JPH06504544A - 水分散性錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

水分散性錠剤 本発明は治療活性化合物を含む水分散性錠剤組成物に関する。 治療活性化合物あるいは薬物は、その薬物を経口投与しようとする場合しばしば 錠剤の形で患者に投与される。 それは錠剤が製造、貯蔵そして一般に使用に対して特に便利な医薬形だからであ る。しかし、このような錠剤の患者への投与に関してその患者が錠剤の帳下に障 害をもつとき（例えば、小児あるいは重篤な病気の患者）、とりわけ各錠剤に要 求される薬物量から錠剤寸法が大きくなるとき、問題が起こるかもしれない。こ のような問題に対する一つの解答は、錠剤を水に分散して薬物を含む分散液をつ くりそしてこの分散液を患者に飲ませることができる形式に錠剤を処方すること である。 公知の水分散性錠剤には、錠剤を急速に破壊するためのガスの発生を利用する発 泡性製剤が包含されるが、これらは高価につく製造法とこのような製造法の厳密 な調整を伴う。他の公知の水分散性錠剤はＦｅ１ｄｅｎｅ　Ｒ分散性錠剤に使わ れるミクロクリスタリンセルロースのような崩壊剤を利用している。本発明者等 はよく知られた崩壊剤（前厄て形づくられた顆粒に内部的および外部的の両方で 添加）、例えばグリコール酸デンプンナトリウム（例えば、Ｂｘｐｌｏｔａｂ） 　、架橋ポビドン（例Ｌｒ！、Ｋｏｌｌｊｄｏｎ　ＣＬ）、および架橋カルボキ シメチルセルロースナトリウム（例えば、５ｔａｒｃｈ、　Ａｖｉｃａｌ　ＰＨ １０２、およびＡｃ　−Ｄｉ　−５ｏｌ）をアシクロビル錠剤で試験したが、こ れらは満足できる水分散性製剤を与えないことが分かった。更に本発明者等はイ オン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｊｔｅ　Ｉ　ＲＰ８８）を崩壊剤として試験し、ま た分散中の水による錠剤の湿潤および浸透を改善する試みとして界面活性剤（例 えば、硫酸ラウリルナトリウムおよびナトリウムドキュセート）を添加してみた が、どの場合もすべて崩壊時間が長かりた。 多大の研究および調査の後に、本発明者等は錠剤組成物の顆粒内に膨潤性クレー を用いたところ水中分散性か良くて患者により飲むことのできる分散液を与える 錠剤が得られることを意外にもここに発見した。 膨潤性クレー、例えばＶｅｅｇｕｍ’および他のケイ酸アルミニウムマグネシウ ムは以前に研究されたことがあって、錠剤製造における崩壊剤、結合剤および潤 滑剤としての使用に対して提唱されたが、このような研究と提案は専ら嘆下を意 図した錠剤に関してであって水分散性錠剤に対してではなかった（Ｒｕｂｅｎｓ ｔｅｉｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ−ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅ　ｏｆ　Ｄｏ ｓａｇｅ　Ｆｏｒｍ　Ｄｅｓｉｇｎ（１９９０）　、崩壊剤に対しては３】２頁 および３１４頁参照〕。更にまた、クレーが分散性錠剤に対する厳しい必要条件 を満すのに適しているであろうという如何なる示唆もなか９た。＠下用錠剤は１ ５分より短い水中崩壊時間をもつことと水中で崩壊したとき２．００　ｍｍの篩 目の開きを通過できる粒子を生成しうろことだけが必要である（＠下用錠剤に対 する英国薬局方試験）。このような長い崩壊時間と大きい粒径は分散性錠剤には 全く不適当である。 膨潤性クレーが帳下用錠剤に対する崩壊剤として提案されたときでも、それらは このような用途に対して好適であるとはみなされなかった。それはこれらクレー の純白でない外観かしばしば錠剤を変色させることがあるからであり、また他の 崩壊剤はど効果的ではないからでもある（　ＢａｎｋｅｒおよびＡｎｄｅｒｓｏ ｎ−Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｊｃｅ　ｏｆ。 Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ３２８頁（１９８６）およびＢｈａｒ ｇａＶａ等−Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａ ｌＰｈａｒｍａｃｙ、１７　（１５）、２０９３−２１０２　（１９９１））、 事実、ＭａｒｓｈａｌｌおよびＲｕｄｎｉｃ、　ＭｏｄｅｒｎＰｈａｒｍａｃｅ ｕｔｉｃｓ　（１９９０）　３７４頁中で、ベントナイトはそこに挙げられた１ ０種の崩壊剤のうち膨潤性が最小であると確認されている。上記放置の参考文献 に膨潤性クレーを如何にして添加すべきか、即ち、顆粒内添加か顆粒外添加によ るのかは言及されていない。前者の場合には顆粒をつくる混合物の中にクレーを 含める筈であり、後者の場合にはあらかじめつくられた顆粒へクレーを添加する 筈である。 Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、５５．　１２４４　（１９６６）中で、Ｗａｉ等 は、崩壊剤としてのＶｅｅｇｕｍおよびベントナイトのようなｊｌＩ潤性クレー に関する下記論文：Ｗａｉ　等、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、５５．　１２１５　 （１９６６）　：　ｃｒａｎｂｅｒｇ等、　Ｊ、　Ａｔｎ、　Ｐｔ＋ａｒｍ、　 Ａｓ５ｏｃ、　Ｓｃｉ、３８゜６４８　（１９４９）；Ｇｒｏｓｓ等、Ｊ、　Ａ ｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ａｓ５ｏｃ。 Ｓｃｉ、４１．　ｌ　５７　（１９５２）　；　Ｆｉｒｏｕｚａｂａｄｉａｎ等 、Ｊ。 軸、　Ｐｈａｒｏ＋、　Ａｓ５ｏｃ、　Ｓｃｉ、４３．２４８　（１９５４）　 ；Ｗａｒｄ等、　ＤｒｕｇＣｏｓｍｅｔｉｃ　ｒｎｄ、９１．　３５　（１９６ ２）　；Ｎａ１ｒ等、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ａｓ５ｏｃ、　Ｓｃｉ、 ４６　、　１３１　（１９５７）；およびＰａｔｅｌ等、Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ、　 Ｐｈａｒｍ、　Ｉ　９　。 Ｊａｎ、　Ｉ　９５７ を再調査し、Ｖｅｅｇｕｍの３品等を比較して顆粒外添加と顆粒内添加の両者を 評価し、そして「これらクレーは湿式粒化したとき（即ち、顆粒内添加）崩壊剤 として余り良（ない」と結論し、顆粒外添加を推奨することにした。 更にＲ，Ｔ、　Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ　ａｎｄ　Ｃｏ、　（Ｖｅｅｇｕｍの製造 業者）はその刊行物ｒＶｅｅｇｕｍ−Ｔｈｅ　Ｖｅｒｓａｔｉｌｃ　［ｎｇｒｅ ｄｉｅｎｇｔ　ｆｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｓＪｌ　９頁で、顆粒化後にＶｅｅｇｕｍを添加する錠剤の処方（錠剤Ｎｏ、２ ）を記述している。この刊行物中で顆粒化中にＶｅｅｇｕｔｎを添加する錠剤の 製剤化には触れていない。 上記の推奨とは著しく違って、本発明者等は分散性錠剤に対する英国薬局方（Ｂ 、　Ｐ、　）規格を満すにはＶｅｅｇｕｍのような膨潤性クレーを顆粒化中に添 加しなければならないことを見出した（分散性錠剤は現在３分以下の分散時間に 設定されている）。もし膨潤性クレーを顆粒化後にのみ添加するならばその分散 時間は余りにも長くなり上記規格を満すことはできない。 上記の方法でＶｅｅｇｕｍおよび他の膨潤性クレーを使用することにより、本発 明者等は各種の治療活性化合物を含有する水分散性錠剤を製造することができた 。得られた錠剤は水に容易に分散して患者が飲むことのできる分散系を生成しつ る。 本発明によれば、鎮痛性プロピオン酸誘導体、精神安定性ベンゾジアゼピン、抗 ウイルス性ヌクレオシド誘導体（例えば、アシクロビル）、抗原虫性ナフトキノ ン、アロプリノール、オキソブリノール、抗痙彎剤ｌ、２゜４−トリアジン誘導 体（例えば、ラモトリジン）およびトリメトプリム（任意にスルファメトキサゾ ールと併用）からなる群から選ばれる治療活性化合物を、下記の錠剤、即ち３分 間以内に水中に分散して英国薬局方１９８８、

【］巻、８９５頁に定義された分 散性錠剤試験法に従い７１０μｍの篩目の開きを存する篩を通過しつる分散系を 生成しつる錠剤、を与えるのに有効な量の製薬上容認しうる膨潤性クレーと共に 含有してなる水分散性錠剤が提供される。 本発明に係る錠剤に使用される上に定義された治療活性化合物を以後は［活性化 合物」と呼ぶ。 更に本発明は鎮痛性プロピオン酸誘導体、精神安定性ベンゾジアゼピン、抗ウイ ルス性ヌクレオシド誘導体、抗原虫性ナフトキノン、アロプリノール、オキソブ リノール、抗痙電性１．２．４−１リアジン誘導体およびトリメトプリム（任意 にスルファメトキサゾールと併用）からなる群から選ばれる治療活性化合物を、 存効量の製薬上容認しうる膨潤性クレーと共に含有してなる水分散性錠剤の製造 法を提供するものであって、拳法は前記活性化合物を前記膨潤性クレーと併合す ることによって下記錠剤、即ち３分間以内に水中に分散して英国薬局方１９８８ ．１１巻、８９５頁に定義された分散性錠剤試験法に従い７１０μｍの篩目の開 きを存する篩を通過しつる分散系を与えることのできる水分散性錠剤を提供する ものである。 前記方法は次の工程： （イ）活性化合物を有効量の製薬上容認しつる膨潤性クレーと共に、また任意に 他の１種以上の製薬用担体あるいは付形剤を添加して、乾燥した微粉砕状態で混 合し、 （ロ）乾燥混合物を加湿するのに十分な量の製薬上容認しつる液体を添加し、 （ハ）得られた加湿混合物を粒化して顆粒をつくり、（ニ）顆粒を乾燥し、顆粒 を他の任意の担体または付形剤、例えば滑沢剤、潤滑剤、フレーバ剤および崩壊 剤と任意に配合し、そして （ホ）顆粒を圧縮することにより、３分間以内に水中に分散して上に定義された 英国薬局方の分散性錠剤試遇する分散系を生成しつる錠剤を形づくる、からなる のがよい。 本発明錠剤は水に急速に分散するので、分散時間および分散系の品質（即ち、７ １０μｍ篩を通過）に関し分散性錠剤に対する英国薬局方（Ｂ、　Ｐ、　’）試 験を満足するという利点を更に具えている。 本発明錠剤の分散時間は２分未満がよく、１．５０分未満が一層好ましく、そし て１分未満が最もよい。 本発明錠剤の更にもう一つの利点は比較的微細な分散系が生ずるので錠剤は溶解 時間が短く、従って薬物が血流中に非常に速く吸収されうるということである。 更にまた本発明に係る錠剤について得られる速い分散時間と比較的微細な分散系 は帳下し易い錠剤の利点でもある。 従って、本発明錠剤は水中の分散系を与えるためおよび直接鴫下用としての両面 から提供できる。膨潤を意図した本発明錠剤は嘆下を助けるためフィルムで被覆 するのがよい。しかし、このようなフィルム被覆は上記英国薬局方の試験に従っ て測定したとき５分間まで分散時間を増加させる。 それ故に本発明のもう一つの特徴は、・鎮痛性プロピオン酸誘導体、精神安定性 ベンゾジアゼピン、抗ウイルス性ヌクレオシド誘導体、抗原虫性ナフトキノン、 アロプリノール、オキソブリノール、抗痙彎性１，２．４−トリアジン誘導体お よびトリメトプリム（任意にスルファメトキサゾールと併用）からなる群から選 ばれる治療活性化合物を、下記錠剤、即ち５分以内に水中に分散して上に定義さ れた英国薬局方の分散性錠剤試験法に従い７ＩＯμｍの篩目の開きを存する篩を 通過しつる分散系を与えることのできるフィルム被覆錠剤、を得るのに有効な量 の製薬上容認しつる膨潤性クレーと共に含有してなる水分散性フィルム被覆錠剤 を提供することにあり、前記試験法に明記された分散時間は３分から５分までの 変動を受ける。本明細書中で本発明に係る錠剤を引用するときはフィルム被覆錠 剤とフィルム被覆を施さない錠剤の両方を包含する。 分散系が７１０μｍの網目篩を通過後は、未溶解錠剤被覆物あるいは殻の断片は 別として、篩上に残る残渣あるいはもし任意にディスクを用いたならばそのディ スクの下面に付着する残渣が実質的にあってはならず、またもし残渣が残るなら 、その残渣は明らかに加湿されていない固い芯を含まない軟塊からなるべきであ る。 特に活性化合物がアシクロビルである場合の分散系の粒径分布を次の表に掲げる 。左から右へ順次好ましい値＜７１０　＜１００％　１００％　１００％　１０ ０％＜３００　−　＞５０％　〉７０％　〉８０％＜２００　−　＞５０％　＞ ７０％ ＜１５０　−　＞５０％ ”　（等価な球体の直径） 本発明錠剤に使用した活性化合物の例を、必要に応じそれぞれの特許刊行物と共 に下に列挙する。これら特許刊行物は代合物の製造法、化合物により治療できる 感染症あるいは身体的状態を教示するもので、参考として取り入れている。アシ クロビル（英国特許第１５２３８６５明細ＩＦ）、ラモトリジン（欧州特許第０ ２１，１２１号および第２４７．８２９号明細書）、ジアゼパム、バラセタモー ル（両方とも市販されている）、１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（ １−プロピニル）−ウラシル（欧州特許第０２７２，０６５号明細書）、２−（ ４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルツー３−ヒドロキシ−１，４−ナフ トキノン（欧州特許第０１２３，２３８号明細書）、アロプリノール（英国特許 第１４４５゜９８３号明細書）。 他の活性化合物の例には次のものが包含される＝３′−アジドー３′−デオキシ チミジン（欧州特許第０１９６、１８５号明細書）、５−　（１−プロピニル） −１−（５−トリメチルアセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル（欧 州特許第０３７５，１６４号明ｍｍＦ）、２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ −６−オキソ−９Ｈ（プリン−９−イル）メトキシ）エチル−バリネート（欧州 特許第０３０８．０６５号明細書）、２’、３’−ジデオキシ−５−エチニル− ３′−フルオロウリジン（欧州特許第０３５６．１６６号明細書）、５−クロロ 〜１−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−エリトロペントフラノシル） ウラシル（欧州特許第０３０５，１１７号および第０３１７．１２８号明細書） 、ペンシクロビル、即ち９〜〔４−ヒドロキシ−３〜（ヒドロキシメチル）ブチ ルコグアニン（欧州特許第１４１９２７号明細書）、ファムシクロビル、即ち２ −アミノ−９−〔４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチル〕プリン（ 欧州特許第０１８２０２４号明細書）およびＥ−５−（２−ブロモビニル）−１ −β−アラビノフラノシルウラシル（欧州特許第００３１．１２８号明細書）、 デキストロメトルファン、プソイドフェトリン、アクリバスチン、トリプロリジ ン、グアイフエネシン、ジヒドロコディン、リン酸コディンおよびアスコルビン 酸。 活性化合物はなるべくはラモトリジン、即ち、３．５−ジアミノ−６−（２，３ −ジクロロフェニル）−１゜２．４−トリアジン、更に好ましくはアシクロビル あるいは満足すべき水分散能を有するこれら化合物の製薬上容認しうる塩がよい 。従って、例えばラモトリジンの適当な塩はイセチオン酸塩（即ち、２−ヒドロ キシメタンスルホン酸塩）である。 いずれの活性化合物の引用もその製薬上容認しつる塩を含むことは明白であろう 。 本明細書中で用いた「膨潤性クレー」という用語は層状粘土（例えば、スメクタ イト）、多孔質繊維質粘土鉱物質、および構造上層状粘土および多孔質繊維質粘 土と関連した合成粘土材料を包含する。 本明細書中で用いた「層状粘土」という用語は実質的に均一な層状粘土およびそ の混合物、および相互に層をなした粘土あるいは混合層状粘土を含む。実質的に 均一な層状粘土にはスメクタイト群、例えばジオクタヘドラル型および１−ジオ クタヘドラル型、が含まれる。ジオクタヘドラル型スメクタイトの例はモンモリ ロン百群（モンモリロノイド）２マグネシウムおよび他の（例えば、カルシウム ）アルミニウムケイ酸塩、例えば種々な品等のＶｅｅｇｕｍ、例えばＶｅｅｇｕ ｍ、　Ｖｅｅｇｕｍ　ＨＶ、　Ｖｅｅｇｕｍ　Ｆ、およびＶｅｅｇｕｍ　ＷＧ： アルマシレート；フラー土（例えば、５ｕｒｒｅＶフフイネスト）；アメリカン フラー土；ベントナイト；ベイデライト：チェトモンモリロン石、ワイオミング モンモリロン石、ウターモンモリロン石：タタリアおよびチャンバースモンモリ ロン石；および鉄分に富むスメクタイト、例えばノンドライド（例えば、Ｇａｒ ｆｉｅｌｄノントロナイト）およびフェリアンスメクタイトである。 トリオクタヘドラル型スメクタイト（サボーナイトとしても知られる）の例はス ウィネフォルタイト、ヘクトナイト、ステベンサイトである。より異常な元素を 含むスメクタイトの例はＶｏｌｋｈｏｎｓｊｔｅ、　Ｍｅｄｍｏｎｔｉｔｅ。 Ｓａｗｃｏ旧ｔｅ、ニッケルスメクタイトおよびバナジウムスメクタイトである 。またモンモリロン石群、関連スメクタイト、例えばヒル石も応用できる。 本明細書中で使用した「相互に層をなした粘土あるいは混合層粘土ｊという用語 には規則的あるいは不規則な構造に配列された種々な層を含む粘土が含まれる。 このような粘土の最も普通の例は実質的に等割合で一般に２成分を含みレフト− ライト（ランモースメクタイト）、ハイドロバイオタイト（バイオタイト−ヒル 石）、コーワンサイト（緑泥石−スメクタイト）、アレタイト（タルク−サボナ イト）のような鉱物塩が与えられている。 もっと不規則な配列の鉱物にはイライト−スメクタイト、緑泥岩−スメクタイト 、およびカオリナイト−スメクタイトがある。相互に層をなした粘土の他の例は トスダイト、タラソバイト、アレパルダイト、ジャパニーズベントナイト（［酸 性粘土Ｊ　）　ＡＷＡＺＵ酸性粘土、およびカオリナイト−スメクタイトである 。他の混合層粘土には１種以上の下記鉱物、クリックロア、シャモス石、ニマイ ト、チューリンゲン石、ストアイト、およびクツファイトが含まれることがある 。混合層スメクタイト、例えば相互に分散したモンモリロン石とバイデライト層 も公知である。混合層粘土の層は均一のことも不均一のこともある。 「多孔性繊維質粘土Ｊという用語にはパリゴルスカイトおよびセビオライト、例 えばアタパルジャイトおよびアメリカンフラー土が含まれる。 本明細書中で用いた［合成粘土材料」という用語には、構造上層状粘土および多 孔性繊維質粘土と関連づけられる物質、例えば合成へクトライト（リチウム　マ グネシウム　ナトリウム　ケイ酸塩）、例えば１ａｐｏｎｉｔｅＲが含まれる。 本発明の範囲内で下記粘土群、カオリナイト、蛇紋岩、葉ロウ石、タルク、ウン モおよび脆質ウンモ、緑泥石、スメクタイトおよびヒル石、パリゴルスカイトお よびセビオライト、は単独であるいはコンビネーションとして、また混合層粘土 として応用されることは明白であろう。 本発明に係る錠剤に使用できる他のフィロケイ酸塩鉱物（粘土物質）はアロフェ ンおよびアイモゴナイトである。 下記の参考文献は上記型のクレーの特徴づけを述べたものである：　Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃ１ａｙ　ａｎｄ　Ｃ１ａｙ　Ｍｔｎｅｒａｌｓ、　Ａ。 Ｃ，Ｄ、Ｎｅｗｍａｎ！！、Ｍｉｎｅｒａｌｏｇｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　Ｍ ｏｎｏｇｒａｐｈ　Ｎｏ。 ６．１９８７．１章；　Ｓ、　Ｗ、　Ｂａ１ｌｅｙ；　Ｓｕｍｍａｒｙ　ｏｆｒ ｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ａ［Ｐ８Ａ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ 　Ｃｏｍｍ１ｔｔｅｅ。 Ｃ１ａｙ　Ｍｉｎｅｒａｌｓ　Ｉ　５　、　８５−９３　；およびＡ　Ｈａｎｄ ｂｏｏｋｏｆ　Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎ　Ｍｉｎｅｒ ａｌｏｇｙ、　１９８７　、　１章、　Ｐ、　Ｌ、　Ｈａｌｌ著。 膨潤性クレーは水和時に膨張する格子構造を有する製薬上容認しつる結晶性鉱物 質クレーが適当であり、なるべくは製薬上容認しうるスメクタイトまたはアタパ ルジャイトクレー、特にモンモリロノイドがよく、更に好ましくはモンモリロン 石、ソーコナイト、ヒル石、ベントナイトおよびヘクトライトからなる群から選 ばれるモンモリロノイド、更に一層好ましくはケイ酸アルミニウムマグネシウム 、そしてＶｅｅｇｕｍｌｌが最も好ましい。 本発明錠剤に関して本明細書中で用いたｒスメクタイトＪという用語は本明細書 中に例示されたスメクタイトならびにＯ’Ｂｒ１ａｎ　Ｐ、とＷｉｌｌｉａｍｓ ｏｎ　Ｃ，Ｊ、、ｒｃＩａｙｓ　ａｎｄＣｌａｙ　Ｍｉｎｅｒａｌｓ　３８巻、 ３号、３２２〜３２６頁、１９９０年」に関して例示されたものおよび前述した 他の粘土鉱物命名法の参考文献に例示されたものを包含する。 本発明錠剤に関して本明細書中で用いた「ケイ酸アルミニウムマグネシウムＪと いう用語は英国薬局方１巻、２７〜２８頁、１９８８に定義されたケイ酸マグネ シウムアルミニウムおよび米国薬局方、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ＸＶＩ、１９４３〜１９４４頁、１９９０ｉ：定義されたケイ酸アルミニウムマ グネシウムを包含するものと理解されたい。前記ケイ酸塩はＮｏ、３２５米国標 準篩粒径、５．５％（Ｗ／Ｖ）水性分散液に対する粘度２５０　ｃｐｓ（±２５ ％）、および酸要求量（ＩｇのｐＨを４に下げるために必要な０゜ＩＮ酸塩のｍ ｌで表わした体積）６−８を存する微細粉末の形にあるのが存利であり、このよ うな材料はＶＥＥＣＵＭＦ（Ｒ，Ｔ、　Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ　Ｃｏ、、　Ｎｅ ｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ、　Ｙ、、　Ｕ、　Ｓ、　Ａ、；Ｋ　＆　Ｋ−Ｇｒｅｅｆｆ 　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｌｔｄ、、　Ｃｒｏｙｄｏｎ、　５ｕｒｒｅｙ　ＣＲ９ ３ＱＬ、　Ｅｎｇｌａｎｄ）として入手可能である。 本発明に係る錠剤に用いられる膨潤性クレーの量は一般に錠剤の重量に依存する 。アシクロビルに関する実験は１００ｍｇ錠剤に対しては錠剤の０．２５％Ｗ／ Ｗといった少量を使用できるが、約１０００ｍｇから１２００ｍｇの錠剤に対し ては、本発明に係る満足すべき分散性錠剤を得るには６０％Ｗ／Ｗまで、育利に は５０％Ｗ／Ｗまで、そしてなるべくは４０％Ｗ／Ｗまでを使用できることを示 している。しかし、流動性の乏しさや圧縮特性といった他の実際上の考慮すべき 問題が錠剤のある与えられた重量以内に添加できるクレーの最大パーセント重量 を制限することがある。本発明者等の実験においては、全重量１１００ｍｇを育 する錠剤に対して４０％Ｗ／Ｗまでの膨潤性クレーを使用できそして微細な分散 系と速い分散時間が得られた。 このようにして前に定義された活性化合物、例えばアシクロビルやラモトリジン 、を含む分散性錠剤に対し、結晶性鉱物質クレーのような膨潤性クレー、例えば ケイ酸アルミニウムマグネシウム、の顆粒肉量は次の一般的範囲０．２５から６ ０％Ｗ／Ｗで存在するのが適当であるが、なるべくは０．２５から５０％ｗ／ｗ 　、更に好ましくは０．５から５０％ｗ／ｗ　、更に一層好ましくはＩから５０ ％Ｗ／Ｗ、尚一層好ましくは１から４０％Ｗ／Ｗ　、更に一層好ましくは２から ２０％Ｗ／Ｗ　、尚一層好ましくは２，５から２ｏ％Ｗ／Ｗ　、更に一層好まし くは３から１０％Ｗ／Ｗ　、そして最も好ましくは５から１０％、最も望ましく は約５％Ｗ／Ｗがよい。 本発明に係る錠剤は一般にあらかじめ定められた量の活性化合物を含むが、その 量は化合物が何であるかにより、また望む投薬量および錠剤の全重量により左右 される。 活性化合物がアシクロビルであるとき、錠剤は一般に１００から１０００１０ｇ １なるべくは２００から８００　ｍｇ。 例えば４００から８００ｍｇの化合物を含む。このような投薬単位は医師の判断 により、また患者の年齢および症状そして治療される個々の症状に応じて、１日 当り１回以上、例えば５回まで、投与できる。全重量が約１０００から１２００ ｍｇでかつ約７５０から８５０ｍｇのアシクロビルを含むアシクロビル錠剤に対 しては膨潤性クレー、例えばＶｅｅｇｕｍ　Ｆ、が顆粒内に４０から１２０ｍｇ の量で存在するのがよい。 活性化合物がラモトリジンまたはその製薬上容認しつる塩であるとき、本発明に 係る錠剤はラモトリジン塩基として計算したラモトリジン２．５から５００ｍｇ 、望ましくは５から２５０Ｂを含む。特に適当な単位用量には塩基として計算し て５ｍｇ、１２．５　ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０Ｂ、２０ ０ｍｇおよび２５０ｍｇが含まれる。 約５５から６５＋ｎｇの全重量を有しかつ約５ｍｇのラモトリジンを含む錠剤に 対する膨潤性クレー、例えば　ＶｅｅｇｕｍＦは２から４ｍｇ、特に約３ｍｇの 量で存在するのがよい。 同様にして、約２２０から３５０ｍｇの重量を有しかつ約８０から１２０ｍｇ、 なるべくは１１００ｔｎのラモトリジンを含む錠剤に対する膨潤性クレー、例え ばＶｅｅｇｕｍ　Ｆ、は５から２０ｍｇ、特に約１２ｍｇの量で存在するのがよ い。 一般に本発明に係る錠剤は下記の百分率の割合で活性化合物を含む。 アシクロビル：２０から９０％ＷＯＷ　、なるべくは４５から８５％ｗ／ｗ ラモトリジン：３から９０％Ｗ／Ｗ　、なるべくは５から４０％Ｗ／Ｗ １−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１−プロピニル）−ウラシル＝Ｉ Ｏから９０％Ｗ／Ｗ　、なるべくは６５から８０％ｗ／ｗ バラセタモール：５０から９０％ｗ／ｗ　、なるべくは６０から７５％Ｗ／Ｗ ２−　（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルツー３−ヒドロキシ−１， ４−ナフトキノン：５０から８５％Ｗ／Ｗ　、なるべくは６０から７５％ｗ／ｗ アロプリノール：２５から８０％ｗ／ｗ　、なるべくは４５から６５％Ｗ／Ｗ ジアゼパム：４から３０％Ｗ／Ｗ　、なるべくは８から工６％Ｗ／Ｗ プソイドエフェドリン：５から５０％Ｗ／Ｗ　、なるべくは１５から３０％ｗ／ ｗ デキストロメトルファン：２から２０％Ｗ／Ｖｔ　、なるべくは５から１５％Ｗ ／Ｗ トリプロリジン＝ＩＯから５０％ｗ／ｗ　、なるべくは２０から３０％Ｗ／Ｗ アスコルビン酸 了クリバスチン、ｌからｌＯ％Ｗ／Ｗ　、なるべくは２から５％Ｗ／Ｗ ｌ　グアイフェネシン：１０から４０％Ｗ／Ｗ　、なるべくはｌ　・５から３０ ％Ｗ／Ｗ ７　イブブロフェンニ２０から９０％Ｗ／Ｗ　、なるべくは６５Ｌ　から８５％ ｗ／ｗ 活性化合物（例えば、アシクロビル）が本発明錠剤中に少なくとも６０％Ｗ／Ｗ の量で存在する場合、本発明者等は広い錠剤硬度範囲にわたり分散時間が実質的 に一定に留まることを意外にもここに見出した。このことは品質管理上多大の利 点となるが、それは工業的製造において錠剤硬度を一定に維持することが絶対必 要だからである。このように本発明錠剤はそれらを容易にフィルム被覆できるよ うに十分な硬さと脆さをもって製造できる。 本発明錠剤は約２％以下、なるべくは０，５％以下の脆さを存することが望まし い。 本発明者等が実施した実験に基づくと、錠剤顆粒内に存在する膨潤性クレーの量 のほかに、更にある量の膨潤性クレーが顆粒の外側に存在してもよいことが分か った。 顆粒内の量が非常に少なくて（例えば、１％Ｗ／Ｗ以下）、顆粒外の量か多い（ 約ｌＯ％ＷＯＷ以上）と分散時間が減少することがあるが、一般的には顆粒外の 添加は分散時間に殆どあるいは全く影響しない。顆粒内に、そして任意に顆粒外 に存在するクレーの最大百分率は他の考慮すべき実際問題、例えば流動性の乏し さおよび圧縮性、により制限されることがある。 本発明錠剤中に添加するのに適した他の行形剤には次のものが包含される： （イ）　結合剤および接着剤：本発明者等は、例えばアシクロビル錠剤の処方物 に関して、もし十分量の膨潤性クレー、例えばＶｅｅｇｕｍ　Ｆ、が顆粒内に存 在するならば、別個の結合剤は必要でない（即ち、クレーは結合剤としても作用 する）ことを発見した。しかし、なるべ（は、申し分ない錠剤硬度と申し分ない 分散特性とを存する錠剤を得るのに十分な量で別個の結合剤が存在するのがよい 。結合剤の量は錠剤全体の処方および用いた結合剤の型により変化するであろう か、本発明に係る大抵の錠剤に対する一般的な機能的限界はＯから２５％Ｗ／Ｗ である。下記の結合剤および量は本発明に係る錠剤に添加するのに適している。 顆粒化液中の結合剤の濃度（％Ｗ／Ｖ　）を示すが、錠剤中の％Ｗ／Ｗは申し分 ない錠剤をつくるために用いる顆粒化溶液の体積に従って変化するであろう：結 合剤の例は次の通りである：アラビアガム粘液Ｏから２５％Ｗ／Ｖ、なるべくは １から５％ｗ／ｖアルギン酸Ｏから２０．０％ｗ／ｖ　。 なるべくは】から５％Ｗ／Ｖ　、ポリビニルピロリドン（ポビドン）０から１５ ．０％ｗ／ｖ　、なるべくは０．５から５％ｗ／ｖ　、ゼラチン０から２０゜０ ％ｗ／ｖ　、なるべくは１から５．０％ｗ／ｖ　、ショ糖０から７０．０％ｖｔ ／ｖ　、なるべくは２．０から２０．０％Ｗ／Ｖ　、デンプン粘液ＯからＩＯ９ θ％ｗ／ｖ　、なるべくは０．５から５．０％ｗ／ｖ　、前糊化デンプンＯから １０６０％ｗ／ｖなるべくは０．５から５゜０％ｗ／ｖ、デンプン糊０から１０ ．０　％ｗ／ｖ　、なるべくは５，０からｉ　ｏ、　ｏ％Ｗ／Ｖ　、アルギン酸 ナトリウム０から５．０％ｗ／ｖ　、なるべくはｉ、ｏから３．０％ｗ／ｖ、　 ソルビトールＯから１０．０％ｗ／ｖ　、なるべくは３．０からｌ０１０％ｗ／ ｖ、）ラガカントＯから２０％ｗ／ｖ　、なるべくは５．０から１０．０％ｗ／ ｖ　、グルコース０から５０％、なるべくは５から２５％Ｗ／Ｖ、ヒドロ牛ジプ ロピルメチルセルロース　（ＨＰＭＣ）０から１０％ｗ／ｖ　、なるべくは１． ０から５．０％Ｗ／Ｖ　、ケイ酸アルミニウムマグネシウム０から４０％Ｗ／Ｖ 　、なるべくは２から１０％Ｗ／Ｖ　、デンプンのり０から２５％Ｗ／Ｖ　、な るべくは５から１５％Ｗ／Ｖ　、ポリビニルピロリドン０がら１５％Ｗ／Ｖ　、 なるべくは３からｌＯ％Ｗハ、カルボキシメチルセルロースナトリウム０からＩ Ｏ％Ｗ／Ｖ　、なるべくは１から６％ｗ／ｖ　、デキストリンＯから５０％ｗ／ ｖ　。 なるべくは５から２５％Ｗ／Ｖ、エチルセルロース０から１０％ｗ／ｖ　、なる べくは１から６％ｗ／ｖ　、ポリエチレングリコールＯから５％Ｗ／Ｖ、グアー ガム０から１０％ｗ／ｖ　、なるべくは１から５％ｗ／ｖ　、ゼイン０から３０ ％ｗ／ｖ、なるべくは１から１０％ｗ／ｖ　、ヒドロキシエチルセルロース０か ら５％Ｗ／Ｖ　、なるべくは２から４％Ｗ／Ｖ　、ヒドロキシプロピルセルロー ス５％ｗ／ｖまで、なるべくは２から４％Ｗ／Ｖ　、メチルセルロース２０％ｗ ／ｖまで、なるべくは１から１ｏ％ｗ／ｖボリメタフリレート２５％ｐｔ／ｖま で、なるべくは５から１０％Ｗ／Ｖ　、カルボキシメチルセルロースカルシウム ０から２０％ｗ／ｖ　、なるべくは５からＩ　０９６ｖｒ／Ｖ　Ｏ（ロ）　崩壊 剤：本発明に係る錠剤は別個の崩壊剤無しで処方できるが、これらを錠剤に含め る方が上記クレーによって生ずる分散系への補助剤として水中での錠剤の崩壊に 有利である。本発明に係る錠剤中に任意に添加できる適当な崩壊剤の例は次の通 りである：ミクロクリスタリンセルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ　Ｒ）　Ｏカ ら３０％ｗ／ｗ　、なるべくは５から１０％ｗ／ｗ　、カルボキシルメチルセル ロースナトリウム（例えば、Ｎｙ＋ｎｃｅｌＲ）Ｏから５％ｗ／ｗ　、なるべく は１から２％　ｗ／ｗ　、カルボキシメチルセルロースカルシウム０から２ｏ％ Ｗ／Ｗ　、なるべくは１から５％Ｗ／Ｗ　、変性セルロースガム（例えば、Ａｃ 　−Ｄｉ　−Ｓｏｌ　Ｒ）　０から１０％ｗ／ｗ　、なるべくは１から５％Ｗ／ Ｗ　、架橋ポビドン０がら１ｏ％Ｗ／Ｗ　、なるべくは２から６％ＷＯＷ　、ア ルギン酸およびアルギン酸塩０から１ｏ％Ｗ／Ｗ　、なるべくは２から５％Ｗ／ Ｗ　、前糊化デンプン０から１ｏ％Ｗ／Ｗ　、なるべくは０．５から５％Ｗ／Ｗ 　、グリコール酸デンプンナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ　Ｒ，Ｐｒｉ ｍｏｊｅｌ　Ｒ）　０がら１ｏ％Ｗ／Ｗ　、なるべくは０．５から５％Ｗ／Ｗ　 、変性とうもろこしデンプン（例えば、スターチ１５００Ｒ）０から２０％ｗ／ ｗ　、なるべくは１から１ｏ％ｗ／ｗ　１デンプン（例えば、ばれいしょ／とう もろこしデンプン）０からＩ５％ｗ／ｗ　、なるべくは０．２から１０％ｗ／ｗ 、イオン交＃！＃Ｉ脂、例えばボラタリンカリウム（例えば、ＡｍｅｒＪｊｔｅ 　ＩＲＰ　−８８）　５％ＷＯＷまで、なるべくは０゜５から２．０％ｗ／ｗ　 ａ ラモトリジンおよび他の活性化合物に関する研究は、もしＬＰＨＣを使用すると 、別個の湿潤剤／界面活性剤を必要とすることなく、適当な分散系が得られると いう見解を支持している。 （ハ）　充填剤：これらは錠剤を適当な寸法に増量し、特に低用量錠剤における 圧縮性を助ける目的で働く。 充填剤の量はその型、錠剤の寸法および活性化合物の量によって左右される。活 性化合物の濃度は６０％Ｗ／Ｗ以下、より好ましくは４５％Ｗ／Ｗ　、最も好ま しくは３０％ＷＯＷ以下であり、無機水不溶性充填剤が有利に用いられる。水溶 性充填剤（一般に、０から９５％Ｗ／Ｗの量で使用できる）の例は可溶性乳糖、 圧縮可能な糖、製菓用糖、ブドウ糖、マンニトール、塩化ナトリウム、ソルビト ール、キシリトール、塩化ナトリウムＦである。水に不溶の充填剤（これは０が ら９３％Ｗ／Ｗの一般的量で使用される）の例は、炭酸カルシウム、炭酸マグネ シウム、リン酸カルシウム（例えば、二および三塩基性リン酸カルシウム）、硫 酸カルシウム、カオリン、ミクロクリスタリンセルロース、粉末化セルロース、 前糊化デンプン５から７５％、デンプン、硫酸バリウム、三ケイ酸マグネシウム 、水酸化アルミニウムである。 水に対する負の溶解熱を有する充填剤、例えばマンニトール、ソルビトールおよ びキシリトール、を添加すると、水に分散性であること以外に、口内で噛むのに 特に適した錠剤が得られる。このような付形剤が唾液に溶けると涼しい快適な感 覚を生む。 （ニ）　滑沢剤ニ一般に滑沢剤はできる限り少ない量で用いる。錠剤に通した滑 沢剤の例を重量パーセントと共に次に示すニステアリン酸塩（例えば、ステアリ ン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）０．２から５％ＷＯＷ　、な るべくは０．２５から１％ｗ／ｗ　；タルク０．Ｉ９から５％Ｗ／Ｗ　、なるべ くは１から２％Ｗ／Ｗ　；ポリエチレングリコール０．１９から５％Ｗ／Ｗ　、 なるべくは２から５％Ｗ／Ｗ　：流動パラフィン０．１８から５％Ｗ／Ｗ　、な るべくは２から５％Ｗ／Ｗ　；ラウリル硫酸ナトリウム０．１９から５％ｗ／ｗ 　、なるべくは０．５から２％Ｗ／Ｗ　；ラウリル硫酸マグネシウム０．１２か ら５％Ｗ／Ｗ　。 なるべくは１から２％Ｗ／Ｗ　；コロイド状二酸化ケイ素０．１から５％Ｗ／Ｗ 　、なるべくは０．１から１．０％ｗ／ｗ　；パルミトステアレート０．Ｏｌか ら５％Ｗ／Ｗ　、なるべくは１から３％ｗ／ｗ　；ステアリン酸０．０１から５ ％Ｗ／Ｗ、なるべくは１から３％Ｗ／Ｗ　；ステアリン酸亜鉛０．０１から２％ Ｗ／Ｗ、なるべくは０．５から１．５％ＷＯＷ　；水素化植物油０．５から５％ ＷＯＷ　、なるべくは１から３％１’ｌ／ｗｏ低い方の値が０．２５％であれば 更に好適である。 （ホ）　湿潤剤／界面活性剤：例を適量と共に次に示すニドデシル硫酸ナトリウ ム０からｌＯ％Ｗ／Ｗ　、なるべくは０．５から２％Ｗ／Ｗ　；ラウリル硫酸ナ トリウム０からｌＯ％ｗ／ｗ　、なるべくは０．１から３．０％ｗ／ｗ　；ポリ オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ類）０から３％ｗ／ｗ　 、なるべくは０．０５から１．０％Ｗ／Ｗ　、ポリオキシエチレンステアレート ｏから２％ｗ／ｗ　、なるべくは０．０５から１．０％ＷＯＷ　；ソルビタン脂 肪酸エステルＣ３ｐａｎ類）０から３％Ｗ／Ｗ　、なるべくは０．０５から１． ０％ｗ／ｗ。 （へ）　滑剤：例えばタルク０から５％Ｗ／Ｗ　、なるべくはＩから２％Ｗ／Ｗ 　；デンプン０から１５％ｗ／ｗ　、なるべくは２から１０％Ｗ／Ｗ　；ステア リン酸マグネシウム５％まで、なるべくは０から２．０％ｗ／ｗ；シリカ誘導体 一般にＯから１％ｗ／ｗ　、なるべくは０．２から０．５％ｗ／ｗ　；例えばコ ロイド状シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ　）０から０．５％ｗ／ｗ　、なるべ くは０．２５から３％ｗ／ｗ　；発熱原性シリカ０から２％Ｗ／Ｗ　、なるべく は０．２５がらＩ％Ｗ／Ｗ　；水和されたシリコアルミン酸ナトリウム０から２ ％ｗ／ｗ　、なるべくは０．５から１％ｗ／ｗ　；コロイド状二酸化ケイ素Ｏか ら０．５％Ｗ／Ｗ　。 （ト）　フレーバ付与剤ニオレンジ、チェリーおよびストロ−ベリー、キイチゴ 、グレーグおよびパッションフルーツ。これらは例えば０から５％Ｗ／Ｗの適量 、なるべくは０．２５から２％Ｗ／Ｗ　、を用いる。 （チ）　甘味料：例えばサッカリンナトリウム０から１０％ｗ／ｗ　、なるべく は０．５から５．０％ｗ／ｗ　；アスパルテーム０からｌＯ％Ｗ／Ｗ　、なるべ くは０．２５から５．０％ｗ／＊　；製菓用糖類０から３０％ｗ／ｗ　、なるべ くは５から２０％ｗ／ｗ　；ソルビトール２５から９ｏ％Ｗ／Ｗ、なるべくは０ ．５から１０％ｗ／＊　；シタ糖０がら８５％ｗ／ｗ　、なるべ（は０．５から ２０％ｗ／ｗ　；キシリトール０から２０％ｗ／ｗ　、なるべくは０．５から１ ０％ｗ／ｗ　。 このような材料は製造過程の適当な段階（複数のことがある）で他の薬剤（例え ば、着色料）と共に添加できる。 本明細書中に述べられた教示と原理に基づき、本発明錠剤の例示として下記の一 般的製剤をあげるが、これらの教示と原理を与えられた当業者は本発明に従い特 定の、錠剤組成物をつくることができるであろう。 成分　錠剤中の濃度（％ｗ／＊　） 活性化合物　５から９０ ＃潤性クレー　〇、２５から６０ （なるべくは０．２５から５０） 結合剤　０から２５ 崩壊剤　０から２０ 水溶性充填剤　０から９５ 水不溶性充填剤　０から９５ 湿潤剤　０から５ 滑沢剤　０．Ｉから５ 適当な錠剤重量：　５０−２０００ｍｇここで錠剤製剤の他の面を説明すること にする。 混合時間５分から２５分、なるべくは約１０分で乾式混合を行なうのが適当であ る。 膨潤性クレーを活性化合物および他の付形剤と乾式混合し、次に粒化用溶液を加 えるか、あるいは最初にクレーと他の付形剤を粒化用溶液中に分散させ、次にこ れを粒化に先立ち活性化合物および他の付形剤へ加えることもできる。 粒化工程に先立ち乾燥混合物を加湿するために用いられる液体は水性液体、例え ば水または水と適当なアルコール、例えばエタノールかイソプロパツール、との 混合物がよい。 用いたミキサーの型により適当な湿式混合時間あるいは粒化時間は５分から２０ 分である。 適当な顆粒乾燥時間および諸条件（これは用いる装置の型および顆粒のバッチ規 模により変わるであろう）を約５０から８０°Ｃ（１−レー付乾燥機または流動 床乾燥機を使用）とすると一般に約４％以下の含水量が得られる。 一般に適当な圧縮重量および最終錠剤硬度は錠剤の寸法に従って変化するであろ うが、一般に適当な値は次の通りである： １０００　１４、０　１２−１６ 錠剤は任意に、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリ コールまたは二酸化チタンでフィルム被覆することができ、そして（または）刻 み目を付けることができ、そして（または）、例えばポリエチレングリコール８ ０００でつや出ししてもよい。もし錠剤をフィルム被覆するとその錠剤は珠下し 易くなるか噛み易くなる（即ち、錠剤は水中への分散あるいは直接嘆下またはそ しゃ（のいずれにも適する）が、分散時間は増加する。 また本発明により提供されるものは次の通りである：イ）活性化合物および製薬 上容認しつる膨潤性クレーを含有する顆粒。このものは本発明に係る水分散性錠 剤の製造に用いるのに適当である。 口）上に定義された顆粒の本発明に係る水分散性錠剤製造における使用法。顆粒 化後そして圧縮前に任意に更に膨潤性クレーを追加できる。 ハ）前に定義された活性化合物を含有する水分散性錠剤の製造における、製薬上 容認しつるａｍ性クレーの分散剤としての使用法。 二）活性化合物（前に定義した通り）を錠剤顆粒内の有効量の製薬上容認しつる 膨潤性クレーと共に含有する水分散性錠剤のヒト医学療法における使用法。 本発明に係る膨潤性クレーは製薬上容認しうる結晶性鉱物質化合物、例えばケイ 酸マグネシウムアルミニウム（例えば、Ｖｅｅｇｕｍ）であるのが適当である。 本発明錠剤の療法上の用途には治療用および予防用の両方が含まれる。 本発明はラモトリジンが水性媒質中で長期間は安定でないことがらラモトリジン に関して特別な応用性があることを見出した。更にまた、ラモトリジンを含有す る分散性錠剤は、Ｅｘｐｌｏｔａｂのようなより一般的な崩壊剤を使用する錠剤 よりも微細な分散系を与えることも分かった。 ラモトリジンに関して例示する本発明の更に他の面は次のようである： ホ）ラモトリジンあるいはその製薬上容認しつる塩を、分散剤としての製薬上容 認しうる結晶性鉱物質クレーと共に含有してなる水分散性圧縮錠剤の製造におけ る使用に適した顆粒。 へ）水分散性圧縮錠剤の製造における上に定義された顆粒の使用法。この顆粒は 粒化後そして圧縮前に更に追加量の結晶性鉱物質クレー化合物を含むことがある 。 ト）ラモトリジンあるいはその製薬上容認しつる塩を含有する水分散性圧縮錠剤 の製造における分散剤としての製薬上容認しつる結晶性鉱物質クレーの使用法。 チ）ラモトリジンあるいはその製薬上容認しうる塩を、水和時に膨張する格子構 造を育する分散剤としての製薬上容認しつる結晶性鉱物質クレーと共に含有して なる水分散性錠剤。ラモトリジンあるいはその製薬上容認しつる塩は鉱物質クレ ーと共に顆粒化形にある錠剤内に含まれる。 す）クモトリジン水分散性錠剤の製造法。この製造法は下記工程： 乾燥し微粉砕した形にあるラモトリジンあるいはその製薬上容認しつる塩と製薬 上容認しつる結晶性鉱物質クレー（これはアタパルジャイト、スメクタイトおよ びモンモリロン石群鉱物質クレーあるいはケイ酸アルミニウムマグネシウムから なる群から選ばれる）とを語合する、 他の製薬成分、例えば充填剤（例えば、乳糖、アビセルまたはマンニトール）、 崩壊剤、結合剤などを任意に添加する、 混合物を加湿するのに十分量の製薬上容認しうる液体を添加する、 得られた加湿物を顆粒化する、 顆粒を乾燥し、その顆粒を任意の滑沢剤、滑剤、フレーバ、崩壊剤などと配合す る、そして配合物を錠剤に形づくる、 からなる。 ヌ）ラモトリジンあるいはその製薬上容認しつる塩を分散剤としての製薬上容認 しつる結晶性鉱物質クレーと共に含有してなる水分散性圧縮錠剤のヒト医薬品と しての使用法、および ル）ラモトリジンあるいはその製薬上容認しつる塩を分散剤としての製薬上容認 しつる結晶性鉱物質クレーと共に含有してなる水分散性圧縮錠剤を投与すること からなる、ヒトの中枢神経系障害の治療法。 特に適当な錠剤はラモトリジンが塩基として存在するものである。 前記錠剤はヒトの医薬品として中枢神経系障害の治療に、とりわけてんかん発作 の治療に使用できる。これら錠剤は１日に１回以上、例えば１日に５回まで、主 治医の判断で、また患者の年令と症状、治療を受ける特定の障害、採用した単位 用量および必要な全用量に応じて投与できる。てんかん発作の治療に適した１日 分量は一般に塩基として計算して５から５００ａ＋ｇの範囲内、しばしば２５か ら４００ｍｇの範囲内にある。 前記錠剤の物理的寸法は、経口摂取に先立ち容認できる程の少量の水に分散でき るような寸法とするのが望ましい。従って、例えばラモトリジンあるいはその塩 ５ｍｇ（塩基として計算）を含む錠剤（これは小児科用に特に適した用量である ）は、標準の５ｍｌ薬さしですくった量の水に分散させうる程少量である。 ラモトリジン（あるいはその塩）を含む本発明錠剤は膨潤性クレーとしてＶｅｅ ｇｕｍ　Ｆのようなケイ酸アルミニウムマグネシウムを、更に他の任意の上で引 用した製薬担体あるいは付形剤、例えば結合剤、滑沢剤、充填剤、崩壊剤などと 共に含有するのが有利である。 これら成分は下記割合でこのような錠剤中に存在するのが有利であるニラモトリ ジン２％Ｗ／Ｗから９０％ｗ／ｗ、なるべくは５％ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗ；膨 潤性クレー〇、２５％ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗ、なるべくは０．２５％ｗ／ｗか らｌＯ％ｗ／ｗ。 ラモトリジン２５から２００ｍｇを含む分散性錠剤の適当な処方は次のようにな るであろうニ ラモトリジン　３０％Ｗ／Ｗから５０％Ｗ／Ｗ、なるべくは３５〜４５％ 炭酸カルシウム　２６％Ｗ／Ｗから４６％Ｗ／Ｗ、なるべくは３１〜４１％ ＬＨＰＣ−ＬＨＩ　ｌある　５％ｗ／ｗから３０％Ｗ／Ｗ、なるべいはミクロク リ　くは５〜１５％ スタリンセルロ ース（例えば、 Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨＩＯＩ） ケイ酸アルミニ　〇、２５％ｗ／ｗから３０％ｗ／ｗ、なラムマグネシラ　るべ くは０．２５〜１０％ムＶｅｅｇｕｍ　Ｆある いはベントナイト ポビドンあるい　０．２５％ｗ／ｗから５．０％ｗ／ｗ、なは　るべくは０．５ 〜２％ 前糊化デンプン　１．０％ｗ／ｗから８．０％ｗ／ｗ、なるべくは２〜５％ グリコール酸デ　０％Ｗ／Ｗから８％Ｗ／Ｗ、なるべくンブンナトリウ　は０〜 ５％ ム ステアリン酸マ　０．２５％Ｗ／Ｗから２％Ｗ／Ｗ、なるグネシウム　ベくは０ ．２５〜１％ およびもし任意 にフィルム被覆 するとすれば、 オバトリ−〇、１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗ１なるべくは０．２５〜１％ ポリエチワング　０．１％ｗ／ｗから０．５％ｗ／ｗ、なるリコール８０００　 べくは０．１〜０．２％ラモトリジン５ｍｇから５０ｍｇを含む分散性錠剤の適 当な処方は次の通りである（数値は％Ｗ／Ｗで表わしである）。 ラモトリジン　３〜１３なるべくは５〜１１乳糖または炭酸　５０〜６０なるべ くは５３〜５９カルシウム ミクロクリスタ　２０〜３５なるべくは２４〜３０リンセルロース （例えばＡｖｊｃａｌ ＰＨＩＯＩ）または グリコール酸デ　０〜８なるべくはθ〜５ンブンナトリウム ケイ酸アルミニ　０．２５〜３０なるべくは０．２５〜ｌＯウムマグネシウ ムＶｅｅｇｕｍ　Ｆまた はベントナイト ポビドンに３０　０．２５〜５．０なるべくは０．５〜２．０または 前糊化デンプン　１．０〜８．０なるべくは２〜５ナトリウムドキ　０〜０．５ なるべくは０．５〜０．１５ユセート サッカリンナト　０〜３なるべくは０．５〜２リウム ステアリン酸マ　０．２５〜２なるべくは０．２５〜】グネシウム もし任意にフィ ルム被覆するな らば 才バトリー　ｏ、ｉ〜２．０なるべくは０．２５〜ｌポリエチレング　０．１〜 ０．５なるべくは０．１〜０．２リコール８０００ 上記の通り、本発明は活性化合物としてアシクロビルを含む水分散性錠剤の製剤 に特に適用できる。 アシクロビルはヘルペス属のウィルス、とりわけヘルペス　シンブレクスおよび ヘルペス　ノくリセラ　シスターに対し強力な活性をもつことが見出された化合 物である。このような活性はヘルペス　バリセラ　シスターウィルスにより起こ る生殖器ヘルペスのような臨床状態の治療処置でアシクロビルが抜群の成功を収 めたことにより実証された。 ある症状の治療においては、とりわけ経口投与が望まれる場合、血禁中に薬物の 存効治療濃度を達成するためアシクロビルを患者へ比較的大きい投薬量で投与す る必要があるかもしれない。例えば、帯状庖疹の治療では、１日５回８００ｍｇ の投与計画でアシクロビルを投与することが推奨されている。アシクロビル８０ ０ｍｇを含む錠剤製剤は現在入手できるが、その比較的大きい寸法のため初老の 患者による嘆下が困難となる（このような患者は特に帯状庖疹に罹りやすい）。 この問題は経口経路（こより飲用できる分散液の形で比較的大量のアシクロビル を投与できるようにした本発明に係る水分散性錠剤により回避される。 活性成分としてアシクロビルを含む本発明錠剤の有利な水分散能は、グリコール 酸デンプンナトリウム、架橋ポビドンおよび架橋カルボキシメチルセルロースナ トリウムといった従来からの崩壊剤を含む錠剤によって実証される乏しい水分散 能から考えて特に意外なことである。 アシクロビルに関する本発明の更に他の面は次の通りである： ヲ）製薬上容認しつるケイ酸アルミニウムマグネシウム化合物と共にアシクロビ ルを含有する顆粒。 ワ）水分散性錠剤製剤の製造に対する上記ヲ）記載の顆粒の使用法。 力）アシクロビルの水分散性錠剤製剤の製造におけるケヨ）製薬上容認しつるケ イ酸アルミニウムマグネシウム化合物と共にアシクロビルを含有する水分散性医 薬錠剤製剤。 り）アシクロビルをケイ酸アルミニウムマグネシウム化合物および任意に１種以 上の他の製薬担体または付形剤と混合し、得られた混合物を製薬上容認しうる液 体で顆粒化し、得られた顆粒を乾燥し、乾燥した顆粒を更に１種以上の製薬担体 または付形剤と任意に混合し、次に乾燥顆粒を圧縮して錠剤につくることからな る、医薬錠剤製剤の製造法。上記顆粒化工程に用いる液体は水性液体、例えば水 性エタノール混合物が有利である。生じた錠剤はその後、例えばヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、二酸化チタンまたはポリエチレングリコールでフィルム 被覆し、また必要に応じ、例えばポリエチレングリコール８０００でつや出しす ることができる。 アシクロビルを含む本発明錠剤は、膨潤性クレーとしてＶｅｅｇｕｍ　Ｆのよう なケイ酸アルミニウムマグネシウムを任意に更に他の製薬担体または付形剤、例 えば崩壊剤、結合剤、充填剤、滑沢剤などと共に含む。 このような錠剤中の成分は次の割合で、即ちアシクロビル４０から９８％ｗ７’ ｔ、なるべくは７５から８５％ｗ／ｗ、膨潤性クレー０．５から４０％ｗ／ｗ、 なるべくは０．５から１０％Ｗ／Ｗ、存在するのが有利である。 アシクロビル２００ｍｇ〜８００ｍｇを含むアシクロビル分散性錠剤の適当な製 剤は次のようになろうニアシクロビル　７０％Ｗ／Ｗから９０％Ｗ／Ｗ、なるべ くは７５〜８５％Ｗ／Ｗ ポビドンまたは　０．２５％Ｗ／Ｗから５％Ｗ／Ｗ、なる前糊化デンプン　ベく は０．５〜２％Ｗ／Ｗケイ酸アルミニ　〇、５％Ｗ／Ｗから３０％Ｗ／Ｗ、なる ラムマグネシラ　ベくは０，５〜ｌＯ％Ｗ／ＷムＶｅｅｇｕｍ　Ｆまた はベントナイト ミクロクリスタ　５％Ｗ／Ｗから２５％Ｗ／Ｗ、なるベリンセルロース　くは５ 〜１５％ｗ／ｗＡｖｉｃｅｌ　ＰＨＩＯＩま たはＬＨＰＣ−ＬＨＩ　ｌ グリコール酸デ　０％Ｗ／Ｗから８％Ｗ／Ｗ、なるべくンブンナトリウ　は０〜 ５％Ｗ／Ｗ ム ステアリン酸マ　０．２５％Ｗ／Ｗから２％ｗ／ｗ、なるグネシウムもし　べく は０．２５〜１．０％ｗ／ｗ任意にフィルム 被覆を行なうなら、 オパドリー　〇、１％Ｗ／Ｗから２％ｗ／ｗ、なるべくは０．２５〜１．０％Ｗ ／Ｗ ポリエチワング　０．１％Ｗ／Ｗから０．５％Ｗ／Ｗ、なるリコール８０００　 べくは０．１から０．２％Ｗ／Ｗ以下の例は本発明を例示するものである。例１ から例６および例２９は比較例であり、一方例７〜例２８、例３０および例３１ は活性化合物がアシクロビルである本発明錠剤の製造を記述した例である。 アシクロビル”　８４８．０　８４８．０　Ｂ４４．０　Ｂ４４．０Ａｖｉｃｅ ｌ　Ｐ）１１０１　６０．０　なし　１０１　なし乳糖　１２０−０　なし　な し　なし Ｅｘｐｌｏｔａｂ　なし　７５−０　５０　なしＰｒｉａａｇｅＬ　なし　なし 　なし　７５．０Ａｃ−Ｄｉ−５ｏｌ　８３．０　なし　羽　なしポビドンに３ ０　なし　１０．０　２２　１１．２Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ　４０．０　なし　な し　なしＡｖｉｃｅｌ　ＰＨ１０２６０，０９４なし　なしＡｍｂｅｒｌｉｔｅ 　ＩＲＰ８８　なし　なし　なし　５０．０Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　ＣＬ　なし　な し　６０．１　なし−ステアリン酸塩　１２．０　１０．０　１０．１　１１． ０錠剤重量（［）　１２４８．０　１０４８．０　１１Ｂ３．２　１１９１．７ ０下記の例においては、例１３、例１４および例１５を除き、用いたアシクロビ ルの実際の量はアシクロビル８００ｔｎｇ／錠を与えるようにあるファクターか ら計算する。 （アシクロビルに対するファクターは典型的にはアシン４および例１５において は、用いたアシクロビルの実際の量をアシクロビル８００　ｍｇ／錠を与えるよ うにこのファクターから調節した。 例番号　５８７８９ 叫ｖｉＩｉ！　叫Ｖ錠　間１錠　間１錠　叫ゾ錠アシクロビル　８４４．０　８ ４８．０　８４４．０　８４８．０　８４８．０ＡｖｊｃｅｌＰＨ１０１１０１ ，０８３，４６１００，０８９−０８９，ＯＶｅｅｇｕｍ　Ｆ　なし　なし　５ ３．０　５３．０　５３．０グリコール酸　９０．０　３９．３７　４２．０　 ４２．０　４２．０デンプンナト リウム（Ｂｘｐｌｏｔａｂ） ポビドンに３０　１１．０　！０．２７　なし　１１．０　１１．０ステアリン 酸　９．５　８．８５　９．４　９．４　９．４マグネシウム フィルム被覆　なし　なし　なし　なし　７．８６フイルム被覆　なし　なし　 なし　なし　２．０９７複合物２： ポリエチレン グリコール８ｏ００ 本発明に従い、崩壊時間は錠剤硬度が異なっても実質的に一定に留まることを例 示するために、例７の組成物を約８ｋＰ（７ａ）、１２ｋｐ（７ｂ）および１８ ｋｐ（７Ｃ）で圧縮し、その結果を後に記録した。 アシクロビル　８４８．０　８４８．０　８４８．００Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨ１０ １１１８，５７１，１８６，８Ｖｅｅｇｕｍ　Ｆ　２６．５”　５３．０　５３ ．０プリモジエル　４２．０　４２．０　４２．０ポビドンに３０　なし　２０ ．９　５．２錠剤重量（ｍｇ）　１０４４．４　１０４４．４　１０４４．４” 　Ｖｅｅｇｕｍはペーストとして添加−例は結合剤としてＰＶＰ−に３０を含ま ず。 アシクロビル製剤の例 アシクロビル　８００．０　８００．０　８００．０Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨ１０１ １００，０８９，０８９，ＯＶｅｅｇｕｍ　Ｆ　５３．０　５３．０　１１０． ０ポビドンに３０　なし　１１．０　１１．０錠剤重量（ｍｇ）　１００４．４ 　１００４．４　１０６１．９例番号　１６　１７　１８　１９ ％ｗ／ｗ　奥η掟　％冒１ｗ　ＱＣ／錠％ｉ１錠　％ｗ／ｗ　項Ｖ錠アシクロ　 四、９５　８４８．０　？５．５４　７９５．００　６５．４７６８９．（３） ５．■　緊、（資）ビル Ａｖｉｃｅｌ　８．８６　８９．０　８．８６　８９．００　８，８６　８９． ００　８．８６　８９．００ＨＩＯＩ ＶｅｅｇｕｍＦ　５．２８　５３．０　１０．００　１０６．００　２０．００ 　２１１００　３０．００　３１８．００Ｅｘｐｌｏｔａｂ　４１８　Ｃｏ　４ ．１８　ｅｇｏ　４１８　仏００　４．１８　４２．００ポビドン１．０９　１ １．０　１．０９　１１．００　１．０９　１１．００　１．０９　１１．００ に３０ ステアリ　０．９４　９．４　０．９４　９．４０　０，９４　９，４０　０， ９４　９．４０錠剤１００．０１０５２．４１００．０１０５２−４１００．０ １０５１４１００．０１０５２．４重量−） 例番号　２０　２１　２２ ％冑／冑　敲′錠　％ｗ／ｗ　ｔｎ４ゾ錠　＄ｗ／ｗ　ｄ錠アシクｏ　４５．３ ２　４Ｔ７．００　８４．３　８９０．００　４４．９３　８４８．００ビル Ａｖｉｃｅｌ　Ｂ、８６　８９．００　８．８６　８９．００　８．８６　１５ ７．７６ＨＩＯＩ Ｖｅｅｇｕａ＋Ｆ　４０．００　４２４．００　１．００　１０．６０　４０． ００　７１２．２２Ｅｘｐｌｏｔａｂ　４．１ｇ　４２．００　４．１８　４２ ．００　４．１８　７４．４３Ｐｏｖｉｄｏｎｅ　１．０９　１１．００　１． ０９　１１．００　！、０９　１９．４１に３０ ステアリン　０．９４　９．４０　０．９４　９．４０　０．９４　１６．７４ 酸マグネシ ラム 錠剤　１００．００１０５２．４１００．００１０５２．４１００，００１８２ ８．５６重量Ｃｊａｇ’） 例番号　２３　２４２５　２６ ％　ｗ／ｗ　ｄ綻　Ｎｖｌｗ　ｗｉｊｆｌｉ　Ｎｖｌｗ　ｄ錠　％ｄｗ　ｒｔｉ ｆｌｉアシクａ　６５．４７６Ｂ９．００　５５．００　ｍ００　４５．３２４ ７７．００　？９．６５８４８．００ビル Ａｖｉｃｅｌ　８．８６　ｍ００　１８６　８９．００　８．８６　８９．００ 　ｆｌＬ８６　８９．０円１０１ ＶｌｏｌＶｅｅ”２０．００ＣＩＫＯＯ”３０．００（１５９，００’４０．０ ０（２１１００５，２８５３，０（１０６，００（１５９，００（２１２，００ Ｅｘｐｌｏｔａｂ　４．１８　４２．（ＸＪ　４．１８　１１２．ｃＩＪ　４１ ８　４１００　４１８　４１０Ｐｏｖｉｄｏｏｅ　１．０９　１１．００　１． ０９　１１．００　１．０９　１１．００　１．０９　１１．ＯステアリンＱ、 ９４　９．４０　０．９４　ｇ、４０　０．９４　９．４０　０．９４　９．４ 酸マグネシ ラム 錠剤１００．００１０５１４１００．００１０５２．４１００．００１ｍ４１０ ０．００１０５１４！ｕｌＧ１ｇ） °　これら例でｌ；Ｌ　Ｖｅｅｇ＋膳　を顆粒内外に均等に分布させた。 アシクロ　８４４３８４８．００８４６８８４８．００　鈍郭８刑、■豊、０８ 旬、０ビル Ａｖｉｃｅｌ　８．８６　８３．９５　８．８６　８１７０　＆８６　８３．４ ６　８９．０　８９．ＯＨＩＯＩ ■ａ１ｇＬＢＦ　Ｏ，５０４，７４０，２５ｍ３６　０．００　０．００　−　 −ベント　−−−−−−５３，０なし ナイト アタパル　−一−−−　−なし　５３．０ジヤイト Ｅｘｐｌｏｔａｂ　４１８　３９．６０　４１８　＆９．４９　４．１８　３９ ．３７　ｅｏ　１Ｑ、０Ｐｏｖｉｄｏｎｅ　１．０９　１０．３２　１．０９　 １０．３０　１．０９　１０．２７　１１．０　１１．０ステアリン０．９４　 ８．９１　０．９４　ｇ、８８　０．９４　８．８５　９．１　９．１酸マグネ シ ラム 錠剤　１００．００９９５．５３１００．００９９Ｚ７３１００．００９８９． ９５１０５Ｚ１　１０４４．１重量（ｆｆ１ｇ） 例３２から例４０は活性化合物がラモトリジンである本発明錠剤の製造を述べる 。 １錠　喝Ｖ錠　輪′錠　喝Ｖ錠　１錠　１錠　１錠うモトリ　１００　５．０　 ５．０　１００　１００　１００　１００ジン 炭酸カルシ　５　なし　なし　なし　５　なし　なしラム 乳糖　なし　３４　３５．０　１５　なし　９８．１　８４Ｌ　ｌｌ）ｃ−ＬＨ Ｉ　ｌ　２５　すし　なし　なし　δ　なし　なしＶｅｅｇｕｍＦ　１２　３． ０　３．０　７．５　１ＺＯ１６，０１２Ｐｏｖｉｄｏｎｅ　３．０　０．６　 ０．６　１．５　３．０　３．２　３に３０ Ｅｘｐｌｏｔａｂ　１０．ＯＬＯｆ、２　６．０　なし　１１８　１０．０サツ カリン　λ５　０．５　０．５　なし　なし　なし　なしナトリウム アスバル　なし　なし　なし　４．０　７．５　なし　７．５チーム ミクロクリ　なし　１７　１７　１５　なし　８９．６　２３（Ａｖｉｃｅｌ　 ＰＨＩＯＩ） ナトリウム　なし　０．０５　なし　なし　なし　０．２６　０．２ドキユセー ト ステアリ７　Ｚ５　０．４　０．４　夏、５　１５　３．２　Ｚ５酸マグネシ ラム 錠剤重量　２５０　６２．５５　ＦＬ７０　１５０．５　２４５　３２１１６　 ２ａ２ラモトリジン　１００．０　１００．０炭酸カルシウム　９５．０　９０ ．０ 乳糖 Ｌ　ＨＰＣ−ＬＨＩＩ　２５．０　２５．ＯＶｅｅｇｕｍ　Ｆ　１２．０　１２ ．０Ｐｏｖｉｄｏｎｅ　ｍ３０　３．０　３．０Ｅｘｐｌｏｔａｂ　１０．０ サツカリンナトリウム　− ステアリン酸マグネシウム　２．５　２．５錠剤重量（ｍｇｓ）　２４５．０　 ２５１．２４他の活性化合物を含む錠剤製剤の何 例番号　４１　４２　４３　４４　４５活牲化合物９ （ｍ）　２００．ｏ　ａｏｏ、０　７５８．Ｏｓｏｏ、ｏ　ｓ、０Ａｖｉｃｅｌ 　５０．０　６４．０　Ｂ３．０　−　１７．０Ｐ）１１０１ ＥｘｐｌｏＬａｂ　１２．３　２１．０　４０．０　２７．０　２．５Ｌ−ＨＰ Ｃ−Ｌ）ＩＩＩ　５０．０　４１．０　８７．０　−乳糖　−１１０，０−３４ ，Ｏ ＶｅｅｇｕｍＦ　１６−７　２７．０　５０．０　７１．０　３．０クエン酸− −〇、８ 水和物 ―ドキュセ　−　−（Ｌ８　− 一ト サッカリン　−０，５− ナトリウム Ｐｏｖｊｄｏｎｅ　３．３　１０．８　２０．０　２０−０　０．７に３０ ラム 錠剤重量　３３３．３　５３５−５　１００１．１　７０７．０　Ｂ２．６（鴫 ） ９各例に対する活性化合物は次の通りである：例４ｌ−−１−（β−Ｄ−アラビ ノフラノシル）−５−プロピニルウラシル 例４２−アロプリノール 例４３−２−　（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕−３−ヒドロキ シ−１，４−ナフトキノン 例４４−バラセタモール 例４５−ジアゼパム 製造法 上記例１から例４５に記載の錠剤は次の一般法に従って調製した。 （イ）ポビドン／ＰＶＰ　Ｋ２Ｏ，ナトリウムドキュセート（もし存在するなら ）およびステアリン酸マグネシウムを除く全成分の乾燥混合物をつくった。 （ロ）ポビドン／ＰＶＰ　Ｋ２Ｏおよびナトリウムドキュセート（もし存在する なら）を５０％水性アルコールに溶かして顆粒化溶液をつくった。 （ハ）この顆粒化溶液を乾燥混合物に加えて顆粒をつくった。 （ニ）湿潤顆粒を流動床乾燥機で乾燥した。 （ホ）次にこれら顆粒を直径１０００μｍ目の篩に通してふるった。 （へ）乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウムと配合し、圧縮して錠剤につく った。 フレーバ剤が存在するならこれを上記配合段階（へ）で加えた。 下記の特定の例に関してこの一般的方法を例示する。 （イ）ポビドン／ＰＶＰ　Ｋ２Ｏおよびステアリン酸マグネシウムを除く全成分 の乾燥混合物を、ＤｉｏｓｎａＰｌｏｏ　（高せん断ミキサーーグラニユレータ −）を用いて３分間混合することによりつくった。 （ロ）ポビドン／ＰＶＰ　Ｋ２Ｏを５０％水性アルコールに溶かして顆粒化溶液 をつくった。 （ハ）この顆粒化溶液を乾燥混合物へ乾燥重量１ｋｇ当り３００ｍ１というおよ その量で加えて顆粒をつくった。 約５分問屋式混合を行なった。 （ニ）この湿潤顆粒をＡｅｒｏｍａｔｉｃ　Ｔ　３流動床乾燥機中７０℃の温度 で約３０分間乾燥した。顆粒の含水量は約４％であった。 （ホ）次に顆粒をＪａｃｋｓｏｎ　Ｃｒｏｃｋａｔｔ　Ｎｏ、　７シフターを用 いて直径１０００μｍ目の篩に通してふるった。 （へ）乾燥した顆粒をコレットミキサーを用いて約１０分間ステアリン酸マグネ シウムと配合し、長さ約１９、３　ｍｍ、輻９．　Ｏｍｍのキャップレット形パ ンチを具えたＭａｎｅｓｔｙ　Ｄ　３回転錠剤プレスを使用して圧縮し錠剤につ くった。錠剤は１０５２ｍｇ±２％の重量に圧縮した。 この顆粒を用いて他のアシクロビル強度の分散性錠剤をつくることができ、例え ば２００ｍｇおよび４００ｍｇ錠剤は、それぞれ１１．０ｍｍおよび８．６　ｍ ｍの直径の丸いパンチを使用することにより乾燥顆粒をそれぞれ２６３ｍｇおよ び５２６ｍｇの重量に圧縮してつくる。 例８記載の工程（イ）から（へ）を繰り返して無被覆錠剤をつくり、次にこれを 下記手順によりフィルム被覆した。 用いたフィルム被覆装置はＭａｎｅｓｔｒｙ　Ａｃｃｅｌｌａｃｏｔａｌ　Ｏで ある。被覆用懸濁系を錠剤芯上に、次の適当なバラメーター二 パン回転速度（８，５回転／分） 噴霧（適用速度　〜２０ｇ／分） 入口温度（〜７５℃） 出口温度（〜５３°Ｃ） を使用して目標重量増加０．５〜１．０％まで噴霧した。 次にこのフィルム被覆錠剤へＰＥＧ３０００のつや出し被覆を更に０．１から０ ．２％の重量増加が得られるまで適用した。 例１３から例１５ 例１３においては、アシクロビル、Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨ１０１゜グリコール酸デ ンプンナトリウムおよびＶｅｅｇｕｍ　Ｆをミキサーで乾燥混合した。次に十分 量の５０％水性アルコール（ＩＭＳ）を加えた後顆粒化した。得られた顆粒を乾 燥し、ステアリン酸マグネシウムと配合し、次に圧縮して錠剤につくった。 例１４ 顆粒の調製および錠剤の形成に対しては例１３記載の手順を用いるが、ただし乾 燥混合物の顆粒化は５０％水性アルコール溶液中ポビドンを用いて行なった。得 られた錠剤のフィルム被覆は、純粋中オバトリー自分散系の分散液で処理し、被 覆した錠剤を乾燥し、その後これを５０％水性アルコール（ＩＭＳ）中ポリエチ レングリコール８０００、ＵＳＮＦの溶液でつや出しすることにより任意に行な った。 例１５については、顆粒の調製および錠剤形成に対しては例１３記載の手順を用 いるが、ただし乾燥混合物の顆粒化は５０％水性アルコール溶液中ポビドンを用 いて（イ）Ｚ−ブレードＭｏｒｔｏｎミキサーを使用してＰｏｖｉｄｏｎｅ／Ｐ ＶＰ　Ｋ２Ｏとステアリン酸マグネシウムを除く全成分を緩徐な速度でＩＯ分間 混合することにより上記成分の乾燥混合物をつくった。 （ロ）Ｐｏｖｉｄｏｎｅ／ＰＶＰ　Ｋ２Ｏを５０％水性アルコールに溶かして顆 粒化用溶液をつくった。 （ハ）顆粒化溶液を乾燥重量１ｋｇ当りおよそ３５０ｍ１の量で乾燥混合物へ加 え顆粒をつくった。 （ニ）湿式混合を約ｌＯ分行なった。この湿潤顆粒を２０−００μｍ目の篩に通 してふるった。 （ホ）湿潤顆粒をＡｅｒＯＩＩｌａｔｉＣ流動床乾燥機中７０℃の温度で約２５ 分間乾燥した。 （へ）次に顆粒を直径１０００μｍ目の篩に通してふるった。 （ト）乾燥した顆粒をＲｏｔｏｍｉｘｅｒ回転ブレンダーを用いてステアリン酸 マグネシウムと５分間混合し、直径５、６１１１［１１の丸い（標準曲率）パン チとダイス型を具えたＭａｎｅｓｔｙ　Ｄ　３回転プレスを用いて圧縮し錠剤に つくった。錠剤は６２．５５ｍｇ±２％の重量に圧縮した。 フレーバ剤は上記配合工程（ｇ）で加えることができる。 ５０ｍｇ錠剤に対しては同じ手順を用いたが、ただし直径１１．８１０１１１の ダイス型を用い、錠剤を６２５．５ｍｇ±２％の重量に圧縮した。 これらラモトリジン錠剤は例９で述べたのと同じ手順を用いて任意にフィルム被 覆できる。 上記例に従って調製された錠剤を次に下記のようにして試験した。 平均錠剤重量を計算した。 ２、錠剤破壊強度（キロボンドｋｐ）５個の錠剤をＳｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ圧潰 強度試験機を用いて１個ずつ試験し、平均破壊強度を計算した。 ３、脆さく損失％）　正確に秤量した１０個の錠剤をＲｏｃｈｅ　Ｆｒ１ａｂｉ ｌａｔｏｒを用いて１０分の脆さ試験に付した。錠剤から粉を除去し、再び秤量 と、脆さによる重量損失を最初の重量の百分率として計算した。 ４、分散崩壊時間ＤＴ（ＢＰ１９８８）　上記ＢＰ試験（ディスクなし）に従い ６個の錠剤を分散性錠剤について試験した。この試験法は１９〜２ピＣの温度の 水を利用する。 一性に従い（ＢＰ１９８８　ＩＩ巻、８９５頁）、２個の錠剤を１９〜２ビＣの 水１００ｍ１中に置き、分散させた。７１０μｍ目の篩を通過する滑らかな分散 液製造者の手順に従い操作したＣｏｍｐｕｔｒａｃ水分分析計（９０℃にセット した）を用いて３〜４ｇの試料で測音の使用説明書に従いＡ１１ｅｎ　Ｂｒａｄ ｌｅｙ超音波シフターで適当な脈動およびふるい振幅で２分間ふるった。７１０ μｍ、５００μｍ、３５５μｍ、２５０μｍ１１５０μｍＳ　１０６μｍおよび ５３μｍの篩を用いた。 コンピュータープログラムを用いて並より小さい粒径分布の累積百分率からＷＭ Ｄを計算した。 ８１　崩壊時間は分散性錠剤に対するＢＰ試験法に従って測定した。すべての分 散系は７１０μｍの篩を通過したく分散系試験のＢＰ均一性）。 ＃　圧縮重量は異なるが同じ顆粒処方物はおよそａ＝１００ｍｇ、　ｂ＝４００ ｍｇおよびｃ＝９２５ｍｇ／錠のアシクロビルを与えた。 ００例１３、例１４および例１５はＯ’３０’から１′３０″で崩壊した。 下記の方法に従い、例９の錠剤の分散系について粒径分析を行なった。 粒径分布は次のようにＭａｌｖｅｒｎ　２６００粒子分析計を用いて測定した。 マグネチック　スターシーを具えた装置を液中の粒子を分析するようにセットし た。 １、　錠剤を脱イオン水１００ｍ１中に分散させる。 ２、　溶液を約２時間かきまぜる。 ３、　溶液を濾過または遠心して、錠剤中に存在するすべての成分で飽和された に違いない液体を得る。 ４、　二番目の錠剤を飽和液５０ｍ１中に分散させて３分の間完全に分散させる 。激しくかきまぜ、５分以内に分散系の試料を採り、十分量をＭａｌｖｅｒｎ　 Ｐ　Ｉ　Ｌセルに加え、０．１５〜０．３０の観察値が得られるよう液体を入れ る。試料を分析する。 粒径分布は次のようであった： 粒径：　（等価な球体として） ＜７１０μｍ−１００％ 〈３００μｔｎ−９８，７％ く２００μｍ−８６，７％ く１３０μｍ−５０％（中間粒径） 補正書の写しく翻訳文）提出書（非法組８４条の８）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．鎮痛性プロピオン酸誘導体、精神安定性ベンゾジアゼピン、抗ウイルス性ヌ クレオシド誘導体、抗原虫性ナフトキノン、アロプリノール、オキソプリノール 、抗痙攣性１，２，４−トリアジン誘導体およびトリメトプリム（任意にスルフ ァメトキサゾールと併用）からなる群から選ばれる治療活性化合物を、下記の錠 剤、即ち３分間以内に水中に分散して英国薬局方１９８８、ＩＩ巻、８９５頁に 定義された分散性錠剤試験法に従い７１０μｍの篩目の開きを有する篩を通過し うる分散系を生じることのできる錠剤、を与えるのに有効な量の製薬上容認しう る膨潤性クレーと共に含有してなる水分散性錠剤。 ２．鎮痛性プロピオン酸誘導体、精神安定性ベンゾジアゼピン、抗ウイルス性ヌ クレオシド誘導体、抗原虫性ナフトキノン、アロプリノール、オキソプリノール 、抗痙攣性１，２，４−トリアジン誘導体、およびトリメトプリム（任意にスル ファメトキサゾールと併用）からなる群から選ばれる治療活性化合物を、下記の 錠剤、即ち５分間以内に水中に分散して英国薬局方１９８８、ＩＩ巻、８９５頁 に定義された分散性錠剤試験法に従い７１０μｍの篩目の開きを有する篩を通過 しうる分散系を生ずることのできるフィルム被覆錠剤、を与えるのに有効な量の 製薬上容認しうる膨潤性クレーと共に含有してなる水分散性フィルム被覆錠剤。 ３．２分間以内に水に分散しうる請求項１または請求項２記載の錠剤。 ４．分散系は７１０μｍ未満１００％そして３１０μｍ未満が５０％より多い粒 径分布をもつ粒子を含む、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の錠剤。 ５．分散系は７１０μｍ未満１００％、３１０μｍ未満が７０％より多く、そし て２００μｍ未満が５０％より多い粒径分布をもつ粒子を含む、請求項４記載の 錠剤。 ６．活性化合物はアシクロビル、ラモトリジン、ジアゼパム、パラセタモール、 １−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１−プロビニル）−ウラシル、２ −〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕−３−ヒドロキシ−１，４− ナフトキノン、アロプリノール、３′−アジド−３′−デオキシチミジン、５− （１−プロビニル）−１−（５−トリメチルアセチル−β−Ｄ−アラビノフラノ シル）ウラシル、２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ（プ リン−９−イル）メトキシ）エチル−バリネート、２′，３′−ジデオキシ−５ −エチニル−３′−フルオロウリジン、５−クロロ−１−（２，３−ジデオキシ −３−フルオロ−β−エリトロペントフラノシル）ウラシル、ペンシクロビル、 フアムシクロビル、Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−１−β−アラビノフラノシ ルウラシル、デキストロメトルファン、プソイドフェドリン、アタリバスチン、 トリプロリジン、グアイフェネシン、ジヒドロコデイン、リン酸コデインおよび アスコルビン酸からなる群から選ばれる前記請求項のいずれか１項に記載の錠剤 。 ７．膨潤性クレーはスメクタイトまたはアタパルジャイトからなる、前記請求項 のいずれか１項に記載の錠剤。 ８．スメクタイトはモンモリロン石群から選ばれる、請求項７記載の錠剤。 ９．モンモリロン石はＶｅｅｇｕｍ　Ｆまたはベントナイトである、請求項８記 載の錠剤。 １０．膨潤性クレーは錠剤の顆粒内に０．２５％から６０％ｗ／ｗの量で存在す る、前記請求項のいずれか１項に記載の錠剤。 １１．膨潤性クレーは錠剤の顆粒内に０．２５％から４０％ｗ／ｗの量で存在す る、請求項１０記載の錠剤。 １２．膨潤性クレーは錠剤の顆粒内に１から約１０％ｗ／ｗの量で存在する、請 求項１１記載の錠剤。 １３．活性成分を５から９０％ｗ／ｗの量で含有する、前記請求項のいずれか１ 項に記載の錠剤。 １４．活性化合物５から９０％ｗ／ｗ、膨潤性クレー０．２５から６０％ｗ／ｗ 、結合剤０から２５％ｗ／ｗ、崩壊剤０から２０％ｗ／ｗ、水溶性充填剤０から ９５％ｗ／ｗ、水不溶性充填剤０から９５％ｗ／ｗ、湿潤剤０から５％ｗ／ｗ、 滑沢剤０．１から５％ｗ／ｗ、着色剤、フレーバ、甘味剤０から１０％ｗ／ｗの 一般処方を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の錠剤。 １５．活性化合物はアシクロビルである、前記請求項のいずれか１項に記載の錠 剤。 １６．アシクロビルは５０から９５％ｗ／ｗの量で存在し、膨潤性クレーは錠荊 の顆粒内に０．５から４０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１５記載の錠剤。 １７．錠剤は２００から８００ｍｇのアシクロビルを含有し、かつアシクロビル ７０から９０％ｗ／ｗ、ポビドンまたは前糊化デンプン０．２５から５％ｗ／ｗ 、Ｖｅｅｇｕｍ　Ｆまたはベントナイト０．５から３０％ｗ／ｗ、ミクロクリス タリンセルロースあるいはＬＨＰＣ−ＬＨ１１５から２５％ｗ／ｗ、グリコール 酸デンプンナトリウム０から８％ｗ／ｗ、ステアリン酸マグネシウム０．２５か ら２％ｗ／ｗ、オパドリーの任意のフィルム被覆複合物０．１から２％ｗ／ｗ、 ポリエチレングリコール８００００．１から０．５％ｗ／ｗの処方を有する、請 求項１６記載の錠剤。 １８．処方はアシクロビル７５から８５％ｗ／ｗ、ポビドンまたは前糊化デンプ ン０．５から２％ｗ／ｗ、Ｖｅｅｇｕｍ　Ｆまたはベントナイト０．５から１０ ％ｗ／ｗ、ミクロクリスタリンセルロースまたはＬＨＰＣ−ＬＨ１１５から１５ ％ｗ／ｗ、グリコール酸デンプンナトリウム０から５％ｗ／ｗ、ステアリン酸マ グネシウム０．２５から２．０％ｗ／ｗおよびオパドリーの任意のフィルム被覆 複合物０．２５から１．０％ｗ／ｗ、およびポリエチレングリコール８００００ ．１から０．２％ｗ／ｗである、請求項１７記載の錠剤。 １９．活性化合物はラモトリジンである、請求項１から請求項１４のいずれか１ 項に記載の錠剤。 ２０．ラモトリジンは２から９０％ｗ／ｗの量で存在し、膨潤性クレーは錠剤の 顆粒内に０．２５から４０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１９記載の錠剤。 ２１．錠剤は２５から２００ｍｇのラモトリジンを含有し、かつラモトリジン３ ０から５０％ｗ／ｗ、炭酸カルシウム２６から４６％ｗ／ｗ、ＬＨＰＣ−ＬＨ１ １またはミクロクリスタリンセルロース５から３０％ｗ／ｗ、Ｖｃｅｇｕｍ　Ｆ またはベントナイト０．２５から３０％ｗ／ｗ、ポビドンまたは前糊化デンプン １．０から８．０％ｗ／ｗ、グリコール酸デンプンナトリウム０から８％ｗ／ｗ 、ステアリン酸マグネシウム０．２５から２％ｗ／ｗ、およびオパドリーの任意 フィルム被覆複合物０．１から２％ｗ／ｗ、およびポリエチレングリコール８０ ０００．１から０．５％ｗ／ｗを含有する、請求項２０記載の錠剤。 ２２．処方は、ラモトリジン３５から４５％ｗ／ｗ、炭酸カルシウム３１から４ １％ｗ／ｗ、ＬＨＰＣ−ＬＨ１１またはミクロクリスタリンセルロース５から１ ５％ｗ／ｗ、Ｖｅｅｇｕｍ　Ｆまたはベントナイト０．２５から１０％ｗ／ｗ、 ポビドンまたは前糊化デンプン２から５％ｗ／ｗ、グリコール酸デンプンナトリ ウム０から５％ｗ／ｗ、ステアリン酸マグネシウム０．２５から１％ｗ／ｗ、お よびオパドリーの任意フィルム被覆複合物０．２５から１％ｗ／ｗ、ポリエチレ ングリコール８００００．１から０．２％ｗ／ｗである、請求項２１記載の錠剤 。 ２３．錠剤は５ｍｇから５０ｍｇのラモトリジンを含有し、ラモトリジン３から １３％ｗ／ｗ、乳糖または炭酸カルシウム５０から６０％ｗ／ｗ、ミクロクリス タリンまたはＬＨＰＣ−ＬＨ１１２０から３５％ｗ／ｗ、グリコール酸デンプン ナトリウム０から８％ｗ／ｗ、Ｖｅｅｇｕｍ　Ｆまたはベントナイト０．２５か ら３０％ｗ／ｗ、ポビドンＫ３０または前期化デンプン１．０から８．０％ｗ／ ｗ、ナトリウムドキュセート０から０．５％ｗ／ｗ、サッカリンナトリウム０か ら３％ｗ／ｗ、ステアリン酸マグネシウム０．２５から２％ｗ／ｗ、およびオパ ドリーの任意フィルム被覆複合物０．１から２．０％ｗ／ｗ、およびポリエチレ ングリコール８００００．１から０．５％ｗ／ｗの処方を有する、請求項２０記 載の錠剤。 ２４．処方はラモトリジン５から１１％ｗ／ｗ、乳糖または炭酸カルシウム５３ から５９％ｗ／ｗ、ミクロクリスタリンまたはＬＨＰＣ−ＬＨ１１２４から３０ ％ｗ／ｗ、グリコール酸デンプンナトリウム０から５％ｗ／ｗ、Ｖｅｅｇｕｍ　 Ｆまたはベントナイト０．２５から１０％ｗ／ｗ、ポビドンＫ３０または前糊化 デンプン２から５％ｗ／ｗ、ナトリウムドキュセート０．５から０．１５％ｗ／ ｗ、サッカリンナトリウム０．５から２％ｗ／ｗ、ステアリン酸マグネシウム０ ．２５から１％ｗ／ｗ、およびオパドリーの任意フィルム被覆複合物０．２５か ら１％ｗ／ｗ、およびポリエチレングリコール８００００．１から２％ｗ／ｗで ある、請求項２３記載の錠剤。 ２５．鎮痛性プロピオン酸誘導体、精神安定性ベンゾジアゼピン、抗ウイルス性 ヌクレオシド誘導体、抗原虫性ナフトキノン、アロプリノール、オキソプリノー ル、抗痙攣性１，２，４−トリアジン誘導体およびトリメトプリム（スルファメ トキサゾールと任意に併用）からなる群から選ばれる治療活性化合物を有効量の 製薬上容認しうる膨潤性クレーと共に含有してなる水分散性錠剤の製造法におい て、前記活性化合物を前記膨潤性クレーと併用することによって下記の錠剤、即 ち３分間以内に水に分散して英国薬局方１９８８、ＩＩ巻、８９５頁に定義され た分散性錠剤試験法に従い７１０μｍの篩目の開きを有する篩を通過しうる分散 系を生ずることのできる水分散性錠剤、を得ることからなる上記方法。 ２６．下記の諸工程： （イ）鎮痛性プロピオン酸誘導体、精神安定性ベンゾジアゼピン、抗ウイルス性 ヌクレオシド誘導体、抗原虫性ナフトキノン、アロプリノール、オキソプリノー ル、抗痙攣性１，２，４−トリアジン誘導体、およびトリメトプリム（スルファ メトキサゾールと任意に併用）からなる群から選ばれる活性化合物を有効量の製 薬上容認しうる膨潤性クレーと、また任意に１種以上の他の製薬用担体あるいは 付形剤を添加して、乾燥した徴粉砕状態で混合し、 （ロ）乾燥混合物を加湿するのに十分な量の製薬上容認しうる液体を添加し、 （ハ）得られた加湿混合物を粒化して顆粒をつくり、（ニ）顆粒を乾燥し、顆粒 を他の任意の担体または付形剤、例えば潤滑剤、滑剤、フレーバ剤および崩壊剤 と任意に配合し、そして （ホ）顆粒を圧縮することにより、３分間以内に水に分散して上に定義された英 国薬局方の分散性錠剤試験法に従い７１０μｍの篩目の開きを有する篩を通過す る分散系を生ずることのできる錠剤を形づくる、からなる請求項２５記載の方法 。 ２７．鎮痛性プロピオン酸誘導体、精神安定性ベンゾジアゼピン、抗ウイルス性 ヌクレオシド誘導体、抗原虫性ナフトキノン、アロプリノール、オキソプリノー ル、および抗痙攣性１，２，４−トリアジン誘導体、およびトリメトプリム（ス ルファメトキサゾールと任意に併用）からなる群から選ばれる治療活性化合物を 有効量の製薬上容認しうる膨潤性クレーと共に含有してなる、請求項１から請求 項２４のいずれか１項に記載の水分散性錠剤用顆粒。 ２８．請求項１から請求項２４のいずれか１項に記載の水分散性錠剤の製造にお ける請求項２７記載の顆粒の使用法。 ２９．請求項１から請求項２４のいずれか１項に記載の水分散性錠剤の製造にお ける分散剤としての製薬上容認しうる膨潤性クレーの使用法。 ３０．水分散性錠剤用の分散剤として使用される製薬上容認しうる膨潤性クレー 。