ES2293875T3 - Aerosol bucal no polar. - Google Patents

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Abstract

Composición de pulverización en aerosol bucal para la administración transmucosa de un compuesto farmacológicamente activo, en la que dicho compuesto activo es soluble en un disolvente no polar farmacológicamente aceptable, comprendiendo dicha composición en % en peso de la composición total: un 5-80% de propelente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en un hidrocarburo C3-8 de configuración lineal o ramificada, un 20-85% de disolvente no polar, un 0, 05-50% de compuesto activo, en la que el compuesto activo se selecciona del grupo que consiste en péptidos, sulfonilureas, antibióticos, antifúngicos, antivirales, antieméticos, antagonistas del receptor H-2 de histamina, inductores del sueño, barbitúricos, prostaglandinas, terbutalina, y teofilina biológicamente activos, en la que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en ésteres (C2-C6) de ácidos grasos (C2-C24), hidrocarburos C7-C18 de configuración lineal o ramificada, y ésteres de alcanoílo C2-C6, ytriglicéridos de los ácidos correspondientes, siempre que dicha composición no comprenda en % en peso de la composición total: un 50-80% de propelente, un 20-50% de disolvente no polar, un 0, 05-15% de benzodiazepinas.

Description

Aerosol bucal no polar.
Antecedentes de la invención
Se sabe que ciertos compuestos biológicamente activos se absorben mejor a través de la mucosa bucal que a través de otras vías de administración, tal como a través del estómago o intestino. Sin embargo, las formulaciones adecuadas para tal administración mediante estas últimas vías presentan sus propios problemas. Por ejemplo, el compuesto biológicamente activo debe ser compatible con los otros componentes de la composición tales como propelentes, disolventes, etc. Se han propuesto muchas de tales formulaciones. Por ejemplo, el documento U.S.P. 4.689.233, Dvorsky et al., describe una cápsula de gelatina blanda para la administración del fármaco antitrombótico nifedipino disuelto en una mezcla de polieteralcoholes. El documento U.S.P. 4.755.389, Jones et al., describe una cápsula masticable de gelatina dura que contiene nifedipino. Se describe una cápsula de gelatina masticable que contiene una disolución o dispersión de un fármaco en el documento U.S.P. 4.935.243, Borkan et al. Los documentos U.S.P. 4.919.919, Aouda et al. y U.S.P. 5.370.862, Klokkers-Bethke describen una pulverización de nitroglicerina para la administración a la mucosa bucal que comprende nitroglicerina, etanol y otros componentes. Una pulverización de bomba administrada por vía oral se describe por Cholcha en el documento U.S.P. 5.186.925. Se describen composiciones de aerosol que contienen un propelente de hidrocarburo y un fármaco para la administración a una superficie mucosa en los documentos U.K. 2.082.457, Su, U.S.P. 3.155.574, Silson et al., U.S.P. 5.011.678, Wang et al. y por Parnell en el documento U.S.P. 5.128.132. Debe observarse que estas referencias estudian la biodisponibilidad de disoluciones mediante inhalación en vez de a través de las membranas a las que se administran.
Sumario de la invención
Se ha desarrollado ahora una pulverización en aerosol bucal usando un disolvente no polar que proporciona compuestos biológicamente activos para la absorción rápida a través de la mucosa bucal, dando como resultado el comienzo rápido del efecto.
Las composiciones de pulverización en aerosol bucales de la presente invención, para la administración transmucosa de un compuesto farmacológicamente activo soluble en un disolvente no polar farmacológicamente aceptable comprenden en % en peso de la composición total: un 5-80% de propelente farmacéuticamente aceptable, un 20-85% de disolvente no polar, un 0,05-50% de compuesto activo, que comprende adicionalmente de manera adecuada, en peso de la composición total, un 0,01-10% de agente aromatizante. Preferiblemente la composición comprende: un 10-80% de propelente, un 25-85% de disolvente no polar, un 0,05-40% de compuesto activo, un 1-8% de agente aromatizante; de la manera más adecuada un 20-70% de propelente, un 30-74,75% de disolvente no polar, un 0,25-35% de compuesto activo, un 2-7,5% de agente aromatizante.
Un objeto de la invención es recubrir las membranas mucosas con gotas extremadamente finas de pulverización que contiene los compuestos activos.
También es un objeto de la invención administrar a un mamífero que lo necesite, preferiblemente un ser humano, una cantidad predeterminada de un compuesto biológicamente activo mediante este método.
Se pretende que las composiciones de pulverización no polar se administren a partir de un recipiente sellado de pulverización en aerosol que contiene una composición de la formulación de pulverización no polar y una válvula dosificada adecuada para liberar a partir de dicho recipiente una cantidad predeterminada de dicha composición.
A medida que se evapora el propelente tras la activación de la válvula de aerosol se forma una niebla de gotas finas que contiene disolvente y compuesto activo.
El propelente es un material distinto de Freon, un hidrocarburo C_{3-8} de configuración lineal o ramificada. El propelente debe ser sustancialmente no acuoso. El propelente produce una presión en el recipiente del aerosol de modo que en un uso normal esperado producirá suficiente presión para expulsar el disolvente del recipiente cuando la válvula se activa, pero no una presión excesiva tal como para dañar los cierres de válvula o el recipiente.
El disolvente no polar es un hidrocarburo no polar, ésteres C_{2}-C_{6} de ácidos grasos (C_{2}-C_{24}), hidrocarburos C_{7}-C_{18}, ésteres de alcanoílo C_{2}-C_{6}, y los triglicéridos de los ácidos correspondientes, preferiblemente un hidrocarburo C_{7-18} de una configuración lineal o ramificada, ésteres de ácidos grasos, y triglicéridos, tales como miglyol. El disolvente debe disolver el compuesto activo y ser miscible con el propelente, es decir, el disolvente y el propelente deben formar una única fase a 0-40ºC en un intervalo de presión de 1-3 atm.
Se pretende que las composiciones de pulverización en aerosol no polar de la invención se administren a partir de un recipiente presurizado, sellado. A diferencia de una pulverización de bomba, que permite la entrada de aire dentro del recipiente tras cada activación, el recipiente de aerosol de la invención se sella en el momento de la fabricación. El contenido del recipiente se libera mediante la activación de una válvula dosificada, que no permitirá la entrada de gases atmosféricos con cada activación. Tales recipientes están disponibles comercialmente.
El compuesto activo puede incluir péptidos, sulfonilureas, antibióticos, antifúngicos, antivirales, inductores del sueño, antieméticos, antagonistas del receptor H-2 de histamina, barbitúricos, prostaglandinas; terbutalina, y teofilina biológicamente activos, siempre que la composición de la invención no comprenda en % en peso de la composición total un 50-80% de propelente, un 20-50% de disolvente no polar, un 0,05-15% de benzodiazepinas.
Breve descripción del dibujo
La figura es un diagrama esquemático que muestra vías de absorción y procesamiento de sustancias farmacológicamente activas en un sistema de mamífero.
Descripción de las realizaciones preferidas
Los compuestos activos preferidos de la presente invención están en forma de sal anionizada o como la base libre de las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas (siempre que sean solubles en el disolvente de pulverización). Estos compuestos son solubles en los disolventes no polares de la invención a concentraciones útiles. Estas concentraciones pueden ser inferiores a la dosis aceptada convencional para estos compuestos ya que existe una mejora de la absorción de los compuestos a través de la mucosa bucal. Este aspecto de la invención es especialmente importante cuando existe un gran efecto de primer paso (40-99,99%).
Como propelente para las pulverizaciones no polares pueden usarse propano, n-butano, iso-butano, n-pentano, iso-pentano y neopentano, y mezclas de los mismos. El n-butano e iso-butano, como gases únicos, son los propelentes preferidos. Es permisible que el propelente tenga un contenido en agua no superior al 0,2%, normalmente del 0,1-0,2%. (Todos los porcentajes en el presente documento son en peso a menos que se indique lo contrario). También se prefiere que el propelente se produzca sintéticamente para minimizar la presencia de contaminantes que son perjudiciales para los compuestos activos. Estos contaminantes incluyen agentes oxidantes, agentes reductores, ácidos o bases de Lewis y agua. La concentración de cada uno de éstos debe ser inferior al 0,1%, excepto la de agua puede ser de hasta el 0,2%.
Los disolventes no polares para las pulverizaciones no polares se seleccionan del grupo que consiste en ésteres C_{2}-C_{6} de ácidos grasos (C_{2}-C_{24}), hidrocarburo C_{7}-C_{18}, ésteres de alcanoílo C_{2}-C_{6}, y los triglicéridos de los ácidos correspondientes.
Los agentes aromatizantes preferidos son esencia de menta, esencia de menta verde, esencia de cítricos, aromas frutales, edulcorantes (azúcares, aspartamo, sacarina, etc.) naturales o sintéticos y combinaciones de los mismos.
Los principios activos incluyen los compuestos activos seleccionados del grupo que consiste en ciclosporina, sermorelina, acetato de octreotida, calcitonina de salmón, insulina lispro, gliburida, zidovudina, eritromicina, ciprofloxacina, clorhidrato de ondansetrón, dimenhidrinato, clorhidrato de cimetidina, famotidina, fenitoína de sodio, fenitoína, carboprost trometamina, carboprost, clorhidrato de difenhidramina, sulfato de terbutalina, terbutalina, teofilina y similares.
Las formulaciones de la presente invención comprenden un compuesto activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos o bases orgánicos e inorgánicos.
Cuando un compuesto activo de la presente invención es ácido, pueden preparase sales a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de todas las formas estables de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio, cinc, etc. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables orgánicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, isopropilamina, lisina, metilglucosamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, etc.
Cuando el compuesto activo de la presente invención es básico, pueden preparase sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Tales ácidos incluyen acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetionico, láctico, maleico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, etc. Se prefieren particularmente ácido cítrico, bromhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
En el estudio de los métodos de tratamiento en el presente documento, se pretende que la referencia a los compuestos activos también incluya las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Aunque se exponen en el presente documento ciertas formulaciones, las cantidades reales que van a administrarse al mamífero o ser humano que lo necesita han de determinarse por el médico que los trata.
La invención se define adicionalmente mediante referencia a los siguientes ejemplos, que se pretende que sean ilustrativos y no limitativos.
Ejemplo 4 Antibióticos, antifúngicos y antivirales A. Pulverización lingual no polar de zidovudina [anteriormente denominada azidotimidina (AZT)] (retrovir)
100
C. Pulverización lingual no polar de famotidina
1
Ejemplo 7 Barbitúricos B. Pulverización lingual no polar de fenitoína
2
Ejemplo 8 Prostaglandinas B. Pulverización lingual no polar de carboprost
3
4 
\vskip1.000000\baselineskip
C. Terbutalina como pulverización lingual no polar
5

Claims (8)

1. Composición de pulverización en aerosol bucal para la administración transmucosa de un compuesto farmacológicamente activo,
en la que dicho compuesto activo es soluble en un disolvente no polar farmacológicamente aceptable, comprendiendo dicha composición en % en peso de la composición total:
un 5-80% de propelente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en un hidrocarburo C_{3-8} de configuración lineal o ramificada, un 20-85% de disolvente no polar, un 0,05-50% de compuesto activo,
en la que el compuesto activo se selecciona del grupo que consiste en péptidos, sulfonilureas, antibióticos, antifúngicos, antivirales, antieméticos, antagonistas del receptor H-2 de histamina, inductores del sueño, barbitúricos, prostaglandinas, terbutalina, y teofilina biológicamente activos,
en la que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en ésteres (C_{2}-C_{6}) de ácidos grasos (C_{2}-C_{24}), hidrocarburos C_{7}-C_{18} de configuración lineal o ramificada, y ésteres de alcanoílo C_{2}-C_{6}, y triglicéridos de los ácidos correspondientes,
siempre que
dicha composición no comprenda en % en peso de la composición total:
un 50-80% de propelente, un 20-50% de disolvente no polar, un 0,05-15% de benzodiazepinas.
2. Composición según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente, en peso de la composición total: un 0,1-10% de agente aromatizante.
3. Composición según la reivindicación 1, en la que el compuesto activo se selecciona del grupo que consiste en ciclosporina, clozapina, zidovudina, eritromicina, ondansetrón, cimetidina, fenitoína y carboprost, en su forma no ionizada o como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Composición según la reivindicación 2, en la que los agentes aromatizantes se seleccionan del grupo que consiste en esencia de menta, esencia de menta verde, esencia de cítricos, aromas frutales, edulcorantes naturales o sintéticos y combinaciones de los mismos.
5. Composición según la reivindicación 1, que comprende: un 20-70% de propelente, un 30-74,75% de disolvente no polar, un 0,25-35% de compuesto activo, un 2-7,5% de agente aromatizante.
6. Composición según la reivindicación 1, en la que el propelente es propano, n-butano, iso-butano, n-pentano, iso-pentano o neopentano, y mezclas de los mismos.
7. Composición según la reivindicación 1, en la que el propelente es n-butano o iso-butano y tiene un contenido en agua no superior al 0,2% y un contenido en agentes oxidantes, agentes reductores y ácidos o bases de Lewis en una concentración inferior al 0,1%.
8. Composición según la reivindicación 1, en la que el disolvente comprende un triglicérido.
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