ES2294333T3 - Procedimiento para la eliminacion de la impureza s de la forma polimorfica i de la olanzapina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la eliminación de la impureza S (cloruro de 1-(clorometil)-1-metil-4-(2-metil-10H-tieno[2, 3-b][1, 5]-benzodiacepin-4-il)piperacin-1-io) de la forma polimórfica I de la olanzapina, en la que dicha forma I es como se define en el documento WO 96/30375, que comprende el tratamiento de una disolución de olanzapina en cloruro de metileno con gel de sílice y a continuación cristalización.
Description
Procedimiento para la eliminación de la impureza
S de la forma polimórfica I de la olanzapina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de eliminación de la impureza S (cloruro de
1-(clorometil)-1-metil-4-(2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiacepin-4-il)piperacin-1-io)
de la forma I de la olanzapina.
La olanzapina
(2-metil-4-[4-metil-1-piperacinil]-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiacepina)
es un fármaco conocido que actúa sobre el sistema nervioso central.
La "forma polimórfica I" del presente documento representa la
forma I como se define en el documento WO 96/30375. El difractograma
de rayos X de esta forma polimórfica presenta las distancias
interplanares características d (en Angstroms): 9,94, 8,55, 8,24,
6,88, 6,37, 6,24, 5,58, 5,30, 4,98, 4,83, 4,72, 4,62, 4,53, 4,46,
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3,11, 3,05, 2,94, 2,81, 2,75, 2,65, 2,63, 2,59.
La solicitud de patente EP 0733367 describe que
la forma polimórfica II de la olanzapina se convierte en otra forma
polimórfica cuando se pone en contacto con cloruro de metileno.
La solicitud de patente internacional Nº WO
02/18390 describe un procedimiento para la preparación de la forma
polimórfica I de la olanzapina mediante la cristalización de
olanzapina en bruto, hidrato de olanzapina o su forma polimórfica
II en cloruro de metileno. El procedimiento según se describe y se
reivindica en ese documento comprende la disolución de olanzapina o
de su hidrato o de la forma II, en cloruro de metileno a
temperatura de reflujo, el tratamiento de la disolución caliente con
carbono, la filtración de la disolución mientras aún está caliente,
la cristalización de la forma I enfriando la disolución y la
filtración de la forma I.
Se ha encontrado que la prolongación de la
duración del procedimiento de cristalización de la olanzapina en
cloruro de metileno para dar la forma I cristalina final
suficientemente pura, da lugar a la formación de un compuesto
contaminante adicional, especialmente durante el calentamiento a
temperatura de reflujo. Dicho compuesto (cloruro de
1-(clorometil)-1-metil-4-(2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiacepin-4-il)piperacin-1-io),
también denominado a veces como "impureza S" es un producto de
la cuaternización de un átomo de nitrógeno básico del anillo
piperacina con cloruro de metileno. También se ha encontrado que no
se puede eliminar eficazmente por cristalización repetida en
cloruro de metileno. Las cristalizaciones repetidas en cloruro de
metileno sólo dan lugar a una acumulación progresiva de la impureza
hasta niveles inaceptables en vista de los requerimientos de pureza
para los materiales farmacéuticos. Según los requerimientos de la
International Conference of Harmonisation (ICH) el nivel de
impurezas no debe superar el 0,15%. Por otra parte, se requiere la
caracterización toxicológica de la molécula contaminante. Por tanto
la eliminación de la impureza S a gran escala constituye un problema
técnico grave.
El procedimiento para la cristalización de la
olanzapina en cloruro de metileno, como se describe en el documento
WO 02/13890, comprende el tratamiento de una disolución caliente de
olanzapina en cloruro de metileno con carbono, antes de llevar a
cabo la cristalización.
No obstante, los autores de la presente han
encontrado que el tratamiento de la disolución caliente de
olanzapina con carbono no da lugar a la eliminación de dicha
impureza no deseable, ni siquiera a la disminución de sus
niveles.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la
impureza S se puede eliminar eficazmente, si la disolución de
olanzapina se somete a un tratamiento con gel de sílice, poniendo
en contacto dicha disolución con gel de sílice, antes de llevar a
cabo la cristalización.
Así, la invención proporciona un procedimiento
para la eliminación de la impureza S (cloruro de
1-(clorometil)-1-metil-4-(2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiacepin-4-il)piperacin-1-io)
de la forma polimórfica I de la olanzapina, en el que dicha forma I
es como se define en el documento WO 96/30375, que comprende el
tratamiento de la disolución de olanzapina en cloruro de metileno
con gel de sílice y a continuación cristalización.
Preferentemente, en una primera variante
preferida del procedimiento anterior, una disolución caliente de
olanzapina se pone en contacto con gel de sílice, especialmente a
temperatura de reflujo.
Esto se puede llevar a cabo añadiendo gel de
sílice a la disolución de olanzapina caliente en cloruro de
metileno, y calentando a temperatura de reflujo para disolver el
sólido, seguido de la adición de gel de sílice a la disolución
caliente de olanzapina en cloruro de metileno y el calentamiento a
temperatura de reflujo con agitación vigorosa. El calentamiento
normalmente dura varios minutos. Después de que se haya completado
el tratamiento, el gel de sílice se filtra mientras aún está
caliente y la disolución se enfría para permitir la cristalización
de la olanzapina, seguido de la filtración de la olanzapina
cristalizada.
De manera ventajosa, la variante anterior
comprende:
a) combinar la olanzapina con cloruro de
metileno;
b) calentar la olanzapina con cloruro de
metileno a temperatura de reflujo para formar una disolución;
c) añadir gel de sílice a la disolución caliente
de olanzapina en cloruro de metileno y agitar a temperatura de
reflujo;
d) filtrar el gel de sílice de dicha disolución
mientras aún está caliente; y
e) enfriar el filtrado y recoger la forma I
cristalizada de la olanzapina.
Según la segunda forma de realización de esta
primera variante, el gel de sílice se añade a la disolución de
olanzapina en cloruro de metileno a temperatura ambiente y a
continuación la disolución se calienta a temperatura de reflujo,
preferentemente con agitación vigorosa. El calentamiento normalmente
dura varios minutos. Puesto que la disolución fría requiere mayores
cantidades de cloruro de metileno, la cristalización requerirá la
evaporación parcial del cloruro de metileno llevada a cabo a presión
reducida para limitar la formación de nuevo de la impureza S.
De manera ventajosa, la variante anterior
comprende:
a) disolver olanzapina en cloruro de metileno a
temperatura ambiente;
b) añadir gel de sílice a la disolución de
olanzapina en cloruro de metileno a temperatura ambiente;
c) calentar y agitar la disolución de olanzapina
en cloruro de metileno con gel de sílice a temperatura de
reflujo;
d) filtrar el gel de sílice mientras aún está
caliente; y
e) reducir el volumen del filtrado a presión
reducida, enfriar el filtrado y filtrar la forma I cristalizada de
la olanzapina.
Los inventores han encontrado que según el
procedimiento de la invención, cuando el tratamiento se lleva a
cabo a temperatura de reflujo, el contenido de la impureza S se
puede reducir más de 10 veces.
Según la tercera variante del procedimiento
anterior, la puesta en contacto de la disolución de olanzapina con
gel de sílice se puede llevar a cabo sin calentar la disolución, con
el uso de una columna cromatografía empaquetada con gel de sílice y
el paso de la disolución de olanzapina a través de la columna a
temperatura ambiente, por ejemplo, en condiciones de cromatografía
súbita. En este caso también son necesarias mayores cantidades de
cloruro de metileno para disolver la olanzapina a temperatura
ambiente, y por tanto será necesaria la concentración de la
disolución de olanzapina antes de la cristalización, como se ha
descrito anteriormente.
En el procedimiento según la invención, se puede
usar una olanzapina purificada como olanzapina de partida. No
obstante, los resultados también son buenos en el caso de una
olanzapina en bruto (técnica), tal como por ejemplo, olanzapina
preparada en la reacción de
2-(2-nitroanilino)-5-metiltiofen-3-carbonitrilo
con cloruro estannoso en una disolución
acuoso-alcohólica en presencia de ácido clorhídrico,
seguido de la reacción de la
4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiacepina
así formada con N-metilpiperacina, como se describe
en la solicitud de patente de Polonia Nº
P-350717.
Generalmente, la cantidad de gel de sílice usada
es del 1 al 10% en peso respecto a la olanzapina que se
purifica.
Mediante el procedimiento de la invención se
proporciona una forma polimórfica I de la olanzapina
farmacéuticamente pura, que comprende menos del 0,15% en peso de la
impureza S (cloruro de
1-(clorometil)-1-metil-4-(2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiacepin-4-il)piperacin-1-io),
de manera ventajosa el 0,05% en peso aproximadamente de la impureza
S.
En una forma de realización de la invención un
procedimiento de eliminación de la impureza S de la forma
polimórfica I de la olanzapina comprende el tratamiento de una
disolución de la forma I de la olanzapina en cloruro de metileno
con gel de sílice y a continuación cristalización.
La invención se describirá ahora en profundidad
en los siguientes ejemplos no limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron 400 g de olanzapina en bruto (99%
por HPLC) disueltos en 3000 ml de cloruro de metileno. Después de
disolver, se añadieron 20 g de gel de sílice (malla
230-400). La mezcla se calentó con agitación durante
5 minutos y se filtró. Después de enfriar a 0ºC aproximadamente la
olanzapina cristalina separada se filtró. Pureza: 99,92% (HPLC).
Se disolvieron 300 g de olanzapina cristalizada
previamente en cloruro de metileno (forma I), que contiene el 0,6%
de cloruro de
1-(clorometil)-1-metil-4-(2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiacepin-4-il)piperacin-1-io
en 2100 ml de cloruro de metileno mientras se calentaba. Se
añadieron 30 g de gel de sílice (malla 230-400). La
mezcla se agitó con ebullición durante 5 minutos y se filtró
mientras aún estaba caliente. El filtrado se enfrió a 0ºC
aproximadamente, y la olanzapina cristalizada se filtró y se secó.
Contenido en la impureza S: 0,05% (HPLC).
Claims (11)
1. Un procedimiento para la eliminación de la
impureza S (cloruro de
1-(clorometil)-1-metil-4-(2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiacepin-4-il)piperacin-1-io)
de la forma polimórfica I de la olanzapina, en la que dicha forma I
es como se define en el documento WO 96/30375, que comprende el
tratamiento de una disolución de olanzapina en cloruro de metileno
con gel de sílice y a continuación cristalización.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque comprende el tratamiento en caliente con
gel de sílice a temperatura de reflujo.
3. El procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque comprende:
a) combinar la olanzapina con cloruro de
metileno;
b) calentar la olanzapina con cloruro de
metileno a temperatura de reflujo para formar una disolución
caliente;
c) añadir gel de sílice a la disolución caliente
de olanzapina en cloruro de metileno y a continuación agitar a
temperatura de reflujo;
d) filtrar el gel de sílice de dicha disolución
mientras aún está caliente; y
e) enfriar el filtrado y recoger la forma I
cristalizada de la olanzapina.
4. El procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque el gel de sílice se añade a la
disolución de la forma I de la olanzapina en cloruro de metileno a
temperatura ambiente y a continuación la disolución se calienta a
temperatura de reflujo.
5. El procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque comprende:
a) disolver olanzapina en cloruro de metileno a
temperatura ambiente;
b) añadir gel de sílice a la disolución de
olanzapina en cloruro de metileno a temperatura ambiente;
c) calentar y agitar la disolución de olanzapina
en cloruro de metileno con gel de sílice a temperatura de
reflujo;
d) filtrar el gel de sílice de dicha disolución
mientras aún está caliente; y
e) enfriar el filtrado y recoger la forma I
cristalizada de la olanzapina.
6. El procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho tratamiento de la disolución de
olanzapina con gel de sílice se lleva a cabo a temperatura
ambiente.
7. El procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque comprende el paso de la disolución de
olanzapina en cloruro de metileno a través de una columna
empaquetada con gel de sílice, para dar un filtrado.
8. El procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque comprende la adición de gel de sílice a
la disolución de olanzapina en cloruro de metileno a temperatura
ambiente y la agitación de la mezcla así obtenida a temperatura
ambiente, seguido de la filtración del gel a temperatura ambiente,
para dar un filtrado.
9. El procedimiento según las reivindicaciones 7
u 8, caracterizado porque el filtrado se concentra a presión
reducida, se enfría y la forma I cristalizada de la olanzapina se
filtra.
10. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la cantidad de
gel de sílice es del 1 al 10% en peso respecto a la olanzapina que
se purifica.
11. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque dicha
disolución de olanzapina en cloruro de metileno es una disolución
de la forma I de la olanzapina.
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