ES2200366T3 - Composiciones de sacaridos para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y otras amiloidoisis. - Google Patents
Composiciones de sacaridos para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y otras amiloidoisis.Info
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Abstract
El uso de glucosa que contiene al menos un grupo aniónico substituido, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad de amiloides.
Description
Composiciones de sacáridos para el tratamiento de
la enfermedad de Alzheimer y otras amiloidoisis.
Esta invención se refiere al uso de glucosa que
contiene al menos un grupo aniónico substituido, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad de
amiloides.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la
acumulación de un péptido de 39-43 aminoácidos
denominado la proteína beta-amiloide o A\beta, en
forma fibrilar, que existe en forma de placas amiloides
extracelulares y como una substancia amiloide dentro de las paredes
de los vasos sanguíneos cerebrales. Se cree que la deposición del
amiloide A\beta fibrilar en la enfermedad de Alzheimer es
perjudicial para el paciente y que finalmente produce toxicidad y
muerte de las células neuronales, rasgos característicos de la
enfermedad de Alzheimer. La acumulación de indicios implica a los
amiloides como un factor principal causante de la patogénesis de la
enfermedad de Alzheimer.
Una diversidad de enfermedades humanas distintas
también muestran la deposición de amiloides y normalmente implican
a órganos sistémicos (es decir, órganos o tejidos que se encuentran
fuera del sistema nervioso central), ocasionando la acumulación de
amiloides una disfunción o fallo de los órganos. Actualmente, en la
enfermedad de Alzheimer y en las enfermedades de amiloides
"sistémicas", no existe cura o tratamiento eficaz, y el
paciente normalmente muere en un período de 3 a 10 años desde el
comienzo de la enfermedad.
Se ha trabajado mucho sobre la enfermedad de
Alzheimer, pero se sabe muy poco acerca de los compuestos o agentes
para los regímenes terapéuticos para detener la formación, la
deposición, la acumulación y/o la persistencia de amiloides que
tienen lugar en la enfermedad de Alzheimer y en otras
amiloidosis.
Por lo tanto, se necesitan desesperadamente
nuevos compuestos o agentes para regímenes terapéuticos para
detener o invertir la formación, la deposición, la acumulación y/o
la persistencia de amiloides que se produce en la enfermedad de
Alzheimer y en otras amiloidosis.
Un primer objeto de la presente invención es
establecer medicamentos que sean útiles para el tratamiento de las
enfermedades de amiloides.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona el uso de glucosa que contiene al menos un grupo
aniónico substituido, o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis de una enfermedad de amiloides.
Las enfermedades de amiloides incluyen, pero sin
limitación, la amiloidosis asociada con la enfermedad de Alzheimer,
el síndrome de Down y la hemorragia cerebral hereditaria con
amiloidosis de tipo Dutch (donde la substancia amiloide específica
se denomina proteína beta- amiloide o A\beta), el amiloide
asociado con la inflamación crónica, diversas formas de malignidad y
fiebre mediterránea familiar (donde la substancia amiloide
específica se denomina amiloide AA o amiloidosis asociada con la
inflamación), el amiloide asociado con el mieloma múltiple y otras
discrasias de células B (donde la substancia amiloide específica se
denomina amiloide AL), el amiloide asociado con la diabetes de tipo
II (donde la substancia amiloide específica se denomina amiloide o
amiloide de islotes), el amiloide asociado con las enfermedades
producidas por priones, incluyendo la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de
Gerstmann-Straussler, kuru y scrapie animal (donde
la substancia amiloide específica se denomina amiloide PrP), el
amiloide asociado con la hemodiálisis a largo plazo y el síndrome
del túnel carpiano (donde la substancia amiloide específica se
denomina amiloide beta_{2}-microglobulina), el
amiloide asociado con el amiloide cardíaco senil y la
polineuropatía amiloidótica familiar (donde la substancia amiloide
específica se denomina transtiretina o prealbúmina) y el amiloide
asociado con tumores endocrinos tales como carcinoma medular del
tiroides (donde la substancia amiloide específica recibe el nombre
de variantes de procalcitonina).
En una realización de la invención se usa
pentasulfato de glucosa, y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo, o derivados del mismo, en la fabricación de un medicamento
que inhibe la formación, deposición, acumulación y/o persistencia de
amiloides, y/o que origina la disolución/ruptura del amiloide
preexistente. Por consiguiente, los medicamentos de la invención son
útiles para inhibir la amiloidosis en trastornos en los que tiene
lugar la deposición de amiloides y, en particular, pueden usarse
terapéuticamente para tratar la amiloidosis o pueden usarse
profilácticamente en un sujeto susceptible a la amiloidosis. Los
medicamentos de la invención pueden ocasionar, al menos en parte, la
inhibición directa o causar una reducción en la estructura
secundaria de lámina beta de proteínas amiloides específicas, tales
como, pero sin limitación, la proteína beta-amiloide
(A\beta) de la enfermedad de Alzheimer y el polipéptido amiloide
de los islotes (es decir, amilina) de la diabetes de
tipo II.
tipo II.
Los "derivados", "derivados
relacionados", "derivados del mismo" o "compuestos
estrechamente relacionados" de pentasulfato de glucosa para los
fines de esta solicitud incluirán, pero sin limitación, monosulfato
de glucosa, disulfato de glucosa, trisulfato de glucosa,
tetrasulfato de glucosa y pentasulfato de glucosa que existen como
un monosacárido, disacárido, trisacárido, tetrasacárido,
pentasacárido, hexasacárido, heptasacárido, hexasacárido,
nonasacárido, decasacárido u otros polisacáridos de longitud
creciente. Además, los "derivados" de pentasulfato de glucosa
incluyen, pero sin limitación, pentasulfato de glucosa, sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, y derivados (mencionados
anteriormente) que se han substituido en posiciones que contienen
sulfato con otro u otros grupos aniónicos. Las substituciones
preferidas incluyen, pero sin limitación, el reemplazo de sulfatos
con fosfatos, fosfonatos, carboxilatos, sulfonatos y/o cualquier
compuesto de anillo (es decir, grupos alicíclicos o heterocíclicos)
que contenga grupos aniónicos. Además, muchos grupos aniónicos
pueden ser del mismo grupo estructural (es decir, todos
carboxilatos) o, como alternativa, puede usarse una combinación de
diferentes grupos aniónicos (es decir, carboxilatos y
fosfatos).
Un "grupo aniónico" de un compuesto
terapéutico de la invención es un resto cargado negativamente. Para
los fines de la invención, el grupo aniónico se carga negativamente
a un pH fisiológico.
Como se usa en este documento, el término
"monosacárido" son azúcares sencillos normalmente de la
fórmula C_{6}H_{12}O_{6} que pueden combinarse para formar
oligosacáridos o polisacáridos. El monosacárido incluye enantiómeros
y los estereoisómeros tanto D como L de monosacárido. Los
carbohidratos, que incluyen mono, oligo y polisacáridos substituidos
y no substituidos, pueden tener muchos grupos aniónicos unidos a
cada resto de monosacárido.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar el pentasulfato de glucosa de sacárido y derivados
relacionados para el tratamiento de la formación, la deposición, la
acumulación y/o la persistencia de amiloides en la enfermedad de
Alzheimer, la diabetes de tipo II y otras amiloidosis. Sin embargo,
el pentasulfato de glucosa puede existir como un monosacárido, o
como sacáridos de longitud creciente (es decir, polisacáridos)
tales como, pero sin limitación, disacáridos, trisacáridos,
tetrasacáridos, pentasacáridos, hexasacáridos, heptasacáridos,
octasacáridos, nonasacáridos o decasacáridos.
Otro objeto de la presente invención es usar
pentasulfato de glucosa y derivados relacionados para el
tratamiento de la formación, la deposición, la acumulación y/o la
persistencia de amiloides en la enfermedad de Alzheimer, la diabetes
de tipo II y otras amiloidosis.
Otro objeto de la presente invención es usar
píldoras, comprimidos, caplets, cápsulas de gelatina dura y blanda,
grageas, sellos, cachets, vegicaps, gotas líquidas, elixires,
suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, bolsas de té,
aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), supositorios,
soluciones inyectables estériles, y/o polvos envasados estériles,
disponibles en el mercado o que se van a comercializar, que
contienen pentasulfato de glucosa o derivados relacionados, para
tratar a pacientes con la enfermedad de Alzheimer, la diabetes de
tipo II y otras amiloidosis.
Otro objeto de la presente invención es usar
pentasulfato de glucosa o derivados relacionados, para la
preparación de agentes potentes que inhiban la formación de
amiloides, la deposición de amiloides, la acumulación de amiloides,
la persistencia de amiloides, las interacciones de
amiloide-preteoglicano/glucosaminoglicano (PG/GAG),
y/o que originen una disolución de las fibrillas de amiloide
preformadas o predepositadas en la enfermedad de Alzheimer, la
diabetes de tipo II y otras amiloidosis.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar composiciones que comprendan una dosis terapéutica de
pentasulfato de glucosa o de derivados relacionados que inhiba la
deposición de amiloides. La invención puede ocasionar, al menos en
parte, la inhibición directa de la formación de fibrillas de
amiloide y/o provocar la disolución de fibrillas de amiloide
preformadas. Se cree que el mecanismo de acción del pentasulfato de
glucosa actúa por medio de la inhibición directa del plegamiento de
la estructura secundaria de lámina \beta de proteínas amiloides
particulares (es decir, con secuencias de aminoácidos únicas, tales
como, pero sin limitación, la proteína beta-amiloide
(A\beta) de la enfermedad de Alzheimer y el polipéptido amiloide
de los islotes (es decir, amilina) de la diabetes de tipo II.
Otro objeto de la presente invención es el uso de
todos y cada uno de los compuestos sintéticos para producir
pentasulfato de glucosa o derivados relacionados para la preparación
de agentes potentes que inhiban la formación de amiloides, la
deposición de amiloides, la acumulación de amiloides, la
persistencia de amiloides, las interacciones de
amiloide-PG/GAG, y/o produzcan una disolución de
las fibrillas de amiloides pre-formadas o
pre-depositadas en la enfermedad de Alzheimer, la
diabetes de tipo II y otras amiloidosis.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar pentasulfato de glucosa y/o derivados del mismo
[(independientemente de la fuente comercial e independientemente de
la forma final para el consumo por los seres humanos, es decir,
píldoras, comprimidos, caplets, cápsulas de gelatina dura y blanda,
grageas, sellos, vegicaps, gotas líquidas, elixires, suspensiones,
emulsiones, soluciones, jarabes, bolsas de té, aerosoles (como un
sólido o en un medio líquido), supositorios, soluciones inyectables
estériles y/o polvos envasados estériles] para la inhibición de la
formación, la deposición, la acumulación y/o la persistencia de
amiloides, independientemente de su situación clínica.
Otro objeto de la presente invención es el uso de
todos y cada uno de los compuestos naturales (es decir, planta,
animal o mineral) para producir pentasulfato de glucosa o derivados
relacionados para la preparación de agentes potentes que inhiban la
formación de amiloides, la deposición de amiloides, la acumulación
de amiloides, la persistencia de amiloides, las interacciones de
amiloide-PG/GAG, y/o produzcan una disolución de las
fibrillas de amiloide pre-formadas o
pre-depositadas en la enfermedad de Alzheimer, la
diabetes de tipo II y otras amiloidosis.
Es otro objeto de la invención satisfacer todas y
cada una de las necesidades resumidas anteriormente.
La invención descrita en este documento satisface
estos y otros objetos de la invención, como será evidente a partir
de la descripción presentada más adelante.
La cantidad terapéuticamente eficaz
preferiblemente tiene una actividad inhibidora de amiloides o una
eficacia del 40% o mayor.
El grupo aniónico substituido se selecciona
preferiblemente entre el grupo compuesto por sulfatos, sulfonatos,
fosfatos, fosfonatos y carboxilatos. Un grupo aniónico substituido
preferido es sulfato.
La glucosa que contiene al menos un grupo
aniónico substituido se selecciona preferiblemente entre el grupo
compuesto por monosulfato de glucosa, disulfato de glucosa,
trisulfato de glucosa, tetrasulfato de glucosa, pentasulfato de
glucosa y, más preferiblemente, es pentasulfato de glucosa, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como una sal de
potasio.
La cantidad terapéuticamente eficaz de
pentasulfato de glucosa puede obtenerse a partir de cualquier
fuente disponible en el mercado, tal como píldoras, comprimidos,
caplets, cápsulas de gelatina dura y blanda, grageas, sellos,
cachets, vegicaps, gotas líquidas, elixires, suspensiones,
emulsiones, soluciones, jarabes, bolsas de té, aerosoles (como un
sólido o en un medio líquido), supositorios, soluciones inyectables
estériles, o polvos envasados estériles, o puede disponerse en tales
formas.
El medicamento se administra preferiblemente por
vía oral, por pulverización de aerosol, o en una forma inyectable
por vía parenteral o infundible.
La presente invención se refiere, en particular,
a la identificación y al sorprendente descubrimiento de que el
sacárido pentasulfato de glucosa actúa como un impresionante
inhibidor de la formación de amiloides en la enfermedad de
Alzheimer, y como un agente potente que origina la disolución de
las fibrillas de amiloide pre-formadas que contienen
la proteína beta-amiloide (A\beta) de la
enfermedad de Alzheimer, y en menor grado las fibrillas de amiloide
de la diabetes de tipo II (es decir, el polipéptido amiloides de
los islotes o amilina).
Se ha descubierto que el pentasulfato de glucosa
disponible en el mercado originó una notable inhibición de la
formación de fibrillas de amiloide A\beta, como se determina
usando un ensayo de fluorometría de tioflavina T. En comparación
directa, otros compuestos que contienen un número idéntico de
grupos sulfato (es decir, cinco) tales como el pentasulfato de
manosa, y otros azúcares y/o compuestos que contienen sulfato tales
como octasulfato de sacarosa, hexasulfato de sacarosa, heptasulfato
de sacarosa, metil
alfa-D-manopiranósido
2,3,4,6-tetrasulfato y metil
alfa-D-glucopiranósido
2,3,4,6-tetrasulfato, fueron inhibidores ineficaces
de la formación de fibrillas de amiloide A\beta, indicando la
especificidad observada con el pentasulfato de glucosa. La
inhibición por el pentasulfato de glucosa de la formación de
fibrillas de amiloide A\beta se produjo de una forma dependiente
de la dosis. Además, se descubrió que el pentasulfato de glucosa
era un potente agente de disolución de las fibrillas de amiloide
A\beta pre-formadas en la enfermedad de Alzheimer,
como se determina usando un ensayo de fluorometría de tioflavina T.
Este último efecto se produjo de una forma dependiente de la dosis y
dentro de un período de incubación de 4 días. El pentasulfato de
glucosa también provocó una disolución de las fibrillas que
contenían polipéptido amiloide de islotes (es decir, amilina) en 1
semana de incubación. Finalmente, el pentasulfato de glucosa
también fue eficaz en la inhibición de las interacciones de
A\beta-PG/GAG determinadas usando un inmunoensayo
de unión en fase sólida. La última inhibición de pentasulfato de
glucosa sobre las interacciones de A\beta-PG/GAG
también se produjo de una forma dependiente de la dosis.
Se cree que un posible mecanismo de acción para
el pentasulfato de glucosa es la inhibición directa del plegamiento
de la estructura secundaria de lámina A\beta de proteínas
amiloides particulares (es decir, con secuencias de aminoácidos
únicas), tales como, pero sin limitación, la proteína
beta-amiloide (A\beta) de la enfermedad de
Alzheimer. El pentasulfato de glucosa, que fue eficaz en todos los
estudios descritos anteriormente, se obtuvo a partir del
pentasulfato de glucosa disponible en el mercado en una forma
soluble en agua, haciendo que fuera fácilmente adaptable para uso
oral en seres humanos. Un aspecto particular de la presente
invención es el uso de pentasulfato de glucosa (o derivados
relacionados) (en una píldora, comprimido o forma líquida)
procedente de fuentes comerciales en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la amiloidosis en la enfermedad
de Alzheimer y de otras amiloidosis. Es de esperar que el uso de
pentasulfato de glucosa sea beneficioso para los pacientes humanos
en todas las fases de la enfermedad de Alzheimer, debido a la
capacidad intrínseca del pentasulfato de glucosa para inhibir la
formación de fibrillas de amiloide A\beta (en las primeras fases y
en las fases intermedias de la enfermedad de Alzheimer), originar
la disolución de fibrillas de amiloide preformadas (en las fases
intermedias y tardías de la enfermedad de Alzheimer) e inhibir las
interacciones de amiloide-PG/GAG (en todas las
fases de la enfermedad de Alzheimer).
Estas y otras características y ventajas de la
presente invención se harán mucho más evidentes cuando se lea la
siguiente descripción detallada de la invención junto con las
figuras adjuntas.
El medicamento preferiblemente tiene una cantidad
terapéuticamente eficaz de pentasulfato de glucosa o derivados del
mismo en una dosificación en el intervalo de 5 a 10.000 mg/kg de
peso corporal del paciente, al día, y más preferiblemente en el
intervalo de 5 a 500 mg/kg de peso corporal del paciente, al
día.
La enfermedad de amiloides para tratamiento con
el agente farmacéutico se selecciona entre el grupo compuesto por
el amiloide asociado con la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de
Down y la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo
Dutch (donde la substancia amiloide específica se denomina proteína
beta-amiloide o A\beta), el amiloide asociado con
la inflamación crónica, diversas formas de malignidad y fiebre
mediterránea familiar (donde la substancia amiloide específica se
denomina amiloide AA o amiloidosis asociada con la inflamación), el
amiloide asociado con el mieloma múltiple y otras discrasias de
células B (donde la substancia amiloide específica se denomina
amiloide AL), el amiloide asociado con la diabetes de tipo II
(donde la substancia amiloide específica se denomina amiloide o
amiloide de islotes), el amiloide asociado con las enfermedades
producidas por priones, incluyendo la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de
Gerstmann-Straussler, kuru y scrapie animal (donde
la substancia amiloide específica se denomina amiloide PrP), el
amiloide asociado con la hemodiálisis a largo plazo y el síndrome
del túnel carpiano (donde la substancia amiloide específica se
denomina amiloide beta_{2}-microglobulina), el
amiloide asociado con el amiloide cardíaco senil y polineuropatía
amiloidótica familiar (donde la substancia amiloide específica se
denomina transtiretina o prealbúmina), y el amiloide asociado con
tumores endocrinos tales como carcinoma medular del tiroides (donde
la substancia amiloide específica recibe el nombre de variantes de
procalcitonina).
Los compuestos activos se administran a una
dosificación terapéuticamente eficaz suficiente para inhibir la
formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de
amiloides en un sujeto. Una dosificación terapéuticamente eficaz
inhibe preferiblemente la formación, la deposición, la acumulación
o la persistencia de amiloides en al menos un 20%, más
preferiblemente en al menos un 40%, incluso más preferiblemente en
al menos un 60%, y aún más preferiblemente en al menos un 80% con
respecto a los sujetos no tratados.
La figura 1 representa la comparación de
estructuras químicas del pentasulfato de glucosa (denominado
PTI-48579) frente al pentasulfato de manosa
(denominado PTI-07499). Se descubrió que el
pentasulfato de glucosa era un potente inhibidor de la formación de
fibrillas de amiloide A\beta mientras que el pentasulfato de
manosa no lo era, aunque ambos contenían la misma fórmula química y
el mismo número de grupos sulfato.
La figura 2 es un gráfico en blanco y negro de un
ensayo de fluorometría de tioflavina T de 1 semana utilizado para
identificar inhibidores de la formación de fibrillas de amiloide
A\beta (1-40). Se muestra que el pentasulfato de
glucosa (PTI-48579) es un potente inhibidor de la
formación de fibrillas de amiloide A\beta (1-40)
a los 3 y 7 días después de la incubación.
La figura 3 es un gráfico en blanco y negro de un
ensayo de fluorometría de tioflavina T de 1 semana utilizado para
determinar los efectos potenciales dependientes de la dosis del
pentasulfato de glucosa (PTI-48579) sobre la
inhibición de la formación de fibrillas de amiloide A\beta. Se
observa una inhibición significativa dependiente de la dosis de la
formación de fibrillas de amiloide A\beta (1-40)
a la semana de tratamiento con pentasulfato de glucosa.
La figura 4 es un gráfico en blanco y negro de un
ensayo de fluorometría de tioflavina T utilizado para determinar
los efectos potenciales dependientes de la dosis del pentasulfato
de glucosa (PTI-48579) sobre la disolución de
fibrillas de amiloide A\beta (1-40) preformadas
dentro de un período de incubación de 4 días. El pentasulfato de
glucosa origina la disolución de las fibrillas de amiloide A\beta
preformadas de una forma dependiente de la dosis.
La figura 5 es un gráfico en blanco y negro de un
ensayo de unión en fase sólida utilizado para determinar los
efectos potenciales dependientes de la dosis del pentasulfato de
glucosa (PTI-48579) sobre la inhibición de las
interacciones de A\beta-PG/GAG. Se observa una
inhibición significativa dependiente de la dosis de las
interacciones de A\beta-heparán sulfato/heparina
con el tratamiento de pentasulfato de glucosa.
La figura 6 es un gráfico en blanco y negro de un
ensayo de fluorometría de tioflavina T de 1 semana utilizado para
determinar los efectos del pentasulfato de glucosa
(PTI-48579) y del pentasulfato de manosa
(PTI-07499) sobre la fibrilogénesis del polipéptido
amiloide de islotes (es decir, amilina). El pentasulfato de glucosa
produjo una disolución significativa de fibrillas que contenían el
polipéptido amiloide de islotes en 1 semana de incubación, y sólo
después de un aumento inicial en la fibrilogénesis del polipéptido
amiloide de islotes en puntos de tiempo anteriores (es decir, 1
hora, 1 día y 2 días). Por otra parte, el pentasulfato de manosa
produjo un aumento en la fibrilogénesis del polipéptido amiloide de
islotes en todos los puntos de tiempo.
Amiloide es un término genérico que se refiere a
un grupo de depósitos de proteínas extracelulares diversas pero
específicas, que tienen propiedades morfológicas, características
de tinción y espectros de difracción de rayos X comunes.
Independientemente de la naturaleza de la proteína amiloide
depositada, todos los amiloides tienen las siguientes
características: 1) un aspecto amorfo cuando se observan con un
microscopio óptico y un aspecto parecido al de los eosinófilos
cuando se usan tintes de hematoxilina y eosina; 2) todos se tiñen
con rojo Congo y muestran una birrefringencia roja/verde cuando se
observan bajo una luz polarizada (Puchtler et al., J. Histochem.
Cytochem. 10:355-364, 1962), 3) todos contienen
una estructura secundaria de lámina beta predominante, y 4)
ultraestructuralmente, el amiloide normalmente comprende fibrillas
no ramificadas de longitud indefinida y con un diámetro de
7-10 nm.
En la actualidad, el amiloide se clasifica de
acuerdo con la proteína amiloide específica depositada. Las
enfermedades de amiloides incluyen, pero sin limitación, el amiloide
asociado con la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down y la
hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch
(donde la substancia amiloide específica se denomina proteína
beta-amiloide o A\beta), el amiloide asociado con
la inflamación crónica, diversas formas de malignidad y fiebre
mediterránea familiar (donde la substancia amiloide específica se
denomina amiloide AA o amiloidosis asociada con la inflamación), el
amiloide asociado con el mieloma múltiple y otras discrasias de
células B (donde la substancia amiloide específica se denomina
amiloide AL), el amiloide asociado con la diabetes de tipo II (donde
la substancia amiloide específica se denomina amilina o amiloide de
islotes), el amiloide asociado con las enfermedades producidas por
priones, incluyendo la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de
Gerstmann-Straussler, kuru y scrapie animal (donde
la substancia amiloide específica se denomina amiloide PrP), el
amiloide asociado con la hemodiálisis a largo plazo y el síndrome
del túnel carpiano (donde la substancia amiloide específica se
denomina amiloide beta_{2}-microglobulina), el
amiloide asociado con el amiloide cardíaco senil y la
polineuropatía amiloidótica familiar (donde la substancia amiloide
específica se denomina transtiretina o prealbúmina) y el amiloide
asociado con tumores endocrinos tales como carcinoma medular del
tiroides (donde la substancia amiloide recibe el nombre de variantes
de procalcitonina).
Aunque los depósitos de amiloides en condiciones
clínicas comparten propiedades físicas comunes en relación con la
presencia de la conformación de lámina beta, en la actualidad está
claro que existen muchos tipos químicos diferentes y es probable que
en el futuro se describan tipos adicionales. En la actualidad se
cree que existen varios mecanismos patogénicos comunes que pueden
actuar en la amiloidosis en general. En muchos casos, una proteína
precursora circulante puede deberse a la sobreproducción de
moléculas intactas o aberrantes, (por ejemplo, discrasias de células
plasmáticas), a una degradación o excreción reducida (amiloide A de
suero en algunos síndromes de amiloides secundarios y
beta_{2}-microglobulina en la hemodiálisis a largo
plazo), o a anormalidades genéticas asociadas con proteínas
variantes (por ejemplo, polineuropatía amiloidótica familiar). En
muchos tipos de amiloidosis se produce una proteolisis de una
molécula proteica precursora más grande, produciéndose fragmentos
de menor peso molecular que polimerizan y adoptan una conformación
de la lámina beta como depósitos en tejidos, normalmente en una
localización extracelular. En la mayoría de los amiloides se
desconocen los mecanismos precisos implicados y las causas
aberrantes que producen cambios en el procesamiento proteolítico
y/o modificaciones de la traducción.
Se sabe que ciertos amiloides sistémicos que
incluyen el amiloide asociado con la inflamación crónica, diversas
formas de malignidad y fiebre mediterránea familiar (es decir,
amiloide AA o amiloidosis asociada con la inflamación) (Benson y
Cohen, Arth. Rheum. 22:36-42, 1979; Kamei et
al, Acta Path. Jpn. 32:123-133, 1982; McAdam
et al, Lancet 2:572-573, 1975; Metaxas,
Kidney Int. 20:676-685, 1981), y el amiloide
asociado con el mieloma múltiple y otras discrasias de células B (es
decir, amiloide AL) (Harada el al, J. Histochem. Cytochem.
19:1-15, 1971), como ejemplos, implican la
deposición de amiloides en una diversidad de órganos y tejidos
diferentes que generalmente se encuentran fuera del sistema
nervioso central. En estas enfermedades, puede producirse una
deposición de amiloides, por ejemplo, en el hígado, el corazón, el
bazo, el tracto gastrointestinal, el riñón, la piel, y/o los
pulmones (Johnson et al, N. Engl. J. Med.
321:513-518, 1989). Para la mayoría de estas
amiloidosis, no existe una cura o un tratamiento eficaz aparente y
las consecuencias de la deposición de amiloides pueden ser
perjudiciales para el paciente. Por ejemplo, la deposición de
amiloides en el riñón puede ocasionar una insuficiencia renal,
mientras que la deposición de amiloides en el corazón puede
ocasionar una insuficiencia cardíaca. Para estos pacientes, la
acumulación de amiloides en órganos sistémicos conduce finalmente a
la muerte, generalmente en un plazo de 3-5 años.
Otras amiloidosis pueden afectar a un solo órgano o tejido, tal como
la que se observa con los depósitos del amiloide A\beta
encontrados en los cerebros de pacientes con la enfermedad de
Alzheimer y el síndrome de Down: los depósitos de amiloide PrP
encontrados en los cerebros de pacientes con la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de
Gerstmann-Straussler, y el kuru; los depósitos de
amiloides de islotes (amilina) encontrados en los islotes de
Langerhans en el páncreas de un 90% de los pacientes con diabetes
de tipo II (Johnson et al, N. Engl. J.
Med.321:513-518, 1989; Lab. Invest.
66:522-535, 1992); los depósitos de amiloide
beta_{2}-microglobulina en el nervio medio que
conducen al síndrome del túnel carpiano observados en pacientes
sometidos a hemodiálisis a largo plazo (Geyjo et al, Biochem,
Biophys. Res. Comm. 129:701-706, 1985; Kidney
Int. 30:385-390, 1986); el amiloide de
prealbúmina/transtiretina observado en los corazones de pacientes
con amiloide cardíaco senil; y el amiloide de
prealbúmina/transtiretina observado en nervios periféricos de
pacientes que tienen polineuropatía amiloidótica familiar (Skinner
y Cohen, Biochem. Biophys. Res. Comm.
99:1326-1332, 1981; Saraiva et al, J. Lab. Clin.
Med. 102:590-603, 1983; J. Clin. Invest.
74:104-119, 1984; Tawara et al, J. Lab. Clin.
Med. 98:811-822, 1989).
La enfermedad de Alzheimer es una causa
importante de demencia en las personas mayores, que afecta a un
5-10% de la población por encima de los 65 años
(A Guide to Understanding Alzheimer Disease and Related
Disorders, editado por Jorm, New York University Press, Nueva
York, 1987). En la enfermedad de Alzheimer se degeneran las partes
del cerebro esenciales para procesos cognitivos tales como la
memoria, la atención, el lenguaje y la lógica, quitándonos gran
parte de lo que nos hace humanos, incluyendo la independencia. En
algunas formas hereditarias de la enfermedad de Alzheimer, el
inicio se produce a mediana edad, pero más comúnmente los síntomas
aparecen a partir de los 60 años en adelante. Actualmente, la
enfermedad de Alzheimer afecta a 4-5 millones de
americanos, recibiendo poco más de la mitad de estos pacientes
asistencia en casa, mientras que los demás se encuentran en diversas
instituciones de asistencia sanitaria. La prevalencia de la
enfermedad de Alzheimer y otras demencias se duplica cada 5 años al
pasar los 65 años, y ciertos estudios recientes indican que casi un
50% de todas las personas de 85 años o mayores presentan síntomas
de la enfermedad de Alzheimer (1997 Progress Report on
Alzheimer's Disease, National Institute on Aging/National
Institute of Health). El 13% (33 millones de personas) de la
población total de Estados Unidos tienen 65 años o más, y este
porcentaje ascenderá al 20% en el año 2025 (1997 Progress Report
on Alzheimer's Disease, National Institute on Aging/National
Institute of Health).
La enfermedad de Alzheimer también supone una
pesada carga económica para la sociedad. Un estudio reciente estimó
que el coste para atender a un paciente que padece la enfermedad de
Alzheimer con graves deterioros cognitivos en casa o en una
residencia de ancianos, es superior a 47.000 dólares al año (A
Guide to Understanding Alzheimer's Disease and Related
Disorders, editado por Jorm, New York University Press, Nueva
York, 1987). Para una enfermedad que puede durar de 2 a 20 años, el
coste total de la enfermedad de Alzheimer para los familiares así
como para la sociedad es asombroso. La cuota económica anual de la
enfermedad de Alzheimer en los Estados Unidos en términos de gastos
de asistencia sanitaria y pérdidas salariales tanto de los pacientes
como de sus cuidadores se estima en 80-100 mil
millones de dólares (1997 Progress Report on Alzheimer's
Disease, National Institute on Aging/National Institute of
Health).
El clorhidrato de tacrina ("Cognex"), el
primer fármaco aprobado por la FDA para la enfermedad de Alzheimer,
es un inhibidor de la acetilcolinesterasa (Cutler y Sramek, N.
Eng. J. Med. 328:808-810, 1993). Sin embargo,
este fármaco ha demostrado un éxito limitado en la mejora cognitiva
de pacientes con la enfermedad de Alzheimer e inicialmente tuvo
efectos secundarios importantes tales como toxicidad hepática. El
segundo fármaco aprobado por la FDA más recientemente, donepezil
(también conocido como "Aricept"), que también es un inhibidor
de la acetilcolinesterasa, es más eficaz que la tacrina,
demostrando una ligera mejora cognitiva en pacientes con la
enfermedad de Alzheimer (Barner y Gray, Ann. Pharmacotherapy
32:70-77, 1998; Rogers y Friedhoff, Eur.
Neuropsych. 8:67-75, 1998), pero esto no parece
ser una cura. Por lo tanto, es evidente que existe la necesidad de
tratamientos más eficaces para pacientes con la enfermedad de
Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la
deposición y la acumulación de un péptido de 39-43
aminoácidos denominado proteína beta-amiloide
A\beta o \beta/A4 (Glenner y Wong, Biochem. Biophys. Res.
Comm. 120:885-890, 1984; Masters et al, Proc.
Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 82:4245-4249,
1985; Husby et al, Bull WHO 71:105-108,
1993). El amiloide A\beta procede de proteínas precursoras más
grandes denominadas proteínas precursoras de
beta-amiloide (o \betaPP) de las cuales existen
varias variantes unidas de forma alternativa. Las formas más
abundantes de las \betaPP incluyen proteínas compuestas por 695,
751 y 770 aminoácidos (Tanzi et al, Nature
331:528-530, 1988; Kitaguchi et al, Nature
331:530-532, 1988; Ponte et al., Nature
331:525-527, 1988).
El péptido A\beta pequeño es un componente
principal que constituye los depósitos amiloides de "placas"
en los cerebros de pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Además,
la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de
numerosas "marañas" neurofibrilares, compuestas por filamentos
helicoidales emparejados que se acumulan anormalmente en el
citoplasma neuronal (Grundke-Iqbal et al, Proc.
Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 83:4913-4917,
1986; Kosik et al, Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos
83:4044-4048, 1986; Lee et al, Science
251:675-678, 1991). Por lo tanto, la característica
patológica de la enfermedad de Alzheimer es la presencia de
"placas" y "marañas", depositándose los amiloides en el
núcleo central de las placas. El otro tipo principal de lesión que
se encuentra en el cerebro de un paciente con la enfermedad de
Alzheimer es la acumulación de amiloides en las paredes de los
vasos sanguíneos, tanto dentro del parénquima cerebral como en las
paredes de los vasos meníngeos que están en el exterior del
cerebro. Los depósitos de amiloides localizados en las paredes de
los vasos sanguíneos se denominan amiloides cerebrovasculares o
angiopatía congófíla (Mandybur, J. Neuropath. Exp. Neurol.
45:79-90, 1986; Pardridge et al, J.
Neurochem. 49:1394-1401, 1987).
Durante muchos años, ha existido un debate
científico que aún continúa, en cuanto a la importancia de los
"amiloides" en la enfermedad de Alzheimer y sobre si las
"placas" y las "marañas" características de esta
enfermedad eran una causa o simplemente las consecuencias de la
enfermedad. En los últimos años, los estudios ahora indican que,
efectivamente, el amiloide es un factor causante de la enfermedad
de Alzheimer y no debe considerarse un simple espectador inocente.
Se ha demostrado que la proteína A\beta de la enfermedad de
Alzheimer en cultivos celulares causa la degeneración de células
nerviosas en cortos períodos de tiempo (Pike et al, Br. Res.
563:311-314, 1991; J. Neurochem. 64:253- 265,
1995). Los estudios sugieren que es la estructura fibrilar
(compuesta por una estructura secundaria predominante de lámina
\beta), característica de todos los amiloides, la responsable de
los efectos neurotóxicos. También se ha descubierto que la proteína
A\beta es neurotóxica en cultivos de cortes del hipocampo
(Harrigan et al, Neurobiol. Aging 16:779-789,
1995) e induce la muerte de células nerviosas en ratones
transgénicos (Games et al, Nature
373:523-527, 1995; Hsiao et al, Science
274:99-102, 1996). La inyección de la proteína
A\beta de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro de rata también
produce un deterioro de la memoria y disfunción neuronal (Flood et
al, Proc. Natl. Acad. Sci. 88:3363-3366,
1991; Br. Res. 663:271-276, 1994).
Probablemente, los indicios más convincentes de que el amiloide
A\beta está implicado directamente en la patogénesis de la
enfermedad de Alzheimer proceden de estudios genéticos. Se ha
descubierto que la producción de A\beta puede ser el resultado de
mutaciones en el gen codificante de su precursor, la proteína
precursora beta-amiloide (Van Broeckhoven et al,
Science 248:1120-1122, 1990; Murrell et al,
Science 254:97-99, 1991; Haass et al,
Nature Med. 1:1291-1296, 1995). La
identificación de mutaciones en el gen de la proteína precursora
beta-amiloide que ocasionan el inicio precoz de la
enfermedad de Alzheimer familiar es el argumento más fuerte de que
el amiloide es fundamental en el proceso patogénico que subyace a
esta enfermedad. Ahora se han descubierto cuatro mutaciones
publicadas que producen la enfermedad, lo cual demuestra la
importancia del amiloide A\beta en el origen de la enfermedad de
Alzheimer familiar (analizado en Hardy, Nature Genet.
1:233-234, 1992). Todos estos estudios sugieren que
la disposición de un fármaco para reducir, eliminar o prevenir la
formación, la deposición, la acumulación y/o la persistencia del
A\beta fibrilar en los cerebros de pacientes humanos serviría como
una terapia eficaz.
La presente invención demuestra claramente la
eficacia del pentasulfato de glucosa y sus derivados para 1) la
inhibición de la formación de fibrillas de amiloide A\beta de
Alzheimer (importante para pacientes en las primeras fases y en
fases intermedias de la enfermedad de Alzheimer), 2) la inhibición
de las interacciones de amiloide-PG/GAG de Alzheimer
(importantes para pacientes en todas las fases de la enfermedad de
Alzheimer) y 3) la inducción de la disolución/ruptura de las
fibrillas de amiloides preformadas de la enfermedad de Alzheimer.
Además, la presente invención demuestra que el pentasulfato de
glucosa es eficaz en la inducción de la disolución/ruptura de las
fibrillas que contienen el polipéptido amiloide de islotes (es
decir amilina) y, por lo tanto, puede servir como un tratamiento
eficaz para un \sim90% de pacientes con diabetes de tipo II que
tienen acumulación del amiloide de islotes en el páncreas. Como el
mecanismo de acción está relacionado con la ruptura de estructuras
de lámina beta que forman parte de todos los amiloides,
independientemente de la naturaleza de la proteína amiloide
subyacente implicada o la situación clínica, se prevé que el uso de
pentasulfato de glucosa o sus derivados de la presente invención
sea útil en el tratamiento de todas las enfermedades de amiloides
como se describe en este documento.
Volviendo a los dibujos, la invención se
describirá en realizaciones preferidas.
Los siguientes ejemplos se exponen para
proporcionar a los especialistas habituales en la técnica la
descripción de la identificación y el uso del pentasulfato de
glucosa disponible en el mercado o de derivados del mismo muy
relacionados, para inhibir la formación de fibrillas de amiloides,
inhibir las interacciones de amiloide-PG/GAG, e
inducir la disolución de fibrillas de amiloides preformadas.
Inicialmente se empleó un método descrito
previamente para medir la formación de fibrillas de amiloides
utilizando fluorometría de tioflavina T (H Naiki et al, Lab.
Invest. 65:104-110, 1991; H Levine III,
Protein Sci. 2:404-410, 1993; H Levine III,
Amyloid. Int. J. Exp. Clin. Invest. 2:1-6,
1995; H Naiki y K. Nakakuki, Lab. Invest,
74:374-383, 1996) para identificar compuestos
terapéuticos potenciales capaces de inhibir la formación de
fibrillas de amiloide A\beta. Usando este ensayo sensible, se
demostró previamente que cualquier disminución o aumento de
fluorescencia se correlacionaba con una disminución o aumento en la
cantidad de fibrillas de amiloides (H Naiki et al, Lab.
Invest. 65:104-110, 1991; H Levine III,
Protein Sci. 2:404-410, 1993; H Levine III,
Amyloid. Int. J. Exp. Clin. Invest. 2:1-6,
1995; H Naiki y K. Nakakuki, Lab. Invest,
74:374-383, 1996), permitiendo determinar la
identificación y el grado de inhibidores y/o potenciadores
potenciales de la formación de fibrillas de amiloides.
En una serie de estudios iniciales, se analizaron
los efectos de diversos compuestos sobre la fibrilogénesis de
A\beta (1-40). Para estos estudios iniciales, se
incubó una concentración 25 \muM de A\beta
(1-40) (Bachem Inc., Torrance, CA, Estados Unidos;
Lote NºWM365) en tubos de microcentrífuga a 37ºC durante 1 semana
(por triplicado), solo o en presencia de una concentración 1,25 mM
(es decir, una relación de 1:50 M de A\beta:compuesto de ensayo)
de diversos compuestos disponibles en el mercado (descritos más
adelante) en Tris HCl 150 mM, NaCl 10 mM, pH 7,0 (TBS). Los
compuestos ensayados incluyeron pentasulfato de glucosa
(PTI-48579, sal de potasio; peso molecular = 771),
pentasulfato de manosa (PTI-07499, sal de potasio;
peso molecular = 771), metil
alfa-D-glucopiranósido
2,3,4,6-tetrasulfato (PTI-20049, sal
de potasio; peso molecular = 667), metil
alfa-D-manopiranósido
2,3,4,6-tetrasulfato (PTI-20814, sal
de potasio; peso molecular = 667), heptasulfato de sacarosa
(PTI-70936, sal de potasio; peso molecular = 1169),
hexasulfato de sacarosa (PTI-70946, sal de potasio;
peso molecular = 1052), y octasulfato de sacarosa
(PTI-70011, sal de potasio; peso molecular = 1288).
En la figura 1 se muestra la comparación de estructuras químicas
del pentasulfato de glucosa frente al pentasulfato de manosa.
Para evaluar los efectos de cada compuesto sobre
la formación de fibrillas de A\beta (1-40), se
cogieron alícuotas de 50 \mul de cada tubo para el análisis en 1
hora, 1 día, 3 días y 1 semana. Para cada determinación descrita
anteriormente, después de cada período de incubación, se añadieron
50 \mul de A\beta +/- compuestos de ensayo a 1,2 ml de
tioflavina T (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) 100 \muM en
NaPO_{4} 50 mM (pH 6,0). Los estudios iniciales indicaron que el
aumento de las concentraciones de A\beta produjo un aumento
proporcional de la fluorescencia en presencia de tioflavina T 100
\muM, descartando la presencia de cualquier efecto del filtro
interno desproporcionado en estos estudios. Se midió la emisión de
fluorescencia a 482 nm en un fluorómetro Turner
instrument-modelo 450 a una longitud de onda de
excitación de 450 nm. Para cada determinación., el fluorómetro se
calibró ajustándolo a cero en presencia del reactivo de tioflavina
T solo, y estableciendo 50 ng/ml de riboflavina (Sigma Chemical
Co., St. Louis, Mo) en el reactivo de tioflavina T a 1800 unidades
de fluorescencia. Todas las determinaciones de fluorescencia se
basaron en estas referencias y cualquier fluorescencia emitida por
cualquiera de los compuestos en presencia del reactivo de tioflavina
T siempre se restó de todas las lecturas pertinentes.
En todos los estudios sobre la fibrilogénesis
realizados utilizando fluorometría de tioflavina T, las
comparaciones de A\beta en presencia o ausencia de los compuestos
de ensayo se basaron en ensayos t de Student por parejas,
mostrándose los datos como media +/- desviación típica. Se notificó
significado a los niveles de confianza del 95% (p<0,05), 99%
(p<0,01) y 99,9% (p<0,001).
Como se muestra en la figura 2, en una primera
serie de estudios, se evaluaron los efectos de diversos compuestos
de ensayo sobre la formación de fibrillas de amiloide A\beta
(1-40) durante un período de incubación de 1 semana.
El amiloide A\beta recién suspendido (1-40) solo,
después de un período de incubación de 1 hora a 37ºC, demostró una
fluorescencia inicial de 75 +/- 9 unidades de fluorescencia.
Durante el período de incubación de 1 semana, hubo un aumento
gradual en la fluorescencia de A\beta (1-40)
solo, aumentando 6,1 veces de 1 hora a 1 semana, observándose un
pico de fluorescencia de 459 +/- 18 unidades de fluorescencia en la
semana 1 (figura 2). Sólo el pentasulfato de glucosa
(PTI-48579) inhibió la formación de fibrillas de
amiloide A\beta (1-40). La inhibición
significativa de la formación de fibrillas de amiloide A\beta por
el pentasulfato de glucosa se observó por primera vez a los 3 días
después de la incubación. La inhibición significativa (p<0,001)
por pentasulfato de glucosa (PTI-48579) sobre la
formación de fibrillas de amiloide A\beta se observó en 3 días y 1
semana. En 1 semana, el pentasulfato de glucosa fue eficaz,
inhibiendo significativamente (p<0,001) la formación de fibrillas
de amiloide en un 80%. Estos datos iniciales indicaron que el
pentasulfato de glucosa era específicamente un potente inhibidor de
la formación de fibrillas de amiloide de la enfermedad de Alzheimer.
Debe tenerse en cuenta que el pentasulfato de manosa
(PTI-07499), que consta de una estructura química y
un peso molecular idénticos a los del pentasulfato de glucosa (es
decir, C_{6}H_{7}O_{21}S_{5}K_{5}, peso molecular = 771;
véase la figura 1), no inhibió la formación de fibrillas de A\beta
(1-40). Como el pentasulfato de glucosa y el
pentasulfato de manosa contienen un número idéntico de grupo sulfato
(es decir, cinco), y sólo el pentasulfato de glucosa fue eficaz
como inhibidor de la formación de fibrillas de amiloide de
Alzheimer, este estudio indicó que ciertos aspectos del esqueleto
de monosacárido específico de la glucosa desempeñan un papel
importante en el mecanismo de acción.
En este estudio, se determinaron los efectos
dependientes de la dosis del pentasulfato de glucosa
(PTI-48579) sobre la fibrilogénesis de A\beta
(1-40) usando el ensayo de fluorometría de
tioflavina T. Se incubó una concentración 25 \muM de A\beta
(1-40) (Bachem. Inc., Torrance, CA, Estados Unidos;
Nº de Lote WM365) en tubos de microcentrífuga a 37ºC durante una
semana (por triplicado), solo o en presencia de una concentración
1,25 mM (es decir, una relación 1:50 M de
A\beta-PTI-48579), 0,41 mM, 0,138
mM y 0,046 mM de pentasulfato de glucosa en Tris HCl 150 mM, NaCl 10
mM, pH 7,0 (TBS). Se cogieron alícuotas de 50 \mul de cada tubo
para el análisis en 1 hora, 1 día, 3 días y 1 semana usando
fluorometría de tioflavina T como se describe en la sección 4.1.
Como se muestra en la figura 3, el A\beta (1-40)
recién suspendido solo, después de una incubación de una hora a
37ºC , mostró una fluorescencia inicial de 113 +/- 7 unidades de
fluorescencia. Durante el período de incubación de 1 semana, hubo
una aumento gradual en la fluorescencia del A\beta
(1-40) solo, aumentando 2,2 veces de una 1 hora a 1
semana, observándose un pico de fluorescencia de 250 +/- 50 unidades
de fluorescencia en 1 semana. El pentasulfato de glucosa
(PTI-48579) produjo una inhibición dependiente de la
dosis de la formación de fibrillas de amiloide A\beta en 3 días y
1 semana (figura 3). En 3 días, las concentraciones 0,046 mM, 0,138
mM y 0,41 mM de PTI-48579 no inhibieron
significativamente la formación de fibrillas de A\beta, mientras
que la concentración 1,25 mM de PTI-48579 produjo
una inhibición significativa (p<0,001) del 39% de la formación
de fibrillas de A\beta. En 1 semana, se observó una inhibición
dependiente de la dosis de la fibrilogénesis de A\beta
(1-40) por el pentasulfato de glucosa. Las
concentraciones 1,25 mM y 0,41 mM de PTI-48579
produjeron una inhibición significativa (p<0,001) del 72% y del
47% de la fibrilogénesis de A\beta (1-40),
respectivamente. Por lo tanto, este estudio demostró que los efectos
del pentasulfato de glucosa sobre la inhibición de la formación de
fibrillas de amiloide A\beta tuvieron lugar de una forma
dependiente de la dosis, particularmente 1 semana después de la
incubación.
El siguiente estudio se realizó para determinar
si el pentasulfato de glucosa era capaz de inducir una
disolución/ruptura dependiente de la dosis de fibrillas de amiloide
A\beta (1-40) de la enfermedad de Alzheimer
preformadas. Este tipo de actividad sería importante para cualquier
fármaco anti-amiloide potencial que pueda usarse en
pacientes que ya tienen una deposición substancial de amiloides en
órganos y/o tejidos. Por ejemplo, los pacientes que padecen la
enfermedad de Alzheimer que están en una fase intermedia o tardía
de la enfermedad, tienen abundantes depósitos de amiloides en sus
cerebros como parte tanto de placas neuríticas como de depósitos de
amiloides cerebrovasculares. Un agente terapéutico capaz de inducir
la disolución del amiloide preexistente sería ventajoso para uso en
estos pacientes que se encuentran en fases avanzadas del proceso de
enfermedad.
Para este estudio, se disolvió 1 mg de A\beta
(1-40) (Bachem Inc., Torrance, CA, Estados Unidos,
Nº de Lote WN365) en 1,0 ml de agua doblemente destilada (solución
de 1 mg/ml) y después se incubó a 37ºC durante 1 semana. Después se
incubó una concentración de 25 \muM de A\beta fibrilado a 37ºC
en presencia o ausencia del pentasulfato de glucosa a
concentraciones de 1,25 mM, 0,63 mM, 0,31 mM y 0,16 mM que
contenían Tris HCl 150 mM, NaCl 10 mM, pH 7,0. Después de una
incubación de 4 días, se añadieron alícuotas de 50 \mul a 1,2 ml
de tioflavina T (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) 100 \muM en
NaPO_{4} 50 mM (pH 6,0) para las lecturas de fluorometría como se
describe en la sección 4.1.
Como se muestra en la figura 4, la
disolución/ruptura de fibrillas de amiloide A\beta de la
enfermedad de Alzheimer preformadas por pentasulfato de glucosa
(PTI-48579) se produjo de una forma dependiente de
la dosis. Se observó una disolución significativa (p<0,001) del
60% de las fibrillas de amiloide A\beta preformadas con una
concentración 1,25 mM de PTI-48579, mientras que la
concentración 0,63 mM de PTI-48579 produjo una
disolución significativa (p<0,001) del 47%. Además, las
concentraciones 0,31 mM y 0,16 mM de PTI-48579
produjeron una disolución significativa (p<0,01) del 31% y del
23% de las fibrillas de amiloide A\beta preformadas. Estos datos
demostraron que el pentasulfato de glucosa origina la
disolución/ruptura de las fibrillas de amiloide de la enfermedad de
Alzheimer preformadas de una forma dependiente de la dosis.
El siguiente estudio se realizó para determinar
si el pentasulfato de glucosa era un inhibidor eficaz de las
interacciones de A\beta-PG/GAG y si esta
inhibición tenía lugar de una forma dependiente de la dosis. Como
se ha descubierto que en los depósitos de amiloide se acumulan
PG/GAG específicos y se cree que previenen la capacidad natural del
cuerpo para retirar los "amiloides" indeseados (revisado en
Snow y Wight, Neurobiology Aging 10:481-497,
1989), un inhibidor de las interacciones de
A\beta-PG/GAG sería una diana adicional deseable
para una agente terapéutico para amiloides. En este estudio, se
utilizó un inmunoensayo de unión en fase sólida para determinar si
el pentasulfato de glucosa también era un inhibidor eficaz de las
interacciones de A\beta-PG/GAG.
Se dejó que se unieran durante una noche 12
\mug de heparina (peso molecular = 5.000; obtenida en Sigma
Chemical Company, St. Louis, MO, Estados Unidos) o heparán sulfato
(peso molecular = \sim 70.000; obtenido en Seikagaku America,
Rockville, Maryland) en 80 \mul de solución salina tamponada con
Tris que contenía Tris-HCl 100 mM, NaCl 50 mM,
NaN_{3} 3 mM, pH 9,0 (TBS), a 4ºC, a pocillos de microtitulación
(placas Nunc, Maxisorb). Al día siguiente, todos los pocillos de
microtitulación se bloquearon durante 2 horas por incubación con 300
\mul de TBS con Tween-20 al 0,05% (TTBS) más
albúmina de suero bovino (BSA) al 1% (obtenida en Sigma Chemical
Company, St Louis, MO, Estados Unidos). Después, se pusieron 100
\mul de A\beta 1-40 (Bachem Inc., Torrance, CA,
Estados Unidos; Nº de lote WM365) 5 \muM en TTBS que contenía
albúmina al 0,05% en presencia o ausencia de pentasulfato de
glucosa a concentraciones de 2,5 mM, 0,83 mM, 0,28 mM y 0,093 mM en
pocillos (por triplicado) que contenían perlecan unido al substrato
o blanco, y se permitió la unión durante una noche a 4ºC. Al
siguiente día, los pocillos se aclararon una vez con TTBS y después
se sondearon durante 45 minutos con 100 \mul de
anti-6E10 (Senetek, Maryland Heights, Missouri) (que
reconoce A\beta 1-17) diluido 1:1000 con TTBS.
Esto se continuó por un aclarado con TTBS y un sondeo durante 45
minutos con anticuerpo de
cabra-anti-ratón biotinilado
(diluido 1:1000) que contenía
estreptavidina-peroxidasa o
anti-biotina-peroxidasa (dilución
1:500 de una solución de 2 \mug/ml) (Sigma Chemical Co., St.
Louis, MO) en TTBS que contenía BSA al 0,1%. Después, los pocillos
se aclararon 3 veces con TTBS y se añadieron 100 \mul de una
solución de substrato (OPD-Sigma Fast de Sigma
Chemical Co., St. Louis, MO) a cada pocillo y se dejaron revelar
durante 5 minutos o hasta que se observó un cambio significativo de
color. La reacción se detuvo con 50 \mul de H_{2}SO_{4} 4 N y
se leyó en un lector de microplacas Modelo 450 (Biorad, Hercules,
CA, Estados Unidos) a 490 nm.
Como se muestra en la figura 5, el pentasulfato
de glucosa (PTI-48579) produjo una reducción
significativa (p<0,001) dependiente de la dosis en la unión de
A\beta a la heparina unida a substrato. Se observó una inhibición
significativa (p<0,001) del 78% con una concentración 2,5 mM de
PTI-48579, mientras que la concentración 0,83 mM de
PTI-48579 produjo una inhibición significativa
(p<0,001) del 92% (figura 5). También se descubrió que las
concentraciones 0,28 mM y 0,093 mM de PTI-48579
causaban una inhibición significativa de la unión de
A\beta-heparina en un 74% y 45%, respectivamente.
De forma similar, se descubrió que PTI-48579 causaba
una inhibición significativa dependiente de la dosis de la unión de
heparán sulfato-A\beta (no mostrado). Estos datos
demostraron que el pentasulfato de glucosa también era capaz de
inhibir interacciones de A\beta-PG/GAG de una
forma dependiente de la dosis.
El 90% de los pacientes con diabetes de tipo II
muestran la deposición y acumulación de fibrillas de amiloides en
los islotes de Langerhans del páncreas. Este amiloide es conocido
como el "amiloide de islotes" y está compuesto por 37
aminoácidos, conociéndose la proteína como polipéptido amiloide de
islotes o amilina. Se cree que el amiloide de islotes contribuye a
la destrucción de las células beta del páncreas, haciendo
finalmente que muchos pacientes sean dependientes de insulina (es
decir, diabetes de tipo I). El polipéptido amiloide de islotes tiene
la peculiar capacidad de formar también fibrillas de amiloide
substanciales inmediatamente cuando se pone en solución. Por lo
tanto, el siguiente estudio se realizó para determinar si el
pentasulfato de glucosa también produce la disolución de otro tipo
de amiloidosis, y si este efecto también era de larga duración.
Para este estudio, se usó el método de
fluorometría de tioflavina T como se ha descrito anteriormente. En
resumen, se incubó una concentración 25 \muM de polipéptido
amiloide de islotes humanos (Bachem Inc, Torrance, CA, Estados
Unidos, Nº de lote WL934) en tubos de microcentrífuga a 37ºC
durante 1 semana (por triplicado), solo o en presencia de una
concentración 1,25 mM de pentasulfato de glucosa
(PTI-48579; peso molecular = 771) o pentasulfato de
manosa (PTI-07499; peso molecular = 771). Para
evaluar los efectos del pentasulfato de glucosa y del pentasulfato
de manosa sobre la fibrilogénesis de polipéptido amiloide de
islotes, se cogieron alícuotas de 50 \mul de cada tubo para el
análisis en 1 hora, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días y 1 semana. Para
cada determinación descrita anteriormente, después de cada período
de incubación, se añadieron alícuotas de 50 \mul de polipéptido
amiloide de islotes +/- pentasulfato de glucosa o pentasulfato de
manosa a 1,2 ml de tioflavina T (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)
100 \muM en NaPO_{4} 50 mM (pH 6,0) para las lecturas de
fluorometría como se describe en la sección 4.1.
Como se muestra en la figura 6, el polipéptido
amiloide de islotes recién suspendido solo, después de un período
de incubación de 1 hora a 37ºC, demostró una fluorescencia inicial
de 1281 +/- 9 unidades de fluorescencia. Durante el período de
incubación de 1 semana, los niveles de fibrillas que contenían
polipéptido amiloide de islotes, determinados mediante fluorescencia
de tioflavina T, permanecieron aproximadamente constantes (figura
6). Se descubrió que el pentasulfato de glucosa
(PTI-48579) originaba una disolución significativa
de las fibrillas de amilina preformadas, sólo en 1 semana en un
57%. Esta disolución aparente de las fibrillas que contenían
polipéptido amiloide de islotes por pentasulfato de glucosa sólo se
observó después de un aumento inicial en la fibrilogénesis del
polipéptido amiloide de islotes en puntos de tiempo anteriores (es
decir, 1 hora, 1 día y 2 días) (figura 6). Por otra parte, el
pentasulfato de manosa produjo un aumento significativo en la
fibrilogénesis del polipéptido amiloide de islotes en todos los
puntos de tiempo (figura 6). Por lo tanto, este estudio demostró que
el pentasulfato de glucosa, pero no el pentasulfato de manosa,
también es capaz de originar una disolución significativa de otras
formas de amiloide (tales como las fibrillas de polipéptido amiloide
de islotes; importante en la diabetes de tipo II), pero sólo
después de períodos prolongados de incubación (es decir, 1
semana).
Una formulación farmacéutica que comprende
pentasulfato de glucosa, sales farmacéuticamente aceptables del
mismo, o derivados relacionados del mismo, puede formularse en uno
o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente
aceptables. En una realización preferida, un paciente que tiene la
enfermedad de Alzheimer o cualquier otra enfermedad de amiloides,
consumiría por vía oral pentasulfato de glucosa, sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, y/o derivados relacionados
del mismo, en forma de píldora, comprimido, caplet, cápsula de
gelatina blanda y dura, gragea, vegicap, gotas líquidas, solución,
jarabe, bolsa de té y/o polvo.
En otra realización preferida, el pentasulfato de
glucosa, las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o los
derivados relacionados del mismo, obtenidos en cualquier forma,
podrían modularse adicionalmente usando vehículos, excipientes y
diluyentes adecuados, incluyendo lactosa, dextrosa, sacarosa,
sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico,
alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa
microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso,
metil celulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco,
estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden
incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes,
agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes,
agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones de
la invención pueden formularse para proporcionar una respuesta
rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la
administración al paciente. Las composiciones se formulan
preferiblemente en forma de dosificación unitaria, conteniendo
cada dosificación de 5 a 10.000 mg de pentasulfato de glucosa (o
derivados muy relacionados), más habitualmente de 400 a 750 mg de
pentasulfato de glucosa (o derivados relacionados). Sin embargo, se
entenderá que el médico determinará la dosificación terapéutica
administrada en función de las circunstancias relevantes incluyendo
la afección clínica a tratar, el órgano o los tejidos afectados o
supuestamente afectados con la acumulación de amiloides, y la vía de
administración elegida. Por lo tanto, los intervalos de
dosificación anteriores no pretenden limitar de forma alguna el
alcance de la invención. La expresión "forma de dosificación
unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas
como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros
mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de
material activo calculada para producir el efecto terapéutico
deseado, en asociación con un vehículo farmacéutico aceptable.
Los siguientes ejemplos de formulación sólo son
ilustrativos. Para cada formulación proporcionada como ejemplo, la
disminución o el aumento de la concentración de pentasulfato de
glucosa; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o derivados
relacionados del mismo; ocasionará una disminución o aumento
proporcional de los otros ingredientes que se indican. Pueden
prepararse cápsulas de gelatina dura usando 500 mg de pentasulfato
de glucosa, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (o sus
derivados relacionados), 400 mg de almidón y 20 mg de estearato de
magnesio. Los ingredientes anteriores se mezclan y se introducen en
cápsulas de gelatina dura en cantidades de 920 mg.
Un comprimido se prepara usando 500 mg de
pentasulfato de glucosa, una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o derivados relacionados del mismo, 800 mg de celulosa
microcristalina, 20 mg de dióxido de silicio sin volátiles y 10 mg
de ácido esteárico. Los componentes se mezclan y se comprimen para
formar comprimidos que pesan, cada uno, 1230 mg.
Una solución de aerosol se prepara usando 0,25 de
pentasulfato de glucosa, una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o derivados relacionados del mismo, 29,75 de etanol, y 70 de
propelente 22 (clorodifluorometano). El pentasulfato de glucosa, una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivados relacionados
del mismo, se mezcla con etanol. La mezcla se añade a una porción
del propelente 22, se enfría a -30ºC y se transfiere a un
dispositivo de rellenado. Después, la cantidad requerida se
introduce en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el
resto del propelente. Después, las unidades de valor (indicadas
anteriormente) se ajustan al recipiente. Tal forma de aerosol de
pentasulfato de glucosa (o sus derivados relacionados) puede ser
útil para el tratamiento de amiloides que implican al cerebro
(tales como la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down,
enfermedades producidas por priones, etc.) usando un aerosol o un
pulverizador nasal. Ciertos estudios previos han sugerido que en
estas amiloidosis del sistema nervioso central, la forma inicial de
entrada de un posible agente ambiental que puede desempeñar un
papel en la patogénesis, puede proceder del exterior mediante los
conductos nasales.
Los comprimidos se obtienen usando 120 mg de
pentasulfato de glucosa, una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o derivados relacionados del mismo, 90 mg de almidón, 70 mg
de celulosa microcristalina, 8 mg de polivinilpirrolidona (al 10% en
agua), 9 mg de carboximetil almidón sódico, 1 mg de estearato de
magnesio y 1 mg de talco (total = 300 mg). El pentasulfato de
glucosa, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivados
relacionados del mismo, el almidón y la celulosa se pasan a través
de un tamiz de malla U.S. Nº45 y se mezclan minuciosamente. La
solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos
resultantes, que después se pasan a través de un tamiz de malla
U.S. Nº14. Los gránulos producidos de esta forma se secan a 50ºC y
se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº18. Después se añaden
el carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio y el
talco, pasados previamente a través de un tamiz de malla U.S. Nº60,
a los gránulos que, después de la mezcla, se comprimen en una
máquina de comprimidos para producir comprimidos que pesan, cada
uno, 300 mg.
Se obtienen cápsulas que contienen, cada una, 160
mg de medicamento usando 160 mg de pentasulfato de glucosa, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivados relacionados del
mismo, 118 mg de almidón, 118 mg de celulosa microcristalina y 4 mg
de estearato de magnesio (total = 400 mg). El pentasulfato de
glucosa, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivados
relacionados del mismo, la celulosa, el almidón y el estearato de
magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla U.S.
Nº45, y se suministran en cápsulas de gelatina dura en cantidades de
400 mg.
Se obtienen supositorios que contienen, cada uno,
225 mg de pentasulfato de glucosa, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o derivados relacionados del mismo, usando 225
mg de pentasulfato de glucosa, una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, o derivados relacionados del mismo y 2.000 mg de
glicéridos de ácidos grasos saturados (total = 2.225 mg). El
pentasulfato de glucosa, una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o los derivados relacionados del mismo, se pasan a través de
un tamiz de malla U.S. Nº60 y se suspenden en los glicéridos de
ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el calor mínimo
necesario. Después, la mezcla se vierte en un molde de supositorios
de 2 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Se obtienen suspensiones que contienen, cada una,
50 mg de medicamento por dosis de 5 ml usando 50 mg de pentasulfato
de glucosa, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
derivados relacionados del mismo, 50 mg de carboximetil celulosa
sódica, 1,25 ml de jarabe, 0,10 ml de solución de ácido benzoico,
aromatizantes, colorantes y agua purificada hasta un total de 5 ml.
El medicamento se pasa a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y
se mezcla con la carboximetil celulosa sódica y el jarabe para
formar una pasta uniforme. La solución de ácido benzoico, el
aromatizante y el colorante se diluyen con algo de agua y se añaden
con agitación. Después se añade suficiente agua para producir el
volumen requerido.
Se prepara una formulación intravenosa usando 250
mg de pentasulfato de glucosa, una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, o derivados relacionados del mismo y 1000 mg de solución
salina isotónica. La solución de los ingredientes anteriores se
administra por vía intravenosa a una velocidad de 1 ml por minuto a
un sujeto que necesita tratamiento.
En una realización preferida, el medicamento de
la invención puede administrarse en cualquier vehículo
farmacéuticamente aceptable. Como se usa en este documento, el
"vehículo farmacéuticamente aceptable", incluye, pero sin
limitación, todos y cada uno de los siguientes: disolventes,
líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los
procedentes del petróleo, de origen animal, vegetal o sintético,
tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral,
aceite de sésamo y similares, medios de dispersión, recubrimientos,
agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y
retardadores de la adsorción, y similares, que son compatibles con
la actividad del compuesto y son fisiológicamente aceptables para
el sujeto. Es un ejemplo de un vehículo farmacéuticamente aceptable
la solución salina normal tamponada (NaCl 0,15 molar). En la
técnica se conoce bien el uso de tales medios y agentes para
substancias farmacéuticamente activas. En las composiciones también
pueden incorporarse compuestos activos suplementarios. Los
excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa,
lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de
sílice, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, estearato
sódico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche
desnatada seca, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares.
Estas composiciones pueden tomar la forma de soluciones,
suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones
de liberación sostenida y similares.
En la invención, la formación, la deposición, la
acumulación y/o la persistencia de amiloides en un sujeto se inhibe
administrando pentasulfato de glucosa, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o derivados relacionados del mismo, en una
dosificación terapéutica al sujeto. El término sujeto pretende
incluir organismos vivos en los que puede producirse una
amiloidosis. Los ejemplos de sujetos incluyen seres humanos, monos,
vacas, perros, ovejas, gatos, ratones, ratas y especies
transgénicas de los mismos. La administración de los medicamentos de
la presente invención a un sujeto a tratar puede realizarse usando
procedimientos conocidos, en dosificaciones y durante períodos de
tiempo eficaces para inhibir la amiloidosis en el sujeto. Una
cantidad eficaz del compuesto terapéutico necesaria para conseguir
un efecto terapéutico puede variar de acuerdo con factores tales
como la cantidad de amiloide que ya se ha depositado en el órgano o
en el tejido del sujeto, la edad, el sexo y el peso del sujeto y la
capacidad del compuesto terapéutico para inhibir la formación, la
deposición, la acumulación, la persistencia de amiloides, y/o para
originar la disolución del amiloide preformado en el sujeto. Por lo
tanto, los regímenes de dosificación pueden ajustarse para
proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden
administrarse diariamente varias dosis divididas o la dosis puede
reducirse proporcionalmente como se indica por las necesidades de
la situación terapéutica. Un ejemplo no limitante de un intervalo de
dosificación eficaz para el pentasulfato de glucosa, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivados relacionados del
mismo, está comprendido entre 5 y 500 mg/kg de peso corporal/al
día.
Pueden usarse diferentes modos de suministro de
pentasulfato de glucosa, una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o derivados relacionados del mismo. Por consiguiente, una
vía de administración preferida es la administración oral. Como
alternativa, el pentasulfato de glucosa, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o derivados relacionados del mismo pueden
administrarse mediante otras vías de administración adecuadas tales
como la vía subcutánea, intravenosa, intraperitoneal y todas las
vías administradas por inyección. Dependiendo de la vía de
administración, el compuesto activo puede recubrirse con un
material para proteger al compuesto de la acción de los ácidos y de
otras condiciones naturales que puedan inactivar al compuesto.
Para administrar el pentasulfato de glucosa, una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivados relacionados
del mismo, puede ser necesario recubrir el compuesto con, o
co-administrar el compuesto con, un material para
prevenir su activación. Por ejemplo, el compuesto terapéutico puede
administrarse a un sujeto en un vehículo apropiado, por ejemplo,
liposomas o un diluyente. Los diluyentes farmacéuticamente
aceptables incluyen solución salina y soluciones tampón acuosas.
Los liposomas incluyen emulsiones CGF de agua en aceite en agua así
como liposomas convencionales.
El pentasulfato de glucosa, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivados relacionados del
mismo, también pueden administrarse por vía parenteral o
intraperitoneal. Pueden prepararse dispersiones en glicerol,
polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites.
En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones
pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de
microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles
y polvos estériles para la preparación de soluciones o dispersiones
inyectables estériles. En todos los casos, la composición debe ser
estéril y debe ser fluida hasta un punto que permita su uso fácil
en la jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y
almacenamiento y debe protegerse de la acción contaminante de
microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede
ser un medio disolvente o de dispersión que contiene, por ejemplo,
agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y
polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los
mismos, y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede mantenerse,
por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina,
mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el
caso de la dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La
prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse por
diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo,
parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y
similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes
isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico o polialcoholes
tales como manitol y sorbitol, en la composición. La absorción
prolongada de las composiciones inyectables puede conseguirse
incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción,
por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
Las soluciones inyectables estériles pueden
prepararse incorporando el compuesto terapéutico en la cantidad
requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de
los ingredientes indicados anteriormente, cuando se requiera,
seguido de la esterilización por filtración. Generalmente, las
dispersiones se preparan incorporando el compuesto terapéutico en un
vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los
otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En
el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones
inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son
secado al vacío y liofilización, que produce un polvo del agente
terapéutico más cualquier ingrediente deseado a partir de una
solución previamente filtrada de forma estéril del mismo.
El pentasulfato de glucosa, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivados relacionados del
mismo, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras
amiloidosis del sistema nervioso central, pueden optimizarse para
atravesar la barrera hematoencefálica. Los métodos de introducción
incluyen, pero sin limitación, la administración sistémica, la
administración parenteral, es decir, a través de una vía de
administración intraperitoneal, intravenosa, perioral, subcutánea,
intramuscular, intraarterial, intradérmica, intramuscular,
intranasal, epidural y oral. En una realización preferida, el
pentasulfato de glucosa o una sal farmacéuticamente aceptable (o sus
derivados relacionados) puede administrarse directamente al líquido
cefalorraquídeo por inyección intraventricular. En una realización
específica, puede ser deseable administrar pentasulfato de glucosa,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivados
relacionados del mismo, localmente al área o tejido que necesita
tratamiento; esto puede conseguirse, por ejemplo, pero sin
limitación, mediante infusión local durante la intervención
quirúrgica, aplicación tópica, mediante inyección, mediante infusión
usando una cánula con bomba osmótica, por medio de un catéter, por
medio de un supositorio o por medio de un implante.
En otra realización, el pentasulfato de glucosa,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivados
relacionados del mismo, pueden suministrarse en un sistema de
liberación controlada, tal como una bomba osmótica. En otra
realización, puede colocarse un sistema de liberación controlada
cerca de la diana terapéutica, es decir, el cerebro, requiriendo de
esta forma sólo una fracción de la dosis sistémica.
En otra realización, los medicamentos de la
invención pueden formularse para atravesar la barrera
hematoencefálica, por ejemplo, en liposomas. Para métodos de
fabricación de liposomas, véanse, por ejemplo, las Patentes de
Estados Unidos 4.522.811; 5.374.548; y
5.399.331. Los liposomas pueden comprende uno o más restos
que se transportan selectivamente al interior de células u órganos
específicos proporcionando de esta forma una liberación del fármaco
dirigida (véase, por ejemplo, Ranade, J. Clin. Pharmacol,
29:685, 1989). Los restos de dirección ilustrativos incluyen folato
o biotina, véase, por ejemplo la Patente de Estados Unidos
5.416.016), manósidos (Umezawa et al., Biochem. Biophys.
Res. Comm., 153, 1038, 1988), anticuerpos (Bloeman et al.,
FEBS Lett 357:140, 1995; Owais et al., Antimicrob,
Agents Chemother, 39:180, 1995), receptor de la proteína A del
surfactante (Briscoe et al., Am. J. Physiol: 1233:134,
1995), y gp120 (Schreier et al., J. Biol. Chem., 269:9090,
1994; Killion y Fidler, Immunomethods, 4:273, 1994). En una
realización preferida, los compuestos terapéuticos de la invención
se formulan en liposomas.
Con respecto a los sistemas y componentes
mencionados anteriormente, pero sin especificar o describir otra
cosa con detalle en este documento, se cree que los trabajos y
especificaciones de tales sistemas y componentes y la forma en la
que éstos pueden obtenerse o agruparse o usarse, de forma
cooperativa entre sí y con los demás elementos de la invención
descritos en este documento para efectuar los fines descritos,
están dentro del conocimiento de los especialistas en la técnica.
Por lo tanto, en este documento se ha intentado no repetir lo que
generalmente conocen los especialistas en la técnica.
Se prevé que el uso de pentasulfato de glucosa,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivados del
mismo, será beneficioso para los pacientes humanos con la
enfermedad de Alzheimer y otras amiloidosis debidas a la capacidad
recién descubierta del pentasulfato de glucosa para inhibir la
formación de fibrillas de amiloides, para inhibir la interacciones
de amiloide-proteoglicano, para inhibir las
interacciones de amiloide-glucosaminoglicano y para
originar la disolución y/o ruptura de la fibrillas de amiloide
preformadas.
Claims (11)
1. El uso de glucosa que contiene al menos un
grupo aniónico substituido, o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la profilaxis de una enfermedad de amiloides.
2. El uso de la reivindicación 1, donde el grupo
aniónico substituido se selecciona entre el grupo compuesto por
sulfatos, sulfonatos, fosfatos, fosfonatos y carboxilatos.
3. El uso de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, donde dicha glucosa que contiene al menos un
grupo aniónico substituido se selecciona entre el grupo compuesto
por monosulfato de glucosa, disulfato de glucosa, trisulfato de
glucosa, tetrasulfato de glucosa, pentasulfato de glucosa y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. El uso de la reivindicación 3, donde la sal
farmacéuticamente aceptable es una sal de potasio.
5. El uso de la reivindicación 3 o la
reivindicación 4, donde dicha glucosa que contiene al menos un
grupo aniónico substituido es pentasulfato de glucosa o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El uso de la reivindicación 5, donde el
pentasulfato de glucosa se obtiene a partir de una fuente
disponible en el mercado.
7. El uso de la reivindicación 6, donde la fuente
disponible en el mercado de pentasulfato de glucosa se selecciona
entre el grupo compuesto por píldoras, comprimidos, caplets,
cápsulas de gelatina blanda y dura, grageas, sellos, cachets,
vegicaps, gotas líquidas, elixires, suspensiones, emulsiones,
soluciones, jarabes, bolsas de té, aerosoles (como un sólido o en un
medio líquido), supositorios, soluciones inyectables estériles y
polvos envasados estériles.
8. El uso de la reivindicación 5, 6 ó 7, donde el
medicamento comprende una dosificación de pentasulfato de glucosa
en el intervalo de 5 a 10.000 mg/kg de peso corporal/al día.
9. El uso de la reivindicación 8, donde la
dosificación está en el intervalo de 5 a 500 mg/kg de peso
corporal/al día.
10. El uso de cualquier reivindicación anterior,
donde dicha enfermedad de amiloides para tratamiento se selecciona
entre el grupo compuesto por el amiloide asociado con la enfermedad
de Alzheimer, el síndrome de Down y la hemorragia cerebral
hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (donde la substancia
amiloide específica se denomina proteína
beta-amiloide o A\beta), el amiloide asociado con
inflamación crónica, fiebre mediterránea familiar (donde la
substancia amiloide específica se denomina amiloide AA o
amiloidosis asociada con la inflamación), el amiloide asociado con
el mieloma múltiple (donde la substancia amiloide específica se
denomina amiloide AL), el amiloide asociado con la diabetes de tipo
II (donde la substancia amiloide específica se denomina amilina o
amiloide de islotes), el amiloide asociado con las enfermedades
producidas por priones incluyendo la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de
Gerstmann-Straussler, kuru y scrapie animal (donde
la substancia amiloide específica se denomina amiloide PrP), el
amiloide asociado con la hemodiálisis a largo plazo y el síndrome
del túnel carpiano (donde la substancia amiloide específica se
denomina amiloide beta_{2}-microglobulina), el
amiloide asociado con el amiloide cardíaca senil y polineuropatía
amiloidótica familiar (donde la substancia amiloide específica se
denomina transtiretina o prealbúmina) y el amiloide asociado con
tumores endocrinos tales como carcinoma medular del tiroides (donde
la substancia amiloide específica recibe el nombre de variantes de
procalcitonina).
11. El uso de cualquier reivindicación anterior,
donde el medicamento es para administración oral, por pulverización
con aerosol o en una forma inyectable por vía parenteral o
infundible.
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| US6114405A (en) * | 1997-10-09 | 2000-09-05 | Research Frontiers Incorporated | Ultraviolet radiation-curable light-modulating film for a light valve, and method of making same |
| BE1011535A3 (nl) * | 1997-11-05 | 1999-10-05 | Framatome Connectors Belgium | Werkwijze en inrichting voor het opmeten van de positie van een reeks contactpennen en voor het aanbrengen van deze reeks in een plaat met gedrukte schakelingen. |
| GB2332314B (en) * | 1997-12-09 | 2001-05-16 | Sony Uk Ltd | Interface for a receiver and method of arrangement thereof |
| KR100552914B1 (ko) * | 1998-07-10 | 2006-06-28 | 제일모직주식회사 | 칼러레지스트수지조성물 |
| KR20000014564A (ko) * | 1998-08-21 | 2000-03-15 | 윤종용 | 통합 메시징 시스템의 수신 팩스 데이터 편집 및 재전송방법 |
| US6767898B2 (en) * | 1998-08-28 | 2004-07-27 | University Of Washington | Methods for using specific saccharides for treating alzheimer's disease and other amyloidoses |
| KR100389295B1 (ko) * | 1998-09-28 | 2003-12-18 | 에스케이씨 주식회사 | 폴리에스테르필름및그제조방법 |
| KR100548233B1 (ko) * | 1998-12-15 | 2006-05-09 | 엘지전자 주식회사 | 네트워크를 이용한 양방향 방송 시스템 |
| KR100593996B1 (ko) * | 1998-12-17 | 2006-09-27 | 삼성전자주식회사 | 휴대폰에서의 배경화면 디스플레이방법 |
| US6562836B1 (en) * | 1999-05-24 | 2003-05-13 | Queen's University Of Kingston | Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits |
| US6159986A (en) * | 1999-11-02 | 2000-12-12 | Altman; David A. | Compounds and therapy for resisting memory loss in humans |
| US6689753B1 (en) * | 1999-11-05 | 2004-02-10 | Axonyx, Inc. | β sheet breaker peptide analogs that inhibit β pleated sheet formation in amyloid β-peptide |
| BR0016652A (pt) * | 1999-12-23 | 2002-11-19 | Neurochem Inc | Métodos para inibir angiopatia amilóide cerebral, para tratar um estado de doença caracterizado por angiopatia amilóide cerebral em um indivìduo, e para diagnosticar angiopatia amilóide cerebral em um indivìduo |
| US20010047032A1 (en) * | 1999-12-30 | 2001-11-29 | Castillo Gerardo M. | Polyhydroxylated aromatic compounds for the treatment of amyloidosis and alpha-synuclein fibril diseases |
| KR100440370B1 (ko) * | 2000-04-01 | 2004-07-19 | (주)명문엘씨 | 2중 사출에 의한 밀폐용기 뚜껑 |
| US6641801B1 (en) * | 2000-04-03 | 2003-11-04 | Love Lives | Gargle method to reduce the duration of common cold symptoms |
| KR100359892B1 (ko) * | 2000-04-21 | 2002-11-07 | 김미자 | 온라인 안경 조제 시스템 및 그 방법 |
| JP4660026B2 (ja) * | 2000-09-08 | 2011-03-30 | パナソニック株式会社 | 表示パネルの駆動装置 |
| US20070208087A1 (en) | 2001-11-02 | 2007-09-06 | Sanders Virginia J | Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases |
| KR20020035987A (ko) * | 2000-11-07 | 2002-05-16 | 백윤강 | 잣열매자동채취시스템 |
| KR100427942B1 (ko) * | 2001-09-05 | 2004-04-30 | 현대자동차주식회사 | 핀 연결 구조를 가진 인젝터 인슐레이션 플러그 |
| KR100486365B1 (ko) * | 2001-09-13 | 2005-04-29 | 주식회사 태평양 | 여성 갱년기 증후군 개선 효과를 갖는 조성물 |
| KR100420594B1 (ko) * | 2001-09-20 | 2004-03-02 | 병 목 이 | 태양 에너지의 복합 이용장치 |
| KR20030026095A (ko) * | 2001-09-24 | 2003-03-31 | 김덕교 | 요실금 수술을 위한 국소마취삽입기, 테이프, 테이프견인기구와 이들을 포함하는 외과수술장치 |
| KR100444446B1 (ko) * | 2001-09-29 | 2004-08-16 | 현대자동차주식회사 | 인젝션 노즐 |
| KR20020000538A (ko) * | 2001-12-05 | 2002-01-05 | 이정욱 | 이더넷을 이용한 무선로봇의 원격제어 시스템 |
| KR100428181B1 (ko) * | 2001-12-17 | 2004-04-28 | 현대자동차주식회사 | 디젤 엔진의 배기 재 순환 제어 장치 및 그 방법 |
| KR100427868B1 (ko) * | 2001-12-18 | 2004-04-28 | 주식회사 백금정보통신 | 광대역 레이더 검출기 회로 |
| KR20030050150A (ko) * | 2001-12-18 | 2003-06-25 | 현대자동차주식회사 | 도로 상황 판정 시스템 및 그 방법 |
| WO2003059387A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Ilex Oncology, Inc. | Combination comprising anti-cd52 antibodies and other therapeutic agents for treatment for multiple sclerosis |
| KR20030055648A (ko) * | 2001-12-27 | 2003-07-04 | 이인영 | 금속판 절단용 커터 |
| EP1820806A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-22 | Crossbeta Biosciences B.V. | Affinity regions |
| PT1511710E (pt) * | 2002-05-31 | 2014-02-26 | Proteotech Inc | Compostos, composições e métodos para o tratamento de doenças da amiloide e sinucleínopatias tais como doença de alzheimer, diabetes do tipo 2, e doença de parkinson |
| US20070003552A1 (en) * | 2002-07-09 | 2007-01-04 | Gebbink Martijn F B | Cross-beta structure comprising amyloid binding proteins and methods for detection of the cross-beta structure, for modulating cross-beta structures fibril formation and for modulating cross-beta structure-mediated toxicity and method for interfering with blood coagulation |
| EP1380290A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-14 | Universitair Medisch Centrum Utrecht | Cross-beta structure pathway and its therapeutic relevance |
| KR100438731B1 (ko) * | 2002-07-27 | 2004-07-05 | 삼성전자주식회사 | 잉크 젯 노즐 상태에 따른 원고 인쇄 방법 및 장치 |
| KR100452372B1 (ko) * | 2002-07-29 | 2004-10-12 | 엘지전자 주식회사 | 건조기의 도어 |
| KR100464732B1 (ko) * | 2002-09-02 | 2005-01-05 | 에스케이텔레텍주식회사 | 회전형 안테나를 구비하는 폴더형 이동통신단말기 |
| CA2499549C (en) * | 2002-10-11 | 2012-01-24 | Proteotech, Inc. | Isolation, purification and synthesis of procyanidin b2 and uses thereof |
| US7414076B2 (en) * | 2003-06-23 | 2008-08-19 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US7244764B2 (en) * | 2003-06-23 | 2007-07-17 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US20070010573A1 (en) * | 2003-06-23 | 2007-01-11 | Xianqi Kong | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| JP4753022B2 (ja) * | 2004-02-17 | 2011-08-17 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | プリオン増殖抑制剤 |
| AU2005310986A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-06-08 | Bellus Health (International) Limited | Methods and fluorinated compositions for treating amyloid-related diseases |
| AU2005310979A1 (en) * | 2004-11-16 | 2006-06-08 | Bellus Health (International) Limited | Compounds for the treatment of CNS and amyloid associated diseases |
| EP1836161B1 (en) * | 2004-12-22 | 2016-07-20 | BHI Limited Partnership | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| JP5082099B2 (ja) * | 2005-02-03 | 2012-11-28 | 国立大学法人名古屋大学 | アミロイドβ蛋白凝集制御剤 |
| BRPI0613525A2 (pt) * | 2005-07-13 | 2011-05-31 | Crossbeta Biosciences Bv | métodos para produzir uma composição imunogênica, para melhorar a imunogenicidade de uma composição, para intensificar a imunogenicidade de uma composição de vacina, e para determinar a quantidade de estruturas beta-cruzadas em uma composição de vacina, usos de estruturas beta-cruzadas, e de uma composição imunogênica, vacina de subunidade, e, composição imunogênica |
| EP2386861A3 (en) * | 2005-07-13 | 2012-07-18 | Crossbeta Biosciences B.V. | Cross-ß structure binding compounds |
| US20070015133A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Umc Utrecht Holding B.V. | Method for detecting and/or removing protein and/or peptide comprising a cross-beta structure from an aqueous solution comprising a protein |
| US8114832B2 (en) * | 2005-07-13 | 2012-02-14 | Crossbeta Biosciences B.V. | Method for detecting and/or removing a protein comprising a cross-beta structure from a pharmaceutical composition |
| AU2007241809A1 (en) | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Itoham Foods Inc. | Pharmaceutical composition for conformational disease |
| WO2007137808A1 (en) * | 2006-05-29 | 2007-12-06 | University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin | Compositions comprising oligosaccharides for treating prion disease |
| SI2089417T1 (sl) | 2006-10-12 | 2015-04-30 | Bhi Limited Partnership | Metode, spojine, sestavki in vektorji za dostavo 3-amino-1-propansulfonske kisline |
| EP2058000A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-13 | Crossbeta Biosciences B.V. | Immunogenic compositions capable of activating T cells |
| EP2058001A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-13 | Crossbeta Biosciences B.V. | Enhancement of immunogenicity of antigens |
| AU2013287119A1 (en) * | 2012-07-03 | 2015-01-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | C-terminal and central epitope a-beta antibodies |
| US20170100428A1 (en) * | 2014-05-30 | 2017-04-13 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Regulators of anaplastic lymphoma kinase and uses thereof |
| EP3628315A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-01 | Université de Caen Normandie | Combination of acetylcholinesterase inhibitor and 5-ht4 receptor agonist as neuroprotective agent in the treatment of neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1110939A (en) * | 1965-10-06 | 1968-04-24 | Meito Sangyo Kk | Sulphuric acid esters of disaccharides and hexitols,and their use as antipeptic ulcer agents |
| GB1381426A (en) * | 1973-04-10 | 1975-01-22 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method of treating mammals and composition comprising oligosaccha ride sulphuric acid esters and nonionic surface active agents |
| US4098995A (en) * | 1976-07-12 | 1978-07-04 | American Cyanamid Company | Polygalactosido-sucrose poly(h-)sulfate salts |
| US4912093A (en) * | 1986-10-01 | 1990-03-27 | Marion Laboratories, Inc. | Use of synthetic sulfated saccharides to enhance wound healing |
| ZA869530B (en) * | 1985-12-24 | 1987-10-28 | Marion Laboratories Inc | Use of synthetic sulfated saccharides to enhance wound healing |
| IT1205042B (it) * | 1987-05-28 | 1989-03-10 | Crinos Industria Farmaco | Composizione farmaceutica ad attivita' terapeutica per il trattamento della demenza senile di tipo alzheimer |
| JPH0347128A (ja) * | 1989-07-13 | 1991-02-28 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 鼻粘膜保護剤 |
| US5242932A (en) * | 1991-12-17 | 1993-09-07 | The Rockefeller University | Treatment of amyloidosis associated with alzheimer disease |
| US5643562A (en) * | 1993-03-29 | 1997-07-01 | Queen's University Of Kingston | Method for treating amyloidosis |
| US5840294A (en) * | 1993-03-29 | 1998-11-24 | Queen's University At Kingston | Method for treating amyloidosis |
| US5388574A (en) * | 1993-07-29 | 1995-02-14 | Ingebrethsen; Bradley J. | Aerosol delivery article |
| AUPN261895A0 (en) * | 1995-04-28 | 1995-05-18 | Australian National University, The | Preparation and use of sulfated oligosaccharides |
| US5723589A (en) * | 1995-12-21 | 1998-03-03 | Icn Pharmaceuticals | Carbohydrate conjugated bio-active compounds |
| WO1999045947A1 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-16 | University Of Washington | In vitro formation of congophilic maltese-cross amyloid plaques to identify anti-plaque therapeutics for the treatment of alzheimer's and prion diseases |
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