ES2200165T3 - Aerosol no polar o capsula bucal. - Google Patents

Aerosol no polar o capsula bucal.

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ES2200165T3 ES97914780T ES97914780T ES2200165T3 ES 2200165 T3 ES2200165 T3 ES 2200165T3 ES 97914780 T ES97914780 T ES 97914780T ES 97914780 T ES97914780 T ES 97914780T ES 2200165 T3 ES2200165 T3 ES 2200165T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SUMINISTRA UN AEROSOL O CAPSULA BUCAL QUE UTILIZA UN DISOLVENTE NO POLAR, LA CUAL PROPORCIONA COMPUESTOS BIOLOGICAMENTE ACTIVOS PARA LA ABSORCION RAPIDA A TRAVES DE LA MUCOSA ORAL PRODUCIENDO LA INICIACION RAPIDA DEL EFECTO. DICHO AEROSOL COMPRENDE LA SIGUIENTE FORMULA (I): 50 A 95 % DE PROPELENTE, 5 A 50 % DE DISOLVENTE NO POLAR, 0,001 A 15 % DE COMPUESTO ACTIVO, 0,05 A 5 % DE AGENTE SABORIZANTE. LA CAPSULA GELATINOSA DE TEXTURA BLANDA DE LA PRESENTE INVENCION COMPRENDE LA SIGUIENTE FORMULA (II) : 55 A 99,8 % DE DISOLVENTE NO POLAR, 0 A 20 % DE EMULSIONANTE, 0,001 A 25 % DE COMPUESTO ACTIVO, Y 0,05 A 5 % DE AGENTE SABORIZANTE.

Description

Aerosol no polar o cápsula bucal.
Fondo de la invención
Es sabido que ciertos componentes biológicamente activos se absorben mejor a través de la mucosa bucal que a través de otras vías de administración tales como el estómago o el intestino. No obstante, unas fórmulas apropiadas para tal administración por estas últimas vías presentan sus propios problemas. Por ejemplo, el compuesto biológicamente activo debe ser compatible con los otros componentes de la composición tales como solventes y propulsantes, etc. Se han propuesto muchas fórmulas de este tipo. Borkan et al. U.S.P. 4,755,389, Jones et al., y U.S.P. 5,370,862, Klokkers-Bethke, describen un spray de nitroglicerina para la administración en la mucosa bucal que comprende nitroglicerina, etanol y otros componentes. Se describe por Cholcha en la Us.P. 5,186,925 un spray por bombeo adiministrado oralmente. Se describen unas composiciones de aerosol que contienen hidrocarburo como propulsor y una droga para su administración a la superficie mucosa en las UK 2,082,457, Su, U.S.P. 3,155,574, Silson et al., U.S.P. 5,011,678, Wang et al., y por Parnell en la U.S.P. 5,128,132. Se debe constatar que estas referencias discuten la biodisponibilidad de las soluciones por inhalación, mas que a través de las membranas en las cuales éstas son administradas.
DE 32 46 081 A1 discute unos sprays de nitroglicerina en donde se usa un propulsante fluorado.
EP 0656 206 A se refiere a una fórmula de aerosol para administración oral y/o nasal en donde se usan propulsores fluorados.
WO-A-9 304 671 discute una fórmula de una solución por aerosol que contiene una droga, un glicerol fosfátido y un sistema propulsante que contiene n-butano, dimetiloéter o un mezcla de éstos. La fórmula de solución por aerosol están referidas como soluciones mezclables en el estado de la técnica.
Resúmen de la invención
Se ha desarrollado un spray bucal de aerosol que usa un solvente no polar, sistema este que provee componentes biológicamente activos para una absorción rápida a través de la mucosa oral, dando como resultado un rápido inicio del efecto.
Las composiciones de spray de aerosol bucal del presente invento para administración a través de la mucosa de un compuesto farmacológicamente activo soluble en solvente no polar farmacológicamente aceptable que comprende, en un porcentaje en peso de la composición; un propulsante farmacológicamente aceptable 50-95%, un solvente no polar, solvente no polar 5-50%, compuesto activo 0,0025-40% seleccionado del grupo que consiste en antihistaminas, hormonas esteroides, anti-inflamatorios no esteroidales, benzodiacepinas, antidepresivos y nicotina, siendo en ello el propulsante un hidrocarbono C_{3-8} de configuración lineal o ramificada que adicionalmente comprende, en peso de la composición total un agente aromatizante 0,05-5%. Preferentemente la composición comprende; propulsante 55-85%, solvente no polar 15-45%, compuesto activo 0,025-20%, agente aromatizante 0,1-2,5%, el propulsante más adecuado 60-80%, solvente no polar 19-32%, compuesto activo 0,125-12,5%, agente aromatizante 0,1-3,0%.
Es un objeto de la presente invención cubrir las membranas mucosas con una muy fina capa de gotas de spray que contengan los componentes activos.
También es un objeto del presente invento administrar mediante este procedimiento a un mamífero que lo necesite, preferentemente a un ser humano, una cantidad predeterminada de un compuesto biológicamente activo.
Otro objeto es también un envase de spray aerosol sellado que contenga una composición de fórmulas de spray, y una válvula dosificadora adecuada para liberar de dicho envase una determinada cantidad de dicha composición.
Como el propulsante se evapora tras la activación de la válvula del aerosol, se forma una neblina de microgotas que contienen el solvente y el compuesto activo.
El propulsante es un material de no freon, a saber un hidrocarburo C_{3-8} de configuración lineal o ramificada. El propulsante debería ser sustancialmente no acuoso. El propulsante produce una presión en el envase de aerosol de tal modo que bajo forma de uso normal esperada producirá la suficiente presión como para expeler el solvente del envase cuando se active la válvula, pero no la presión excesiva como para dañar el envase o las juntas de la válvula.
El solvente es un hidrocarburo no polar, preferentemente un hidrocarburo C_{7-18} de una configuración lineal o ramificada, sus alcoholes, esteres ácidos grasos, y triglicéridos, como el miglyol. El solvente debe ser capaz de disolver el compuesto activo y ser mezclable con el propulsante, es decir, solvente y propulsante deben formar una única fase a 0-40ºC y a una presión del orden de 1-3 atm.
Se pretende que las composiciones de spray d la invención sean administradas desde un envase hermético y presurizado. Distintamente a los sprays por bombeo que permiten la entrada de aire en el envase tras cada activación, el envase de aerosol de la invención viene sellado herméticamente desde fábrica. El contenido del envase se libera por activación de una válvula dosificadora, que no permite la entrada de gases atmosféricos en cada activación. Tales envases pueden obtenerse comercialmente.
Breve descripción de los dibujos
La figura es un diagrama esquemático que muestra las vías de absorción y el proceso de sustancias farmacológicamente activas en un sistema de un mamífero.
Descripción de las realizaciones preferentes
Los compuestos activos preferentes de la presente invención son nicotina, clemastina, testosterona, estradiol, progesterona, fluoxetina y piroxicam en su estado no ionizado, o como base libre de sus sales farmacológicamente aceptables (siempre y cuando que, para las composiciones de aerosol o de spray, estas sean solubles en el solvente del spray), así como, allí donde se tercie, los ésteres y triglicéridos de estos últimos. Estos compuestos son solubles en los solventes no polares de la invención en concentraciones apropiadas.
Estas concentraciones pueden ser menores que las dosis estándar aceptadas para estos compuestos, ya que existe una absorción mejorada de los compuestos a través de la mucosa bucal. Este aspecto de la invención es especialmente importante cuando existe un gran (40-99,99%) efecto de primer paso.
Se pueden usar como propulsantes para los sprays, propano, n-butano, iso-butano, n-pentano, iso-pentano, y neo-pentano y sus respectivas mezclas. N-butano, y iso-butano, como gases individuales, son los propulsantes más preferidos. Es permisible para los propulsantes tener un contenido en agua de no mas de 0,2%, típicamente 0,1-0,2%. (Todos los porcentajes aquí mencionados son en peso a no ser que se indique otra cosa). También es preferible que el propulsante sea producido sintéticamente para minimizar la presencia de contaminantes que son dañinos para los compuestos activos. Los contaminantes incluyen agentes oxidantes, reductores, ácidos Lewis o bases, y agua. La concentración de cada uno de estos debería ser menor que 0,1%, excepto que el agua sea tan alta como 0,2%.
Los agentes preferentes aromatizantes son aceites sintéticos o naturales de menta, aceite de eucaliptos, de limón, aromas de frutas, edulcorantes (azúcares, aspartaminas, sacarina, etc.) y sus combinaciones.
Las sustancias activas incluyen los componentes activos seleccionados de un grupo que consiste en anti-histaminas, hormonas esteroides, anti-inflamatorios no esteroidales, benzodiacepinas tales como tamezepam y nicotina.
Clemastina hidrógeno fumarato es una conocida (Tavist®, Sandoz) antihistamina. El spray de la invención recubre ventajosamente la mucosa bucal con una dosis inmediatamente disponible de clemastina que rápidamente puede ser absorbida. Esto es altamente deseable, por ejemplo durante un ataque agudo de asma.
La nicotina es un componente de productos de tabaco que es considerado adictivo. Los fumadores que desean dejar de fumar tienen un doble problema. En primer lugar, están las propiedades adictivas de la propia nicotina. En segundo lugar está el hecho de que el hábito está asociado a la actividad propia de fumar, es decir, dar bocanadas, exhalar, etc. El spray de la invención disocia estos dos problemas. Presentando la nicotina en una forma que puede ser directamente absorbida, el spray permite al fumador continuar usando temporalmente nicotina pero dejando a un lado el fumar. Una vez que el hábito de fumar haya desaparecido el fumador que continua puede ser alejado del uso de la nicotina por ejemplo mediante un uso menos frecuente y/o mediante el uso de una concentración cada vez menor de spray o cápsula. Ventajosamente, durante este régimen, el usuario no está expuesto a ninguna de las sustancias cancerígenas presentes en el humo del tabaco.
La testosterona es una hormona producida por células gonadales. La testosterona, especialmente los ésteres de esta, (por ejemplo, acetato, propionato, enantato, y cipionato) se usa en el tratamiento de hipogonadismo.
Estradiol es un estrógeno esteroide segregado por lo ovarios. El estradiol, especialmente los ésteres de ello (por ejemplo, diacetato, y benzoato) se usa como terapia de recambio de estrógenos, especialmente en las mujeres en la post-menopausia.
Progesterona es una hormona producida por el "corpus luteum". La fluoxetina es un antidepresivo también conocido como Prozac. Piroxicam es un conocido anti-inflamatorio (Feldene®, Pfizer).
Las formulaciones de la presente invención comprenden un compuesto activo o una sal farmacéuticamente aceptable de su origen. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables o bases que incluyan ácidos o bases inorgánicas.
Cuando el compuesto activo del presente invento es ácido las sales pueden ser preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Las sales que se derivan de todas las formas estables de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio, cinc, etc. Particularmente preferentes es el amonio, calcio, magnesio, potasio y sales sódicas. Las sales derivadas de las bases farmacéuticamente aceptables orgánicas no tóxicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias, terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de ocurrencia natural, aminas cíclicas y resinas básicas en intercambio de iones tales como aginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilenoamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilomorfolina, N-etilopepridina, glucamina, glucosamina, histidina, isopropilamina, lisina, metilglucosamina, morfolina, piperacina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, etc.
Cuando un compuesto activo del presente invento es básico, las sales pueden preparase a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. En semejantes ácidos se incluyen el acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, hidrobrómico, hidroclórico, isetiónico, láctico, maléico, mandélico, metasulfónico, múcico, nítrico, parnoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, etc. Se prefiere especialmente el cítrico, hidrobrómico, maleico, fosfórico, sulfúrico, y tartárico.
En la discusión de métodos de tratamiento de aquí en adelante, la referencia a componentes activos significa que también se incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables. Mientras que ciertas formulas se disponen aquí, las cantidades actuales a administrar al mamífero o al ser humano en caso de necesidad de estas, tienen que ser determinadas por el médico encargado del tratamiento.
La invención por lo demás se define haciéndose referencia a los siguientes ejemplos, que pretenden ser ilustrativos y de ningún modo limitativos.
Ejemplo 1
Spray de Clemastina
Un spray según la invención que comprende la siguiente formulación:
Cantidad Cantidad Preferida Cantidad más preferida
Propulsante 50-95% 55-85% 65-80%
Solvente no polar 5-50% 15-45% 20-35%
Clemastina Base 0.12-10% 0.25-6.25% 0.25-5%
Agente aromatizante 0.05-3% 0.1-2.5% 0.2-2%
Se prefiere especialmente formular el spray suministrando 1,0 mg de la formulación de activación.
Cantidad
Butano 67%
Migliol 29.5%
Clemastine Base 3.1%
Menta 0.4%
Para suministro de 0,5 mg de sustancia activa, Clemastina Base 1.6%.
Ejemplo 2
Spray de Clemastina
Un spray según la invención que comprende la siguiente formulación:
Cantidad Cantidad Preferida Cantidad más preferida
Propulsante 50-95% 55-85% 65-80%
Solvente no polar 5-50% 15-45% 20-35%
Nicotina 0.125-2.5% 0.25-1.75% 0.25-1.25%
Agente aromatizante 0.05-3% 0.1-2.5% 0.1-2.5%
Se prefiere especialmente formular el spray suministrando 0,5 mg/activación.
\newpage
Cantidad
Butano 67%
Migliol 31.25%
Clemastine Base 1.5%
Menta 0.25%
Para suministro de 0,4 mg de sustancia activa, nicotina 1,25%.
Ejemplo 3
Spray de Testosterona
Un spray según la invención comprende las formulación siguiente:
Cantidad Cantidad Preferida Cantidad más preferida
Propulsante 50-95% 55-85% 65-80%
Solvente no polar 5-50% 15-45% 20-35%
Testosterona* 0.125-2.5% 2.5-20% 5-12.5%
Agente aromatizante 0.05-3% 0.1-2.5% 0.1-2,5%
* o sus esteres, preferentemente, el acetato, propionato y esteres de enantato.
Se prefiere especialmente formular el spray suministrando 4 mg/activación.
Cantidad
Butano 67%
Migliol 20.25%
Testosterona 12.5%
Menta 0.25%
Ejemplo 4
Spray de Estradiol
Un spray según el invento que comprende la siguiente formulación:
Cantidad Cantidad Preferida Cantidad más preferida
Propulsante 50-75% 55-85% 75-99%
Solvente no polar 25-50% 15-45% 20-35%
Estradiol* 0.0025-2,5% 0.025-1.5% 0.125-1.0%
Agente aromatizante 0.05-3% 0.1-2. 5% 0.1-2.5%
* o sus ésteres, preferentemente los ésteres de diacetato y bezoato.
Se prefiere especialmente formular el spray:
Cantidad
Butano 67%
Migliol 32.4%
Estradiol 0.31%
Menta 0.25%
Ejemplo 5
Spray de Progesterona
Un spray según el invento que comprende la siguiente formulación:
Cantidad Cantidad Preferida Cantidad más preferida
Propulsante 50-75% 55-85% 65-80%
Solvente no polar 25-50% 15-45% 20-35%
Progesterona 0.0025-2,5% 0.025-2.0% 0.125-0.5%
Agente aromatizante 0.05-3% 0.1-2.5% 0.1-2.5%
Se prefiere especialmente formular el spray suministrando 0,32 mg/activación.
Cantidad
Butano 67%
Migliol 31.2%
Progesterone 1.0%
Menta 0.5%

Claims (9)

1. Composición de spray de aerosol bucal para administración transmucosal de un compuesto farmacológicamente activo soluble en un solvente no polar farmacológicamente aceptable caracterizada porque que comprende en porcentaje de peso de la composición total; propulsante farmacéuticamente aceptable 50-95%, solvente no polar 5-50%, componente activo 0,0025-40% seleccionado a partir del grupo que consiste en antihistaminas, hormonas esteroides, anti-inflamatorios no estoridales, benzodiazepinas, antidepresivos y nicotina, caracterizado porque el propulsante es un hidrocarburo C_{3} de una configuración lineal o ramificada.
2. La composición según la reivindicación 1 caracterizada porque además comprende en peso de la composición total agente aromatizante 0,005-5%.
3. La composición según la reivindicación 1 caracterizada porque el propulsante es propano, N-butano, iso-butano, n-pentano, iso-pentano, o neo-pentano, y sus respectivas mezclas.
4. La composición según la reivindicación 1 caracterizada porque el propulsante es N-butano o iso-butano y tiene un contenido en agua de no más de 0,2% y agentes oxidantes, agentes reductores, y contenidos en ácidos Lewis o bases en una concentración de menos de 0,1%.
5. La composición según la reivindicación 1 caracterizada porque el solvente es seleccionado de un grupo consistente en (C_{2}-C_{24}) ésteres de ácido graso (C_{2}-C_{8}), hidrocarburos C_{7}-C_{18} de una configuración lineal o ramificada, sus correspondientes alcoholes, y ésteres alcaloides C2-C8, y triglicéridos de dichos alcoholes.
6. La composición según la reivindicación 1 caracterizada porque el compuesto activo se selecciona del grupo que consiste en nicotina, clemastina, testosterona, estradiol, progesterona, temezepam, fluoxetina y piroxicam en su estado no ionizado, o como base libre de sus sales farmacológicamente aceptables.
7. La composición según la reivindicación 2 caracterizada porque los agentes aromatizantes se seleccionan del grupo consistente en aceites naturales de piperita, aceite de menta, aceites cítricos, aromatizantes de frutas, edulcorantes y sus combinaciones.
8. La composición según la reivindicación 2 caracterizada porque tiene la formulación: propulsante 50-95%, solvente no polar 5-50%, clemastina base 0,12-10%, agente aromatizante 0,05-3%.
9. Un envase para spray de aerosol caracterizado porque está sellado herméticamente y contiene una composición de la reivindicación 1 y una válvula dosificadora adaptada para liberar de dicho envase una cantidad predeterminada de dicha composición.
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