ES2201048T3

ES2201048T3 - Carbamatos de aminosulfonilo.

Info

Publication number: ES2201048T3
Application number: ES91920248T
Authority: ES
Inventors: Joseph Armand Picard; Drago Robert Sliskovic
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1990-11-07
Filing date: 1991-11-05
Publication date: 2004-03-16
Anticipated expiration: 2011-11-05
Also published as: CA2094807A1; NZ240480A; MX9101957A; PT99436A; US5336690A; EP0592439A1; JPH06501706A; EP0592439B1; ATE246171T1; JP2000319179A; JP3468738B2; PT99436B; DE69133299D1; WO1992008693A1; IE913875A1; US5254715A; JP3484193B2; DK0592439T3; AU651155B2; AU8950991A

Abstract

UN COMPUESTO DE FORMULA GENERAL (I) EL CUAL SE USA EN TRATAMIENTO DE HIPOCOLESTEROLEMIA Y ATERIOESCLEROSIS. EN FORMULA (I) X ES OXIGENO O AZUFRE; R ES HIDROGENO, ALQUILO QUE TIENE DE 1 A 8 ATOMOS DE CARBONO, O BENCILO; R1 ES FENILO, FENILO SUSTITUIDO, NAFTILO, NAFTILO SUSTITUIDO, UN GRUPO ARILOALQUILO, UN GRUPO HETEROCICLICO, O UNA CADENA DE HIDROCARBURO DE DESDE 1 A 20 ATOMOS DE CARBONO, LA CUAL ESTA SATURADA O CONTIENE DE 1 A 3 DOBLES ENLACES, Y CADA UNO DE R2 Y R3 SE SELECCIONA DE HIDROGENO, PROVISTO QUE AMBOS NO SON HIDROGENO, UN GRUPO ARILOALQUILO, UNA CADENA DE HIDROCARBURO DE DESDE 1 A 20 ATOMOS DE CARBONO, LA CUAL ESTA SATURADA O CONTIENE DE 1 A 3 DOBLES ENLACES, UN ALQUILO C1-6 W ROCICLICO MONOCICLICO.

Description

Carbamatos de aminosulfonilo.

Esta invención se refiere a ciertos compuestos químicos que tienen actividad farmacológica, a composiciones farmacéuticas que incluyen tales compuestos, y a su uso para preparar composiciones farmacéuticas para tratar la hipercolesterolemia y la aterosclerosis. Más en particular, esta invención concierne a ciertos carbamatos de aminosulfonilo que inhiben la enzima acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa (ACAT), a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y al uso de estos compuestos para preparar composiciones farmacéuticas para tratar la hipercolesterolemia y la aterosclerosis.

En los últimos años ha suscitado una gran atención el papel que desempeñan los niveles elevados de colesterol en el plasma sanguíneo, en las condiciones patológicas de las personas. Los depósitos de colesterol en el sistema vascular han sido señalados como causantes de una diversidad de condiciones patológicas, incluyendo las enfermedades cardíacas coronarias.

Inicialmente, los estudios de este problema se dirigieron a la búsqueda de agentes terapéuticos que pudieran ser eficaces para reducir los niveles totales de colesterol en suero. Se sabe ahora que el colesterol es transportado en la sangre en forma de partículas complejas consistentes en un núcleo de ésteres de colesterilo más triglicéridos y un exterior consistente principalmente en fosfolípidos y una diversidad de tipos de proteína que son reconocidos por receptores específicos. Por ejemplo, el colesterol es llevado a los sitios de depósito en las vasos sanguíneos en forma de colesterol lipoproteína de baja densidad (colesterol LDL: Low Density Lipoprotein), y fuera de tales sitios de depósito por colesterol lipoproteína de alta densidad (colesterol HDL: High Density Lipoprotein).

De acuerdo con estos descubrimientos la búsqueda de agentes terapéuticos que son más selectivos en su acción, es decir, agentes que son efectivos para elevar los niveles de colesterol HDL en el suero sanguíneo y/o reducir los niveles de colesterol LDL. Aunque tales agentes son efectivos para moderar los niveles de colesterol en suero, tienen un escaso o nulo efecto sobre el control de la absorción inicial del colesterol de la dieta en el organismo a través de la pared intestinal.

En las células de la mucosa intestinal, el colesterol de la dieta es absorbido en forma de colesterol libre que ha de ser esterificado por la acción de la enzima acil-CoA:colestererol aciltransferasa (ACAT) antes de poder ser empaquetado en los quilomicrones, que después se liberan en el torrente circulatorio. Así pues, los agentes terapéuticos que inhiben eficazmente la acción de la ACAT previenen la absorción intestinal del colesterol de la dieta en el torrente circulatorio o la reabsorción del colesterol que ha sido previamente liberado en el intestino a través de la acción reguladora del propio organismo.

Descripción de información

El documento EP-A 0 123 763 describe aditivos hidrofóbicos aniónicos para adhesivos para papel. Los aditivos muestran una estructura de sulfonil-carbamato.

Phosphorus and Sulfur 19 (2), 167-172 (1984) describe los compuestos siguientes como fungicidas y bactericidas.

1

Ar =	2,6-dimetilfenilo
	2,6-dimetoxifenilo
	2,6-diisopropilmetilo
	2-metil-6-isopropilfenilo
	2,6-di-terc-butilfenilo
	2,6-di-terc-butil-4-metilfenilo
	2,4,6-tri-terc-butilfenilo

La patente alemana nº 940.292, de 15 de marzo de 1956, concedida a Farbwerke Hoechst, AG, describe los siguientes compuestos que se dice que son útiles como coadyuvantes textiles, productos farmacéuticos y plaguicidas. No se describe ninguna utilidad farmacéutica concreta.

2

3

4

\newpage

Chem. Ber. 96, 56-67 (1963) describe compuestos de la fórmula siguiente. No se describe ninguna utilidad para estos compuestos.

5

6

7

J. Med. Chem. 8, 781-784 (1965) describe los compuestos siguientes, que son útiles como agentes hipoglicémicos.

8

Tetrahedron Letters 24, (30) 3091-3094 (1983) describe los compuestos siguientes. No se describe ningún uso para estos compuestos.

9

10

Sumario de la invención

La presente invención proporciona ciertas especies nuevas comprendidas por la Fórmula general I siguiente:

11

Fórmula I

a saber

metil [[2,6-bis(1-metiletil)fenilamino]sulfonil]carbamato,

dodecil [[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metoxifenil[[(2,2- difeniletil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metoxifenil[[[2,6-bis(1-metil- etil)fenil]amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)fenil-[[(difenilmetil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)fenil-[[[2,6-bis(1- metiletil)fenil]amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)fenil-[[(2,2-difeniletil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)fenil-[[bis(fenilmetil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil-[(difenilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil-[(dibutilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil-[(bis(fenilmetil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil-[(1H-bencimidazol-2-ilamino) sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil-[(2,2-difeniletil)amino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil-[(2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil-[[(difenilmetil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil-[[(difenilmetil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil-[[[bis(2,6-bis(1- metiletil)fenil]amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil-[[(2,2- difeniletil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil-[(dibutilamino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil-[(dipentilamino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil-[[bis(1- metiletil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil-[(dihexilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil-[(hexilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil-[[metil(2- feniletil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil-[[[bis(3- (dimetilamino)propil]amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil-[(metil-octil-amino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metil[[bis[(tetrahidro-2- furanil)metil]amino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[(dioctilamino)sulfonil]carbamato,

sal hidrocloruro de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil-[[[metil 2-(2- piridinil)etil]amino]sulfonil]carbamato,

sal sódica de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[[[metil 2-(2- piridinil)etil]amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[(dodecilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[[bis(1-metiletil)amino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[[(1- metiletil)fenilmetilamino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(hexilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(dioctilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[[ciclohexil(1-metiletil)amino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(metiloctilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(dihexilamino)sulfonil]carbamato,

dodecil [[(2,4,6-trimetoxifenil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil-éster del ácido (4-morfolinilsulfonil)carbámico,

2,6-bis(1-metiletil)fenil-éster del ácido (1-piperidinilsulfonil)carbámico,

2,6-bis(1-metiletil)fenil-éster del ácido (1-pirrolidinilsulfonil)carbámico,

2,6-bis(1-metiletil)fenil-éster monohidrocloruro del ácido [(4-metil-1- piperazinil)sulfonil]carbámico,

2,6-bis(1-metiletil)fenil-éster del ácido [(2,3-dihidro-1H-indol-1- il)sulfonil)carbámico,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(dibutilamino) sulfonil)carbamato, sal monosódica,

[1,1:3',1''-terpenil]-2'-il[[[2,6-bis(1- metiletil)fenil]amino]sulfonil)carbamato, y

2,6-bis(1,1-dimetiletil)fenil[[(difenilmetil)amino]sulfonil]metilcarbamato.

La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que contienen las nuevas especies listadas anteriormente o las especies siguientes de Fórmula general I, y el uso de estos compuestos para la elaboración de preparados farmacéuticos para tratar la hipercolesterolemia y la aterosclerosis.

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(fenilamino]sulfonil)carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(dipentilamino]sulfonil)carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[(fenilamino)sulfonil]carbamato.

Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de Fórmula (I) están también incluidas como parte de la presente invención.

Las sales básicas pueden generarse a partir de compuestos de Fórmula I por reacción de estos últimos con un equivalente de una base adecuada, no tóxica y aceptable farmacéuticamente, seguida por la evaporación del disolvente empleado para la reacción y por la recristalización de la sal, si es preciso. Los compuestos de Fórmula I pueden ser recuperados a partir de la sal básica por reacción de la sal con una solución acuosa de un ácido adecuado tal como ácido bromhídrico, clorhídrico o acético, o por reacción con un agente de alquilación adecuado tal como un haluro de alquilo, p. ej. yoduro de metilo o bromuro de bencilo.

Las bases adecuadas para formar sales básicas de los compuestos de esta invención incluyen aminas tales como trietilamina o dibutilamina, o bases de metales alcalinos y bases de metales alcalinotérreos. Los hidróxidos de metales alcalinos e hidróxidos de metales alcalinotérreos preferidos como formadores de sales son los hidróxidos de litio, sodio, potasio o calcio. La clase de bases adecuada para la formación de las sales no tóxicas aceptables farmacéuticamente es bien conocida por los expertos en las técnicas de la formulación farmacéutica. Véase, por ejemplo, Stephen N. Berge et al., J. Pharm. Sciences 66: 1-19 (1977).

Los ácidos adecuados para formas sales ácidas de los compuestos de Fórmula I que contienen un grupo básico incluyen, pero sin limitarse necesariamente a ellos, los ácidos acético, benzoico, bencenosulfónico, tartárico, bromhídrico, clorhídrico, cítrico, fumárico, glucónico, glucurónico, glutámico, láctico, málico, maleico, metanosulfónico, pamoico, salicílico, esteárico, esteárico, succínico, sulfúrico y tartárico. Las sales de adición de ácido se forman por procedimientos bien conocidos en la técnica.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir también en formas estereoisómeras diferentes gracias a la presencia de centros asimétricos en el compuesto. La presente invención contempla todos los estereoisómeros que pueden obtenerse, si se desea, por métodos conocidos en la técnica como, por ejemplo, la separación de los estereoisómeros en columnas cromatográficas quirales.

Además, los compuestos de esta invención pueden existir tanto en forma no solvatada como solvatada con disolventes aceptables farmacéuticamente tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invención.

Como señalan los datos presentados más adelante en la Tabla 1, los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de la enzima acil-CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT), y por tanto son eficaces para inhibir la esterificación y el transporte de colesterol a través de la pared celular intestinal. Los compuestos de la presente invención son así útiles en formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipercolesterolemia o la aterosclerosis.

La capacidad de los compuestos representativos de la presente invención para inhibir la ACAT se midió usando un ensayo in vitro descrito con más detalle en F. J. Field y R. G. Salone, Biochemica et Biophysica 712: 557-570 (1982). El ensayo establece la capacidad del compuesto analizado para inhibir la acilación del colesterol por el ácido oleico midiendo la cantidad de oleato de colesterol radiomarcado formada a partir de ácido oleico radiomarcado en un preparado tisular que contiene microsomas intestinales de conejo.

Los datos se presentan en la Tabla 1, en la que se expresan como valores de IC_{50}, es decir, la concentración de compuesto de ensayo requerida para inhibir la actividad de la enzima en un 50%.

TABLA 1

Ejemplo nº	IAI IC50 (\muM)
1	>100
2	33
3	82
4	15
5	11.4
6	16.8
7	21.8
8	19
9	11

\newpage

TABLA 1 (continuación)

Ejemplo nº	IAI IC50 (\muM)
10	58
11	1.9
12	20
13	52
14	38
15	49
16	25.8
17	10.6
18	11.5
19	13.5
20	24.4
21	23.4
22	3.2
23	2.2
24	3.2
25	4.3
26	19.4
27	18.9
28	164
29	18
30	21
31	2.7
32	31
33	31
34	89
35	15
36	12
37	21
38	58
39	5.1
40	22
41	4.2
42	1.3
43	30.0
50	>100
51	>100
52	53
53	>100
54	43
56	>25
57	1.9
58	4.6

En una serie experimental designada APCC, ratas macho Sprague-Dawley (de 200 a 225 g) se dividieron aleatoriamente en grupos de tratamiento, administrándose a las ratas a las 4 PM vehículo (CMC/Tween) o bien suspensiones de compuestos en el vehículo. La dieta normal de pienso fue reemplazada por una dieta grasa rica en colesterol, con 0,5% de ácido cólico. Las ratas consumieron esta dieta a voluntad durante la noche y fueron sacrificadas a las 8 AM para obtener muestras de sangre para el análisis del colesterol usando procedimientos estándar. Las diferencias estadisticas entre los valores medios del colesterol para el mismo vehículo se determinaron usando análisis de varianza seguido por la prueba de la mínima diferencia significativa de Fisher. Los resultados de este estudio para compuestos representativos de la presente invención se presentan en la Tabla 2. Los compuestos fueron administrados a razón de 30 mg/kg, a menos que se indique otra cosa.

TABLA 2

Compuesto del Ejemplo	% de cambio (mg/dl)
1	---
2	0
3	-55
4	-77
5*	-35
6*	-57
7*	-32
8*	-26
9*	-3
10	-67
11	-57
12	-43
13	+8
14*	-55
15*	-29
16*	-65
17*	-46
18*	-42
19*	-56
20*	-54
21*	-33
22	-4
23	-42
24	-19
25	-40
26	-52
27	-29
28	-13
29	-55
30	+2
31	0
32	-10
33	-22
34	-4
35	-76
36	-70
37	-58
38	-70
39	-60
40	-60
41	-62
42	-74
43	-8
50	-14
51	-11
52	-53
53	-21
54	-77
56	-39
57	-66
58	+4
* Indica que ha sido administrado a razón de 50 mg/kg.

En el uso terapéutico como agentes para tratar la hipercolesterolemia o la aterosclerosis, los compuestos de Fórmula I o sus sales aceptables farmacéuticamente son administrados al paciente en niveles de dosificación de 250 a 3000 mg al día. Para un adulto normal de aproximadamente 70 kg de peso corporal, esto se traduce en una dosis de 5 a 40 mg/kg de peso corporal al día. Sin embargo, las dosis específicas empleadas pueden variarse dependiendo de las necesidades del paciente, la gravedad de la condición que se está tratando y la actividad del compuesto que se emplee. La determinación de las dosis óptimas para una situación particular cae dentro de la experiencia en la técnica.

Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los vehículos inertes aceptables farmacéuticamente pueden ser sólidos o bien líquidos. Los preparados en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas y obleas.

Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes desintegrantes de comprimidos; también puede ser un material de encapsulación.

En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con un vehículo que tenga las propiedadeas aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas, y se compacta con la forma y el tamaño deseados.

Los polvos y los comprimidos contienen preferentemente entre aproximadamente 5% y aproximadamente 70% en peso de ingrediente activo. Los vehículos adecuados son dicarbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares.

Se entiende que el término "preparado" incluye la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como vehículo proporcionando una cápsula en la que el componente activo (con o sin vehículos) está rodeado por un vehículo, que está en asociación con él. También se incluyen las obleas de forma similar.

Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral.

Los preparados en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones adecuadas para administración oral. Las soluciones acuosas para administración oral pueden prepararse disolviendo el compuesto activo en agua y añadiendo los adecuados saborizantes, agentes colorantes, estabilizantes, y agentes espesantes, si se desea. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden prepararse dispersando en agua el componente activo finamente dividido, junto con un material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.

Preferentemente, el preparado farmacéutico está en forma de dosis unitaria. En tal forma, el preparado se divide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser un preparado envasado que contiene cantidades discretas del preparado, por ejemplo, comprimidos envasados, cápsulas, y polvos en frasquitos o ampollas. La forma de dosificación unitaria puede ser también la propia cápsula, oblea o comprimido, o puede ser el número apropiado de estas formas envasadas.

Los compuestos de Fórmula general I se preparan como se describe de un modo general en el Diagrama I en el presente texto.

Un alcohol o tiol de fórmula R_{1}XH se hace reaccionar con isocianato de clorosulfonilo en un disolvente orgánico inerte tal como THF, Et_{2}O, CH_{2}Cl_{2}, a temperatura ambiente o preferentemente más baja (\leq 0ºC). El (tio)carbamato de clorosulfonilo resultante puede separarse de la solución por precipitación o puede ser triturado con un disolvente no polar, tal como hexanos. El (tio) carbamato de clorosulfonilo puede ser aislado o puede usarse tal cual y hacerlo reaccionar con una amina de fórmula NHR_{2}R_{3} en un disolvente orgánico inerte, tal como los mencionados anteriormente, a temperatura ambiente, en presencia de un eliminador de ácido tal como trietilamina. El (tio) carbamato de oxisulfonilo así formado puede convertirse en su sal básica haciéndolo reaccionar con una base de metal o amina apropiada. La sal básica puede hacerse reaccionar con un agente de alquilación apropiado tal como yoduro de metilo o bromuro de bencilo.

Los alcoholes R_{1}OH, tioles R_{1}SH, y aminas NHR_{2}R_{3} usados en la preparación de los compuestos de esta invención, son conocidos en la técnica o se preparan por procedimientos conocidos en la técnica de un modo general.

Los ejemplos específicos expuestos más adelante ilustran con más detalle la preparación de compuestos de Fórmula general I.

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Ejemplo 1 Metil[[2,6-bis(1-metiletil)fenilamino]sulfonil]carbamato

Una solución de metil(clorosulfonil) carbamato (5,0 g, 28,8 mmoles) en 60 mL de THF se añadió gota a gota a una solución de 2,6-diisopropilanilina (5,11 g, 28,8 mmoles) y exceso de trietilamina (apr. 5 mL) en 100 mL de THA, a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla se agitó durante 72 horas, se concentró bajo vacío y el residuo se repartió entre HCl 1N y EtOAc. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar un aceite naranja que se trituró con 10% de EtOAc/hexanos para dar 5,93 g (65%) de un sólido blanquecino, p. de f. 152-155ºC.

Ejemplo 2 Dodecil[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]sulfonil]carbamato

Una solución de dodecil(clorosulfonil) carbamato (5,0 g, 15,2 mmoles) en 70 mL de THF se añadió gota a gota a una solución de 2,6-diisopropilanilina (2,70 g, 15,2 mmoles) y exceso de trietilamina (apr. 5 mL) en 100 mL de THF, a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla se agitó durante 16 horas, se concentró bajo vacío y se repartió entre HCl 1N y EtOAc. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar un aceite naranja. La cromatografía (SiO_{2}, 5% EtOAc/hexano) dio 5,86 g (82%) de un sólido blanquecino, p. de f. 82-84ºC (hexanos).

Ejemplo 3 2,6-bis(1,1-Dimetiletil)-4-metoxifenil[(2,2- difeniletil)amino]sulfonil]carbamato

Una solución de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metoxifenil(clorosulfonil) carbamato (5,0 g, 13,2 mmoles) en 80 mL de THF se añadió gota a gota a una solución de 2,6- difeniletilamina (2,61 g, 13,2 mmoles) y exceso de trietilamina (apr. 3 mL) en 100 mL de THA, a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla se agitó durante 72 horas y después se concentró bajo vacío. El residuo se repartió entre HCl 1N y EtOAc. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar un aceite claro que se trituró con hexanos para dar 5,36 g (75%) de un sólido blanquecino, p. de f. 132-138ºC.

Ejemplo 4 2,6-bis(1,1-Dimetiletil)-4-metoxifenil[[(2,6-bis(1-metil- etil)fenil]amino]sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 3 se sustituyó la 2,2-difeniletilamina por una cantidad apropiada de 2,6-diisopropilanilina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 155-158ºC.

Ejemplo 5 2,6-bis(1,1-Dimetiletil)fenil[[(difenilmetil)amino]sulfonil]carbamato

Una solución de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)fenil(clorosulfonil) carbamato (2,85 g, 8,2 mmoles) en 70 mL de Et_{2}O se añadió gota a gota a una solución de difenilmetilamina (1,50 g, 8,2 mmoles) y trietilamina (1,25 mL, 9,0 mmoles) en 80 mL de Et_{2}O a -15ºC bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas, y después se lavó con HCl 1N y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar 3,60 g (89%) de un sólido blanquecino, p. de f. 162-166ºC.

Ejemplo 6 2,6-bis(1,1-Dimetiletil)fenil[[[2,6-bis(1- metiletil)fenil]amino]sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 5 se sustituyó la difenilmetilamina por una cantidad apropiada de 2,6-diisopropilanilina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 180-181ºC.

Ejemplo 7 2,6-bis(1,1-Dimetiletil)fenil[[(2,2-difeniletil)amino]sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 5 se sustituyó la difenilmetilamina por una cantidad apropiada de 2,2-difeniletilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 147-150ºC.

Ejemplo 8 2,6-bis(1,1-Dimetiletil)fenil[(fenilamino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 5 se sustituyó la difenilmetilamina por una cantidad apropiada de anilina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 169-172ºC.

Ejemplo 9 2,6-bis(1,1-Dimetiletil)fenil[[bis(fenilmetil)amino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 5 se sustituyó la difenilamina por una cantidad apropiada de dibencilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 182-183ºC.

Ejemplo 10 2,6-bis(1-Metiletil)fenil[(difenilamino)sulfonil]carbamato

Se añadió NaH sólido (0,68 g, 17,1 mmoles) en porciones a una solución de difenilamina (2,41 g, 14,2 mmoles) en 75 mL de THF a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla se agitó durante 16 horas y después se añadió gota a gota una solución de 2,6-bis(1-metiletil)fenil(clorosulfonil) carbamato (5,0 g, 15,6 mmoles) en 50 mL de THF. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más y después se apagó con 10 mL de HCl 1N y se repartió entre HCl 1N y EtOAc. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar un aceite verde que se trituró y se recristalizó en hexano para dar 3,21 g (50%) del compuesto del título en forma de sólido blanquecino, p. de f. 149-151ºC.

Ejemplo 11 Síntesis de 2,6-bis(1-metiletil)fenil[(dibutilamino)sulfonil]carbamato

Una solución de 2,6-bis(1-metiletil)fenil(clorosulfonil)carbamato (5,0 g, 15,66 mmoles) en 75 mL de THF se añadió gota a gota a una solución de di-n-butilamina (1,84 g, 14,2 mmoles) y trietilamina en exceso (apr. 2 mL) en 75 mL de THF. Después esto se agitó durante 16 horas y luego se repartió entre HCl 1N y EtOAc. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar un aceite naranja pálido. La cromatografía (SiO_{2}, 5% EtOAc/hexano) dio 1,64 g (25%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p. de f. 94-97ºC.

Ejemplo 12 Síntesis de 2,6-bis(1-metiletil)fenil[[bis(fenilmetil)amino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 11 se sustituyó la di-n-butilamina por una cantidad apropiada de dibencilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 143-146ºC.

Ejemplo 13 Síntesis de 2,6-bis(1-metiletil)fenil[(1H-bencimidazol-2- ilamino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 11 se sustituyó la di-n-butilamina por una cantidad apropiada de 2-aminobencimidazol, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 159-162ºC.

Ejemplo 14 Síntesis de 2,6-bis(1-metiletil)fenil[(fenilamino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 11 se sustituyó la di-n-butilamina por una cantidad apropiada de anilina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 165-168ºC.

Ejemplo 15 Síntesis de 2,6-bis(1-metiletil)fenil[[2,2- difeniletil)amino)sulfonil]carbamato.

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 11 se sustituyó la di-n-butilamina por una cantidad apropiada de 2,2-difeniletilamina, se obtuvo el compuesto del título, p.de f. 103-105ºC.

Ejemplo 16 Síntesis de 2,6-bis(1-metiletil)fenil[[[2,6-bis(1- metiletil)fenil]amino)sulfonil]carbamato.

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 11 se sustituyó la di-n-butilamina por una cantidad apropiada de 2,6-diisopropilanilina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 172-174ºC.

Ejemplo 17 Síntesis de 2,6-bis(1-metiletil)fenil[[(difenilmetil) amino]sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 11 se sustituyó la di-n-butilamina por una cantidad apropiada de difenilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 185-187ºC.

Ejemplo 18 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4- metilfenil[[(difenilmetil)amino]sulfonil]carbamato

Una solución de 2,6-bis (1,1-dimetiletil)-4-metilfenil- (clorosulfonil)carbamato (2,96 g, 8,2 mmoles) en 70 mL de Et_{2}O se añadió gota a gota a una solución de difenilmetilamina (1,5 g, 8,2 mmoles) y 1,25 mL (10,0 mmoles) de trietilamina en 80 mL de Et_{2}O a -15ºC bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas y después se lavó con HCl 1N y H_{2}O. La capa de Et_{2}O se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar una espuma de color amarillo pálido, que se trituró con hexanos para dar un sólido blanco, p. de f. 150-152ºC.

Ejemplo 19 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[[[bis-(2,6-bis(1- metiletil)fenil]amino]sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento del Ejemplo 18 se sustituyó la difenilmetilamina por una cantidad apropiada de 2,6-diisopropilanilina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 176-178ºC.

Ejemplo 20 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[[(2,2- difeniletil)amino]sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 18 se sustituyó la difenilmetilamina por una cantidad apropiada de 2,2-difeniletilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 139-141ºC.

Ejemplo 21 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[(fenil- amino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 18 se sustituyó la difenilmetilamina por una cantidad apropiada de anilina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 186-188ºC.

Ejemplo 22 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4- metilfenil[(dibutilamino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 18 se sustituyó la difenilmetilamina por una cantidad apropiada de di-n-butilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 134-135ºC.

Ejemplo 23 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4- metilfenil[(dipentilamino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 18 se sustituyó la difenilmetilamina por una cantidad apropiada de di-n-pentilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 107-108ºC.

Ejemplo 24 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[[bis(1- metiletil)amino]sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 18 se sustituyó la difenilmetilamina por una cantidad apropiada de diisopropilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 198-199ºC.

Ejemplo 25 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4- metilfenil[(dihexilamino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 18 se sustituyó la difenilmetilamina por una cantidad apropiada de di-n-hexilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 66-68ºC.

Ejemplo 26 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4- metilfenil[(hexilamino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 18 se sustituyó la difenilmetilamina por una cantidad apropiada de hexilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 123-128ºC.

Ejemplo 27 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[[metil(2- feniletil)amino]sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 18 se sustituyó la difenilmetilamina por una cantidad apropiada de N-metil-2-feniletilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 140-142ºC.

Ejemplo 28 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[[[bis-3- (dimetilamino)propil]amino]sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 18 se sustituyó la difenilmetilamina por una cantidad apropiada de bis-3-(dimetilamino)propilamina, se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H NMR CDCl_{3}) \delta 8,05 (bs, 1H), 7,05 (s, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 2,56 (s, 12H), 2,29 (s, 3H), 1,91 (m, 4H), 13,7 (s, 18H) ppm.

Ejemplo 29 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[(metil-octil- amino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 18 se sustituyó la difenilmetilamina por una cantidad apropiada de N-metil-octilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 65-68ºC.

Ejemplo 30 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[[bis[(tetrahidro-2- furanil)metil]amino]sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 18 se sustituyó la difenilmetilamina por una cantidad apropiada de bis-[(tetrahidro-2-furanil)- metil]amina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 108-111ºC.

Ejemplo 31 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[(dioctil- amino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 18 se sustituyó la difenilmetilamina por una cantidad apropiada de di-n-octilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 53-55ºC.

Ejemplo 32 Síntesis de la sal hidrocloruro de 2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-4- metilfenil[[[metil 2-(2-piridinil)etil]amino]sulfonil]carbamato

Una solución de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil- (clorosulfonil)carbamato (5,0 g, 13,8 mmoles) en 70 mL de THF se añadió gota a gota a una solución de 2-(\beta- metil-aminoetil)piridina (1,88 g, 13,8 mmoles) y trietilamina en exceso (apr. 2 mL) en 80 mL de THF, a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de N_{2}. La solución se agitó durante 16 horas y después se concentró bajo vacío. El residuo se repartió entre HCl 1N y EtOAc, la capa de EtOAc se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar un sólido blanco que después se trituró con hexanos para dar 5,00 g del compuesto del título, p. de f. 178-181ºC.

Ejemplo 33 Síntesis de la sal sódica de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[[[metil2- (2-piridinil)etil]amino]sulfonil]carbamato

Se añadió NaOH 1N en exceso (30 mL) a una suspensión de hidrocloruro de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil-[[[metil-2-(2-piridinil)etil]amino] sulfonil]carbamato (2,75 g, 5,5 mmoles) en 50 mL de EtOAc. La mezcla se agitó durante 16 horas, la capa orgánica se separó, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar un aceite claro que se trituró con hexanos para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, p. de f. 133-136ºC.

Ejemplo 34 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[(di- decilamino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 18 se sustituyó la difenilmetilamina por una cantidad apropiada de di-n-decilamina, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido céreo blanco, p. de f. 63-65ºC.

Ejemplo 35 Síntesis de 2,6-bis(1-metiletil)fenil[[bis(1- metiletil)amino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 11 se sustituyó la di-n-butilamina por una cantidad apropiada de diisopropilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 126-131ºC.

Ejemplo 36 Síntesis de 2,6-bis(1-metiletil)fenil[[(1-metiletil)fenil- metil)amino]sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 11 se sustituyó la di-n-butilamina por una cantidad apropiada de N-isopropil-bencilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 156-159ºC.

Ejemplo 37 Síntesis de 2,6-bis(1-metiletil)fenil[(hexilamino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 11 se sustituyó la di-n-butilamina por una cantidad apropiada de n-hexilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 105-106,5ºC.

Ejemplo 38 Síntesis de 2,6-bis(1-metiletil)fenil[(dioctilamino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 11 se sustituyó la di-n-butilamina por una cantidad apropiada de di-n-octilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 64-67ºC.

Ejemplo 39 Síntesis de 2,6-bis(1-metiletil)fenil[[ciclohexil(1-metil- etil)amino]sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 11 se sustituyó la di-n-butilamina por una cantidad apropiada de N-isopropilciclohexilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 133-135ºC.

Ejemplo 40 Síntesis de 2,6-bis(1-metiletil)fenil[(metiloctilamino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 11 se sustituyó la di-n-butilamina por una cantidad apropiada de N-metiloctilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 32-35ºC.

Ejemplo 41 Síntesis de 2,6-bis(1-metiletil)fenil[(dihexilamino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 11 se sustituyó la di-n-butilamina por una cantidad apropiada de di-n-hexilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 57-61ºC.

Ejemplo 42 Síntesis de 2,6-bis(1-metiletil)fenil[(dipentilamino)sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 11 se sustituyó la di-n-butilamina por una cantidad apropiada de di-n-pentilamina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 69-70ºC.

Ejemplo 43 Síntesis de dodecil[[(2,4,6-trimetoxifenil)amino]sulfonil]carbamato

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 2 se sustituyó la 2,6-diisopropilanilina por una cantidad apropiada de 2,4,6-trimetoxianilina, se obtuvo el compuesto del título, p. de f. 133-136ºC.

Los Ejemplos 44 a 49 que siguen enseñan la preparación de productos intermedios útiles para obtener productos finales de la presente invención.

Ejemplo 44 Síntesis de metil(clorosulfonil)carbamato (Ref: Org. Synth. 58 40 (1977))

Una solución de metanol (10,2 mL, 252 mmoles) en 15 mL de tolueno se añadió gota a gota a una solución de isocianato de clorosulfonilo (22,0 mL, 252 mmoles) en 75 mL de tolueno a 0ºC. Se retiró el baño se enfriamiento y se agitó durante hora y media a temperatura ambiente. Después se enfrió a 0ºC y se añadieron 65 mL de hexano enfriado en hielo. El precipitado blanco se recogió mediante filtración y se lavó dos veces con una pequeña cantidad de hexano frío para dar 33,0 g de un sólido blanco, p. de f. 72-74ºC.

Ejemplo 45 Síntesis de dodecil(clorosulfonil)carbamato (Ref: R. Graf, Chem. Ber. 96 56 (1963))

Una solución de alcohol n-dodecílico (107 g, 52,4 mmoles) en 100 mL de Et_{2}O se añadió gota a gota a una solución de isocianato de clorosulfonilo (5,0 mL, 57,4 mmoles) en 100 mL de Et_{2}O a -15ºC bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas y se concentró bajo vacío. El residuo se trituró con hexanos fríos para dar un sólido blanco que se recogió mediante filtración para dar 19,12 g de un sólido blanco, p. de f. 62-63ºC.

Ejemplo 46 Síntesis de 2,6-bis(1-metiletil)fenil(clorosulfonil)carbamato (Ref: Phos and Sulf 19 167 (1984)).

Una solución de 2,6-diisopropilfenol (37,1 mL, 0,2 moles) en 200 mL de Et_{2}O se añadió gota a gota a una solución de isocianato de clorosulfonilo (17,4 mL, 0,2 moles) en 200 mL de Et_{2}O a -15ºC. Después se agitó a -15ºC bajo una atmósfera de N_{2} durante 16 horas. La concentración dio un aceite naranja que se trituró con hexanos y se recogió rápidamente mediante filtración para dar 55,64 g (87%) de producto en forma de un sólido blanco.

Ejemplo 47 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)fenil(clorosulfonil)carbamato (Ref: Phos and Sulf 19 167 (1984))

Una solución de 2,6-di-t-butilfenol (20,63 g, 0,1 moles) en 100 mL de Et_{2}O se añadió gota a gota a una solución de isocianato de clorosulfonilo (8,7 mL, 0,1 moles) en 100 mL de Et_{2}O a -15ºC (baño de acetona-hielo) bajo una atmósfera de N_{2}. Después se agitó durante 1 hora y luego se concentró bajo vacío para dejar un gel espeso que se trituró con hexanos y se filtró para dar 28,60 g (82%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p. de f. 135-137ºC.

Ejemplo 48 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil(clorosulfonil)carbamato (Ref: Phos and Sulf 19 167 (1984))

Una solución de 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (22,04 g, 0,1 moles) en 100 mL de Et_{2}O se añadió gota a gota a una solución de isocianato de clorosulfonilo (8,7 mL, 0,1 moles) en 100 mL de Et_{2}O a -15ºC bajo una atmósfera de N_{2}. Esto se agitó durante 2 horas y se concentró, y la trituración del gel resultante con hexanos dió 26,82 g (74%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

Ejemplo 49 Síntesis de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metoxifenil(clorosulfonil)carbamato

Una solución de 3,5-di-t-butil-4-hidroxianisol (30,0 g, 0,127 moles) en 200 mL de Et_{2}O se añadió gota a gota a una solución de isocianato de clorosulfonilo (12,2 mL, 0,14 moles) en 250 mL de Et_{2}O a -15ºC bajo una atmósfera de N_{2}. Esto se agitó durante 1 hora y después se concentró bajo vacío para dar 41,0 g de producto en forma de gel espeso que se usó sin más purificación.

Los ejemplos expuestos más adelante ilustran con más detalle la preparación de productos finales de los compuestos de la presente invención.

Cuando en el procedimiento del Ejemplo 11 se sustituyó la di-n-butilamina por una cantidad apropiada de la amina listada a continuación, se obtuvo el correspondiente producto que se expone a continuación.

Ej. nº	Amina	Producto
50	Morfolina	2,6-bis(1-metiletil)fenil-éster del ácido (4- morfolinilsulfonil)carbámico;
		^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,9 (bs, 1H), 7,1 (m, 3H), 3,7 (t, 4H), 3,5 (5, 4H),
		3,0 (m, 2H), 1,2 (d, 12H) ppm.
51	Piperidina	2,6-bis(1-metiletil)fenil-éster del ácido (1- piperidinilsulfonil)carbámico;
		^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,1 (bs, 1H), 7,1 (m, 3H), 3,4 (t, 4H), 3,0 (m, 2H),
		1,7 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (d, 12H) ppm.
52	Pirrolidina	2,6-bis(1-metiletil)fenil-éster del ácido (1- pirrolidinilsulfonil)carbámico;
		^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,8 (bs, 1H), 7,1 (m, 3H), 3,6 (t, 4H), 3,0 (m, 2H),
		1,9 (t, 4H), 1,2 (d, 12H) ppm.
53	4-metil-piperazina	2,6-bis(1-metiletil)fenil-éster,
		monohidrocloruro del ácido [(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]carbámico;
		^{1}H NMR (DMSO D_{6}) \delta 8,0 (s, 1H), 7,0 (d, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,1 (bs, 4H),
		2,8 (bs, 4H), 2,5 (s, 3H), 1,1 (d, 12H) ppm.
54	2,3-dihidroindol	2,6-bis(1-metiletil)fenil-éster del ácido
		[(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)sulfonil]carbámico;
		^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,0 (bs, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,1 (m, 3H),
		4,4 (t, 2H), 3,1 (t, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,0 (d, 12H) ppm.

Ejemplo 55 Síntesis de [1,1':3',1''-terpenil]-2'-il(clorosulfonil)carbamato

Una solución de 2,6-difenil-fenol (25,0 g, 101 mmoles) en 250 mL de éter se añadió gota a gota a una solución de isocianato de clorosulfonilo (9,7 mL, 112 mmoles) en 100 mL de hexano a -15ºC bajo una atmósfera de N_{2}. La suspensión blanca resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró bajo vacío y se trituró con hexano enfriado con hielo. La filtración bajo vacío dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco, p. de f. 159-162ºC.

Ejemplo 56 Síntesis de [1,1':3',1''-terpenil]-2'-il[[[2,6-bis(1- metiletil)fenil]amino]sulfonil]carbamato

Una solución de [1,1':3',1''-terpenil]-2'-il(clorosulfonil)carbamato (5,0 g, 12,9 mmoles) en 75 mL de tetrahidrofurano se añadió gota a gota a una solución de 2,6-diisopropilanilina (2,29 g, 12,9 mmoles) y trietilamina (1,3 g, 12,9 mmoles) en 100 mL de tetrahidrofurano a -15ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas, se concentró bajo vacío y se repartió el residuo entre agua y acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar un sólido blanquecino. La cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título, p. de f. 166-168ºC.

Ejemplo 57 Síntesis de 2,6-bis(1-metiletil)fenil[(dibutilamino)sulfonil]carbamato, sal monosódica

Una solución del 2,6-bis(1-metiletil)fenil-[(dibutilamino)sulfonil] carbamato (5,5 g, 13,3 mmoles) en 75 mL de tetrahidrofurano se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódico (0,4 g, dispersión al 80% en aceite mineral, 13,3 mmoles) en 50 mL de tetrahidrofurano a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó durante 3 horas, calentando gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se concentró bajo vacío y se trituró con hexanos para dar el compuesto del título, p. de f. 162-166ºC.

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Ejemplo 58 Síntesis de 2,6-bis(1,1- dimetiletil)fenil[[(difenilmetil)amino]sulfonil]metilcarbamato

Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,0 mL, 6,7 mmoles) en una porción a una solución de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)fenil[[(difenilmetil)amino] sulfonil]carbamato (3,0 g, 6,1 mmoles) y yoduro de metilo (0,95 g, 6,7 mmoles) en 50 mL de acetonitrilo a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. Se repartió entre HCl 1N y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar un aceite naranja. La cromatografía en gel de sílice dio el compuesto del título, p. de f. 175-178ºC.

Diagrama 1

12

Claims

1. Un aminosulfonil-carbamato que es:

metil [[2,6-bis(1-metiletil)fenilamino]sulfonil]carbamato,dodecil[[2,6-bis(1- metiletil)fenil]amino]sulfonil]carba-
mato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)fenil-[[(difenilmetil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)fenil-[[(2,2-difeniletil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)fenil-[[bis(fenilmetil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil-[(difenilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(dibutilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(bis(fenilmetil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(1H-bencimidazol-2-ilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(2,2-difeniletil)amino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[[(difenilmetil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[[(difenilmetil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[(dibutilamino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[(dipentilamino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[[bis(1-metiletil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[(dihexilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[(hexilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[[metil(2- feniletil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil-[(metil-octil-amino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[(dioctilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[(dodecilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[[bis(1-metiletil)amino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[[(1-metiletil)fenilmetil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(hexilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(dioctilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[[ciclohexil(1-metiletil)amino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(metiloctilamino)sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(dihexilamino)sulfonil]carbamato,

dodecil [[(2,4,6-trimetoxifenil)amino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil-éster del ácido (4-morfolinilsulfonil)carbámico,

2,6-bis(1-metiletil)fenil-éster del ácido (1-piperidinil-sulfonil)carbámico,

2,6-bis(1-metiletil)fenil-éster del ácido (1-pirrolidinil-sulfonil)carbámico,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(dibutilamino)sulfonil)carbamato, sal monosódica,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)fenil[[(difenilmetil)amino]sulfonil]metil-carbamato.

2. Una composición farmacéutica que comprende un aminosulfonil-carbamato según la reivindicación 1ª o

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(fenilamino]sulfonil]carbamato,

2,6-bis(1-metiletil)fenil[(dipentilamino]sulfonil)carbamato,

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenil[(fenilamino)sulfonil]carbamato,

y una cantidad apropiada de un vehículo aceptable farmacéuticamente.

3. El uso de un compuesto según la reivindicación 2ª para preparar una composición farmacéutica para tratar la hipercolesterolemia y la aterosclerosis.