гидроксиде натрия и зтилацетата.
Зтилацетатньй слой отделяют и водньій слой промьмшвают дополнительньм количеством зтилацетата. Зти зкстракть! отбрасьвают. Затем водньій слой подксиляют до рН 4 с помощью 2М водной хлористоводородной
Кислоть. Продукт зкстрагируют зтила-цетатом (З порциями) и зти обьединеннье органические слой промьівают водой и насьшщенньім солевь!м раствором и сушат (Ма5О)). Продукт вьіделяют из раствора упариванием при пониженном давлениий с получением твердого продукта кремового цвета (0,659г). Часть вновь растворяют в горячем зтилацетате и небольшое количество нерастворившегося продукта удаляют фильтрацией. Соединение
ХХ.227, вновь вьіделенноеє из раствора упариванием, имеет т. пл. 102 - 10320. М" - 219; "Н ЯМР (ДМСО-айв): 5 70. 2,45 (2Н, м); 3,25 (24, т); 4,55 - 4,75 (1Н, м); 7,69 и 7,79 (всего 1Н, каждьй с, таутомерньсе протоньї).
Соединение ХХ.247 получают, следуя следующему способу. 6-Метил-1,2,3-триазин-5(4Н)-тион (0,5г), 4-бром-1,1-диторбут-1-ен (0,673г) и карбонат калия (0,543Гг) перемешивают вместе в ацетоне (5см") в течение 60 часов при комнатной температуре. Неорганические продуктьї отфильтровьвают и промьівают ацетоном. Растворитель удаляют из обьединенньїх ацетоновьсх 75 растворов путем упаривания при пониженном давлений и оставшуюся коричневую смолу хроматографируют на силикагеле, злюируя 2090-ньімМ етилацетатом в гексане с получением 5-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-6-метил-1,2,4-триазина (соеєдинение ХХ.247) (0,075г). М" - 217; "Н ЯМР: 5 2,45 (2Н, м); 2,60 (ЗН, с); 3,29 (2Н, т); 4,20 - 4,40 (1Н, м); 9,11 (1Н, с); (масло).
ПРИМЕР ХХ.З
Когда меркаптотриазин полностью растворим в ацетоне и не обладаєт значительно затрудняющими нуклеофильньгми группами, может бьїіть использован способ, альтернативньйй способу по примеру ХХ.2.
Зто показано следующим получением 3,5-бис-(4,4-дифторбутил-З-енилтио)-1,2,4-триазина (соединение
ХХ.231) из 1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дитиона и 4,4-дифтор-3-бутенил-4-метилбензол-сульфоната. 1,2,4-Триазин-3,5(2Н,4Н)дитион (1г), 4,4-дифторбут-3З-енил-4-метилбензолсульфонат (3,6бг) и карбонат калия с 29 (0,952г) перемешивают и нагревают с обратньмм холодильником в ацетоне (20см7) в течение 7 часов. Раствор Ге) охлаждают и фильтруют для удаления твердьїх продуктов. Фильтрат и ацетоновье промьівки обьеединяют и упаривают при пониженном давлении с получением коричневого масла. Хроматография на силикагеле, с использованием 15:85 зтилацетата:гексана в качестве злюента дает соединение ХХ.231 (1г) в виде оранжевого масла. М" - 325; "Н ЯМР: 5 2,40 - 2,55 (АН, м); 3,25 (АН, м); 4,15 - 4,40 (2Н, м); 8,70 (1Н, с). см
ПРИМЕР ХХ.4 со
Данньїй пример представляет общий способ двухстадийного получения соединений по изобретению путем М взаймодействия меркап-тозамещенного 1,2,4--риазина с 4-бром-4,4-дифторбутилметан-сульфонатом с последующим дегидробромированием полученного промежуточного продукта, как показано следующим получением 3-(4,4-дифторбутил-3З-енилтио)-5-фенил-б-метил-1,2,4-триазина (соединение ХХ.4). -
Стадия 1: 3-(4-бром-4,4-дифторбутилтио)-5-фенил-б-метил-1,2,4-триазин
Смесь 4-бром-4,4-дифторбутилметансульфоната (0,7г), З-меркапто-5-фенил-б-метил-1,2,4-триазина (0,5г) и карбонат калия (0,7г) перемешивают вместе и нагревают с обратньм холодильником в ацетоне (40см 3). в течение 14 часов. Неорганические твердье продуктьь удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают при « 70 пониженном давлений с получением коричневого масла (1,058г). Хроматография на силикагеле с -о с использованием 1:4 озтилацета-тазгексана в качестве злюента дает оранжевое масло (0,576г). Его й перемешивают и нагревают с обратньім холодильником в трифто-руксусной кислоте (Зсм3) в течение 6 часов "» для возвращения в цикл небольшого количества продукта, которьій подвергается гидролизу и открьітию цикла.
Продукт вновь вьіделяют упариванием растворителя при пониженном давлении, и хроматография на силикагеле дает 3-(4-бром-4,4-дифторбутилтио)-5-фенил-б-метил-1,2,4-триазин (0,509Г). ІН ЯМР: 5 2,12 - 2,24 т. (2Н, м); 2,48 - 2,68 (2Н, м); 2,78 (ЗН, с); 3,36 (2Н, т); 7,50 - 7,58 (ЗН, м); 7,68 - 7,74 (2Н, м); (масло). їх Стадия 2: 3-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-5-фенил-б-метил-1,2,4-триазин 1,8-Диазабицикло!|5,4,0)ундец-7-ен (ОВ) (1смУ) прибавляют по каплям к перемешиваємому раствору це. продукта со стадии 1 (0,5г) в толуоле (10смУ). Смесь вьідерживают при комнатной температуре в течение 20
Га 20 часов, затем прибавляют избьток зтилацетата и насьіщенньй водньій хлорид аммония и органическую фазу отделяют. Водную фазу зкстрагируют зтилацетатом и обьединеннье органические фазь промьвают їз насьіщенньїм водньім хлоридом аммония, сушат (М95О54), фильтруют и упаривают при пониженном давлениий с получением оранжевого масла. Хроматография на силикагеле с использованием 1:4 зтилацетата:гексана в качестве злюента дает соединение ХХ.4 (0,281г). М' - 293; ІН ЯМР: 5 2,4А8 - 2,58 (2Н, м); 2,76 (ЗН, с); 3,32 59 (2Н, т); 4,22 - 4,40 (1Н, м); 7,48 - 7,58 (ЗН, м); 7,68 - 7,76 (2Н, м); (масло).
ГФ) ПРИМЕР ХХ.5 7 Данньій пример представляет способ, подходящий для получения соединений по изобретению, которье содержат алкокси или замещенную алкокси группу как в З, так и в 5 положении, как показано получением 3-(4,4-дифторбутил-3З-енилтио)-5-метокси-1,2,4-триазина (соединение ХХ.221) из соединения ХХ.231. 60 Соединение ХХ.231 (0,5г) перемешивают в течение одного часа вместе с метоксидом натрия (0,083г) в метаноле (15см7) при комнатной температуре Растворитель удаляют упариванием при пониженном давлений и остаток хроматографируют на силикагеле, злюируя 15:85 зтилацетата:гексана с получением 0,12 г соединения
ХХ.221. М" - 233; "Н ЯМР: 5 2,50 (2Н, м); 3,29 (2Н, т); 4,02 (ЗН, с); 4,22 - 4,42 (1Н, м); 8,55 (1Н, с); в б5 виде одного изомера, которьій идентифицирован как 5-метоксипроизводноеє, как подтверждено данньіми ЯМР.
По вьішеописанному способу бьіли полученьї следующие соединения по изобретению с использованием соответствующего алкоксида в соответствующем спирте в качестве растворителя: (1) 3-(4,4-дифторбутил-З-енилтио)-5-(1-метилотокси)-1,2,4-триазин (соединение ХХ.205). М" - 261; "Н ЯМР: 5 1,4 (6Н, д); 2,5 (2Н, м); 3,25 (2Н, т); 4,2 - 44 (1Н, м); 8,45 (1Н, с). (2). 3-(4,4-дифторбутил-З-енилтио)-5-зтокси-1,2,4-триазин (соединениє ХХ.218). М" - 247; "Н ЯМР: 5 1,43 (ЗН, т); 2,50 (2Н, м); 3,26 (2Н, т); 4,2 - 4,4 (ІН, м); 4,46 (2Н, кв); 8,5 (1Н, с),
ПРИМЕР ХХ.6
Данньй пример представляеєт 2-стадийньй способ получения соединений ХХ.52 и ХХ.116 в виде смеси 1:1.
Стадия 1: 3-(4-бром-4,4-дифторбутилтио)-5-метил-1,2,4-триазин и 7170. 3-(4-бром-4,4-дифторбутилтио)-б-метил-1,2,4-триазин 4-Бром-4,4-дифторбутилметансульфоната (1 и тиосемикар-базид (0,475г) перемешивают вместе и нагревают с обратньмм холодильником в зтаноле (20см7) в течение 5 часов. ГХ свидетельствует о полном расходованиий метансульфоната. Смеси дают остьІть и прибавляют воду (Зсм З) и бикарбонат натрия (1г) (вспениваниє). Прибавляют 4095 мас раствор пировиноградного альдегида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. ТОХ показьшвает, что продукт образован. Его зкстрагируют етилацетатом и органический слой сушат (Мо50О)), фильтруют и упаривают с получением масла (1,209г). Зтот промежуточньій продукт очищают хроматографией на силикагеле, злюируя 1:4 зтилацетата:гексана с получением желтого масла (0,464г), которое имеет "Н ЯМР: 5 2,08 - 2,20 (2Н, м); 2,48 - 2,62 (2Н, м); 2,52 и 2,66 (всего ЗН, каждьй с); 3,28 - 3,38 (2Н, м); 8,28 и 8,84 (всего 1Н, каждьй с), которьій идентифицирован как смесь приблизительно 1:1 5- и б6-метил изомерь.
Стадия 2: 3-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-5-метил-1,2,4-триазин и 3-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-6-метил-1,2,4-триазин.
Смесь продуктов со стадии 1 (0,46г) дегидробромируют с помощью ОВО по способу, аналогичному в примере ХХ.4, и продукт (0,253г) очищают хроматографией на силикагеле, злюируя дихлор-метаном. В зтих сч ов условиях 5- и в-метил изомерь! неразделимь и получают 0,232 г желтого масла, которое имеет М" - 217; /Н
ЯМР: 5 2,44 - 2,54 (2Н, м); 2,50 и 2,66 (всего ЗН, каждьй с); 3,26 - 3,34 (2Н, м); 4,22 - 4,40 (1Н, м); 8,28 о) и 8,82 (всего 1Н, каждьй с); которьій идентифицирован как смесь 1:11 5- и б-метил соединения ХХ.52 и соединения ХХ.116.
Соединение ХХ.251 в соответствии с изобретением получают по вьішеописанному способу, но используя с циклогексан-1.2-дион на стадии 1 вместо пировиноградного альдегида. ІН ЯМР: 5 1,86 - 1,98 (АН, м); 2,42 - 2,54 (2Н, м); 2,84 - 2,92 (2Н, м); 3,04 - 3,12 (2Н, м); 3,28 (2Н, т); 4,22 - 4,38 (1Н, м); (масло). со
ПРИМЕР ХХ.7 -
Данньїй пример представляет альтернативньй способ, используемьй для получения соединения ХХ.52 и соединения ХХ.116 в виде хроматографически разделяемой смеси.. З 4,4-Дифторбут-3-енил-4-метилбензолсульфонат (1г) и тиосе-микарбазид (0,44г) перемешивают вместе и «ЧЕ нагревают с обратньм холодильником в зтаноле (20смУ) в течение б часов. Смеси дают остьівать в течение одной ночи, в течение которой образуется желтьій кристаллический осадок З-алкилированного соединения. Его не вьіделяют, но растворитель удаляют упариванием при пониженном давлений и остаток обрабатьзвают « бикарбонатом натрия (0,928г), водой (Зсм У) и зтанолом (20см?). Затем прибавляют 4095 мас раствор т0 пировиноградного альдегида (0,9смУ) (легкое вспенива-ниє) и смесь перемешивают при комнатной температуре 8 с в течение 1 часа. Реакционную смесь вьіливают в воду и продут зкстрагируют зтилацетатом (3 порции). з» Обьединеннье органические фазьі сушат (Ма5О5), фильтруют и упаривают с получением коричневой смоль! (0,85г). Хроматография на силикагеле, злюируя 1095 зтилацетатом в гексане дает фракцию, которую идентифицируют как соединение ХХ.116 (0,05г) (содержащее 1095 соединение ХХ.52 по данньм ЯМР).
Дальнейшее злюирование дает смешанную фракцию, содержащую смесь приблизительно 1:1 соединения ве ХХ.52 и соединения ХХ.116 (0,16г) и далее фракцию идентифицируют как соединение ХХ.52 (0,1г) (содержащее ьч 1596 соединения ХХ.116 по данньім ЯМР).
ПРИМЕР ХХ.8 7 Данньїй пример представляет общий способ двухстадийного получения соединений по изобретению путем со 20 взаймодействия тиосеми-карбазида с 4-бром-1,1-дифторбут-1-еном и затем циклизацией промежуточного соединения с 1,2-дикарбонильнь!м производньм, как показано следующим получением о 3-(4,4-дифторбутил-3З-енилтио)-1,2,4-триазина (соединение ХХ.137).
Тиосемикарбазид (2,6г) перемешивают с 4-бром-1,1-дифторбут-1-еном в зтаноле (75см?) и смесь нагревают с обратньм холодильником в течение 7 часов и дают ей остьїть до комнатной температурьі. Прибавляют 59 глиоксаль (4,2г 4095 водного раствора) и гидрокарбонат натрия (7,37г) и смесь перемешивают при комнатной
ГФ) температуре в течение 18 часов. Прибавляют воду и продукт зкстрагируют тремя порциями зтилацетата. 7 Обьединеннье органические фазьї промьівают насьщенньм раствором соли, сушат (Ма5О)), фильтруют и упаривают при пониженном давлений с получением коричневой смоль. Хроматография на силикагеле, злюируя во 2095 зтилацетатом в гексане даєт соединение ХХ.137. М" - 203; ІН ЯМР: 5 2,50 (2Н, м); 3,30 (2Н, т); 4,20 - 4,49 (1Н, м); 8,39 (1Н, д); 8,95 (1Н, д) (масло).
По вьішеописанному способу бьли полученьь следующие соединения по изобретению с помощью соответствующего 1,2-дикарбониль-ного производного вместо глиоксаля: (1). 3-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-пропил-1,2,4-триазин 65 (соеєдинение ХХ.27) из 2-оксопентаналя. М" - 245; ІН ЯМР: 5 1,0 (ЗН, т); 1,7 - 1,85 (2Н, м); 2,45 - 2,55 (2Н, м); 2,45 - 2,55 (2Н, м); 2,6 (2Н, т); 4,2 - 44 (1Н, м); 8,8 (1Н, с); (масло). Зто получение также дает изомерное соеєдинение ХХ.109; М' - 245; ІН ЯМ: 5 1,0 (ЗН, т); 1,75 - 1,92 (2Н, м); 2,45 - 2,55 (2Н, м); 2,9 (2Н, т); 3,3 (2Н, т); 4,2 - 4,4 (1Н, м); 8,25 (1Н, с); (масло), последний более бьістро проходящий изомер при хроматографии составляет приблизительно 895 полученной смеси. (2). 3-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-5-зтил-1,2,4-триазин (соединениє ХХ.30) из 2-оксобутаналя. М - 231; /Н
ЯМР: 5 1,3 - 1,4 (ЗН, т); 2,45 - 2,55 (2Н, м); 2,75 - 2,85 (2Н, кв); 3,25 - 3,35 (2Н, т); 4,2. - 4,4 (1Н, м); 8,85 (1Н, с); (масло). Изомерное соединение ХХ.110 бьло определено в реакционной смеси, но не бьло вьіделено. Однако, он не бьіл главньім продуктом циклизации, когда используют 1,1-дизтоксибутан-2-он вместо 2-оксобутаналя. Первоначальное образование имина в воде с последующей циклизацией в водном ацетоне, катализируемоє пиридиний тозилатом, дает соединение ХХ.110. М' - 231; ІН ЯМР: 5 14 (ЗН, т); 2,50 (2Н, м); 2,95 (2Н, кв); 3,3 (2Н, т); 4,2 - 4,4 (ІН, м); 8,29 (1Н, с); (масло). (3). 3-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-6-метил-1,2,4-триазин (соединение ХХ.226) из пировиноградной кислоть. М" - 233; "Н ЯМР (ДМСО-ав): 5 2,05 (ЗН, с); 2,30 (2Н, 75 м); 3,12 (2Н, т); 44 - 4,6 (ІН, м); (смола) и более бьстро проходящий изомер при хроматографийи 3-(4,4-дифторбут-З-енилтио)-6-(1-метилотил)-1,2,4-триазин (соединение ХХ.98). М" - 245; "Н ЯМР (ДМСО-дв): 5 14 (б6Н, д); 2,50 (2Н, м); 318 - 3,35 (ЗН, м); 420 - 4,40 (ІН, м); 8,30 (1Н, с); (масло) из 2,2-дихлор-3З-метилбутаналя.
ПРИМЕР ХХ.9
Данньїй пример иллюстрирует способ получения 5-дихлорметил-3-(4,4-дифторбут-3-енилтио)-1,2,4-триазина (соединение ХХ.65) из соединения ХХ.52.
Соединение ХХ.52 (3,1г) и М-сукцинимид (2г) перемешивают и нагревают вместе с обратньмм холодильником в тетрахлориде углерода (40см?) в течениє 1 часа. Смеси дают остьіть и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляют упариванием при пониженном давлении и темньй с смолистьй остаток суспендируют в дизтиловом зфире (40см7) и пропускают через прослойку фильтра ПНі-По. о
Нерастворимьсе продуктьї промьівают еще дизтиловьім зфиром и обьединеннье растворьі упаривают при пониженном давлениий. Остаток очищают хроматографией на си-ликагеле, злюируя дизтиловьм зфиром':гексаном 1:11 и фракции, содержащие продукт, упаривают при пониженном давлениий и еще очищают с помощью препаративной ТСХ, злюируя З3095-ньім дизтиловьім зфиром в гексане с получением соединения с ХХ.65 (0,2г). "Н ЯМР: 5 2,50 (2Н, м); 3,3 (2Н, т); 4,20 - 4,40 (1Н, м); 6,50 (1Н, с); 9,37 (1Н, с). со
ПРИМЕР ХХ.10
Данньй пример иллюстрирует способ получения - 3-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-пропил-1,2,4-триазина (соединение ХХ.28) из соединения ХХ.27. «
Соеєдинение ХХ.27 (0,2г) перемешивают при 5"С в дихлорметане (5см?) и прибавляют З-хлорнадбензойную кислоту (0,282г, 2 зквивалента). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 18 часов. в
Реакционную смесь гасят прибавлением насьщенного водного раствора бикарбоната натрия и продукт зкстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу отделяют, промьівают насьшщщенньм солевьм раствором и сушат (Ма5О)). После фильтрации и концентрированна путем упаривания при пониженном давлений получают « масло, которое очищают хроматографией на силикагеле, используя 3:7 зтилацетата:гексана в качестве злюента З 10 с получением соеєдинения ХХ.28 (0,187г). М' - 277; ІН ЯМ: 5 1,0.- 1,1 (ЗН, т); 1,8 - 1,95 (2Н, м); 2,6 - с 2,7 (2Н, м); 2,9 - 3,0 (2Н, т); 3,7 - 3,8 (2Н, т); 4,2 - 44 (1Н, м); 9,3 (1Н, с); (масло). :з» По вьішеописанному способу бьли полученьї следующие соединения по изобретению, используя 1,75 зквивалента окислителя: (1) 3-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-5-метил-1,2,4-триазин (соеєдинение ХХ.53). М" - 233; "Н ЯМР: 5 2,35 ї5» - 2,7 (2Н, м); 2,75 (ЗН, с); 32 - 34 (2Н, м); 4,2 - 4,35 (1Н, м); 9,25 (1Н, с); (масло) и 3-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-5-метил-1,2,4-триазин (соеєдинение ХХ. 54). М" - 250; "Н ЯМР: 5 2,6 - 2,7 ве (2Н, м); 2,8 (ЗН, с); 3,7 - 3,8 (2Н, т); 4,25 - 44 (1Н, м); 9,35 (1Н, с); (масло) из соединения ХХ.52. -і (2). 3-(4,4-дифторбут-З-енилсульфинил)-6б-метил-1,2,4-триазин (соединение ХХ.117). МН" - 234; "Н ЯМР: 5 сю 250 2,3 - 2,15 (2Н, м); 2,85 (ЗН, с); 32 - 34 (2Н, м); 415 - 4,3 (ІН, м); 8,7 (ІН, с); (масло) и 3-(4,4-дифторбут-З-енилсульфонил)-6-метил-1,2,4-триазин (соединениє ХХ. 118). МН" - 250; "Н ЯМР: 5 2,6 - їз 2,7 (2Н, м); 2,9 (ЗН, с); 3,65 - 3,75 (2Н, т); 4,2 - 4,4 (ІН, м); 8,75 (1Н, с); (масло) из соединения ХХ.116.
ПРИМЕР ХХІ.1 дв Данньій пример иллюстрирует способ получения 2-(4,4-дифторбут-3З-енилтио)-1,3,5-триазина (соединение
ХХІ.1). (ФІ (4,4-дифторбут-З-енилтио)тиомочевину (в виде ее 4-метил-бензолсульфонатной соли) (0,9г) и 1,3,5-триазин т (0,216г) вместе нагревают с обратньім холодильником в зтаноле (20см37) в течениє 4 часов. Реакционную смесь охлаждают и растворитель удаляют упариванием с получением твердого осадка, которьій растирают с гексаном. Растворимьй в гексане продукт вновь вбіделяют упариванием при пониженном давлении. Зто дает бо соединение ХХ.1 (0,4г). М" - 203; ІН ЯМР: 5 2,45 (2Н, м); 3,20 (2Н, т); 4,20 - 4,40 (1Н, м); 8,82 (2Н, с); (масло).
Соединения формуль! (1) являются нематоцидньми и могут использоваться для подавления нематод на растениях. Таким образом, следующим обьектом настоящего изобретения является способ уничтожения или подавления нематод, которьій включает нанесение соединения формуль! (1) на нематоду. 65 Термин "подавление" подразумеваєт нелетальное действие, результатом которого является предохранение растения-хозяина от поражения и прекращение роста популяции нематод. Зффекть! могут бьіть результатом химически спровоцированного косвенного вредного воздействия организмов друг на друга, обездвиживание или защитьі от появления из яиц или индукции. Химическая обработка может также иметь отрицательное воздействие на развитие нематод или их размножение.
Соединения по настоящему изобретению могут использоваться как против паразитирующих на растениях, таки против живущих в почве нематод.
Примерами паразитирующих на растениях нематодами являются: зктопаразить, например, Хірпіпета зрр.,
Їопдідогиз взрр., и Тгісподогиз зрр.; полупаразитьї, например, Туіепспиз взрр.; мигрирующие зндопаразить, например, Ргейуіепспиз зрр., Кадорпоїйз взрр. и Зсціейопета зрр.; закрепляющиеся (оседлье)») паразить, 7/0 например, Нейегодега зрр., Сіородега зрр. и Меїоідодупе зрр.; и стволовье и лиственнье зндопаразить, например, Ойуіепспиз грр., АрпеіІепспоїдез грр. и НігзптапіеїІа зрр.
Соединения формуль! (1) также проявляют активность против различного вида нематод, включая цист нематодні.
Соединения по настоящему изобретению также проявляют активность против других паразитов, вредящих 7/5 росту и хранению сельскохозяйственньйх продуктов, лесоводству, урожаю в теплицах, декоративньм растениям, урожаю в питомниках, хранению пищевьїх и волокнистьїх продуктов. Зти пестицидьї включают:
Негйегоріега/Ноторіега, включая. Муливз регвісае, Арпіз дозвзурії, Арпіз Тарає, КПораїозірпит раді,
Аопідієейа взрр., ТПіаіецгодез взрр., Ветівіа їарасі, Міарагуаїа Ішдепз, Мерпоїеніх сіпсіісер5, Мелага мігідша, Суздегсив зшишгеїЇПшв, Юузаегсиз Тазсіацз и Гудиз Ііпеогаїв.
Оіріега, включая Сегаїййіз саріава, Тіршіа зрр., ОзсіпейЇа їтгії, І ігітуга зрр., Оеїіа зрр., и Реготуа зрр.
І ерідоріега включая Ріегіз бБгазвісае, Рішейа хуовіейа, Зродоріега ІШогайв и другие Зродоріега зрр., Неїїоїпів мігезсепз и другие Неїйоїпіз и Неїїсомегра зрр., и Спо рагеї в.
СоіІеорієега, включая Ріаедоп соспіеагіае, Оіабгоїїса зрр., Адгоїіз зрр. и І ерііпоїагза десетіїпеаїца.
Віанодеа, включая ВіацНеїІа дегтапіса, Регіріапе(а Атегісапа и Віаца огіепіаїів. сч
Опіпоріега, включая Спогіосегїез (егтіпітега, Зспізвіосегса зрр., І осивіа зрр., и Зсаріегізсиз взрр.
Асагі, включая Рапопуспив цті, Рапопуспив иШгіісае, Тейапусив сіппарагіпиз, РАуПосорігшіа оіеімога и і)
ВгеміраІриз врр.
Соединения могут также использоваться против паразитов, вредньїх для домашнего скота, домашних животньх, для здоровья общества и животньх, таких как: с зо зЗірпопаріега, включая Сіепосерпаїіедез Теїїз, Степосерпаїїдез сапіз, ХепорзуЇа спеоріз и Ршех ігйапв.
Маїорпада, включая Мепороп даїїпае и Сисіо(одазіег пе(егодгарпив. о
Апорішга, включая Редісцив питапиз саріїїз, Редісшив питапив питапиз и РАПігив рибів. М
Оіріега, включая МивзКа дотезвіїса, Аедез аедурії, Апорпеіез датбріає, Сшех диіподцегавсіайив5, Спгуворв дізсаїїв и Табапиз підгоміЧав. « загсорпадідае, включая Загсорпада паетогтоїдаїїв и УУопГанціа тадпіїіса. «Е
Саїрпогідаеє, включая І исіїйа сиргіпа и Согауіоріа апіпгорорпазда.
Оезігідає, включая Оевзігиз омів.
Главньїм образом соединения могут использоваться для уничтожения и подавления паразитов, поражающих и/или связанньїх с перенесением заболеваний человека и животньх. Паразить, которье могут бьіть уничтожень «
М подавленьі с помощью соединений по изобретению, представляют собой паразить-нематодь! животньх, в с включая млекопитающих, которне можно обнаружить в желудочно-кишечном тракте, воздушньїх протоках или сосудах крови дьїхательного тракта и сердца, вместе со связанньіми с ними кровеносньіми сосудами. ;» Соединения формуль! (1) могут использоваться для лечения позвоночньїх, таких как млекопитающие (например, человек, свиньи, овцьі, рогатьій скот, лошади, кошки и собаки), птиць! (например, курь, утки, инДейки, гуси, канарейки и волнистье попугайчики), и рьібь! (например, семга, форель и декоративнье рьбьї). ї5» Нематодьі и другие вредители могут бьїть уничтожень/подавлень! нанесением зффективного количество одного или более соединений по настоящему изобретению на среду обитания паразитов, на поверхность, о которую необходимо защитить, а также непосредственно на паразить. -І При нанесений на локус нематодньїх, инсектицидньїх или ака-рицидньїх паразитов или на растение, которое Чувствительно к воздействию нематоцидньх, инсектицидньїх или акарицидньйх паразитов, соединение обьічно о вводят в состав композиции, которая содержит в дополнение к соединению формульї (1) подходящий инертньй
Із растворитель или носитель и/или поверхностно-активнье агенть. Таким образом, двумя следующими обьектами изобретения являются нематоцидная, инсектицидная или акарицидная композиция, содержащая зффективное количество соединения формульї (1), как указано здесь, и инертньій разбавитель или носитель и, необязательно, поверхностно-активньй агент.
Количество соединения, обьічно наносимое для подавления нематодньх паразитов, дается для (Ф) обеспечения уровня нанесения от 0,01 до 10Окг на гектар, предпочтительно, от 0,1 до бкг на гектар. ка Композиции могут наноситься на почву, растение, семена или другую поверхность, которую необходимо защищать, на локус паразитов или на место обитания паразитов, в виде тонких порошков, смачивающихся бо порошков, гранул (медленного или бьістрого вьісвобождения), концентратов змульсий или суспензий, жидких растворов, змульсий, покритий для семян, составов для задьммления/тумана или в виде подавляющих вьісвобождение композиций, таких как микроинкапсулированньсе грануль! или суспензии.
Тонкие порошки готовят путем смешивания активного ингредиента с одним или более тонкоизмельчаемьм носителями и/или разбавителями, например, природнье глинь), каолин, пирофиллит, бентонит, окись б5 алюминия, монтмориллонит, кизельгур, шеллак, диатомовье земли, фосфать! кальция и карбонать! магния, сера, известь, мука, тальк и другие органические или неорганические твердье носители.
Грануль! получают либо абсорбированием активного ингредиента в пористьій гранулированньій материал, например, пемзу, аттапульгитовье глиньі, фуллерову землю, кизельгур, диатомовье земли, кочерьжка кукурузного початка и тому подобное, или на твердое вещество ядра, такого как песок, силикатьї, минеральнье карбонатьі, сульфать!, фосфать или тому подобное. Агентьі, которье обьічно используют для облегчения пропитки, связьівания или покрьїтия твердьїх носителей активньмм ингредиентом включают алифатические или ароматические петролейнье растворители, спиртьї, поливинилацетатьї, поливиниловье спиртьі, простье зфирьі, кетоньі, сложнье зфирьі, декстриньї, сахара и растительнье масла. Другие добавки также можно включить, такие как змульгирующие агентьї, смачивающие агентьї или диспергирующие агенть. 70 Микроинкапсулированнье составь! (микрокапсулированнье суспензимй С5) или другие подавляющие вьісвобождение составь! также могут использоваться, в частности, для медленного вьісвобождения в течение некоторого периода времени и для обработки семян.
Альтернативно, композиции могут бьїть в виде жидких препаратов для использования путем погружения, орошения или обрьізгивания, которне являются обьічно дисперсиями или змульсиями активного ингредиента в /5 присутствий одного или более смачивающих агентов, диспергирующих агентов или змульгирующих агентов (поверхностно-активньїх агентов). Композиции, которніе предполагается использовать в виде водньїх дисперсий или змульсий, обьічно хранятся в виде способньїх к образованию змульсий концентрата (ЗК) или в виде способньїх к образованию суспензий концентрата (СК), содержащие большое количество активного ингредиента или ингредиентов. ЗК является гомогенной жидкой композицией, обьічно содержащей активньй ингредиент, 2о растворенньй в, по-существу, органический растворитель. СК является тонкой дисперсией твердого активного ингредиента в воде. Для нанесения концентратов их разбавляют в воде и обьічно наносят с помощью разбрьззгивания на обрабатьиваемую поверхность. Для агрономических и садоводческих целей, в частности, используют водньій состав, содержащий от 0,000195 до 0,195 масс активного ингредиента (приблизительно зквивалент на 5-2000г/га). сч
Подходящие жидкие растворители для ЗК включают кетон, ме-тилизобутилкетон, циклогексанон, ксилольїі, толуол, хлорбензол, парафинь, керосин, белое масло, спирть! (например, бутанол), ме-тилнафталин, і) триметилбензол, трихлорзтилен, М-метил-2-пирролидон и тетрагидрофурфуриловьй спирт (ТНЕА-ТГФОС).
Смачивающие агентьї, диспергирующие агентьі! и змульгирующие агенть! могут бьіть катионного, анионного или нейонного типа. Подходящие агентьі катионного типа включают, например, четвертичнье аммониевье с зо соединения, например, цетилтриметилам-монийбромид. Подходящие агентьь анионного типа включают, например, мьіла, соли алифатических монозфиров серной кислотьї, например, натрийлаурилсульфат, соли і, сульфонированньїх ароматических соединений, например, натрий додецилбензолсульфонат, натрий, кальций М. или аммоний лигносульфонат, или бутилнафталинсульфонат, и смесь натриевьїх солей диизопропил- и триизопропилнафталин-сульфонать Подходящие агентьь нейонного типа включают, например, продукть! -
Зз5 Конденсации зтиленоксида с жирньми спиртами, такими как олеиловьій спирт или цетиловьй спирт, или с «г алкилфенолами, такими как октилфенол, нонилфенол и октилкрезол. Другими нейонньіми агентами являются частичнье сложнье зфирьї, производнье длинноцепочечньїх жирньїх кислот и ангидридов гекситола, продукть! конденсации указанньїх частичньїх зфиров с зтиленоксидом и лецитинь.
Зти концентратьї должньі! бьіть устойчивьі при хранений в течение длительного времени и после такого « 70 Ххранения должнь! бьтть способнь! к разбавлению водой с образованием водньхх препаратов, которне остаются в с гомогенньми в течение времени, достаточного для нанесения с помощью обьічного разбрьзгивающего аппарата. Концентратьі могут содержать 1-8595 масс активного ингредиента или ингредиентов. Когда ;» концентратьї разбавляют для получения водньїх препаратов, такие препарать! могут содержать различнье количества активного ингредиента в зависимости от цели, для которой они предназначеньі. Для обработки бемян соединения формуль! (1) могут таюке представлень! в виде порошков (сухая обработка семян СС или їх водорастворимьій порошок ВС) или жидкостей (текучий концентрат ТС, жидкая обработка семян ЖС) или микрокапсульньїх суспензий КС. Составьі могут наноситься на семена обьчньми методами и с помощью о обьічньїх устройств для обработки. При использований композиций для нанесения на нематодь;, на локус -І нематод, на место обитания нематод или на растущие растения, пораженнье нематодами, с помощью известньїх средств для нанесения пестицидньїх композиций, например, путем распьіления, разбрьіззгивания или о нанесения гранул.
Із Соединения по изобретению могут бьіть единственньім активньім ингредиентом композиции или они могут бьїть смешаньі с одним или более дополнительньмми активньми ингредиентами, такими как нема-тоциднье агенть! или агентьї, которне изменяют поведение нематод, такие как факторьі, препятствующие появлению из
Яяиц, инсектицидь,, синергисть!, гербицидьі, фунгицидь или регуляторь! роста растений, что подходит.
Подходящие дополнительнье активнье ингредиентьй для включения в смесь с соединениями по (Ф, изобретению могут бьіть соединениями, которніе будут иметь более широкий спектр активности соединений по ка изобретению или повьішают их устойчивость в месте нахождения вредителя. Они могут усиливать активность соединения по изобретению или дополнять активность, например, повьішением скорости действия или бо преодолением невосприимчивости. Кроме того, мультикомпонентнье смеси такого вида могут помогать преодолевать или предохранять развитие устойчивости к индивидуальнь!м компонентам.
Конкретньй дополнительно содержащийся активньй ингредиент будет зависеть от предполагаемого использования смеси и типа требуемого дополнительного действия. Примерьї подходящих инсектицидов включают следующее: 65 а) Пиретроидь, такие как перметрин, зсфенвалерат, дельтаметрин, цигалотрин, в частности, лямбда-цигалотрин, бифентрин, фенпропатрин, цифлутрин, тефлутрин, безопаснье для рьіб пиретроидь,
например, зтофенпрокс, природньій пиретрин, тетраметрин, 5-бисаллетрин, фенфлутрин, праллетрин и 5-бензил-3-фурилметил-(Е)-(1К,35)-2,2-диметил-3-(2-оксотиолан-З3-илилденметил)циклопропанкарбоксилат; б) Органофосфать!ї, такие как профенофос, сульпрофос, метилпаратион, азинфос-метил, деметон-3-метил, гептенофос, тиометон, фенамифос, монокротофос, триазофос, метамидофос, диметоат, фосфамидон, малатион, хлоропирифос, фосалон, тебуфос, фенсульфотион, фонофос, форат, фоксим, пиримифос-метил, пиримифос-зтил, фенитротион или диазинон; в) Карбамать (включая арилкарбамать!) такие как пиримикарб, клозтокарб, карбофуран, фуратиокарб, зтиофенкарб, альдикарб, тиофурокс, карбосульфан, 7/0 бендиокарб, фенобукарб, пропоксур или оксамил; г) Бензоилмочевинь,, такие как трифлумурон или хлорофлуазурон; д) Производньсе органоолова, такие как цигексатин, фенбутатин оксид, азоциклотин; е) Макролидь, такие как авермектинь! или мильбемицинь, например, такие как абамектин, ивермектин и мильбемицин; ж) Гормоньї и феромоньі; 3) Органохлористье соединения, такие как бензолгексахлорид, ДДТ, зндосульфан, хлордан или диельдрин; и) Амидиньї, такие как хлордимеформ или амитрац;
Кк) Нитрометилень, такие как имидаклоприд.
Кроме основньїх химических классов инсектицидов, перечисленньїх вьіше, если желательно использования смеси, в ней могут бьїть и другие инсектицидьї, имеющие специфичное назначение. Например, могут бьїть использованьі селективньіе инсектицидьі для конкретньїх культур, например, специфичнье против стволовьсх с ов паразитов инсектицидь! для применения на рисе, такие как каптар или бупрофезин. В композиции могут бьіть также включень альтернативнье инсектицидьі для конкретньїх видов насекомьх/стадий, например, і) яйце-личинок, такие как клофентезин, флу-бензимин, гекситиазокс и тетрадифон, мотилицидь!, такие, как ди-кофол или пропаргит, основньіе акарицидьї, такие как бромопропро-пилат, хлоробензилат или регуляторь роста, такие как гидраметилнон, циромазин, метопрен, хлорфлуазурон и дифлубензурон. с зо Примерьї подходящих синергистов для применения в композициях включают пиперонилбутоксид, сезамакс, сафроксан и додецили-мидазол. і,
Подходящие гербицидьі, фунгицидьі и регуляторьї роста растений для включения в композиции будут ї- зависеть от предполагаемого назначения и требуемого зффекта.
Примером гербицидов, селективньїх в отношений риса, которьіе могут бьіть включень, является пропанил, - зв примером регулятора роста растений для использования на хлопке является "Ріх", а пример фунгицидов для «Е использования на рисе включают бластицидь, такие как бластицин-5. Отношение соединения по изобретению к другому активному ингредиенту в композиции будет зависеть от множества факторов, включая вид мишени, требуемьй от смеси зффект и т.д. Однако, обьічно дополнительньй активньій ингредиент композиции будет наносится при таком уровне нанесения, как он обьічно используется, или при слегка меньшем уровне, если « 70 имеет место синергизм. в с ПРИМЕР 1
Активность соединений формуль! (1) в соответствии с изобретением определяли на различньїх паразитах. ;» Паразитов обрабатьвали жидкой композицией, содержащей 500 масс частей соединения на миллион (миллионньсе доли - м.д.), если не указано иного. Композиции бьіли полученьї растворением соединения в смеси ацетон:зтанол (50:50) и разбавлением растворов водой, содержащей 0,0590 масс смачивающего агента, їх продаваемого под торговой маркой "Зупрегопіс" МР8, до такой степени, чтобьї жидкая композиция содержала требуемую концентрацию соединения. "Зупрегопіс" является зарегистрированной торговой маркой. о Метод исследования, вьібранньй по отношению к каждому пестициду, бьл, в основном, одним и тем же, -І проводился на ряде паразитов и в среде, которой обьічно является растение-хозяин или продукт питания, на Котором питаются паразить, и включал обработку композицией средь и паразитов либо отдельно, либо того и о другого одновременно. Гибель паразитов оценивают затем за период, обьічно вареирующийся от одного до
Із трех дней после обработки.
Результать! исследований представленьій в таблице А для каждого из соединений. Даннье вьгражень! в степени гибели, обозначаемье как А, В или С, где А обозначаєт менее, чем 4095-ную гибель, В обозначаєт 4095-7090-ную гибель и С обозначаєт 8095-10095-ную гибель, "-" указьівает либо на то, что соединение не испьітьівалось, либо на то, что никаких значимьїх результатов не получено. (Ф, Сведения о видах паразитов, среде или продуктах, на которьх бьли паразить, и о виде и ка продолжительности испьітания представлень в таблице В. Образць! паразитов обозначеньї буквенньі!м кодом. "Контакт" означаєт, что обрабатьвшают как паразитов, так и среду, а "Остаток' означаєт, что среду бор Обрабатьвают перед заражением паразитами.
ПРИМЕР 2
Зтот пример иллюстрирует пестицидную активность соединений о формуль (1) в соответствий с изобретением.
В таблице С показаньі даннье активности исследуемьх соединений в отношений четьірех видов при 65 различньхх уровнях нанесения. Методь испьттания и подробности опьітов ТИ (Теігапуспиз игіісаеє, контакт), Мра (Мулиз регзісае, контакт) и ОВ (Оіангоїїса Браеайа, контакт) описаньії в примере 1 и таблице В. Уровни -БО0-
нанесения показань! в оглавлений таблиць! для каждого вида испьітаний. Метод испьітаний для исследования
Мрь (Мугиз регвісає, системньій) следующий:
Системно исследуемье соединения оценивают в отношений персиковой картофельной тли, Мугиз регвісаеє, путем пропитки почвь 2-З-недельньїх растений редьки (см СПегтуреїМе) при 1Ом.д. или 2,5м.д. Использовали растения с 1-ьіми действительньіми листьями размером приблизительно 2 х 1 см. Семядолю, точку роста й 1 действительньій лист удаляют. Почву покрьівают прозрачньм колпа-коп. За день до обработки к каждому растению прибавляют 12-18 зрельїх тлей. В день обработки каждьй сосуд помещают в 250см З ластиковьй сосуд с изоляционной лентой для предотвращения вьїхода тлей. Каждьй сосуд обрабатьвают 10см З репарата 70 в водном растворе (приготовлен в 195-ном зтанол:ацетон (1:11) и 0,01956 5упрегопіс МРВ8 - ІСІ СпетісаЇз апа
Роїутегв). Каждую обработку повторяют три раза. Обработаннье растения перемещают в стабильнье комнатнье условия с 207С, 6095 относительной влажности и 16-часовьім светопериодом. Гибель оценивают на
З-ий и 5-ній дни обработки.
Активность в отношений нематод корневьїх наростов АГеіоідодупе іпсодпіга (МІ) оценивают путем нанесения 75 возмодного нематицида в виде смачивающего раствора на 2-х недельную рассаду огурцов (культура ТеіІедгарі) и инфицируют почву нематодами. К каждому растению добавляют 10см З одного раствора испьтуемого соединения (приготовлен в 195-ном зтанол:ацетон (1:1) и 0,0195 Зупрегопіс МР8 - ІСІ СпетісаІз апа Роїутегв), так, чтобьї конечная концентрация на почве бьіла 2м.д. Каждую обработку повторяют дваждь!. Рассаду образцов инокулируют 48 часов после обработки 2см? успензиий только что вьлупившихся молодьх особей в концентрации 350 нематод на см?. Испьітание проводят при 257С при 16 часовом световом периоде в течение 9 дней. Корень каждого растения оценивают в процентах уменьшения корневого нароста относительно необработанного инфицированного контроля и результать! представлень! в таблице С в виде 96 уменьшения нароста по сранению с контролем.
Даннье таблиць С для четьірех образцов, отличающиеся от МІ вьіражают в виде наблюдаемого 90 с 29 Контроля. Черточка указьівает либо на то, что соединение не испьтьівалось, либо на то, что никаких значимьїх (У результатов не получено.
ПРИМЕР З
Спектр нематоцидной активности соединений в соответствии с изобретением исследуют в контактньсх опьїтах в присутствии почвьі и растения-хозяина. Найбольшая активность показана в отношений Меїоідодупе с іпсодпіа, Сіородега говіоспіепзів, Ргайуйепспиз Бгаспуйгив, Туіепспогпупспиз сіауюпі, Норіоіаійтиз соїштриз се и Кадорпоїшз вітійв. Адекватная активность показана в отношений Коїуіепспив гепіогтіз и ВеїопоЇаітив
Іопдісацдацив. -
В следующих примерах показань! составьї, подходящие для на-ненсения, соединений по настоящему «Її изобретению. Количество ингредиента вьіражено в масс, частях или граммах на литр, как указано. А" обозначаєт торговую марку. З
ПРИМЕР 4
В данном примере представлень! грануль, подходящие для нанесения на почву. Грануль! могут бьть полученьї обьічньїми способами, такими как пропитка, покрьітие, зкструзия или аггломерация. «
Пропитанньєе грануль!: 95 масс/масс З с Активньй ингредиент 5
Із» Древесная смола 2,5
Гипсовне грануль! (20-40 меш) 92,5
Покрьітье грануль!:
Активньй ингредиент 0,5 те "Воімевво" " 200 04 с» Кальцийкарбонатньсе гранули (30-60 меш) 99,1
Грануль! замедленного вьісвобождения: і Активньй ингредиент 10 о 20 Сополимерньій латекс поливинилацетат/винилхлорид 5
Аттапульгитлвне грануль 85
Ко)
ПРИМЕР 5
В данном примере представлень! составь! для использования разбрьізгиванием. Соединения могут входить 22 В состав в виде смачиваємьх порошков, водно-диспергируемьїх гранул, концентратов суспензий, способньх к (ФІ змульгированию концентратов, змульсий или микрокапсулированньїх суспензий для нанесения разбавленньмх в юю воде.
Способньй к змульгированию концентрат: г/л 60 Активньй ингредиент 250
Кальций додецилбензолсульфонат БО
Нонилфенолзтоксилат БО
Алкилбензольньй растворитель до 1 литра
Смачиваемьй порошок: 95 масс/масс бо Жидкий активньй ингредиент до
Лигносульфонатньй диспергатор 5
Силикагель 25
Натрийлаурилсульфат 3
Китайский клей (каолин) 27
Микрокапсулированная суспензия:
Жидкий активньй ингредиент 250
Диизоцианат толуола 10
Полиметиленполифенилизоцианат 20
Нонилфенолозтоксилат 6
Лигносульфонатньй диспергатор 15
Ксантановая смола 1
Бентонит 10
Биоцид "Ргохеї!" " 0,1
Карбонат натрия Б
Вода до 1 литра
Микрокапсулированнье суспензии могут использоваться путем разбрьізгивания, пропитки почвьі или как промежуточнье продукть! для получения гранул с замедленньімМм вьісвобождением для нанесения на почву.
Концентрат суспензии: г/л
Твердьй активньй ингредиент 400
Лигносульфонатньй диспергатор БО
Натрий лаурилсульфат Зо с
Ксантановая смола 1
Биоцид "Ргохеї!" " 0,1 і)
Бентонит 10
Вода до 1 литра с зо ПРИМЕР 6 в данном примере представлен состав для использования при обработке семян обьічньмм механическим ме) методом. ч-
Сухая обработка семян: 95 масс/масс «
Активньй ингредиент 20 «г
Додецилбензол З
Кибіпе Топег (краситель) 21
Тальк 53,3
Силикагель до 100965 « -
При обработке семян в качестве текучих концентратов могут использоваться концентрат суспензии и с микрокапсулированная суспензия по примеру 5. ; з ПРИМЕР 7 в данном примере представлен состав соединений для злектростатического оприскивания. г/л ть Активньй ингредиент 200 с» М-Метилпирролидон БО -1 Соевое масло 120 "Боїмевзво" "200 до 1 литра с 50
ПРИМЕР 8 їз в данном примере представлен состав, подходящий для применения в качестве приманки. о масс/масс 52 Активньй ингредиент 0,25 (ФІ Сахарная глазурь 99,65 юю Бутилированньій гидрокситолуол оо
ПРИМЕР 9 В данном примере представлен состав для пищевьїх добавок. 60 мг
Активньй ингредиент 1300
Натрий крахмал гликолят 300
Микрокристаллическая целлюлоза 1200 вЕ Лактоза 2920
Повидон 250
Стеаратмагния 30
ПРИМЕР 10 в данном примере представлен состав, подходящий для использования в виде суспензии для иньекции.
МГ
Активньй ингредиент до
Натрий метабисульфит 1
Полисорбат 1 то Натрий метилгидроксибензоат 2
Вода до імл
Стеарат магния Зо
ПРИМЕР 11 12 в данном примере представлен состав, подходящий для использования в виде иньекционного раствора.
МГ
Активньй ингредиент 20
Натрий цитрат 6
Лимонная кислота 1
Натрий хлорид 7
Хлоркрезол 1
Вода до їмл с
ПРИМЕР 12 о) в данном примере представлен состав, подходящий для использования в виде пероральной суспензии. г
Активньй ингредиент 100,0 Ге
Полисорбат 80 2,0 со
Ксантановая смола 50
Коллоидньій диоксид кремния 10,0 -
Метилгидроксибензоат 1,5 «
Моногидпат лимонной кислоть 10,0
З5 Цитрат натрия 10,0 -
Очищенная вода до 1000,Омл й

Claims (14)

  1. Формула винаходу -о с "з 1.Соединение формуль (І) К-5(0)0СНоСНоСНАСг» или его соль, где п равно 0, 1 или 2, и К является " группой (1І)-(ХХІ), А З в З я Е з КЕ Е Е Е г» | | 1 | | 1 М 1 й т-- ч- Б ТОВ в-во оо о) 70 т їз чи; І) 4 4 З вв й ГУ | І-І 2 ді за Е Е с Е2 Е з Е бо З І) І б5
    Е З ка ЕЗ М | ТЗ М ; | щ ж, М. І-й М Е К:ШУ ешше:: в! В (УТ) пою 0 ЕЇ ЗИ М- 4 М-5 | М ; | | , ра | і » С) ОП СК) Е но с п Р. г щ- о) М - М ще 1 1 | - 1 Кк Е о е ро сч у с З З м я ТО осу) Сол і во по Є ре 4 ре Б 4 « с 40 щох Кк на ІІ КЕ Ми К -о :з» У Щі | 1 ГІ Ши Е М я ГІ 1 МОЗ ві Е ї» р: щ» щ СУП) Фа (ХТО о) 70 ро ра й В Ж з Шо К Ї м Ф, МІ о Х ! ща А " 60 С СХ) В(ІОМСНОСНоСНеСЕ) группа является, по крайней мере, одной из К 43 (когда он присоединен к атому глерода), Ко, Кз, Ку, Кв или Кв; бо Й В. да он присоединен к атому углерода), Ко, Кз, Кі, К5 и Кб, каждьйй, независимо, обозначают водород, -Б4-
    необязательно замещенньй алкил, необязательно замещенньй алкенил, алкинил, циклоалкил, алкилциклоалкил, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, необязательно замещенньй арил, необязательно замещенньй арилалкил, необязательно замещенньй гетероарил, Необязательно замещенньй гетероарилалкил, необязательно замещенньй арилокси, необязательно замещенньй арилалкокси, необязательно замещенньй арилоксиалкил, необязательно замещенньй гетероарилокси, необязательно замещенньй гетероарилалкокси, необязательно замещенньй гетероарилоксиалкил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогеналкокси, галогеналкенилокси, галогеналкинилокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, -МК;Ка, -МК;СОКаа, -МК;СЗКа, -МК7ЗО»Кв, 7/0 7 М(5302К75О2Рв), -СОК;, -СОМК7Кв, -алкилсСОМК;К;а, -СК)МКа, -СООК;, -ОСОК;, -ЗК;, -ЗОК;, -З0»К7, -алкилакК», -алкилІЗОК», -алкилзЗО»К», -05БОЖ;», -502МК7Кв, -С5МК;Ква, -5ІК7РКаКо, -ОСНЬСО»К», -ОСНЬСНЬьСОУ, -«СОМАКУЗО»Ка, -алюиилсСОМКУЗО» Ка, -МНСОМАКУКа, -МНОЗМК,Ка или пара соседних Ку, К»о, Кз, Ку, Кв и К»ь, взятьїх вместе, образует конденсированное 5- или б-ч-ленное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; Кі (когда он присоединен к атому азота) обозначает водород, необязательно замещенньй алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, необязательно замещенньй арил, необязательно замешенньй арилалкил, необязательно замещенньій арилоксиалкил, необязательно замещенньй гетероарил, необязательно замещенньй гетероарилалкил, необязательно замещенньй гетероарилоксиалкил, галогеналкил, гидрокси, циано, нитро, -МК7Ка, -МК7СОКв, -МК7СЗК»., -МКУСООК», -МАК;ЗО»Кв, -М(ЗО2К7)5О»Ка), -СОК», "СОМ 7Кв, -алкилсоМК Кв, -СК?МКа, -СООК, -ОСОК, -ЗОК7, -502К7, -алкилаку7, -алкилізОК7, -алкилзО2 Кк, -0502К7, -З0О2МА;Ка, -ЗК; -СЗМЕК)Ка, -Зік7КаК;, -ОСНЬСО»МК;, -ОСНоОСНЬСО»вф;, -СОМК75О»Рв, -алкилСОМА 75028, -МНСОМЕКа, -МНСЗМАОР а и КУ, Кв и Ко, каждьй, независимо, обозначают водород, необязательно замещенньй алкил, необязательно замещенньй алкенил, алкинил, необязательно замещенньій арил или необязательно замещенньйй арилалкил, с об галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галоген или гидрокси.
  2. 2. Соединение по п.1, где: (8) -Щ(О)иСнНоСнНЬСНАСЕ» группа является, по крайней мере, одной из К 4 (когда он присоединен к атому углерода), К»о, Кз, Ка, Кв или Ке; Кі (когда он присоединен к атому углерода), Ко, Кз, К/, Кб5 или Ке, каждьй, независимо, обозначают с зо водород, необязательно замещенньй С /-Свалкил, необязательно замещенньй С 2-Свалкенил, необязательно замещенньйСо-Свалкинил, Сз-Сециклоалкил, С/-Сталкилциклоалкил, С.--Свалкокси, С»-Свалкенилокси, о Со-Свалкинилокси, С.--Свгидроксиалкил, Со-Семоноалкоксиалкил, Сз-Свдиалкоксиалкил, необязательно М замещенньй Сре-Сіодарил, необязательно замещенная группа Со 8-Сірарил-Сі--Соалкил, необязательно замещенньй 5- или б-членньій гетероарил, необязательно замещенньй 5- или 6б-членньй « з5 Гетероарил-Сі-Свалкил, необязательно замещенньй С 8-Сіоарилокси, необязательно замещенньй «г Се-Сірарил-С.--Соалкокси, Св-Сіоарилокси-Сі-Свалкил, необязательно замещенньй 5- или б-членньй гетероарилокси, необязательно замещенньій 5- или б-ч-ленньій гетероарил-С і-Свсалкокси, 5- или б-членньй гетероарилокси-С 4-Соалкил, С.-Свгалогеналкил, Со-Свгалогеналкенил, Со-Свгалогеналкинил, Сі-Свгалогеналкокси, Со-Свгалогеналкенилокси, Со-Свгалогеналкинилокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, « -МА7Ква, -МАК7СОКв, -МАК7СЗЕ в, -МАК7ЗО»Кав, -ЩЗО2К;ХЗО» а), -бок», -СОМК»УКв, -Сб1-СвалкилсСоОМК 7 ав, шщ с -СКУМЕв, -ЦЯоок;, -бсСок;, -ЗК»7, -5ОК»;, -5021»7, -С1-СвалкилакК», -Сб1-СвалкилЗОК», -Сбі-СвалкилЗО»К», Й -0502257, -502МАК7Рв, -С5МАК;Рв, -8ІК7РвКо, -ОСНЬСО», -ОСНЬСНЬСО»В», -СОМК;ЗО»Кв, а -б41-СвалкюилсСО МК 7502Ка, -МНСОМКУК»,, -МНОЗМК)Ка или пара соседних Ко, Ко, Кз и Ку, взятьїх вместе, образует конденсированное 5- или б--ленное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; Ку (когда он присоединен к атому азота) обозначает водород, необязательно замещенньй С -Свалкил, їх С3-Свциклоалкил, С/-Свалкилциклоалкил, Сі-Свгидроксиалкил, Со-Свмоноалкоксиалкил, С3-Свдиалкоксиалкил, необязательно замещенньй С 8-Сіодарил, необязательно замещенньй С 6-Сірарил-С1-Соалкил, необязательно о замещенньій Сев-Сірарилокси-С.-Свалкил, необязательно замещенньй 5- или б-членньй гетероарил, -І необязательно замещенньй 5- или б-членньій гетероарил-С /-Со-алкил, необязательно замещенньій 5- или б--ленньй гетероарилокси-Сі-Со-алкил, /С.--Св-галогеналкил, гидрокси, циано, нитро, -СОМКУКва, і -Сб1-СвалкилсСоОМК 7 ав, -МНСОМК;Кав, -МНОЗМКУКав, -МКУКва, -МАК7СОК в, -МАК7СЗЕ в, -МК7СООК в, МАО» Ка, Із -М30257Х5О»оКа), -СОК;, -«СОоОоКк;, -ОСОк;, -05О»К;, -502МК7Ев8, -5027, -50К7, -СЗМКУКа, -5ІК7КаК», -ОСнНьЬСОж», -ОСнНьсСнНьЬСОК», -СОМК;ЗО»Ка или -Сб. -СвалкилсСоО МК 50» Ка; и К7, Кв и Ко, каждьй, независимо, обозначают водород, необязательно замещенньй С --Свалкил, ов необязательно замещенньй С о2-Свалкенил, Со-Свалкинил, Сі-Свгалогеналкил, Со-Свгалогеналкенил, Со-Свгалогеналкинил, необязательно замещенньй С /-Свсарил или необязательно замещенньй Ф) Са-Сварил-С1-Свалкил, галоген или гидрокси. ка 3. Соединение по п.2, где любой из К.-Ке обозначают: -замещенньй алкил, или содержит замещенньй алкильньй фрагмент, которьій содержит один или несколько бор Заместителей, вьібранньїх из галогена, нитро, циано, -СООК; или его соли, гидрокси, алкокси, алкоксимино, алкоксикарбонила, карбамоила, моно- или диалкилкарбамоила, амино, моно- или диалкиламино, ациламидо, алкансульфонила и арилсульфонила; -замещенньій алкенил, или содержит замещенньй алкенильньй фрагмент, которьій содержит один или несколько заместителей, вьібранньх из галогена, -СООК» или его соли, гидрокси, нитро и циано; 65 -замещенньій арил или гетероарил, или содержит замещенньй арильньй или гетероарильньй фрагмент, которьій содержит один или несколько заместителей, вьібранньїх из алкила, алкокси, галогеналкила, галогена,
  3. гидрокси, СООК» или его соли, аминосульфонила, циано и нитро.
  4. 4. Соединение по п.2 или 3, где когда какой-либо из К/-Кбо обозначает -ЗК7, он предпочтительно является необязательно замещенньм Со /-Свалкилтио, Со-Свалкенилтио, Со-Свалкинилтио, С.-Свгалогеналкил, 0/ Со-Свгалогеналкенилтио, С»о-Свгалогеналкинилтио или Св-Сурарилтио.
  5. 5. Соединение по п. 1, где: по крайней мере, один из К; (когда он присоединен к атому углерода) является -50) иСНЬСнНьСНАсСЕ» группой; Ку (когда он присоединен к атому углерода)- Кв, каждьйй, независимо, обозначают водород, нитро, галоген, 7/0 Чиано, -СнНАМОНн, С.-Слалкил, Сі-С/галогеналкил, Сі-С;лалкенил, С--С/угалогеналкенил, циклопропил, гидрокси,
    С.і-Слалкокси, Со-Слалкоксиалкил, -СООН, Со-Слалкоксикарбонил, Со-С/галогеналкенилоксикарбонил, -СОМН», моно или ди-Сі-Соалкиламинокарбонил, Со-С,алканкарбонил, фенил, необязательно моно- или дизамещенньій группами, независимо вьбранньми из галогена, нитро, С--Слалкила, С.-С,алкокси или аминосульфонила, -СОМНЗО»-С4-Слалкил, бензил, необязательно моно- или дизамещенньй группами, /5 независимо вьібранньїми из галогена, нитро, Сі-Слалкила или Сі-Слалкокси, фенокси, необязательно моно- или дизамещенньй группами, независимо вьібранньіми из галогена, циано, Сі--С.алкила или С.і-С;алкокси, амино, необязательно моно- или дизамещенньй группами С.-С;алкил, -ЗН, Сі-С/лалкилтио, бензилтио, необязательно моно- или дизамещенньй группами, независимо вьбранньми из сгалогена или С.і-Су/галогеналкила, Сі-С.алкенилтио, Со-Сугалогеналкенилтио, вторичная (0) Я0СНоСнНЬОСНАСг» группа, С.--Слалкансульфонил, С1-Слгалогеналкансульфонил, фторсульфонил, моно- или ди-Сі--Слалкилсульфамоил, 5- или б-членная гетероарильная группа, необязательно замещенная галогеном, или любая соседняя пара образует конденсированное 5- или б--ленное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; и Кі (когда он присоединен к атому азота) обозначают водород, нитро, циано, -«СНА-МОН, С.-С;алкил,
    С.і-Слгалогеналкил, циклопропил, гидрокси, -СООН, Со-С;,алкоксикарбонил, Со-С/галогеналкенилоксикарбонил, сч -СОМН», моно или ди-Сі-Соалкиламинокарбонил, Со-С,алканкарбонил, фенил, необязательно моно- или дизамещенньій группами, независимо вьбранньми из галогена, нитро, С--Слалкила, С.-С,алкокси или і) аминосульфонила;. -СОМНОО»-С4-Слалкил, бензил, необязательно моно- или ди- замещенньій группами, независимо вьібранньїми из галогена, нитро, С--С;лалкила или С.і-С;алкокси, фенокси, необязательно моно- или дизамещенньй группами, независимо вьібранньіми из галогена, циано, Сі--Слалкила или Сі-Слалкокси, амино, су зо необязательно моно- или дизамещенньй группами С.-С;алкил, -ЗН, Сі-С/лалкилтио, бензилтио, необязательно моно- или дизамещенньй группами, независимо вьбранньми из сгалогена или Сі-Сулгалогеналкила, і, Сі-Слалкенилтио, Со-С/галогеналкенилтио, С.-С,алкансульфонил, сС.-Сгалогеналкансульфонил, М фторсульфонил, моно- или ди-С--С;,алкилсульфамоил, 5- или б--ленная гетероарильная группа, необязательно замещенная галогеном. -
  6. 6. Способ получения соединения, указанного в любом из пп.1-3, включающий взаймодействие соединения «г формуль! в-Х с соевдинением формульї Сг2АСНСНЬСНЬ»Х, « где К такой, как указан в любом из пп.1-3, Х и У обозначают группьі ЗН или І, при условии, что Х и М не -плв) с могут бьіть одинаковьми, и І является легко удаляемой группой, с получением соединения формульі (І), где Й п-0, и, если желательно, последующее окисление указанного соединения с получением соединения формуль! и? (І), где п-1 или 2.
  7. 7. Способ по п.6б, где п равно 0, включающий взаймодействие соединения формуль (ХХІ) В-Н (ХХІЇ) їх с соединением формуль! (ХХІМ) СЕг2АСНСНЬСНАЇ. (ХХІМ) о где К такой, как указан в любом из пп.1-3, и Ї является легко удаляемой группой. -І
  8. 8. Способ по п.б, где п равно 0, включающий взаймодействие соединения формуль! (ХХМІЇ) К-І (ХХМІЇ) о с соединением формуль! (ХХМІЇЇ) Із Сг2АСНеСНЬСНЬЗН (ХХМІ) где К такой, как указан в любом из пп.1-3, и Ї является легко удаляемой группой.
  9. 9. Способ по п.7 или 8, где п равно 71 или 2, которьій включаєт окисление соответствующим образом ов Замещенного соединения формуль! (І), где п равно 0.
  10. 10. Сельскохозяйственная композиция, содержащая зффективное количество соединения, указанного в (Ф, любом из пп.1-3, в качестве активного ингредиента, в смеси с сельскохозяйственно приемлемьм разбавителем ка или носителем.
  11. 11. Сельскохозяйственная композиция по п.10, дополнительно содержащая поверхностно-активное бр вещество.
  12. 12. Сельскохозяйственная композиция по любому из п.10 и 11, дополнительно содержащая, по меньшей мере, другой активньіїй ингредиент, которьій является инсектицидом, фунгицидом, бактерицидом, акарицидом или другим биологически активньім соединением.
  13. 13. Способ получения сельскохозяйственной композиции, указанной в любом из пп.10-12, включающий 65 смешивание соединения, указанного в любом из пп.1-3 и сельскохозяйственно приемлемого разбавителя или носителя. -58в-
  14. 14. Способ уничтожения или подавления нематод, вредньїх насекомьїх или клещей, включающий нанесение соединения, указанного в любом из пп.1-3, или композиции по любому из пп.10-12 на паразитьї, их место обитания или растение, подвергшееся нападению паразитов. се з о се Ге) ча «І «І -
    с . а т» т» -І се 70 ще) ко бо б5
UA96103847A 1994-03-10 1995-02-27 (4,4-дифторбутен-3-ілтіо) заміщені гетероциклічні або карбоциклічні похідні, що мають пестицидну активність, спосіб їх одержання, сільськогосподарська композиція, спосіб її одержання та спосіб знищення або пригнічення нематод UA44732C2 (uk)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9404720A GB9404720D0 (en) 1994-03-10 1994-03-10 Heterocyclic compounds
GB9404716A GB9404716D0 (en) 1994-03-10 1994-03-10 Heterocyclic compounds
GB9404717A GB9404717D0 (en) 1994-03-10 1994-03-10 Heterocyclic compounds
GB9404719A GB9404719D0 (en) 1994-03-10 1994-03-10 Heterocyclic compounds
GB9404721A GB9404721D0 (en) 1994-03-10 1994-03-10 Heterocyclic compounds
GB9404718A GB9404718D0 (en) 1994-03-10 1994-03-10 Aromatic and heterocyclic compounds
GBGB9500521.1A GB9500521D0 (en) 1995-01-11 1995-01-11 Heterocyclic compounds
PCT/GB1995/000400 WO1995024403A1 (en) 1994-03-10 1995-02-27 (4,4-difluorobut-3-enylthio)-substituted heterocyclic or carbocyclic ring compounds having pesticidal activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA44732C2 true UA44732C2 (uk) 2002-03-15

Family

ID=27562903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA96103847A UA44732C2 (uk) 1994-03-10 1995-02-27 (4,4-дифторбутен-3-ілтіо) заміщені гетероциклічні або карбоциклічні похідні, що мають пестицидну активність, спосіб їх одержання, сільськогосподарська композиція, спосіб її одержання та спосіб знищення або пригнічення нематод

Country Status (31)

Country Link
US (3) US5912243A (uk)
EP (1) EP0749433B1 (uk)
JP (1) JP3857722B2 (uk)
KR (1) KR100245904B1 (uk)
CN (1) CN1143958A (uk)
AP (1) AP649A (uk)
AT (1) ATE239714T1 (uk)
AU (1) AU685242B2 (uk)
BG (1) BG62809B1 (uk)
BR (1) BR9507042A (uk)
CA (1) CA2182520A1 (uk)
CZ (1) CZ285605B6 (uk)
DE (1) DE69530681T2 (uk)
DK (1) DK0749433T3 (uk)
EE (1) EE9600123A (uk)
ES (1) ES2199240T3 (uk)
FI (1) FI963539A7 (uk)
HU (1) HU215211B (uk)
IL (1) IL112721A0 (uk)
LV (1) LV11686B (uk)
MX (1) MX9603956A (uk)
NO (1) NO963776L (uk)
NZ (1) NZ281267A (uk)
OA (1) OA10374A (uk)
PL (1) PL316175A1 (uk)
PT (1) PT749433E (uk)
RO (1) RO116399B1 (uk)
RU (1) RU2151147C1 (uk)
SK (1) SK281491B6 (uk)
UA (1) UA44732C2 (uk)
WO (1) WO1995024403A1 (uk)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19542520A1 (de) * 1995-11-15 1997-05-22 Basf Ag Substituierte 1-Methyl-3-phenylpyrazole
AU1209497A (en) * 1995-12-27 1997-07-28 Takeda Chemical Industries Ltd. Oxazole derivatives, their production and use
US6297198B1 (en) 1996-05-14 2001-10-02 Syngenta Participations Ag Isoxazole derivatives and their use as herbicides
GB9708280D0 (en) * 1997-04-24 1997-06-18 Zeneca Ltd Novel process
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
WO1999052874A1 (en) * 1998-04-10 1999-10-21 Ube Industries, Ltd. Difluoroalkene derivatives, process for producing the same, and agricultural or horticultural pest control agent
JP2000001481A (ja) * 1998-04-13 2000-01-07 Nippon Nohyaku Co Ltd １，２，３―チアジアゾ―ル誘導体又はその塩類及び有害生物防除剤並びにその使用方法
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
US6214852B1 (en) 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
CO5221041A1 (es) * 1998-10-23 2002-11-28 Dow Agrosciences Llc Compuestos de 3-(fenil sustituido)-5-tienil-1.2.4- triazolo con actividad contra la mosca blanca y composiciones insecticidas que lo contienen
WO2000042026A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
US6927214B1 (en) 1999-01-15 2005-08-09 Novo Nordisk A/S Non-peptide GLP-1 agonists
JP2001019685A (ja) * 1999-07-06 2001-01-23 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd 殺センチュウ性トリフルオロブテン類
CA2378409A1 (en) * 1999-07-23 2001-02-01 Bioparken As Control of crustacean infestation of aquatic animals
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
JP2001322988A (ja) * 2000-03-09 2001-11-20 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd 殺センチュウ性トリフルオロブテン類
CA2408686A1 (en) * 2000-05-15 2002-11-12 Basf Aktiengesellschaft 3-arylisothiazoles and their use as herbicides
DE10034132A1 (de) * 2000-07-13 2002-01-24 Bayer Ag Heterocyclische Fluoralkenylthioether (lll)
DE10034131A1 (de) 2000-07-13 2002-01-24 Bayer Ag Heterocyclische Fluoralkenylthioether (II)
DE10034130A1 (de) 2000-07-13 2002-01-24 Bayer Ag Heterocyclische Fluoralkenylthioether (lV)
DE10034133A1 (de) * 2000-07-13 2002-01-24 Bayer Ag Heterocyclische Fluoralkenylthioether (l)
JP2003192675A (ja) * 2001-12-13 2003-07-09 Bayer Ag 殺センチュウ性トリフルオロブテニルイミダゾールチオエーテル誘導体
DE10201238A1 (de) * 2002-01-15 2003-07-24 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur Herstellung von halogenierten 2-(3-Butenylsulfanyl)-1,3-thiazolen
US7560592B2 (en) * 2002-02-19 2009-07-14 Sat, Inc. Active aromatic sulfonamide organic compounds and biocidal uses thereof
EP1475092A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-10 4Sc Ag Blockers of the quorum sensing system of Gram-negative bacteria
US7338969B2 (en) 2002-03-08 2008-03-04 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US7335779B2 (en) 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US20070060551A1 (en) * 2002-06-13 2007-03-15 Qlt, Inc. Methods of using isothiazole derivatives to treat cancer or inflammation
JP2004018430A (ja) * 2002-06-14 2004-01-22 Bayer Ag 殺センチュウ性テトラゾール含有トリフルオロブテン誘導体
DE10229776A1 (de) 2002-07-03 2004-01-22 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von heterocyclischen Fluoralkenylsulfonen
WO2004004454A2 (en) * 2002-07-08 2004-01-15 Isca Technologies Method of producing vertebrate host mimic with modified lipid based media
EP1527071A1 (en) * 2002-07-25 2005-05-04 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
DE10238725A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte Heterocyclypyrimidine
DE10319590A1 (de) 2003-05-02 2004-11-18 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit nematiziden und insektiziden Eigenschaften basierend auf Trifluorbutenyl-Verbindungen
DE10319591A1 (de) 2003-05-02 2004-11-18 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit nematiziden, insektiziden und fungiziden Eigenschaften basierend auf Trifluorbutenyl-Verbindungen
JP2005008567A (ja) * 2003-06-19 2005-01-13 Bayer Cropscience Ag 殺センチュウ性チアゾリン含有フルオロブテン類
JP2005089383A (ja) * 2003-09-18 2005-04-07 Bayer Cropscience Ag 新規チアジアゾール含有ジフルオロアルケン類及び有害生物防除剤としての利用
CA2547847A1 (en) * 2003-12-18 2005-07-07 Huntsman Petrochemical Corporation Surfactant enhanced quick release pesticide granules
FR2889192A1 (fr) * 2005-07-27 2007-02-02 Cytomics Systems Sa Composes antifongiques, compositions contenant ces composes et leurs utilisations
EP1922302B1 (en) * 2005-08-19 2013-01-23 Sat, Inc. Biocidal use of active aromatic sulfonamide compositions
AU2006286809B2 (en) * 2005-08-29 2011-07-07 Novartis Tiergesundheit Ag Use of oxazole derivatives for controlling fish parasites
RU2293720C1 (ru) * 2005-12-06 2007-02-20 Ооо "Эстеркем" Способ восстановления ненасыщенных кетонов в насыщенные кетоны
AU2008286879B2 (en) * 2007-08-13 2013-08-22 Monsanto Technology Llc Compositions and methods for controlling nematodes
JP5287033B2 (ja) * 2007-08-23 2013-09-11 住友化学株式会社 含フッ素有機硫黄化合物およびその有害節足動物防除剤
EP2112149A1 (de) 2008-04-22 2009-10-28 Bayer CropScience Aktiengesellschaft 2-[(1h-Pyrazol-4-ylmethyl)-sulfonyl]-Oxazol-Derivate, 2-[(1H-Pyrazol-4-ylmethyl)-sulfanyl]-Oxazol-Derivate und chirale 2-[(1H-Pyrazol-4-ylmethyl)-sulfinyl]-Oxazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
EP2112143A1 (de) 2008-04-22 2009-10-28 Bayer CropScience AG 2-(Benzylsulfonyl)-Oxazol-Derivate, chirale 2-(Benzylsulfinyl)-Oxazol-Derivate 2-(Benzylsulfanyl-Oxazol Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
CN105418598B (zh) 2009-02-10 2019-05-17 孟山都技术有限公司 用于控制线虫的组合物和方法
AU2010321038C1 (en) * 2009-11-17 2015-04-30 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Fluorinated oxa or thia heteroarylalkylsulfide derivatives for combating invertebrate pests
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
CN102696609B (zh) * 2012-01-10 2013-09-11 山东中农联合生物科技有限公司 一种含吡啶的三氟丁烯类杀虫剂
CN102757400B (zh) * 2012-07-18 2014-08-06 贵州大学 2,5-取代基噁唑类衍生物及其应用
UA118254C2 (uk) 2012-12-04 2018-12-26 Монсанто Текнолоджи Ллс Нематоцидні водні композиції концентрату суспензії
ITUB20153829A1 (it) * 2015-09-23 2017-03-23 Isagro Spa Composti eterociclici trifluoroalchenilici ad attivita nematocida, loro composizioni agronomiche e relativo uso
CN106554335B (zh) * 2015-09-30 2017-09-19 山东省联合农药工业有限公司 一种反式结构的含内酯环的杀线虫剂及其制备方法和用途
CN105646393A (zh) * 2016-03-31 2016-06-08 贵州大学 含三氟丁烯的1,3,4-噁(噻)二唑硫醚(砜)类衍生物、其制备方法及应用
CA2968836C (en) 2016-06-13 2025-09-02 Gilead Sciences, Inc. FXR MODULATING COMPOUNDS (NR1H4)
NZ748641A (en) 2016-06-13 2020-04-24 Gilead Sciences Inc Fxr (nr1h4) modulating compounds
WO2018137128A1 (zh) * 2017-01-24 2018-08-02 郭庆春 预防和/或治疗姜瘟的组合物、方法和噁二唑类化合物用于预防和/或治疗姜瘟的用途
SI4122464T1 (sl) 2017-03-28 2024-07-31 Gilead Sciences, Inc. Terapevtske kombinacije za zdravljenje bolezni jeter
CN111670180A (zh) 2017-12-20 2020-09-15 Pi工业有限公司 氟烯基化合物，制备方法及其用途
IT201800006066A1 (it) * 2018-06-06 2019-12-06 Processo per la preparazione di derivati tiadiazolici
PY1980072A (es) * 2018-09-26 2020-06-05 Adama Makhteshim Ltd Proceso e intermedios para la preparación de fluensulfona
WO2020095161A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Pi Industries Ltd. Nitrone compounds and use thereof
PT3911647T (pt) 2019-01-15 2024-03-04 Gilead Sciences Inc Composto de isoxazole como agonista de fxr e composições farmacêuticas que o contenham
JP2022519906A (ja) 2019-02-19 2022-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒアゴニストの固体形態
US11725080B2 (en) 2020-03-05 2023-08-15 The Boeing Company Schiff base oligomers
US11713374B2 (en) * 2020-03-05 2023-08-01 The Boeing Company Schiff base oligomers
US12497489B2 (en) 2020-03-05 2025-12-16 The Boeing Company Schiff base oligomers

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US378050A (en) * 1888-02-14 Automatic gas-light governor
US3223707A (en) * 1963-12-23 1965-12-14 Stauffer Chemical Co 2-(trifluorobutenylmercapto)-pyrimidines
US4089964A (en) * 1969-02-13 1978-05-16 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Method of controlling fungal diseases in plants and compositions effective therefor
US4059635A (en) * 1969-02-13 1977-11-22 Hironari Sugiyama Substituted derivatives of 1,1-dichloroalkene-1 and their preparation and uses
US3780050A (en) * 1969-11-20 1973-12-18 Stauffer Chemical Co 2-thiobenzoxazolyl and 2-thiobenzothiazolyl trifluoro butenyl compounds
CA962281A (en) * 1971-08-21 1975-02-04 Sameeh S. Toukan Fluorinated alkyl sulfides and process for their preparation
DE2533604A1 (de) * 1975-07-26 1977-02-10 Bayer Ag 2-substituierte 5-trifluormethyl1,3,4-thiadiazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide und insektizide
DE3602728A1 (de) * 1985-05-17 1986-11-20 Bayer Ag, 51373 Leverkusen Schaedlingsbekaempfungsmittel auf basis von pyrazolderivaten
US4952580A (en) * 1985-06-20 1990-08-28 Fmc Corporation Pesticidal polyhaloalkene derivatives
EP0228447A4 (en) * 1985-06-20 1990-12-27 Fmc Corporation Pesticidal polyhaloalkene derivatives
DE3529829A1 (de) * 1985-08-21 1987-02-26 Bayer Ag 1-arylpyrazole
DE3682560D1 (de) * 1985-09-30 1992-01-02 Ciba Geigy Ag Nematizide mittel.
DE3600287A1 (de) * 1986-01-08 1987-07-16 Bayer Ag 1-arylpyrazole
DE3606476A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Bayer Ag 1-arylpyrazole
DE3617554A1 (de) * 1986-05-24 1987-11-26 Bayer Ag 5-oxy(thio)-pyrazol-derivate
DE3625686A1 (de) * 1986-07-30 1988-02-04 Bayer Ag 4-cyano(nitro)-5-oxy(thio)-pyrazol-derivate
DE3711928A1 (de) * 1987-04-09 1988-10-20 Bayer Ag Substituierte 1-arylpyrazole
ATE80878T1 (de) * 1987-12-18 1992-10-15 Ciba Geigy Ag 2-thio-5-difluoromethylthio-1,3,4-thiadiazole und diese enthaltende nematizide mittel.
JPH01261381A (ja) * 1988-04-12 1989-10-18 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ジアゾール誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤
IL90192A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Schering Ag Azole ether derivatives and pesticidal compositions containing the same
DE3821953A1 (de) * 1988-06-27 1989-12-28 Schering Ag 1,3,4-thiadiazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
DE3842970A1 (de) * 1988-07-20 1990-01-25 Bayer Ag, 51373 Leverkusen 4-halogen-5-nitrothiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und neue zwischenprodukte
FR2645536B1 (fr) * 1989-04-10 1991-05-31 Rhone Poulenc Agrochimie Composes herbicides et les compositions les contenant
DD295522A5 (de) * 1989-07-26 1991-11-07 �����@������������������k�� 5-Alkyl-1,3,4-Thiadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE3933092A1 (de) * 1989-10-04 1991-04-11 Bayer Ag Substituierte 1,3,4-thiadiazolinone verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von endoparasiten
GB9205487D0 (en) * 1991-03-28 1992-04-29 Ici Plc Heterocyclic compounds
EP0507464A1 (en) * 1991-03-28 1992-10-07 Zeneca Limited Benzoxazole derivatives
GB9205484D0 (en) * 1991-03-28 1992-04-29 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9106609D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9219634D0 (en) * 1992-09-16 1992-10-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9219632D0 (en) * 1992-09-16 1992-10-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9219635D0 (en) * 1992-09-16 1992-10-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE69430667T2 (de) * 1993-08-05 2003-02-06 Syngenta Ltd., Haslemere Verfahren zur herstellung von fluoralkenylthio heterozyclische derivate
US5502054A (en) * 1994-08-11 1996-03-26 Fmc Corporation 6-substituted-3,5-diamino-1,2,4-triazines as insecticides

Also Published As

Publication number Publication date
HU9602417D0 (en) 1996-11-28
BG100900A (en) 1997-07-31
RU2151147C1 (ru) 2000-06-20
DE69530681T2 (de) 2004-03-18
EP0749433A1 (en) 1996-12-27
IL112721A0 (en) 1995-05-26
OA10374A (en) 2001-11-14
US5705516A (en) 1998-01-06
LV11686A (lv) 1997-02-20
RO116399B1 (ro) 2001-01-30
US5912243A (en) 1999-06-15
NO963776L (no) 1996-11-07
ES2199240T3 (es) 2004-02-16
CZ263296A3 (en) 1996-12-11
EP0749433B1 (en) 2003-05-07
NO963776D0 (no) 1996-09-09
DE69530681D1 (de) 2003-06-12
BR9507042A (pt) 1997-09-09
SK114896A3 (en) 1997-04-09
KR970701709A (ko) 1997-04-12
NZ281267A (en) 1997-11-24
CA2182520A1 (en) 1995-09-14
HUT74902A (en) 1997-02-28
FI963539A0 (fi) 1996-09-09
BG62809B1 (bg) 2000-08-31
EE9600123A (et) 1997-04-15
FI963539A7 (fi) 1996-09-09
WO1995024403A1 (en) 1995-09-14
JPH09510197A (ja) 1997-10-14
KR100245904B1 (ko) 2000-04-01
ATE239714T1 (de) 2003-05-15
AP649A (en) 1998-05-29
DK0749433T3 (da) 2003-09-01
HU215211B (hu) 1998-10-28
US5952359A (en) 1999-09-14
AP9600862A0 (en) 1996-10-31
PT749433E (pt) 2003-08-29
JP3857722B2 (ja) 2006-12-13
AU1816495A (en) 1995-09-25
AU685242B2 (en) 1998-01-15
PL316175A1 (en) 1996-12-23
CN1143958A (zh) 1997-02-26
CZ285605B6 (cs) 1999-09-15
MX9603956A (es) 1997-07-31
LV11686B (en) 1997-06-20
SK281491B6 (sk) 2001-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA44732C2 (uk) (4,4-дифторбутен-3-ілтіо) заміщені гетероциклічні або карбоциклічні похідні, що мають пестицидну активність, спосіб їх одержання, сільськогосподарська композиція, спосіб її одержання та спосіб знищення або пригнічення нематод
JP5529044B2 (ja) 殺菌性複素環化合物
JP5276599B2 (ja) 置換されたアリールピラゾール
JP2008044880A (ja) 殺虫性イソオキサゾリン類
JP2008260691A (ja) 殺虫性アリールイソオキサゾリン誘導体
JP2009286773A (ja) 殺虫性縮環式アリール類
US4791124A (en) Photoactive azole pesticides
JP4409944B2 (ja) ジフルオロアルケン誘導体、それを含有する有害生物防除剤及びその製造中間体
JP2002530277A (ja) イソチアゾールカルボン酸誘導体
JPH1029975A (ja) セミカルバゾン誘導体及び有害生物防除剤
HK1121141A (en) Substituted arylpyrazoles for use against parasitites