ES2200343T3

ES2200343T3 - Tableta comprimida de flurbiprofeno de liberacion rapida.

Info

Publication number: ES2200343T3
Application number: ES98924087T
Authority: ES
Inventors: Huw Lyn The Boots Company plc JONES; Malcolm Richard Butler
Original assignee: Boots Co PLC
Current assignee: Boots Co PLC
Priority date: 1997-03-22
Filing date: 1998-03-20
Publication date: 2004-03-01
Anticipated expiration: 2018-03-20
Also published as: EP0975337A2; ATE240096T1; WO1998042310A3; GB9705989D0; DE69814616D1; WO1998042310A2; AU7641098A; DE69814616T2; ZA982395B; AR012146A1; EP0975337B1

Abstract

La composición se refiere a unas tabletas comprimidas de fácil liberación y cuya composición comprende: (i) 1-50% en peso de flurbiprofen o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; y (ii) 50-99% en peso de un material portador compresible que incluye un desintegrante y un componente compresible seleccionado de entre un componente azucarado, un componente de almidón y un componente de metal alcalinotérreo; caracterizado porque el material portador compresible contiene además celulosa microcistalina presente en una relación respecto a dicho componente compresible de 1:4 hasta 4:1 partes en peso; y se caracteriza además porque la resistencia al aplastamiento de la tableta está en el intervalo de 5-15 Kgf y que el tiempo de desintegración es menor de 10 minutos.

Description

Tableta comprimida de flurbiprofeno de liberación rápida

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas comprimidas que contienen flurbiprofeno, a procedimientos para la preparación de dichas composiciones y a usos terapéuticos de las mismas.

El flurbiprofeno es el nombre que se da al compuesto ácido 2-(2-fluoro-4-bifenilil)propiónico. El flurbiprofeno presenta un centro quiral y puede existir en dos formas enantioméricas, a saber S(+)-flurbiprofeno o R(-)-flurbiprofeno, o en forma de una mezcla de las mismas. El flurbiprofeno se suministra normalmente en forma de una mezcla racémica (1:1) de dichos enantiómeros, aunqu se han propuesto individualmente S(+)- y R(-)-flurbi-profeno para uso terapéutico. El flurbiprofeno es un miembro de la clase de compuestos conocidos como agentes antiinflamatorios no esteroideos y por tanto se utiliza principalmente para el tratamiento del dolor, la inflamación y la fiebre. Está disponible actualmente en el UK en forma de un fármaco de prescripción médica con el nombre comercial de Froben (RTM), indicado para dolor de ligero a moderado, dolores de cabeza, dismenorrea, dolor post-operatorio, gota, dolor de espalda, pirexia, enfermedad reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante y trastornos musculoesqueléticos agudos, generalmente en dosis de hasta 300 mg por día. La misma formulación está también disponible en otros países, por ejemplo en Francia con el nombre comercial de Cebutid (RTM).

Se desea formular una tableta que contenga flurbiprofeno para su administración oral a un paciente. La tableta está destinada principalmente al tratamiento de afecciones dolorosas, pero es también para su utilización en otras indicaciones conocidas del flurbiprofeno. Se desea que la composición de tableta sea capaz de administrar el fármaco para una absorción tan rápida como sea posible. Sin embargo, el flurbiprofeno se define como un fármaco que es prácticamente insoluble. Éste es asimismo un fármaco con un grupo ácido. Estos factores necesitan ser considerados para proporcionar una tableta de acción rápida. Además, una desintegración relativamente rápida de la tableta, que facilita propiedades de disolución deseadas, constituye una característica particularmente valiosa para una composición terapéutica idónea para el tratamiento del dolor, en el que es deseable un comienzo rápido de la acción. Además, es importante que cualquier tableta producida sea suficientemente resistente en un margen de temperaturas y humedades en el que ésta no se rompa durante el procedimiento de preparación de la tableta, por ejemplo durante cualquier etapa de revestimiento con película, o durante el envasado y/o el transporte a una localización deseada. Se desea por tanto preparar una tableta de flurbiprofeno que presente propiedades de dureza satisfactorias (como se demuestra por su resistencia al aplastamiento) pero asimismo características de desintegración y de disolución ventajosas. Es asimismo importante que la tableta se pueda preparar mediante un procedimiento relativamente económico y fácil, y que sea estable en almacenamiento.

Es de una importancia clave para un procedimiento de preparación a gran escala que la especificación de las tabletas producidas, p.ej. el peso y el tiempo de desintegración de la tableta no cambie de manera importante en cualquier momento durante el procedimiento de producción. Por lo tanto, en cualquier procedimiento de producción de tabletas a gran escala, es importante vigilar continuamente las características de las tabletas que se están produciendo. Durante la operación de producción, se realizan regularmente ensayos para confirmar que medidas tales como el tiempo de desintegración, la dureza de las tabletas y el peso de las tabletas se mantienen todas dentro de una especificación estrechamente definida. Éstas y otras características se puede hacer que varíen mediante factores tales como el tamaño de partículas de los ingredientes alimentados a las matrices de la máquina de formación de tabletas o mediante las condiciones de humedad encontradas durante el procedimiento de mezcla y formación de tabletas. Han de tomarse medidas apropiadas en el procedimiento de preparación para mantener las tabletas producidas dentro de la especificación deseada.

Como ejemplo de variabilidad, se pueden preparar gránulos de flurbiprofeno con uno o más excipientes mediante un procedimiento de granulación convencional, se secan y a continuación se tamizan para eliminar las partículas más gruesas. Sin embargo, existe todavía un margen de tamaños de partículas que varía desde un material fino hasta el tamaño de partículas más grueso permitido por el tamiz. Aunque se tomen medidas para asegurar que se alimenta la misma mezcla de partículas a cada matriz de la máquina de formación de partículas, algunas veces se encuentra que un lote de material alimentado a las matrices presenta un tamaño medio de partículas inferior al de otro lote, o que el material dentro del mismo lote alimentado a las matrices en un momento es diferente al alimentado a las matrices en otro momento del procedimiento. Variaciones tales como éstas es probable que proporcionen cambios muy pequeños en el peso de las tabletas, en la dureza y en las propiedades de desintegración etc. de las tabletas producidas a partir de dichos lotes. Por lo tanto, con el fin de mantener las tabletas dentro de su especificación, pueden ser necesarios ligeros ajustes en el procedimiento de formación de tabletas. Un medio de asegurar esto consiste en aumentar o reducir la presión de compactación de la máquina de formación de tabletas.

Anteriormente, sin embargo, se ha encontrado que un ligero aumento de la presión de compactación en la formación de tabletas para una tableta de flurbiprofeno puede conducir a un aumento importante del tiempo de desintegración de la tableta resultante. Es por consiguiente importante producir una composición de flurbiprofeno que muestre propiedades bastante constantes en un margen de presiones de compactación, de tal modo que la presión de compactación se pueda elevar o reducir según se desee para mantener la tableta resultante dentro de una especificación estrechamente definida.

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Es conocida la manera de combinar flurbiprofeno con materiales de azúcar y/o con materiales de almidón como vehículo compresible (en particular lactosa y almidón de maíz (o almidón de grano)) en formulaciones convertidas en tabletas. Se han dado a conocer ya en la técnica ejemplos particulares de tabletas de flurbiprofeno. Por ejemplo, la patente de los EE.UU. Nº 4.443.476, la solicitud de patente europea Nº 068.838A, la solicitud de patente de GB
Nº 2.111.493A y el documento WO 92/04.018, todos ellos dan a conocer ejemplos específicos de combinar flurbiprofeno o una sal o enantiómeros del mismo con lactosa y almidón de maíz (o almidón de grano) como vehículo compresible en una formulación convertida en tabletas.

Se desea una tableta de flurbiprofeno mejorada que combine particularmente propiedades de dureza satisfactoria con propiedades de desintegración rápida, de tal modo que sea particularmente idónea para el tratamiento de afecciones dolorosas tan rápidamente como sea posible.

Se ha propuesto mezclar fármacos antiinflamatorios no esteroideos tales como ibuprofeno con una amplia diversidad de excipientes. Por ejemplo, el documento WO 89/02.266 da a conocer la formación de gránulos para la producción de tabletas que comprende del 50 al 85% en p/p de ibuprofeno, del 1 al 5% en p/p de un desintegrante del tipo de celulosa que es una carboximetilcelulosa alcalina (sódica) internamente reticulada, del 10 al 25% en p/p de almidón pregelatinizado y del 6 al 18% en p/p de celulosa microcristalina. Sin embargo, la enseñanza con respecto a la formación de tabletas del fármaco ibuprofeno a altas dosis no se puede aplicar al presente caso, en el que las dosificaciones unitarias son generalmente mucho más pequeñas.

Además, el documento WO 92/04.018 da a conocer en general que las formas de administración sólidas que comprenden los enantiómeros de flurbiprofeno o el pseudo-racemato de flurbiprofeno (cantidades iguales de los enantiómeros R(-)- y S(+)-flurbiprofeno previamente separados) pueden contener del 20 al 80% de materiales de carga que incluyen, entre otras cosas, almidón, lactosa, glucosa, manitol, carbonato de calcio, fosfato de calcio, celulosa y otros similares. Se puede añadir asimismo un agente de desintegración en una cantidad del 2 al 10% incluyendo carboximetil-almidón, carboximetil-celulosa, polivinilpirrolidona y gel de sílice. Se da a conocer que los polvos se pueden mezclar en estado seco y posteriormente se granulan en estado húmedo con un agente ligante antes de la compresión para formar tabletas. Se proporcionan ejemplos de composiciones de tabletas en las que el pseudo-racemato de flurbiprofeno se combina con un vehículo compresible que comprende ya sea una mezcla de lactosa y almidón de maíz (el vehículo compresible está presente en una proporción mayor que el 50% de la formulación), o de celulosa microcristalina y gelatina (constituyendo el vehículo compresible una proporción menor que el 25% en peso de la mezcla). Sin embargo, éste no proporciona ninguna enseñanza de que se puedan conseguir resistencias al aplastamiento y tiempos de desintegración mejorados de las tabletas de flurbiprofeno mediante una combinación particular de componentes compresibles de acuerdo con la presente invención.

Los solicitantes han encontrado ahora que incorporando flurbiprofeno o una sal del mismo en una cantidad del 1 al 50% en p/p de la composición con una mezcla particularmente seleccionada de materiales (tal como se define en la presente memoria) como material vehículo compresible, los presentes solicitantes han sido capaces de formular una tableta resistente que presenta buenas propiedades de desintegración en un margen de presiones de compactación y que es susceptible de una producción a gran escala permitiendo una flexibilidad en el procedimiento de producción de tabletas.

De acuerdo con ello, la presente invención proporciona una composición de tableta comprimida homogénea de liberación rápida que comprende:

i): del 1 al 50% en peso de flurbiprofeno o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y

ii): del 50 al 99% en peso de un material vehículo compresible que comprende un desintegrante y un componente compresible seleccionado entre un componente de azúcar, un componente de almidón y un componente de metal alcalinotérreo;

caracterizada porque el material vehículo compresible comprende además celulosa microcristalina presente en una relación con dicho componente compresible de 1:4 a 4:1 partes en peso;

y caracterizada adicionalmente porque la resistencia al aplastamiento de la tableta tal como se mide mediante un medidor de dureza Schleuniger se encuentra en el margen de 5 a 15 kgf y porque el tiempo medio de desintegración de acuerdo con la European Pharmacopoeia, 1986, Ref. V.5.1.1 (actualizada en 1997) es inferior a 10 minutos.

Las tabletas de acuerdo con la presente invención presentan asimismo propiedades de disolución ventajosas. Esto se puede observar por el tiempo necesario para que un cierto porcentaje del flurbiprofeno se disuelva en un medio acuosa tamponado en el Ensayo de Disolución establecido en la USP 23 (Edición de 1995) Dissolution Apparatus 2 (p690). Los tiempos necesarios para que el 50% (T_{50}) y el 80% (T_{80}) del ibuprofeno se disuelva constituyen indicaciones de propiedades de disolución valiosas. Los presentes solicitantes prefieren medir el % de fármaco disuelto en el medio de disolución después de periodos de tiempo fijos, p.ej. después de cualquiera de los periodos de tiempo de 10, 20, 30, 45 y 60 minutos, que indican también propiedades de disolución valiosas.

La celulosa microcristalina es un material cristalino conocido por sus características de compresibilidad y desintegración. Sin embargo, no se ha propuesto con anterioridad que cuando se combina con un componente compresible como se ha definido anteriormente, se produciría una tableta de flurbiprofeno que presenta dichas propiedades valiosas. En particular, se puede mantener una resistencia al aplastamiento deseable en un amplio margen de presiones de compresión que la que se podría esperar en ausencia de la mezcla.

Un rasgo distintivo particularmente preferido de la invención consiste en que las composiciones de tabletas preferidas mantienen un tiempo de desintegración inferior a 10 minutos en toda gama de valores de resistencia al aplastamiento en el margen de 5 a 15 kgf. La composición de acuerdo con la presente invención es asimismo suficientemente flexible para que las mismas proporciones de excipientes puedan hacer frente a una diversidad de dosificaciones de flurbiprofeno. Por ejemplo, si se requiere una dosis superior en comparación con cualquier dosis dada, ésta se puede conseguir de dos o más maneras. En un procedimiento, todos los ingredientes de la dosis dada se pueden multiplicar según se requiera para proporcionar la dosis mayor, p.ej. se alimenta el doble de la cantidad de ingredientes a las matrices para aumentar la dosis de 6,25 mg a 12,5 mg, lo cual proporcionará una tableta con el doble de peso. En otro procedimiento, se puede mantener el peso global de la tableta al mismo valor, y se reduce la cantidad de material vehículo compresible para hacer frente al aumento del contenido de fármaco mientras que se mantienen las proporciones de celulosa microcristalina con respecto al componente compresible en sustancialmente la misma relación. Constituye una ventaja adicional que se puedan preparar tabletas de diferentes formas con propiedades de disolución aceptables.

Además de presentar propiedades valiosas de resistencia al aplastamiento, desintegración y disolución, la composición convertida en tabletas satisface asimismo el requisito fundamental en la formación de tabletas de no adherirse a los troqueles de formación de tabletas. Asimismo, no está sujeta a una "decapitación" (separación de un lado de la tableta después de la compactación). Las tabletas se pueden preparar mediante un procedimiento relativamente fácil de combinar todos los ingredientes y comprimirlos para formar tabletas. Esto no requiere tratamientos particulares de ninguno de los ingredientes ni mantener ciertos materiales en capas separadas. Es de particularmente ventajoso que dichas tabletas se puedan producir en máquinas de formación de tabletas de alta velocidad.

El flurbiprofeno puede encontrarse en forma de flurbiprofeno racémico, en forma de enantiómeros sustancialmente puros, S(+)-flurbiprofeno y R(-)-flurbiprofeno, o en forma de una mezcla de los enantiómeros. El flurbiprofeno puede estar presente asimismo en forma de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de metal alcalino, p.ej. de sodio o de potasio; una sal de metal alcalinotérreo, p.ej. de calcio o de magnesio; una sal metálica, p.ej. de aluminio; una sal de aminoácido, p.ej. de lisina o de arginina; o una sal de amina, p.ej. de meglumina. Se prefieren las sales solubles. Con la mayor preferencia, el flurbiprofeno o la sal sódica del mismo, ya sea en forma del racemato o en forma de uno de los enantiómeros (especialmente S(+)-flurbiprofeno), se emplea en una tableta de acuerdo con la presente invención. Con la mayor preferencia, se utiliza flurbiprofeno racémico.

El tamaño de partículas del ibuprofeno o de la sal del mismo deberá ser tal, que facilite el procedimiento de preparación. Con preferencia, el tamaño medio de partículas se encuentra en el margen de 5 a 1.000 \mum, con preferencia de 50 a 600 \mum. El flurbiprofeno puede estar presente ya sea en forma de un material cristalino que presenta dicho tamaño de partículas o se puede someter a una etapa de pregranulación con excipientes para producir gránulos que son susceptibles de fluir libremente y de compresión, que presentan un tamaño medio de partículas en dicho margen.

El flurbiprofeno o la sal del mismo constituye el único ingrediente activo de la composición y está presente en una proporción del 1 al 50% en peso, con preferencia en una proporción del 2 al 30% en peso, con mayor preferencia del 2 al 24% en peso y con la mayor preferencia del 2,5 al 20% en peso de una composición de acuerdo con la presente invención. Las composiciones de tabletas particularmente preferidas comprenden del 2 al 30% en peso de flurbiprofeno o de una sal del mismo soluble, especialmente del 2,5 al 20% en peso de flurbiprofeno racémico.

Las dosificaciones unitarias pueden comprender flurbiprofeno o una sal del mismo para proporcionar una dosis equivalente de flurbiprofeno en el margen de 5 a 400 mg, p.ej. 5 mg, 6,25 mg, 8,75 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg o incluso 400 mg. Se podría esperar que la dosis de cada enantiómero se redujese hasta la mitad de la dosis de flurbiprofeno racémico para conseguir el efecto terapéutico deseado. Las dosis unitarias se pueden administrar en forma de una tableta única o en forma de varias tabletas, según se desee. Se considera que el flurbiprofeno o su sal sea el único ingrediente activo presente, ya que la presencia de otros ingredientes activos afectaría a las propiedades de la tableta.

La composición de tableta comprende del 50 al 99% en p/p de un material vehículo compresible, con preferencia del 60 al 95% en p/p y con mayor preferencia del 70 al 92% en p/p de material vehículo compresible. La relación de flurbiprofeno o de una sal del mismo al material vehículo compresible se encuentra adecuadamente en el margen de 1:1 a 1:40 partes en peso, con preferencia de 1:1 a 1:32 y con mayor preferencia de 1:1 a 1:10 partes en peso.

El material vehículo compresible es idóneo para una combinación con flurbiprofeno para proporcionar una tableta que presenta suficiente dureza, pero que presenta propiedades de desintegración relativamente rápidas que no varían significativamente en un margen de presiones de compresión. El material vehículo compresible comprende una mezcla de:

(a) un desintegrante;

(b) celulosa microcristalina; y

(c) un componente compresible seleccionado entre un componente de azúcar, un componente de almidón y un componente de metal alcalinotérreo, o una mezcla de los mismos, de tal modo que la relación de celulosa microcristalina a dicho material compresible se encuentre en el margen de 1:4 a 4:1 partes en peso.

El componente compresible puede ser soluble o insoluble en agua. El componente compresible puede comprender una pluralidad de materiales seleccionados entre un componente de azúcar, un componente de almidón o un componente de metal alcalinotérreo. Con preferencia, sin embargo, se seleccionan uno, dos o tres materiales entre cualesquiera de dichas clases particulares de materiales. Además, con preferencia se selecciona un único material como componente compresible.

El componente de azúcar puede comprender diversas formas de azúcares, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, lactosa, sacarosa, dextrosa, dextrina, ciclodextrina, maltodextrina o alcoholes de azúcar, incluyendo manitol, sorbitol, xilitol, o mezclas de los mismos. Con preferencia, se selecciona un único material de los anteriormente relacionados como componente de azúcar, con mayor preferencia lactosa. Ejemplos no limitativos del componente de almidón incluyen almidón de maíz, almidón de patata, almidón de grano, almidón de trigo o almidón pregelatinizado. Con preferencia, se selecciona un único material como componente de almidón, con la mayor preferencia, almidón de maíz. El componente de metal alcalinotérreo puede incluir materiales compresibles de calcio o de magnesio incluyendo sulfato de calcio, carbonato de calcio, compuestos de fosfato de calcio tales como difosfato de calcio, fosfato de tricalcio y fosfato de dicalcio, así como sulfato de magnesio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio e hidróxido de magnesio o mezclas de los mismos. Otros materiales serán asimismo conocidos para la persona experta en la materia. Se prefieren los compuestos de fosfato de calcio, especialmente un único material seleccionado entre los compuestos de fosfato anteriormente relacionados, especialmente fosfato de dicalcio y fosfato de tricalcio.

Un componente compresible especialmente preferido es la lactosa.

La relación de celulosa microcristalina a dicho componente compresible se encuentra en el margen de 1:4 a 4:1 partes en peso, con preferencia de 4:1 a 1:2 partes en peso, con mayor preferencia de 2:1 a 1:2 partes en peso, especialmente de 1:1 a 1:2 partes en peso. En composiciones particularmente preferidas, la relación de celulosa microcristalina a dicho componente compresible se encuentra en el margen de 1:1 a 1:1,5 partes en peso.

De acuerdo con la presente invención, una tableta comprende adecuadamente del 20 al 60% en p/p de celulosa microcristalina, con preferencia del 20 al 50% en p/p, con mayor preferencia del 25 al 40% en p/p de celulosa microcristalina. Adecuadamente, una tableta comprende del 10 al 60% en p/p de un componente compresible tal como se define en la presente memoria, con preferencia del 15 al 50%, con mayor preferencia del 30 al 50% en p/p.

El material vehículo compresible de acuerdo con la presente invención comprende asimismo un desintegrante de tabletas. Ejemplos de componentes de desintegración incluyen uno o más de los siguentes: polivinilpirrolidona reticulada, almidón y sus derivados, almidón-glicolato de sodio, ácido algínico, metil-celulosa, hidroximetil-celulosa, celulosa de madera, croscarmellosa sódica y silicato de magnesio y aluminio. Con preferencia se emplea croscarmellosa sódica de acuerdo con la presente invención. Dichos agentes de desintegración se utilizan adecuadamente en una proporción del 1 al 12% en p/p, con preferencia del 3 al 10% en p/p, con mayor preferencia del 5 al 8% en p/p de la tableta.

Una tableta preferida de acuerdo con la presente invención comprende.

i) del 1 al 25% en peso de flurbiprofeno o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y

ii) del 75 al 99% en peso de un material vehículo compresible que comprende un desintegrante y un componente de azúcar como componente compresible,

caracterizada porque el material vehículo compresible comprende adicionalmente celulosa microcristalina presente en una relación con dicho componente compresible de 1:2 a 2:1 partes en peso;

y caracterizada adicionalmente porque la resistencia al aplastamiento de la tableta se encuentra en el margen de 5 a 15 kgf y porque el tiempo de desintegración es inferior a 10 minutos.

El material vehículo compresible puede comprender materiales diluyentes adicionales bien conocidos para las personas expertas en la materia, incluyendo otros materiales de celulosa según sea apropiado. Con preferencia, sin embargo, el material vehículo compresible consiste esencialmente en una mezcla de un desintegrante, celulosa microcristalina y un único componente compresible seleccionado entre un componente de azúcar, un componente de almidón o un componente de fosfato, con la mayor preferencia lactosa. Con la mayor preferencia, el material vehículo compresible consiste esencialmente en croscarmellosa sódica como desintegrante y celulosa microcristalina junto con lactosa como componente compresible.

Si es conveniente, la tableta de acuerdo con la presente invención puede incluir opcionalmente hasta el 20% en p/p de excipientes de formulación. Así, ésta puede incluir opcionalmente un lubricante de tabletas. Se pueden emplear lubricantes tales como ácido esteárico, lauril-sulfato de sodio, polietilenglicol, un aceite vegetal hidrogenado, estearato de calcio, estearil-fumarato de sodio o estearato de magnesio, en una proporción del 0,1 al 5% en p/p, con preferencia del 0,5 al 2% en p/p de la tableta. Adicionalmente, las tabletas pueden incluir asimismo hasta el 4% en peso de un coadyuvante de fluidez tal como talco o dióxido de silicio coloidal (con preferencia del 0,5 al 2,0% en peso de la tableta). Si el flurbiprofeno se pregranula antes de la formación de tabletas, la composición de tableta puede contener asimismo excipientes de formulación útiles en el procedimiento de pregranulación, tales como un ligante (p.ej. polivinilpirrolidona). Se pueden utilizar otros ingredientes de formulación según se desee dentro de los conocimientos de la persona experta en la materia, por ejemplo con referencia a las Pharmaceutical Sciences de Remington.

Una tableta preferida consiste esencialmente en el flurbiprofeno o una sal del mismo y el material vehículo compresible dentro de los límites que se definen en la presente memoria. Además, con preferencia la composición de tableta no contiene componentes adicionales.

Una tableta de acuerdo con la presente invención se puede revestir, p.ej. con un revestimiento convencional de azúcar o película que presenta un efecto mínimo sobre el tiempo de desintegración. Una tableta preferida de la presente invención se reviste con película, tal como rociando las tabletas con una solución que comprende hidroxipropil-metilcelulosa.

Una tableta producida de acuerdo con la presente invención se puede comprimir para que presente una resistencia al aplastamiento en el margen de 5 a 15 kgf, con mayor preferencia de 6 a 12 kgf. Esto se puede conseguir, por ejemplo, utilizando una máquina de formación de tabletas de troquel único estándar o una máquina de formación de tabletas giratoria que presenta fuerzas de compresión convencionales (p.ej. en el margen de 100 a 200 MPa).

Se apreciará por la persona experta en la materia, que debido a los diferentes excipientes utilizados en la tableta y variando las cantidades de los mismos, para una presión de compresión, diferentes tabletas pueden presentar diferentes resistencias al aplastamiento y tiempos de desintegración. Las formas de dosificación preferidas presentan una resistencia al aplastamiento de 5 a 15 kgf y un tiempo de desintegración inferior a 10 minutos con una fuerza de compresión por encima de 80 MPa. Composiciones más preferidas presentan una resistencia al aplastamiento de 5 a 15 kgf y un tiempo de desintegración inferior a 10 minutos cuando se comprimen con una fuerza de compresión en el margen de 100 a 200 MPa, especialmente de 100 a 150 MPa, tal como mediante una máquina de formación de tabletas estándar, p.ej. una máquina de formación de tabletas giratoria. Dichas presiones de compresión incluyen 110 MPa, 120 MPa y 130 MPa. Las tabletas especialmente preferidas presentan una resistencia al aplastamiento de 5 a 10 kgf y un tiempo de desintegración inferior a 10 minutos cuando se comprimen a todas las presiones en el margen de 100 a 200 MPa.

El tiempo de desintegración de la tableta formada de acuerdo con la presente invención es inferior a 10 minutos. Un tiempo de desintegración preferido es inferior a 6 minutos (p.ej. de 1 a 6 minutos), con mayor preferencia inferior a 5 minutos (p.ej. de 1 a 5 minutos).

En composiciones de tabletas preferidas de acuerdo con la presente invención, los tiempos de disolución T_{50} y T_{80} (anteriormente definidos) son inferiores a 30 minutos. Con preferencia, el T_{80} es inferior a 20 minutos, con la mayor preferencia inferior a 10 minutos. Con preferencia el T_{50} es inferior a 20 minutos, con mayor preferencia inferior a 10 minutos y con la mayor preferencia inferior a 8 minutos. Típicamente, en dichas composiciones una proporción mayor que el 70% en p/p, con mayor preferencia mayor que el 75% en p/p y con la mayor preferencia mayor que el 85% del flurbiprofeno o la sal del mismo se disuelve en el plazo de 20 minutos, con mayor preferencia en el plazo de 10 minutos.

Las tabletas formadas de acuerdo con la presente invención se preparan por compresión. El flurbiprofeno o la sal del mismo se combina con el material vehículo compresible y con cualesquiera otros ingredientes opcionales añadidos y se comprimen para formar una tableta. Las máquinas de formación de tabletas trabajan típicamente en un margen de fuerzas de compresión de 100 a 200 MPa, incluyendo de 100 a 140 MPa. Las tabletas se pueden preparar, ya sea mezclando una forma de polvo de los ingredientes entre sí y a continuación comprimiendo directamente la mezcla para formar tabletas, o llevando a cabo una etapa de pregranulación en la que el flurbiprofeno se mezcla con uno o más de los excipientes (p.ej. un desintegrante y/o un vehículo compresible) y se conforman en gránulos antes de combinarse con los otros ingredientes necesarios y se comprimen para formar tabletas. Se prefiere que el flurbiprofeno y el material vehículo compresible se mezclen íntimamente para formar una mezcla homogénea de los ingredientes de las tabletas.

Por lo tanto, se proporciona un procedimiento para preparar una composición de tableta comprimida homogénea que comprende:

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y caracterizada adicionalmente porque la resistencia al aplastamiento de la tableta se encuentra en el margen de 5 a 15 kgf y porque el tiempo de desintegración es inferior a 10 minutos

que comprende combinar los ingredientes definidos en los apartados (i) y (ii) anteriores, opcionalmente con otros ingredientes de formación de tabletas para formar una mezcla homogénea seguido de una compresión para formar tabletas.

Así, las formas de dosificación se pueden formar tamizando los ingredientes en polvo que se introducen en un recipiente y mezclando a continuación todos los ingredientes para preparar una mezcla homogénea. La mezcla se puede alimentar a continuación directamente a una máquina de formación de tabletas para una compresión directa para formar tabletas.

Adicionalmente, puede haber una etapa de pregranulación antes de la formación de tabletas en la que se preparan gránulos de flurbiprofeno mediante una granulación en estado húmedo. El flurbiprofeno y una porción de, o todo el componente compresible, incluyendo opcionalmente una porción de, o todo el desintegrante, se alimenta a una máquina de granulación convencional. Se añade a la mezcla en la máquina de granulación un líquido de granulación que contiene una solución de un ligante, por ejemplo polivinilpirrolidona, en un disolvente tal como alcohol metilado industrial o un disolvente alcohólico adecuado, p.ej. un alcohol C_{1-10}, especialmente isopropanol. Con preferencia, el flurbiprofeno se conforma en gránulos solamente con el material vehículo compresible en presencia de un disolvente inerte. Después de mezclarse hasta que se alcanza el tamaño medio de partículas deseado, los gránulos se secan. El material granulado se tamiza para eliminar las partículas más gruesas y a continuación se mezcla con otros excipientes según sea necesario, incluyendo cualquier porción remanente del excipiente compresible y se comprime para formar tabletas de acuerdo con la presente invención.

En su utilización terapéutica, las tabletas de la presente invención se administran por vía oral. El flurbiprofeno y sus sales son principalmente agentes antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos. Las tabletas de la presente invención están indicadas para su utilización en el tratamiento de usos terapéuticos orales para los cuales es conocido que el flurbiprofeno es eficaz, incluyendo dolor de ligero a moderado, dolor de cabeza, dismenorrea, dolor postoperatorio, gota, dolor de espalda, pirexia, enfermedad reumatoide, osteoartritis, enfermedad artrítica, espondilitis anquilosante, trastornos musculoesqueléticos agudos y para el alivio de afecciones dolorosas tales como migraña, dolores de cabeza, dolores de espalda, dolor dental, neuralgia, dolor por cáncer y el dolor debido a torceduras y sobrecargas musculares. Las tabletas de acuerdo con la presente invención se administran usualmente al paciente de acuerdo con el tratamiento terapéutico deseado y se encontrará dentro de los conocimientos de cualquier médico que prescribe medicamentos (como se evidencia por los MIMs) o farmacéutico según sea apropiado o tal como se indica en el prospecto. El flurbiprofeno se puede administrar generalmente hasta un máximo diario de 600 mg, aunque es más usual una dosis máxima diaria de 300 mg, p.ej. de 5 a 300 mg. Además de su utilización por prescripción médica, se considera asimismo su utilización sin prescripción médica. Se puede administrar adecuadamente en una, dos o tres dosis durante el día a intervalos apropiados para la mayoría de las indicaciones, pero puede ser apropiada una dosificación más frecuente para tratar algunas afecciones.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para obtener un comienzo rápido de respuesta analgésica y/o antipirética que comprende la administración de una composición de tableta comprimida homogénea de liberación rápida que comprende:

La preparación de tabletas comprimidas a partir de formulaciones de la presente invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos. En los Ejemplos, el flurbiprofeno y la sal de sodio del mismo están disponibles de la entidad Knoll Pharmaceuticals, Nottingham, GB; la celulosa microcristalina está disponible de la entidad FMC Corporation, Bruselas, BE con el nombre comercial de Avicel PH101; la croscarmellosa sódica está disponible de la entidad FMC Corporation, Bruselas, BE con el nombre comercial de Ac-Di-Sol; el dióxido de silicio coloidal está disponible de la entidad Degussa, Francfort, DE con el nombre comercial de Aerosil 300; la polivinilpirrolidona está disponible de la entidad ISP, Guildford, GB con el nombre comercial de Plasdone K29-32; el almidón-glicolato de sodio está disponible de la entidad Edward Mendell, Reigate, GB con el nombre comercial de Explotab y el fosfato de tricalcio está disponible de la entidad Albright and Wilson, Warley, GB.

A. Procedimiento de preparación de tabletas en los Ejemplos Ilustrativos

Las tabletas se prepararon alimentando el flurbiprofeno o la sal de sodio del mismo, la celulosa microcristalina, el componente compresible (lactosa/almidón de maíz/fosfato de tricalcio) y el desintegrante (croscarmellosa sódica) a una máquina de pregranulación convencional para formar una mezcla de polvos homogénea. Una solución de granulación de polivinilpirrolidona disuelta en alcohol isopropílico se alimentó a la mezcla de polvos y la conjunto se mezcló hasta que se formó un producto granular satisfactorio. Los gránulos se secaron y a continuación se tamizaron hasta un tamaño medio de partículas de 522 \mum para eliminar los gránulos más gruesos. Se mezclaron estearato de magnesio y dióxido de silicio coloidal con los gránulos de flurbiprofeno durante 3 a 5 minutos. La mezcla se alimentó seguidamente a una máquina de formación de tabletas convencional y se conformó en tabletas con fuerzas de compresión en el margen de 100 a 200 MPa.

B. Medición de las propiedades de las tabletas preparadas en los Ejemplos

Utilizando un simulador de compactación, las tabletas se comprimieron en un margen de fuerzas de compresión. Se tomaron mediciones de resistencia al aplastamiento (kgf) y de tiempo de desintegración (segundos) y se trazaron curvas de ajuste óptimo representando gráficamente la resistencia al aplastamiento en función de la presión de compactación, y el tiempo de desintegración en función de la presión de compactación.

Para los Ejemplos 1 a 6, las figuras proporcionadas representan todo el margen de resistencias al aplastamiento y todo el margen de tiempos de desintegración para las tabletas producidas con todas las fuerzas de compresión en el margen de 100 a 150 MPa. Para los Ejemplos 7 a 12, los valores de la resistencia al aplastamiento y de los tiempos de desintegración proporcionados se leen a partir de las curvas de ajuste óptimo con fuerzas de compresión de 150 MPa y 200 MPa, respectivamente.

1. Resistencia al aplastamiento (kgf)

La resistencia al aplastamiento es una medida de la dureza de una tableta. Se midió registrando la resistencia de aplastamiento diametral cuando se rompía la tableta mediante las mordazas motorizadas de un aparato medidor de resistencias de aplastamiento Schleuniger. Se miden las resistencias de aplastamiento de cinco tabletas preparadas con cada formulación de los Ejemplos.

2. Tiempo de desintegración (segundos)

El tiempo de desintegración se midió utilizando el procedimiento de desintegración descrito en la European Pharmacopoeia 1986, Ref. V.5.1.1 (actualizada en 1995) utilizando agua del grifo (pH aproximadamente 7) como el líquido. El procedimiento proporciona el tiempo durante el cual se habían desintegrado todas las seis tabletas preparadas con cada formulación de los Ejemplos.

3. Tiempos de disolución (segundos)

La disolución de las tabletas preparadas de acuerdo con los Ejemplos 7 a 12 y el Ejemplo comparativo se midió tal como se establece en la USP 23 (Edición de 1995) Dissolution Apparatus 2 (página 690). Se proporciona el % medio disuelto después de 10, 20, 30, 45 y 60 minutos para cada una de dichas tabletas.

C. Tabletas de los Ejemplos y propiedades de las mismas

Los % se expresan en % en peso de la tableta.

Se prepararon tabletas a partir de los ingredientes relacionados en cada Ejemplo tal como se describe bajo el título A anterior (Procedimiento de preparación de tabletas en los Ejemplos Ilustrativos) y la resistencia al aplastamiento, el tiempo de desintegración y el tiempo de disolución se midieron tal como se describe bajo el título B anterior (Medición de las propiedades de las tabletas preparadas en los Ejemplos).

Ejemplos 1 y 2

Ingredientes	Ejemplo 1	Ejemplo 2
Contenido de fármaco por tableta (mg)	5,0 mg	6,25 mg
Peso de la tableta (mg)	170 mg	170 mg
Flurbiprofeno racémico	2,9%	3,6%
Celulosa microcristalina	37,9%	37,5%
Lactosa	47,4%	47,1%
Croscarmellosa sódica	5,0%	5,0%
Polivinilpirrolidona	5,0%	5,0%
Dióxido de silicio coloidal	1,0%	1,0%
Estearato de magnesio	0,8%	0,8%

Propiedades de la tableta	Ejemplo 1
Margen de resistencia al aplastamiento (kgf)	7-9
Tiempo de desintegración (s)	60-140

Ejemplos 3 y 4

Ingredientes	Ejemplo 3	Ejemplo 4
Contenido de fármaco por tableta (mg)	25 mg	50 mg
Peso del núcleo de la tableta (mg)	170 mg	260 mg
Flurbiprofeno racémico	14,7%	19,2%
Celulosa microcristalina	32,1%	30,6%
Lactosa	41,5%	37,4%
Croscarmellosa sódica	5,0%	6,0%
Polivinilpirrolidona	5,0%	5,0%
Dióxido de silicio coloidal	1,0%	1,0%
Estearato de magnesio	0,7%	0,8%

Propiedades de la tableta	Ejemplo 3	Ejemplo 4
Margen de resistencia al aplastamiento (kgf)	5-8	5-10
Tiempo de desintegración (s)	60-120	70-140

Los Ejemplos 1 a 3 se revistieron con un revestimiento de película aplicada de acuerdo con una tecnología revestimiento de película para tabletas convencional que comprende:

Opaspray blanco M-1-7111B (1,1 mg por tableta), polvos de talco (0,7 mg por tableta), hidroxiporpilmetilcelulosa 2910 USP 606 (3,3 mg por tableta).

Los Ejemplos 1 a 3 que tienen un revestimiento de película presentaron también una resistencia al aplastamiento en el margen de 5 a 15 kgf y un tiempo de desintegración inferior a 10 minutos.

Ejemplos 5 y 6

Ingredientes	Ejemplo 5	Ejemplo 6
Contenido de fármaco por tableta (mg)	50 mg	100 mg
Peso de la tableta (mg)	500 mg	500 mg
Flurbiprofeno racémico	10,0%	20,0%
Celulosa microcristalina	33,3%	27,5%
Lactosa	45,0%	40,8%
Croscarmellosa sódica	5,0%	5,0%
Polivinilpirrolidona	5,0%	5,0%
Dióxido de silicio coloidal	1,0%	1,0%
Estearato de magnesio	0,7%	0,7%

Propiedades de la tableta	Ejemplo 5	Ejemplo 6
Margen de resistencia al aplastamiento (kgf)	16-21	- (sin datos disponibles)
Tiempo de desintegración (s)	100-240	70-140

Ejemplos 7 y 8

Ingredientes	Ejemplo 7	Ejemplo 8
Contenido de fármaco por tableta (mg)	25 mg	25 mg
Peso de la tableta (mg)	170 mg	170 mg
Flurbiprofeno racémico	14,7%	14,7%
Celulosa microcristalina	32,1%	58,9%
Polivinilpirrolidona	5,0%	5,0%
Croscarmellosa sódica	5,0%	5,0%
Almidón de maíz	41,5%	14,7%
Estearato de magnesio	0,7%	0,7%
Dióxido de silicio coloidal	1,0%	1,0%

Propiedades de la tableta	Ejemplo 7
Fuerza de compresión (MPa)	150	200
Resistencia al aplastamiento (kgf)	7,8	9,8
Tiempo de desintegración (s)	47	64

Propiedades de la tableta	Ejemplo 8
Fuerza de compresión (MPa)	150	200
Resistencia al aplastamiento (kgf)	7	8,5
Tiempo de desintegración (s)	46	74

Ejemplos 9 y 10

Ingredientes	Ejemplo 9	Ejemplo 10
Contenido de fármaco por tableta (mg)	25 mg	25 mg
Peso de la tableta (mg)	170 mg	170 mg
Flurbiprofeno racémico	14,7%	14,7%
Celulosa microcristalina	32,1%	32,1%
Polivinilpirrolidona	5,0%	5,0%
Croscarmellosa sódica	8,0%	-
Almidón-glicolato de sodio	-	8,0%
Lactosa	38,5%	38,5%
Estearato de magnesio	0,7%	0,7%
Dióxido de silicio coloidal	1,0%	1,0%

Propiedades de la tableta	Ejemplo 9
Fuerza de compresión (MPa)	150	200
Resistencia al aplastamiento (kgf)	8,1	9,6
Tiempo de desintegración (s)	132	185

Propiedades de la tableta	Ejemplo 10
Fuerza de compresión (MPa)	150	200
Resistencia al aplastamiento (kgf)	8,4	10,1
Tiempo de desintegración (s)	155	254

Ejemplos 11 y 12

Ingredientes	Ejemplo 11	Ejemplo 12
Contenido de fármaco por tableta(mg)	25 mg	31 mg
Peso de la tableta (mg)	170 mg	176 mg
Flurbiprofeno racémico	14,7%	-
Flurbiprofeno racémico (sal de Na)	-	17,6%
Celulosa microcristalina	36,8%	31,0%
Polivinilpirrolidona	5,0%	4,8%
Croscarmellosa sódica	5,0%	4,8%
Fosfato de tricalcio	36,8%	-
Lactosa	-	40,1%
Estearato de magnesio	0,7%	0,7%
Óxido de silicio coloidal	1,0%	1,0%

Propiedades de la tableta	Ejemplo 11
Fuerza de compresión (MPa)	150	200
Resistencia al aplastamiento (kgf)	6,8	8,5
Tiempo de desintegración (s)	90	153

Propiedades de la tableta	Ejemplo 12
Fuerza de compresión (MPa)	150	200
Resistencia al aplastamiento (kgf)	7,3	9,5
Tiempo de desintegración (s)	160	259

Se puede observar que todos los Ejemplos ilustrativos presentan buenos valores para la resistencia al aplastamiento y asimismo tiempos de desintegración relativamente bajos.

Resultados de disolución de los Ejemplos 7 a 12 y del Ejemplo comparativo

El procedimiento de disolución se describe bajo el título B anterior (Medición de las propiedades de las tabletas preparadas en los Ejemplos: Tiempo de disolución).

El Ejemplo comparativo comercialmente disponible (tableta de Cebutid de 50 mg) (sin revestir) contiene como ingredientes principales flurbiprofeno racémico (50 mg) junto con lactosa y almidón de maíz como el vehículo compresible, polivinilpirrolidona como el ligante, estearato de magnesio y ácido esteárico como lubricantes (referencia Dictionnaire Vidal 1997) - peso total de la tableta = 100 mg. En el Ejemplo comparativo, la tableta de flurbiprofeno se preparó de una manera similar a la de los Ejemplos ilustrativos mediante preparación de una mezcla de polvos pregranulada que contenía el flurbiprofeno, el almidón de maíz y la lactosa. Se formó un producto granular granulando con polivinilpirrolidona en un disolvente. Los excipientes para formación de tabletas que comprendían estearato de magnesio y ácido esteárico se mezclaron con los gránulos de flurbiprofeno antes de la compresión para formar tabletas.

El % disuelto de cada una de las formulaciones de los Ejemplos 7 a 12 y del Ejemplo comparativo se muestra en la siguiente tabla. Los % mayores que 100% quedan dentro del 5% de la precisión de calibración del aparato. Las cifras mayores que 95% muestran que se ha disuelto sustancialmente todo el fármaco. Estos resultados muestran una disolución muy buena de las tabletas de acuerdo con la presente invención.

Ejemplo	10 min	20 min	30 min	45 min	60 min
7	96,0%	104,4%	105,7%	106,4%	106,7%
8	96,9%	101,4%	101,9%	101,9%	101,6%
9	100,5%	104,3%	104,4%	104,4%	104,4%
10	95,0%	103,3%	103,4%	103,3%	103,5%
11	78,3%	86,5%	88,7%	91,1%	93,1%
12	89,7%	95,2%	95,4%	95,3%	95,5%
Ejemplo comparativo	17,0%	58,1%	91,0%	99,3%	100,4%

D. Dibujos

En los dibujos:

La Fig. 1 es una representación gráfica de

(1): la resistencia al aplastamiento (kgf) (mostrada por la línea continua) en función de la presión de compactación (MPa), y

(2): el tiempo de desintegración (segundos) (línea de trazos) en función de la presión de compactación (MPa)

para tabletas redondas (7 mm de diámetro) preparadas tal como se describe en el Ejemplo 9.

Se puede observar que la curva de resistencia al aplastamiento (línea continua) muestra un gradiente ventajosamente poco inclinado. La resistencia media al aplastamiento de las tabletas supera 6 kgf por encima de una presión de compactación de 100 MPa. La curva de desintegración (línea de trazos) muestra que los tiempos medios de desintegración son inferiores a 200 segundos a todas las presiones de compactación.

La Fig. 2 es una representación gráfica de

(2): el tiempo de desintegración (segundos) (mostrado por la línea de trazos) en función de la presión de compactación (MPa)

para tabletas redondas (7 mm de diámetro) preparadas tal como se describe en el Ejemplo 10.

Se puede observar que la curva de resistencia al aplastamiento (línea continua) muestra un gradiente ventajosamente poco inclinado. La resistencia media al aplastamiento de las tabletas supera 6 kgf por encima de una presión de compactación de 100 MPa. La curva de desintegración (línea de trazos) muestra que los tiempos medios de desintegración son inferiores a 300 segundos hasta una presión de compactación de 225 MPa.

La Fig. 3 (Ejemplo comparativo) es una representación gráfica del % de fármaco disuelto de

(a): tabletas de acuerdo con la presente invención preparadas tal como se describe en los Ejemplos 9 y 10, y

(b): una tableta de flurbiprofeno comercialmente disponible (Cebutid) (sin revestir) que contiene 50 mg de ibuprofeno racémico preparada tal como se describe en el Ejemplo comparativo anterior.

Puede observarse que sustancialmente todo el flurbiprofeno se disuelve en los Ejemplos ilustrativos 9 y 10 en el plazo de 10 minutos, mientras que los Ejemplos comparativos no se aproximan a dichos valores hasta por lo menos después de 45 minutos.

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La Fig. 4 (Ejemplo comparativo) es una representación gráfica de

(1): la resistencia al aplastamiento (kgf) (mostrada por la línea continua) en función de la presión de compactación (MPa) y

para tabletas redondas (6,5 mm de diámetro) de una tableta de flurbiprofeno comercialmente disponible (Cebutid) (sin revestir) que contiene 50 mg de flurbiprofeno racémico preparada tal como se describe en el Ejemplo comparativo anterior.

Puede observarse que la curva de resistencia media al aplastamiento (línea continua) es inferior a 2,5 kgf incluso a presiones de compactación mayores que 200 MPa. La curva de desintegración (línea de trazos) muestra que los tiempos medios de desintegración son mayores que 800 segundos si se requiere que la resistencia al aplastamiento supere 2 kgf.

Claims

1. Una composición de tableta comprimida homogénea de liberación rápida que comprende:

caracterizada porque el material vehículo compresible comprende adicionalmente celulosa microcristalina presente en una relación con dicho componente compresible de 1:4 a 4:1 partes en peso;

y caracterizada adicionalmente porque la resistencia al aplastamiento de la tableta tal como se mide mediante un medidor de dureza Schleuniger se encuentra en el margen de 5 a 15 kgf y porque el tiempo medio de desintegración medido de acuerdo con la European Pharmacopoeia, 1986, Ref. V.5.1.1 (actualizada en 1997) es inferior a 10 minutos.

2. Una composición de tableta comprimida según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende del 2 al 30% en peso de flurbiprofeno o de una sal soluble del mismo.

3. Una composición de tableta comprimida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque comprende del 2,5 al 20% en peso de flurbiprofeno racémico.

4. Una tableta comprimida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la relación de celulosa microcristalina a dicho componente compresible se encuentra en el margen de 4:1 a 1:2.

5. Una tableta comprimida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la relación de celulosa microcristalina a dicho componente compresible se encuentra en el margen de 1:1 a 1:2.

6. Una tableta comprimida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la resistencia al aplastamiento de la tableta se encuentra en el margen de 5 a 10 kgf cuando se comprime con una fuerza de compresión en el margen de 100 a 150 MPa.

7. Una tableta comprimida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el tiempo de desintegración de la tableta es inferior a 5 minutos cuando se comprime con una fuerza de compresión en el margen de 100 a 150 MPa.

8. Una tableta comprimida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el componente compresible está presente en una proporción del 60 al 95% de la composición y comprende uno o más componentes seleccionados entre lactosa, sacarosa, dextrosa, dextrina, ciclodextrina, maltodextrina, manitol, sorbitol, xilitol, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de trigo, almidón pregelatinizado, sulfato de calcio, carbonato de calcio, compuestos de fosfato de calcio, sulfato de magnesio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio e hidróxido de magnesio.

9. Una tableta comprimida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el componente compresible comprende lactosa, fosfato de tricalcio y almidón de maíz o una mezcla de los mismos.

10. Una tableta comprimida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el desintegrante se selecciona entre croscarmellosa sódica y almidón-glicolato de sodio.

11. Una tableta comprimida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el material vehículo compresible consiste esencialmente en un desintegrante, un componente compresible seleccionado entre un componente de azúcar, un componente de almidón y un componente de metal alcalinotérreo y celulosa microcristalina.

12. Una tableta comprimida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el material vehículo compresible comprende:

(a) del 5 al 10% en peso de un desintegrante

(b) del 10 al 50% en peso de un componente compresible

(c) del 25 al 60% en peso de celulosa microcristalina

siendo la suma de (a), (b) y (c) igual al 100% en peso.

13. Una tableta comprimida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el material vehículo compresible consiste esencialmente en croscarmellosa sódica, celulosa microcristalina y lactosa.

14. Un procedimiento para la preparación de una composición de tableta según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende las etapas de (a) combinar flurbiprofeno con los componentes del material vehículo compresible para formar una mezcla homogénea y (b) comprimir la mezcla para formar tabletas.

15. Un procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque:

(a) el flurbiprofeno se conforma en gránulos solamente con el material vehículo compresible en presencia de un disolvente inerte;

(b) los gránulos se secan y un lubricante de tabletas, opcionalmente con un coadyuvante de fluidez, se combina con los gránulos; y

(c) la mezcla se alimenta a una máquina de formación de tabletas y se comprime para formar tabletas con una fuerza de compresión en el margen de 100 a 140 MPa.

16. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que todos los ingredientes se mezclan entre sí en forma de una mezcla de polvos secos, seguido de una compresión directa para formar tabletas.

17. Utilización de una tableta comprimida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, la fiebre y la inflamación.