ES2199592T3 - Procedimiento para secar hidrocloruro de paroxetina anhidro. - Google Patents
Procedimiento para secar hidrocloruro de paroxetina anhidro.Info
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Abstract
La invención se refiere a un procedimiento de secado de anhidrato de hidrocloruro de paroxetina que consiste en (A) reaccionar un compuesto de paroxetina con cloruro de hidrógeno en presencia de alcohol de isopropilo y cristalizar el producto resultante, para obtener anhidrato de hidrocloruro de paroxetina, y secar el anhidrato de hidrocloruro de paroxetina a una temperatura inferior a 60ºC y bajo una presión normal o inferior en una atmósfera que no contiene sustancialmente humedad hasta que el contenido de alcohol de isopropilo alcance no más de un 15% en pes; y (B) secar el anhidrato de hidrocloruro de paroxetina a una temperatura de entre 80 y 110ºC en una atmósfera reducida a nomás de 20 mm Hg hasta que el contenido de alcohol de isopropilo alcance no más de un 5% en peso. De acuerdo con la presente invenció, la cantidad de alcohol de isopropilo restante contenido en el anhidrato de hidrocloruro de paroxetina, cristalizado en presencia de alcohol de isopropilo, puede reducirse eficientemente en un corto periodo de tiempo sin necesidad de aparato gran escala.
Description
Procedimiento para secar hidrocloruro de
paroxetina anhidro.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para secar el hidrocloruro de paroxetina anhidro. Más
específicamente, la presente invención se refiere a un
procedimiento para secar el hidrocloruro de paroxetina anhidro para
reducir la cantidad en alcohol isopropílico remanente.
Los hidrocloruros de paroxetina tales como el
hidrocloruro de paroxetina anhidro son compuestos útiles como
antidepresivos.
De una manera convencional, el hidrocloruro de
paroxetina anhidro obtenido haciendo reaccionar paroxetina con
cloruro de hidrógeno en presencia de alcohol isopropílico contiene
alcohol isopropílico. Por tanto, para no deformar su forma
cristalina, el hidrocloruro de paroxetina anhidro se seca mediante
un procedimiento de secado al vacío empleando un horno de vacío que
se ajusta a una temperatura inferior a 80ºC.
Sin embargo, es difícil eliminar de una manera
suficiente el alcohol isopropílico contenido en el hidrocloruro de
paroxetina anhidro mediante el procedimiento de secado al vacío.
Por tanto, hay un defecto en el procedimiento tal que se requiere
un largo periodo de tiempo para secar de no menos de
aproximadamente 100 horas, hasta que el contenido en alcohol
isopropílico no llega a más del 5% en peso.
Por tanto, como procedimiento capaz de eliminar
el defecto anterior, había sido propuesto un procedimiento que
comprende aislar el hidrocloruro de paroxetina anhidro que contiene
alcohol isopropílico, secarlo al vacío, eliminar el alcohol
isopropílico libre o no unido al hidrocloruro de paroxetina anhidro
y, subsecuentemente, reemplazar el alcohol isopropílico unido al
hidrocloruro de paroxetina anhidro con un agente de sustitución tal
como agua o dióxido de carbono supercrítico [patente japonesa
abierta a consulta para el público Nº Hei 8-245620,
columna 9, líneas
1 a 9].
1 a 9].
Sin embargo, en este procedimiento, cuando se usa
agua (vapor) como agente de sustitución, hay una posibilidad de
causar la conversión cristalina a hidrocloruro de paroxetina
hemihidrato y hay un defecto tal que en los procedimientos
complicados como ese, se hace necesaria la eliminación de la
humedad de reemplazamiento mediante secado al vacío. Además, cuando
se usa el dióxido de carbono supercrítico, como el dióxido de
carbono debe presurizarse a una alta presión de alrededor de 17,237
MPa (170 atm) durante el curso de la preparación del dióxido de
carbono supercrítico [ibid, columna 20, líneas 19 a 38], surge un
defecto tal que se requiere un aparato de preparación a gran escala
para preparar el dióxido de carbono supercrítico.
De acuerdo con esto, ya que los procedimientos
complicados y los aparatos de preparación a gran escala son
necesarios en los procedimientos convencionales para secar el
hidrocloruro de paroxetina anhidro, hay un defecto tal que los
procedimientos son pobres en la eficacia de la producción.
El documento
EP-A-0812827 se refiere a un
producto intermedio adecuado para la preparación de paroxetina y
para la preparación de hidrocloruro de paroxetina a partir de la
misma. De acuerdo con un experimento, el hidrocloruro de paroxetina
se cristaliza en isopropanol, se lava con isopropanol frío y se
seca a presión reducida a 70ºC para proporcionar hidrocloruro de
paroxetina que contiene 10,6% de isopropanol. Seguidamente, el
experimento investigó el secado adicional del producto a
temperaturas de 70ºC, 80ºC, 90ºC, 100ºC y 110ºC, durante periodos
de tiempo variables de hasta 168 horas y concluyó que mediante la
combinación de las temperaturas de secado que varían de 80ºC a
110ºC y un período de secado de hasta 168 horas, podía controlarse
la cantidad de isopropanol residual en el intervalo de 0,1 a 5%.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para secar el hidrocloruro de
paroxetina anhidro capaz de reducir eficazmente la cantidad de
alcohol isopropílico remanente en el hidrocloruro de paroxetina
anhidro, que se obtiene mediante cristalización en presencia de
alcohol isopropílico, sin la necesidad de un aparato de preparación
a gran escala.
De acuerdo con un aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para secar el hidrocloruro de
paroxetina anhidro que comprende:
- (A)
- secar el hidrocloruro de paroxetina anhidro que contiene alcohol isopropílico a una temperatura de no más de 60ºC y a una presión normal o inferior, en una atmósfera cuya humedad relativa a 20ºC no es más del 10%, hasta que el contenido en alcohol isopropílico no llega a más del 15% en peso; y
- (B)
- secar adicionalmente el hidrocloruro de paroxetina anhidro a una temperatura de 80ºC a 110ºC en una atmósfera reducida de no más de 20 mmHg, hasta que el contenido en alcohol isopropílico no llega a más del 5% en peso.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención también proporciona un procedimiento para la producción
de hidrocloruro de paroxetina anhidro que comprende:
- (A)
- hacer reaccionar paroxetina o N-tert-butoxicarbonilparoxetina con cloruro de hidrógeno en presencia de alcohol isopropílico, no siendo el contenido en agua del mismo más del 0,1% en peso, cristalizar el producto resultante, para obtener hidrocloruro de paroxetina anhidro y secar el hidrocloruro de paroxetina anhidro resultante a una temperatura de no más de 60ºC y a una presión normal o inferior en una atmósfera cuya humedad relativa no es más del 10% a 20ºC, hasta que el contenido en alcohol isopropílico no llega a más del 15% en peso; y
- (B)
- secar adicionalmente el hidrocloruro de paroxetina anhidro a una temperatura de 80ºC a 110ºC en una atmósfera reducida de no más de 20 mmHg, hasta que el contenido en alcohol isopropílico no llega a más del 5% en peso.
El hidrocloruro de paroxetina anhidro puede
obtenerse, por ejemplo, mediante un procedimiento que comprende
disolver un compuesto de paroxetina (paroxetina o
N-tert-butoxicarbonilparoxetina) en
alcohol isopropílico, subsecuentemente hacer reaccionar el
compuesto de paroxetina con cloruro de hidrógeno, por lo tanto,
hacer reaccionar el compuesto de paroxetina con cloruro de
hidrógeno en presencia de alcohol isopropílico y cristalizar el
producto resultante. Normalmente, este hidrocloruro de paroxetina
anhidro contiene aproximadamente del 30 al 70% en peso de alcohol
isopropílico.
La
N-tert-butoxicarbonilparoxetina es
(3S,
4R)-trans-1-tert-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[3,4-metilendioxifenil)oximetil]piperidina.
Es preferible que la cantidad de cloruro de
hidrógeno usada en la reacción con el compuesto de paroxetina sea,
normalmente, de aproximadamente 1 a 5 moles por mol del compuesto
de paroxetina.
La cantidad del compuesto de paroxetina no está
limitada a ninguna cantidad especificada. Es preferible que la
cantidad del hidrocloruro de paroxetina anhidro sea de 5 a 60
partes en peso, con respecto a 100 partes en peso de alcohol
isopropílico.
La temperatura de reacción del compuesto de
paroxetina con cloruro de hidrógeno puede estar, normalmente, en el
intervalo de la temperatura ambiente al punto de ebullición del
alcohol isopropílico.
Además, el alcohol isopropílico puede usarse solo
o en combinación con, por ejemplo, otros disolventes orgánicos,
ácidos orgánicos y similares, en una cantidad que no impediría el
objeto de la presente invención. Además, es preferible que el agua
no esté contenida en el alcohol isopropílico desde el punto de
vista de acortar el tiempo de secado. Por tanto, es preferible que
el alcohol isopropílico sea alcohol isopropílico que
sustancialmente no contenga agua, es decir, uno que no tenga un
contenido en agua de más del 0,1%.
El tiempo de reacción no está limitado a ningún
tiempo especificado. Normalmente, el tiempo de reacción puede ser
hasta que la reacción termine.
La solución de reacción del hidrocloruro de
paroxetina anhidro producido, puede contener, en algunos casos,
impurezas. En este caso, para eliminar las impurezas, puede
tratarse la solución de reacción con carbón activado.
Mediante el enfriamiento gradual de la solución
de reacción, puede obtenerse, en forma de cristales, una
relativamente gran cantidad de hidrocloruro de paroxetina anhidro
con una buena aptitud para ser filtrada.
Los cristales del hidrocloruro de paroxetina
anhidro resultante contienen alcohol isopropílico. Los cristales de
hidrocloruro de paroxetina anhidro que contienen alcohol
isopropílico son extremadamente inestables desde el punto de vista
térmico. Por ejemplo, cuando los cristales de hidrocloruro de
paroxetina anhidro que contienen alcohol isopropílico se secan a
una temperatura de no menos de 80ºC una porción de los cristales de
hidrocloruro de paroxetina anhidro se disuelve en el alcohol
isopropílico contenido y, de ese modo, su forma cristalina se
deforma, no pudiéndose obtener una forma cristalina deseada [véase
el ejemplo comparativo 2 descrito más adelante].
En la presente invención, primero, este
hidrocloruro de paroxetina anhidro que contiene alcohol
isopropílico se seca a una temperatura de no más de 60ºC y a una
presión normal o inferior en una atmósfera que, sustancialmente, no
contiene humedad, hasta que el contenido en alcohol isopropílico no
llega a más del 15% en peso.
Una de las excelentes características de la
presente invención reside en que se emplea el procedimiento
anterior. Cuando el hidrocloruro de paroxetina anhidro se seca, el
hidrocloruro de paroxetina anhidro no se convertirá en hidrocloruro
de paroxetina hemihidrato, como en la técnica anterior, ya que se
emplea el procedimiento. Además, está la ventaja de que no se
necesitan los procedimientos complicados que necesitan eliminar el
agua de reemplazamiento mediante secado al vacío después del
reemplazamiento con agua (vapor). Además, cuando se reemplaza con
dióxido de carbono supercrítico, no se necesitan equipos de
preparación a gran escala para generar dióxido de carbono
supercrítico, tales como aparatos de presión y vasijas de presión y,
por otra parte, su forma cristalina no se deforma incluso cuando
el hidrocloruro de paroxetina anhidro se calienta,
subsecuentemente, a una temperatura de no menos de 80ºC después de
los procedimientos anteriores.
La primera etapa de secado de la presente
invención se lleva a cabo en una atmósfera en la que la humedad
relativa (a 20ºC) no es más del 10%, preferentemente no es más del
5%. Esta atmósfera incluye, por ejemplo, aire seco y gases inertes
tales como nitrógeno gaseoso y argón gaseoso. De entre estos, los
gases inertes tales como el nitrógeno gaseoso y el argón gaseoso son
los preferidos porque pueden formar fácilmente una atmósfera en la
que la humedad relativa (a 20ºC) no es más del 10%.
En el curso del secado del hidrocloruro de
paroxetina anhidro en la atmósfera en la que la humedad relativa a
20ºC no es más del 10%, la presión de la atmósfera puede ser una
presión normal o inferior. Como procedimiento de secado, se puede
emplear un procedimiento para secar en un sistema abierto tal como
secado de flujo directo y un procedimiento para secar en un sistema
cerrado tal como secado a presión reducida. Cuando el secado se
lleva cabo en un sistema cerrado, es preferible que la presión
interna del sistema se ajuste a una presión reducida de no más de
200 mmHg, preferentemente no más de 100 mmHg, más preferentemente
no más de 50 mmHg, desde el punto de vista de la mejora de la
eficacia del secado.
La temperatura en el curso del secado del
hidrocloruro de paroxetina anhidro no es más de 60ºC,
preferentemente no más de 50ºC, desde el punto de vista del
mantenimiento de la forma cristalina del hidrocloruro de paroxetina
anhidro. Se desea que la temperatura no sea menos de 15ºC,
preferentemente no menos de 20ºC, desde el punto de vista de la
mejora de la eficacia del secado.
El secado del hidrocloruro de paroxetina anhidro
se lleva a cabo hasta que el contenido en alcohol isopropílico del
hidrocloruro de paroxetina anhidro no llega a más del 15% en peso,
preferentemente no más del 13% en peso. El límite inferior del
contenido en alcohol isopropílico después del secado no está
limitado a ninguno especificado. Sin embargo, ya que el secado del
hidrocloruro de paroxetina anhidro puede llevarse a cabo
rápidamente en los procedimientos de calentamiento y secado
subsecuentes, es preferible que los procedimientos de calentamiento
y secado subsecuentes se lleven a cabo en una etapa en la que el
contenido en alcohol isopropílico llega al, aproximadamente, 8 al
15% en peso, desde el punto de vista del acortamiento del periodo
de tiempo necesario para el secado.
Como se explicó anteriormente, cuando el
hidrocloruro de paroxetina anhidro se seca a una temperatura de no
más de 60ºC y a presión normal en una atmósfera que,
sustancialmente, no contiene agua, hasta que el contenido en
alcohol isopropílico no llega a más del 15% en peso, de una manera
no esperada, no se causa la deformación de los cristales del
hidrocloruro de paroxetina anhidro incluso cuando el hidrocloruro
de paroxetina anhidro se seca adicionalmente a una temperatura alta
de 80ºC a 110ºC. Cuando el secado se termina antes de que el
contenido en alcohol isopropílico del hidrocloruro de paroxetina
anhidro llega a no más del 15% en peso, los cristales de
hidrocloruro de paroxetina anhidro se deforman cuando se secan,
subsecuentemente, a una temperatura alta de no menos de 80ºC.
El contenido en alcohol isopropílico del
hidrocloruro de paroxetina anhidro puede confirmarse en el curso
del secado mediante, por ejemplo, cromatografía de gases,
espectroscopia por resonancia magnética nuclear (RMN) o
similares.
Después de llevarse a cabo el secado hasta que el
contenido en alcohol isopropílico del hidrocloruro de paroxetina
anhidro no llega a más del 15% en peso, el hidrocloruro de
paroxetina anhidro se seca adicionalmente a una temperatura de 80ºC
a 110ºC hasta que el contenido en alcohol isopropílico llega al 5%
en peso, en una atmósfera reducida de no más de 20 mmHg.
Como se describió anteriormente, una de las
características de la presente invención también reside en que se
lleva a cabo un procedimiento de secado como etapa secundaria,
subsecuentemente al procedimiento de secado anterior como primera
etapa.
Como se describió anteriormente, la forma
cristalina del hidrocloruro de paroxetina anhidro se deforma a una
temperatura de no menos de 80ºC.
Por el contrario, en la presente invención, se
pueden obtener los cristales deseados de hidrocloruro de paroxetina
anhidro sin deformarse su forma cristalina, aunque el secado se
lleve a cabo a una temperatura de más de 80ºC, lo que no podía
esperarse de las técnicas convencionales.
Se piensa que la razón por la que los excelentes
efectos anteriores pueden exhibirse estaría, probablemente, basada
en las siguientes razones.
Generalmente, el alcohol isopropílico está
presente en la superficie de los cristales del hidrocloruro de
paroxetina anhidro en una cantidad de aproximadamente 20 a
aproximadamente 60% en peso, basándose en el peso del hidrocloruro
de paroxetina anhidro, y el alcohol isopropílico se incorpora al
interior de los cristales en una cantidad de aproximadamente 10 a
aproximadamente 15% en peso, basándose en el peso del hidrocloruro
de paroxetina anhidro. En un estado como éste, cuando la
temperatura de los cristales de hidrocloruro de paroxetina anhidro
se ajusta a no menos de 80ºC, se considera que su forma cristalina
se deforma ya que los cristales de hidrocloruro de paroxetina
anhidro se disuelven parcial o completamente en el alcohol
isopropílico que existe en la superficie de los cristales.
Por otro lado, en la presente invención, el
alcohol isopropílico que existe en la superficie se elimina porque
el procedimiento de secado se emplea en la primera etapa. Como se
describió anteriormente, se piensa que el secado de los cristales
puede llevarse a cabo eficazmente sin causar la deformación de los
cristales por la disolución de los cristales en el alcohol
isopropílico, incluso cuando el hidrocloruro de paroxetina anhidro
se calienta a una temperatura de no menos de 80ºC, a la que se
piensa que su forma cristalina se deforma, ya que el alcohol
isopropílico que existe en la superficie fue eliminado
previamente.
El objeto de la presente invención no puede
conseguirse calentando únicamente los cristales a una temperatura
de no menos de 80ºC para eliminar el alcohol isopropílico
incorporado en los cristales. Por otro lado, se piensa que el
secado puede llevarse a cabo eficazmente porque el procedimiento de
secado de la segunda etapa se lleva cabo en una atmósfera reducida
de no más de 20 mmHg, eliminándose eficazmente el alcohol
isopropílico, de una manera secuencial, del interior del cristal al
exterior.
Después de la terminación del procedimiento de
secado en la primera etapa y antes del procedimiento de secado en
la segunda etapa, la temperatura de la atmósfera se ajusta a una
temperatura de 80ºC a 110ºC y, subsecuentemente, la atmósfera puede
reducirse a no más de 20 mmHg. Alternativamente, la atmósfera se
reduce a no más de 20 mmHg y, subsecuentemente, la temperatura de
la atmósfera puede ajustarse a una temperatura de 80ºC a 110ºC.
Además, cuando se eleva la temperatura a 80ºC a 110ºC después de la
terminación del procedimiento de secado en la primera etapa, la
temperatura puede aumentarse por etapas o continuamente.
En el curso del secado del hidrocloruro de
paroxetina anhidro, la temperatura no es menos de 80ºC,
preferentemente no menos de 90ºC, desde el punto de vista de la
mejora de la eficacia del secado, y la temperatura no es más de
110ºC, preferentemente no más de 100ºC, considerando que el punto
de fusión del hidrocloruro de paroxetina anhidro es 115ºC a
120ºC.
Es preferible que la presión de la atmósfera en
el curso del secado del hidrocloruro de paroxetina anhidro sea tan
baja como sea posible, desde el punto de vista del acortamiento del
tiempo de secado y el mantenimiento de la forma cristalina. Por los
aspectos anteriores, la presión de la atmósfera no es más de 20
mmHg, preferentemente no más de 10 mmHg.
En la presente invención, es preferible que el
procedimiento de secado en la primera etapa y el procedimiento de
secado en la segunda etapa se lleven a cabo continuamente en el
mismo sistema para llevar a cabo eficazmente el secado.
Cuando el secado se lleva a cabo de la forma
descrita anteriormente, el secado rápido puede hacerse hasta que el
contenido en alcohol isopropílico contenido en el hidrocloruro de
paroxetina anhidro no llega a más del 5% en peso, sin deformar la
forma cristalina del hidrocloruro de paroxetina anhidro. La razón
por la que el hidrocloruro de paroxetina anhidro se seca hasta que
el contenido en alcohol isopropílico contenido en el hidrocloruro
de paroxetina anhidro no llega a más del 5% en peso, es que el
hidrocloruro de paroxetina anhidro es adecuadamente aprovechable
como medicamento; por tanto, se desea que el contenido de un
disolvente sea lo más bajo posible para tales usos. Además, cuando
el contenido en alcohol isopropílico está excesivamente reducido, se
requiere un largo periodo de tiempo para secarlo. Por tanto, es
deseable que el contenido de alcohol isopropílico del hidrocloruro
de paroxetina anhidro no sea menos de 2,0% en peso, preferentemente
no menos de 2,3% en peso, y más preferentemente 2,5% en peso.
A continuación, la presente invención será
descrita en más detalle basándose en los ejemplos, sin
tener la intención de limitar la presente invención
a estos ejemplos.
tener la intención de limitar la presente invención
a estos ejemplos.
Ejemplo 1 de
preparación
Se disolvieron 16,5 g de [(-)-(3S,
4R)-1-tert-bu-
tiloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)oximetil]piperidina, obtenido mediante un procedimiento descrito en el documento EP-A-812827 (1997), en 137 ml de alcohol isopropílico, para proporcionar una solución. A la solución resultante, se añadieron gota a gota, a aproximadamente 70ºC, 17,5 ml de una solución de alcohol isopropílico en la que se disolvió cloruro de hidrógeno (concentración de cloruro de hidrógeno: 20% en peso), a esto se añadieron además 0,8 g de carbón activado y la mezcla se agitó durante aproximadamente 15 minutos.
tiloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)oximetil]piperidina, obtenido mediante un procedimiento descrito en el documento EP-A-812827 (1997), en 137 ml de alcohol isopropílico, para proporcionar una solución. A la solución resultante, se añadieron gota a gota, a aproximadamente 70ºC, 17,5 ml de una solución de alcohol isopropílico en la que se disolvió cloruro de hidrógeno (concentración de cloruro de hidrógeno: 20% en peso), a esto se añadieron además 0,8 g de carbón activado y la mezcla se agitó durante aproximadamente 15 minutos.
A continuación, el carbón activado se eliminó de
la solución mediante filtración a una temperatura de
aproximadamente 70ºC y subsecuentemente el filtrado resultante se
enfrió gradualmente hasta 0ºC a 5ºC. La mezcla se agitó
adicionalmente a una temperatura de 0ºC a 5ºC durante 1 hora, se
permitió que el hidrocloruro de paroxetina anhidro precipitara y se
recogió el precipitado mediante filtración en flujo de nitrógeno
gaseoso.
Los cristales resultantes de hidrocloruro de
paroxetina anhidro contenían 53,5% en peso de alcohol
isopropílico.
El hidrocloruro de paroxetina anhidro que
contenía 53,5% en peso de alcohol isopropílico, obtenido en el
ejemplo 1 de preparación, se secó a temperatura ambiente
(aproximadamente 20ºC) a presión reducida de 2 a 20 mmHg durante 12
horas para ajustar el contenido en alcohol isopropílico a 9,8% en
peso.
A continuación, el secado se llevó a cabo durante
10 horas a presión reducida de 2 a 20 mmHg, ajustando la
temperatura de los cristales a 85ºC a 90ºC. El contenido en alcohol
isopropílico de los cristales tras el secado fue 2,4% en peso. Se
examinó su forma cristalina mediante difracción de rayos X del
polvo y espectroscopia de absorción infrarroja. Sin embargo, no se
encontró deformación.
A partir de los resultados anteriores, se puede
ver que, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, la cantidad
de alcohol isopropílico remanente en los cristales de hidrocloruro
de paroxetina anhidro que contienen alcohol isopropílico, puede
reducirse eficazmente hasta menos del 2,5% en peso en un
relativamente corto periodo de tiempo de aproximadamente 22 horas
sin usar un aparato de preparación a gran escala.
Los cristales de hidrocloruro de paroxetina
anhidro que contenían 53,5% en peso de alcohol isopropílico,
obtenidos en el ejemplo 1 de preparación, se secaron a temperatura
ambiente (aproximadamente 20ºC) en flujo de nitrógeno gaseoso
[humedad relativa (20ºC): 0,1%] durante 24 horas. Como resultado,
el contenido en alcohol isopropílico de los cristales de
hidrocloruro de paroxetina anhidro fue 12,6% en peso.
Los cristales de hidrocloruro de paroxetina
anhidro se secaron a 80ºC durante 18 horas a presión reducida de 1
a 3 mmHg, para proporcionar cristales de hidrocloruro de paroxetina
anhidro que contenían 2,9% en peso de alcohol isopropílico. Se
examinó la forma cristalina del hidrocloruro de paroxetina anhidro
resultante mediante difracción de rayos X del polvo y espectroscopia
de absorción infrarroja. Sin embargo, no se encontró
deformación.
A partir de los resultados anteriores, se puede
ver que, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2, la cantidad
de alcohol isopropílico remanente en los cristales de hidrocloruro
de paroxetina anhidro que contenían alcohol isopropílico, puede
reducirse eficazmente hasta menos del 3,0% en peso en un
relativamente corto período de tiempo de aproximadamente 42 horas
sin usar un aparato de preparación a gran escala.
El hidrocloruro de paroxetina anhidro se preparó
de la misma manera que en el ejemplo 1 de preparación, para
proporcionar 1423,5 g de cristales de hidrocloruro de paroxetina
anhidro. Los cristales contenían 59,3% en peso de alcohol
isopropílico.
Los cristales de hidrocloruro de paroxetina
anhidro que contenían alcohol isopropílico se secaron a una
temperatura de 50ºC a 60ºC, a presión reducida de 3 a 150 mmHg.
Cómo resultado, el contenido en alcohol isopropílico de los
cristales de hidrocloruro de paroxetina anhidro fue 10,8% en
peso.
El secado se llevó a cabo durante 10 horas a
presión reducida de 1 a 3 mmHg, ajustando la temperatura de los
cristales a 85ºC a 110ºC, para proporcionar cristales de
hidrocloruro de paroxetina anhidro que contenían 0,9% en peso de
alcohol isopropílico. Se examinó la forma cristalina del
hidrocloruro de paroxetina anhidro mediante difracción de rayos X
del polvo y espectroscopia de absorción infrarroja. Sin embargo, no
se encontró deformación.
A partir de los resultados anteriores, se puede
ver que, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3, la cantidad
de alcohol isopropílico remanente en los cristales de hidrocloruro
de paroxetina anhidro que contenían alcohol isopropílico, puede
reducirse eficazmente hasta menos del 1,0% en peso en un
relativamente corto periodo de tiempo de aproximadamente 28 horas
sin usar un aparato de preparación a gran escala.
El hidrocloruro de paroxetina anhidro se preparó
de la misma manera que en el ejemplo 1 de preparación y,
subsecuentemente, una solución de alcohol isopropílico que contenía
los cristales de hidrocloruro de paroxetina anhidro se sometió a
filtración a presión mediante nitrógeno gaseoso con un filtro
presurizado (filtro Druck). Los 26,0 kg de cristales de
hidrocloruro de paroxetina anhidro resultantes contenían 58,5% en
peso de alcohol isopropílico.
Los cristales de hidrocloruro de paroxetina
anhidro que contenían 58,5% en peso de alcohol isopropílico se
secaron en el filtro presurizado a la temperatura de 50ºC y a
presión reducida de 10 a 80 mmHg y el contenido en alcohol
isopropílico se ajustó a 13,1% en peso.
Subsecuentemente, el secado se llevó a cabo
adicionalmente durante aproximadamente 12 horas a presión reducida
de 1 a 3 mmHg, ajustando la temperatura de los cristales de
hidrocloruro de paroxetina anhidro a 85ºC para secar los cristales
de hidrocloruro de paroxetina anhidro. El contenido en alcohol
isopropílico de los cristales secos fue 2,3% en peso. Se examinó la
forma cristalina del hidrocloruro de paroxetina anhidro mediante
difracción de rayos X del polvo y espectroscopia de absorción
infrarroja. Sin embargo, no se encontró deformación.
A partir de los resultados anteriores, se puede
ver que, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4, la cantidad
de alcohol isopropílico remanente en los cristales de hidrocloruro
de paroxetina anhidro, obtenidos mediante cristalización en
presencia de alcohol isopropílico, sin usar un aparato de
preparación a gran escala, puede reducirse eficazmente hasta menos
de 2,5% en peso en un relativamente corto periodo de tiempo de
aproximadamente 24 horas.
Ejemplo comparativo
1
Los cristales que contenían 12,6% en peso de
alcohol isopropílico, obtenidos en el ejemplo 2, se secaron durante
el mismo periodo de tiempo que en el ejemplo 2, es decir, 18 horas,
a presión reducida de 1 a 3 mmHg y a 70ºC. Sin embargo, el
contenido en alcohol isopropílico fue 9,6% en peso.
A partir de los hechos anteriores, se puede ver
que, en el procedimiento del ejemplo comparativo 1, el contenido el
alcohol isopropílico no puede ser reducido suficientemente debido
al hecho de que la temperatura durante el secado a presión reducida
es menor que la temperatura en el ejemplo 2 (80ºC).
Ejemplo comparativo
2
El hidrocloruro de paroxetina anhidro que
contenía 53,5% en peso de alcohol isopropílico, obtenido en el
ejemplo 1, se secó durante 13 horas a 90ºC a presión reducida de 54
a 85 mmHg. Como resultado, una parte de los cristales se fundió y
su forma cristalina se deformó.
A partir de los hechos anteriores, se puede ver
que, en el ejemplo comparativo 2, los cristales de hidrocloruro de
paroxetina anhidro se deformaron porque el secado se llevó a cabo a
una alta temperatura de no menos de 80ºC antes de que el contenido
en alcohol isopropílico llegara a no más del 15% en peso.
Ejemplo comparativo
3
Se disolvieron 57,26 g (0,1565 moles) de ácido
clorhídrico anhidro de paroxetina mediante calentamiento en 317 g
de alcohol isopropílico que tenía un contenido en agua del 1% y se
enfrió la solución para permitir la cristalización. Se recogieron
los cristales resultantes mediante filtración, se lavaron con
alcohol isopropílico 99% y se secaron para proporcionar 49,7 g de
cristales de hidrocloruro de paroxetina (rendimiento: 84,7%).
Los cristales resultantes se sometieron a
análisis IR para determinar su cantidad de agua. Como resultado, se
encontró que los cristales eran de hidrocloruro de paroxetina
hemihidrato.
Por tanto, se puede ver que, de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo comparativo 3, la forma cristalina del
hidrocloruro de paroxetina anhidro no puede obtenerse.
De acuerdo con el procedimiento de secado del
hidrocloruro de paroxetina anhidro de la presente invención, puede
mostrarse el efecto excelente de que la cantidad de alcohol
isopropílico remanente contenido en el hidrocloruro de paroxetina
anhidro puede reducirse eficazmente en un corto periodo de tiempo
sin usar un aparato de preparación a gran escala.
El hidrocloruro de paroxetina anhidro obtenido
mediante el procedimiento de la presente invención puede usarse
adecuadamente como producto intermedio para antidepresivos.
Claims (3)
1. Un procedimiento para secar hidrocloruro de
paroxetina anhidro que comprende:
- (A)
- secar el hidrocloruro de paroxetina anhidro que contiene alcohol isopropílico a una temperatura de no más de 60ºC a una presión normal o inferior, en una atmósfera cuya humedad relativa a 20ºC no es más del 10%, hasta que el contenido en alcohol isopropílico no llega a más del 15% en peso; y
- (B)
- secar adicionalmente el hidrocloruro de paroxetina anhidro a una temperatura de 80ºC a 110ºC, en una atmósfera reducida de no más de 20 mmHg, hasta que el contenido en alcohol isopropílico no llega a más del 5% en peso.
2. Un procedimiento para la producción de
hidrocloruro de paroxetina anhidro que comprende:
- (A)
- hacer reaccionar paroxetina o N-terc-butoxicarbonilparoxetina con cloruro de hidrógeno en presencia de alcohol isopropílico, no siendo el contenido en agua del mismo más del 0,1% en peso, cristalizar el producto resultante, para obtener hidrocloruro de paroxetina anhidro y secar el hidrocloruro de paroxetina anhidro resultante a una temperatura de no más de 60ºC a una presión normal o inferior en una atmósfera cuya humedad relativa no es más del 10% a 20ºC, hasta que el contenido en alcohol isopropílico no llega a más del 15% en peso; y
- (B)
- secar adicionalmente el hidrocloruro de paroxetina anhidro a una temperatura de 80ºC a 110ºC en una atmósfera reducida de no más de 20 mmHg, hasta que el contenido en alcohol isopropílico no llega a más del 5% en peso.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el hidrocloruro de paroxetina
anhidro se seca hasta que el contenido en alcohol isopropílico
llega a 2,0 a 5,0% en peso.
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