JPH06501706A

JPH06501706A - アミノスルホニルカルバメート

Info

Publication number: JPH06501706A
Application number: JP4500931A
Authority: JP
Inventors: ピカール，ジヨゼフ・アルマン; スリスコビツク，ドラーゴ・ロバート
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1990-11-07
Filing date: 1991-11-05
Publication date: 1994-02-24
Anticipated expiration: 2019-01-06
Also published as: US5254715A; ATE246171T1; WO1992008693A1; CA2094807A1; EP0592439B1; IE913875A1; AU8950991A; DE69133299T2; US5336690A; PT99436B; JP3484193B2; MX9101957A; DK0592439T3; JP3468738B2; NZ240480A; DE69133299D1; JP2000319179A; AU651155B2; PT99436A; EP0592439A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アミノスルホニルカルバメート関連出願へのクロスレファレンス本出願は、１９９０年１１月７日出願に係る同時係属中の出願第０７／　６１０．４８７号の一部継続である。

発明の背景本発明は、薬理学的活性を有する化合物、これらの化合物を含む薬学的組成物および薬学的治療方法に関する。

より詳細には、本発明は、酵素アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）を阻害するある種のアミノスルホニルカルバメート、これらの化合物を含有する薬学的組成物、および高コレステロール血症およびアテローム硬化症の治療方法に関する。

近年、血漿中コレステロールレベルの上昇が人間の病態に果す役割が多くの注目を浴びている。血管系におけるコレステロールの沈着は、冠動脈心疾患を含む様々な病態の原因であるとされてきている。

当部、この問題の研究は総血清コレステロールレベルの低下に有効であるような療法剤の発見に向けられていた。現在、コレステロールは、コレステリルエステルとトリグリセライドのコア部分と、主として特異的受容体により認識される様々なタイプのタンパク質および燐脂質より成る外側部分とより成る複合体粒子の形で血中を運ばれることが知られている。例えば、コレステロールは低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬコレステロール）の形で血管中の沈着部位まで運ばれ、そして高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬコレステロール）によってかかる沈着部位から運び去られる。

これらの発見の後、作用がより選択的である療法剤、すなわち、■ＤＬコレステロールの血清レベルを増加させる、および／またはＬＤＬコレステロールのレベルを低下させるのに有効な剤が探索されている。かかる剤は、血清コレステロールのレベルを調整するのに有効であるが、体内における腸壁を通しての食餌性コレステロールの初期吸収のコントロールには、はとんどあるいは全く効果がない。

腸粘膜細胞においては、食餌性コレステロールは遊離コレステロールとして吸収されるがこれは、キロミクロン中に包み込まれ次いで血流中に放出されるまでに、酵素アシル−ＣｏＡ　：コレステロールアシルトランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）の作用によりエステル化されねばならない。

すなわち、ＡＣＡＴの作用を有効に阻害する療法剤は、食餌性コレステロールの血流中への腸吸収、または生体自身の調節作用を通してすでに腸内に放出されたコレステロールの再吸収を防止する。

情報開示Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　ａｎｄ　５ｕｌｆｕｒ　１９（２）、　１６７−１７２（１９８４）は以下の化合物を殺真菌剤および殺細菌剤として記載している。

＾ｒ＝　２．６−シメチルフエニル２．６−シメトキシフエニル２．６−ジイツブロビルメチル２−メチル−６−イツプロビルフエニル２．６−ンーｔｅｒｔ−ブチルフェニル２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル２、４．６−トリーｔｅｒｔ−ブチルフェニルＦａｒｂｗｅｒｋｅ　Ｈｏｅｃｈｓｔ、＾Ｇに付与された１９５６年３月１５日付独特許９４０．２９２は、テキスタイル助剤、医薬および農薬として有用であるとされている次の化合物を記載している。

Ｃ２１’＋５　４−（ＯＣＪｓ）ＰｈＣＪｓ　ＣＪ目Ｃ４ＣＬＣＬ　ＰｈＣｊ’ＣＨ２ＣＨｚ　４−Ｃ■、−ＰｈＣ３Ｈ７Ｃ３Ｈフｉ−Ｃ，■ｙ　Ｃ６ＨＩ　１ＣＪ＝ＣＨＣＨｚ−ＰｈＣＢ２＝ＣＦ［ＧＨｚ−ＣＩ［ｌ２ＣＨ＝ＣＬＣ４Ｈ１ｌ　ＰｈＣ４ＨＩ　Ｃ６［１目Ｃ４Ｈ９■ （Ｅｔ）　２ＣＨＣＨ２Ｉ！（ＣＪｅ）（ＣＪｓ）ＣＨＣＨ２ＨＣｄｌ＋　＋　ＰｈＰｈ−ＣＢｚ−Ｃ３Ｈ７Ｐｈ　ｆＪ４−Ｃ／−Ｐｈ　−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨｚＣ■５ＯｃＦＩｚ　−ＣＨｔＣＨ＝ＣＨｚＣＩｌｌＨｓｓ　ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２Ｃｈｅｔ　Ｂｅｒ、　９６．５６−６７（１９６３）は次式の化合物を記載している。これらの化合物の有用性は全（開示されていない。

ＣＨＩ３ｎ　ｐｈＣＨｓ　ＨＣｓＬ＋ＣＪ６　ＨＣ５Ｈ１゜Ｃ，ＩＴ、　ＨＰｈＣｚＦＩｓ　Ｔｌ　４−（ＯＣＪｓ）−Ｐｈ（ＪＣＨｚＣＨｚ　ＣＨ３ＣＨＩＣＩＣＨｚＣＨ２１１４−Ｃｆ１ｓＰｈＣ＋ｚＬｓ　ＣＨｓ　ＣＨｓＣ＋ｓＬｔ　ＣＨｓ　ＣＨｓ −ＣＨ，ＣＩ’１−ＣＦＩ、■−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ。

−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＦＩ２ＨＰｈＣ５Ｈ＋＋　ＣＨ３Ｃｕ。

Ｃ，Ｈ，、Ｂ　ＰｈＰｈ　ＣＨ，ＣＨ。

Ｐｈ　■　ｐｈＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ　８．７８１−７８４（１９６５）は血糖低下剤として有用な以下の化合物を記載している。

下の化合物を記載している。これら化合物の用途は記載されていない。

ＣＩ　ＰｈＢｒ　ＰｈＣｌ　−ＣＨ，−ＰｈＣＩ　−（ＣＪｓ）ｔＣＩ　Ｃ５ｔｌ＋＋ＣＩ−（Ｃｕｔ）４ｃｔｓ発明の概要本発明は、次の一般式！Ｘは硫黄または酸素であり；Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルまたはベンジルであり；Ｒ１は、（ａ）未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＦ＋、　−ＣＯＯアルキル（式中アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである）　、−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中ｐはＯまたは１であり、そしてＲ４およびＲ５の各々は、水素であるかまたは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基である）より選択される１〜３個の置換分で置換されたフェニル。

（ｂ）未置換であるかまたはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎮状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯアルキル（式中アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである）　、−（ＣＨｔ）ｐＮＲＪｓ　（式中り、Ｒ４およびＲ３は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の置換分で置換された１−または２−ナフチル：（ｃ）基（式中ｔは０または１〜４であり；Ｗは０または１〜４であるがただしｔとＷの和は５を超えることはなく：Ｒ８およびＲ７は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルより独立的に選択され、あるいはＲ６が水素である場合にはＲ７はＲ８について定義される基より選択されることができ；そしてＲ８はフェニルであるかまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ｃｏｏｎ、ｃｏｏアルキル（式中アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである）または＝（Ｃｆｌｚ）ｐＮＲＪｓ　（式中ｐ、Ｒ４およびＲ５は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の置換分で置換されたフェニルである）：（ｄ）−（ＣＪ）ｓ−Ｑ（式中ＳはＯ〜３の数値であり、そしてＱは少くとも一つの環員中に少くとも１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む５− または６−員の単環式または縮合二環式へテロ環である）；または（ｅ）１〜２０個の炭素原子を有し、そして飽和されているかまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素であり；Ｒ７およびＲ８の各々は、ＣＢ）水素：（ｂ）基（式中、ｔ、ｗ、ＲいＲ７およびＲ６は前述の意味を有する）（ｃ）１〜２０個の炭素原子を有し、そして飽和されているかまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素；（ｄ）末端炭素がヒドロキシまたは−ＮＲｓＲｙ　（式中Ｒ６およびＲ７は前述の意味を有する）で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；（ｅ）　ｌｃｌ’１ＷｓＱ　（式中ＳおよびＱは前述の意味を有する）；（ｆ）フェニルまたは、フェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ，−ＣＯＯアルキル（式中アルキル部分は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである）または−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ３＜式中、ｐＳＲ４およびＲ５は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の置換分で置換されたフェニルであり、あるいは（ｇ）　ＮＲ１Ｒ２は一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ（それらは各々未置換であるかまたはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルより選択される１個の置換分により置換されている）より選択される単環式へテロ環基を形成する）で示される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩（ただしく１）ＲｚおよびＲ３の各々が基である場合には、Ｒ７は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり：（ｕ）　Ｒｔ、Ｒ２およびＲ３のうちの少くとも一つはフェニルまたは置換フェニルであり：（ｆｆｌ）　Ｒ２およびＲ８が同時に共に水素であることはなく：（ｙ）　Ｒｔが、１〜４個の炭素原子を有するアルキルにより、２，６−位においてジ置換されたまたは２．４．６−位においてトリ置換されたフェニルである場合、またはＲ６がメトキシにより２．６−位においてジ置換されたフェニルである場合には、Ｒ２またはＲ３はいずれもフェニルではな（；そして（Ｖ）　次の化合物（Ｐｈはフェニルを意味する）は除外される：Ｒｔ　Ｒｔ　Ｒ５Ｃｄ’ｓ　Ｈ４−（ＯＣＪｓ）Ｐｈｃｎ２＝ｃｔｔｃｎ、　ｎ　ｐｈＣ４Ｈ，１１ＰｈＰｔｒＣＨｚ−ＨＣ３１１？４（（Ｊ’）−Ｐｈ　ｌ’ｌ　−ＣＨ２ＣＩ’１＝ＣＨ２Ｐｈ　ＣＨ３ＣＨ３Ｐｈ　［Ｉ　ＰｈＰｈ　Ｈｎ−Ｃ５■７Ｐｈ　Ｈｎ−Ｃ４１１ｇＰｈ　Ｈ４−（−ＣＯＣ２Ｈ５）Ｐｈである）、該化合物の使用方法、薬学的組成物および該化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、次の一般式■ Ｘは硫黄または酸素であり：Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルまたはベンジルであり；Ｒ，は、（ａ）未置換であるか、またはフェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨｌ−０００アルキル（式中アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである）、−（ＣＦ＋２）ｐＮＲＪｓ　（式中ｐは０または１であり、そしてＲ４およびＲ６の各々は、水素であるかまたは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基である）より選択される１〜３個の置換分で置換されたフェニル：（ｂ）未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、− ｃｏｏｎ、−ＣＯＯアルキル（式中アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである）　、−（ＣＨ２）ｐＮＲｓＲｓ　（式中ｐ、Ｒ１およびＲ３は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の置換分で置換された１−または２−ナフチル：（式中ｔは０または１〜４であり：Ｗは０または１〜４であるがただしｔとＷの和は５を超えることはな（：Ｒ６およびＲ７は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルより独立的に選択され、あるいはＲ＠が水素である場合にはＲ７はＲ８について定義される基より選択されることができ：そしてＲ８はフェニルであるかまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ｃｏｏｎ、　ｃｏｏアルキル（式中アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである）または−（Ｃｆ１２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中り、Ｒ４およびＲ６は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の置換分で置換されたフェニルである）：（ｄ）−（ｃｌｓ−Ｑ（式中Ｓは０〜３の数値であり、そしてＱは少くとも一つの環員中に少くとも１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む５−または６−員の単環式または縮合二環式へテロ環である）；または（ｅ）１〜２０個の炭素原子を有し、そして飽和されているかまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素であり：Ｒ２およびＲ３の各々は、（ａ）水素：（ｂ）基（式中、ｔ、ｗ、ＲいＲ７およびＲ３は前述の意味を有する）（ｃ）１〜２０個の炭素原子を有し、そして飽和されているかまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素；（ｄ）末端炭素がヒドロキシまたは−ＮＲｓＲｙ　（式中Ｒ６およびＲ７は前述の意味を有する）で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；（ｅ）　−（ＣＨｚ）ｇＱ　（式中ＳおよびＱは前述の意味を有する）：（ｆ）フェニルまたは、フェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、 −ｃｏｏｎ、−ＣＯＯアルキル（式中アルキル部分は１〜４個の炭素原子を有する直鎮状または分枝鎖状アルキルである）または−（ＣＨｚ）ｐＮＲＪｓ　（式中、ｐＳＲ４およびＲ３は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の置換分で置換されたフェニルであり、あるいは（ｇ）　ＮＲ＋Ｒｚは一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ（それらは各々未置換であるかまたはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルより選択される１個の置換分により置換されている）より選択される単環式へテロ環基を形成する。ただしく１）ＲｚおよびＲ３の各々が基である場合には、Ｒ７は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり：（ｉｊ）　Ｒ＋、Ｒ２およびＲ３のうちの少くとも一つはフェニルまたは置換フェニルであり；（ｔｉｔ）　Ｒ２およびＲ３が同時に共に水素であることはない）で示される化合物を含む薬学的組成物および開式■で示される化合物を用いた高コレステロール血症およびアテローム硬化症の治療方法をも提供する。

発明の詳細な説明本発明化合物は、それらを高コレステロール血症およびアテローム硬化症の治療に有用なものとする＾ＣＡＴ阻害剤である新しいクラスのアミノスルホニルカルバメートを提供する。

１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素鎖の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ −オクチル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシル、２．２−ジメチルドデシル、２−テトラデシルおよびｎ−オクタデシル基が包含される。

１〜２０個の炭素原子を有しそして１〜３個の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖の例には、エチニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル、２−オクテニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル、５−ヘプタデセニル、３−オクタデセニル、９−オクタデセニル、２．２−ジメチル−１１−エイコセニル、９．１２−オクタデカジェニルおよびヘキサデセニルが包含される。

１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基としては例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシおよびペンチルオキシが挙げられる。

１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基としては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ− へキシルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。

５−または６−員の単環式または縮合二環式へテロ環は、少（とも一つの環に少くとも１〜４個のへテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄またはそれらの組合せを含む単環式または縮合二環式芳香環である。かかるヘテロ環基としては例えばチェニル、ベンゾチェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサシリル、イソオキサシリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルまたは窒素原子含有へテロ環のＮ−オキサイドが挙げられる。

より詳細には、かかるヘテロ環は、２−または３−チェニル：２−または３−フラニル：２−または３−または４−ピリジルまたは２−または３−または４−ビリジルーＮ−オキサイド；２−１４−または５−ピリミジニル、３−または４− ピリダジニル；２−ピラジニル；２−ピラジニル−Ｎ−オキサイド；２−または３−ピロリル：３−１４−または５−ピラゾリル；２−１４−または５−チアゾリル；３−１４−または５−イソオキサシリル：２−１４−または５−オキサシリル；３−１４−または５−イソチアゾリル；５−テトラゾリル：３−または５ −　（１，２，４−）　ｌ−リアゾリル；４−または５−（１，２，３−）　！ −リアゾリル；２−１４−または５−イミダゾリル；２−１３−１４−１５−１６−または７−インドリル；２−１３−１４−１５−１６−１７−または８−キツリニル：１−１３−１４−１５−１６−１７−または８−イソキノリニル；２ −１４−１５−１６−または７−ペンゾチアジンル；または２−１３−１４−１５−１６−または７−ベンゾチェニルが挙げられる。

一般式Ｉおよび■で示される好ましい化合物はＲ１、Ｒ２およびＲ３のうちの一つが２，６−位においてジ置換されたフェニルであるものである。より好ましくは、Ｒ，およびＲ２が２．６−ジ置換フェニルでありモしてＲ３が水素である。

Ｒ，が２，６−ジ置換フェニルでありそしてＲ７およびＲ３が１〜２０個の炭素原子、より好ましくは６〜１８個の炭素原子を有しそして飽和されているかまたは１〜３個の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖である化合物も好ましい。

式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得る塩も本発明の一部として包含される。

塩基塩は、式Ｉおよび式■で示される化合物より、後者を１当量の適当な非毒性の薬学的に許容し得る塩基と反応させた後、反応に用いた溶媒を蒸発させそして必要に応じて塩を再結晶することにより生成させることができる。式Ｉで示される化合物は塩基塩より、該塩を適当な酸例えば臭化水素酸、塩化水素酸または酢酸などと反応させるか、または適当なアルキル化剤例えばアルキルハライド例えばヨウ化メチルまたは臭化ベンジルなどと反応させることにより回収することができる。

本発明化合物の塩基塩形成に適した塩基にはアミン、例えばトリエチルアミンまたはジブチルアミン、またはアルカリ金属塩基およびアルカリ土類金属塩基が包含される。塩形成剤として好ましいアルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物は、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムの水酸化物である。非毒性で薬学的に許容し得る塩の形成に適した塩基群は製剤技術の実務家に周知である。例えば５ｔｅｐｈｅｎ　Ｎ、　Ｂｅｒｇｅ。

ｅｔ　ａｌ、　Ｊ　Ｐｈａｒｍ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　６６　：　１−１９（１９７７）を参照。

塩基性基を含む式Ｉおよび■で示される化合物の酸塩を形成するのに適した酸は、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、クエン酸、フマール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、バモエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸および酒石酸を包含するが、それらに限定されるものではない。酸付加塩は当該技術分野において周知の手順により形成される。

ある種の本発明化合物は化合物中に不斉中心が存在するために異なる立体異性体として存在することもある。

本発明は、所望に応じ当該技術分野において周知の方法例えばキラルクロマトグラフィーカラムでの立体異性体の分離により得ることのできる、すべての立体異性体を包含する。

さらに本発明化合物は、溶媒和されていない形のほか、薬学的に許容し得る溶媒例えば水、エタノールなどで溶媒和された形でも存在し得る。一般に、本発明の目的に対しては、溶媒和された形は溶媒和されていない形と等価であると考えられる。

下記表１に示されたデータに示されるように、本発明化合物は酵素、アシル−ＣＯ＾：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（＾ＣＡＴ）の強力な阻害剤であり、従って腸細菌壁を通してのコレステロールのエステル化および輸送を阻害するのに有効である。従って本発明化合物は高コレステロール血症またはアテローム硬化症治療用薬学的組成物において有用である。

代表的な本発明化合物の＾ＣＡＴ阻害能を、Ｆ、Ｊ、　ＦｉｅｌｄおよびＲ，Ｇ、　５ａｌｏｎｅ、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　７１２　：　５５７−５７０（１９８２）により詳記されたイン・ビトロ試験を用いて測定した。この試験は供試化合物のオレイン酸によるコレステロールのアシル化を阻害する能力を、ウサギ腸ミクロソーム含有組織調製物において放射性標識オレイン酸から形成された放射性標識コレステロールオレエート量を測定することにより評価するものである。

表１に示されたデータはＩＣ，。値、すなわち酵素活性を５０％だけ阻害するのに必要な供試化合物の濃度として表現されている。

表　１１６　２５．８２０　２４．４実施例番号　ＩＡＩ　ＩＣｓ。（＋＋１Ｉ）３９　５、１４３　３０、０５０　＞　１００５１　＞　１００５３　＞　１００５６　＞　２５５７　１、９５８　４、６八ＰＣＣに指称される一つのイン・ビポスクリーニングにおいては、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２２５ｇ）を無作為に処理群に分け、そして４Ｐ旧こベヒクル（ＣＭＣ／　Ｔｗｅｅｎ：かまたはベヒクル中の化合物懸濁液を投与した。次に正常食餌を０．５％コール酸を含有する高脂肪、高コレステロール食餌に代えた。それらラットはその夜の間この食餌を自由摂取した。ラットを８＾舅に層殺し標準的方法を用いてコレステロール分析するために血液検体を採取した。同じベヒクルについての平均コレステロール値間の統計的な差を分散分析後、Ｆｉｓｈｅｒの最小有意テストを用いて測定した。代表的本発明化合物についてのこの試験結果を表２に示す。特に断っていなければ化合物の用量は３０ｍｔｉ／ｋｑとした。

表　２実施例の化合物　変化率（％）（＋＋ｗ／ｄｇ＊は用量が５０講ｗ／＆ｇであることを示す高コレステロール血症またはアテローム硬化症治療剤としての療法的使用にあたっては、式Ｉで示される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩は、２５０〜３０００厘９／日の用量レベルで患者に投与される。約７０に９の体重の正常成人に対し、これは５〜５０ｍｗ／ｊ＋９（体重）７日にあたる。しかしながら使用される個々の用量は、患者の諸要件、治療対象症状の軽重、および使用化合物の活性に応じて変わり得る。特定の状況に対する至適用量の決定は当業者の投置の範囲内である。

本発明化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性で薬学的に許容し得る担体は固体がまたは液体であってよい。固体状調製物には粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤およびカシェ−剤が包含される。

固体担体は、希釈剤、香味付与剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても働き得る一以上の物質とすることもできる。それはまた被包材料であってもよい。

粉末の場合、担体は微細割された活性成分と混合される。微細割固体である。錠剤の場合、活性成分は所要の結合特性を有する担体と適当な割合で混合されそして所望の形状および大きさに圧縮される。

粉末および錠剤は好ましくは約５〜約７０重量％の有効成分を含む。適当な担体は重炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、シュガー、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガヵント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキンメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂などである。

「調製物」という用語は、活性化合物を、（担体を伴うまたは伴わない）活性成分が担体で包囲される（このようにしてそれと関係付けられる）カプセルを提供する被包材料と組成したものを包含する。同様にしてカシェ−剤も包含される。

錠剤、粉末、カシェ−剤およびカプセル剤は経口投与に適した固体投与剤形として用いることができる。

液状調製物には、経口投与に適した溶液、懸濁液または乳濁液が包含される。経口投与用水性溶液は活性化合物を水に溶解しそして適当な香味剤、着色剤、安定剤および増粘剤を所望に応じて添加することにより調製できる。経口用水性呼濁液は微細割活性成分を粘性物質例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび薬剤配合技術分野において知られる他の懸濁剤と共に分散させることにより調製できる。

好ましくは、薬学的調製物は単位投与剤形とする。かかる剤形の場合、調製物は適量の活性成分を含む単位用量に分割される。単位投与剤形は個々の量の調製物を含む包装された調製物、例えばバイアルまたはアンプルに入れた錠剤、カプセル剤および粉末であってよい。単位投与剤形はカプセル、カシェ−または錠剤それ自体であってもよく、あるいは適数のこれら包装された剤形であってよい。

一般式Ｉおよび■で示される化合物は本明細書のチャートＩに一般的に記載された如（製造される。

式Ｒ，ＸＩで示されるアルコールまたはチオールをクロロスルホニルイソシアネートと不活性有機溶媒例えばＴＨＦ、Ｅｔ２０．　ＣＨ，ＣＩ２中、室温または好ましくはより低温（≦０℃）で反応させる。生成りロロスルホニル（チオ）カルバメートが溶液から析出することがあり、あるいはそれをヘキサンなどの非極性溶媒を用いて摩砕することができる。クロロスルホニル（チオ）カルバメートは単離でき、あるいはそれをそのまま使用することができ、そして式ＮｌＴＲ，Ｒ３で示されるアミンと不活性有機溶媒例えば前述の溶媒中、周囲温度で酸捕捉剤例えばトリエチルアミンの存在下に反応させることができる。このようにして形成されたオキシスルホニル（チオ）カルバメートは適切な金属またはアミン塩基と反応させることによりその塩基塩に変えることができる。その塩基塩は次いで適切なアルキル化剤例えばヨウ化メチルまたは臭化ベンジルと反応させることができる。

本発明化合物の製造に用いられるアルコールＲＩＯＩＩ、チオール、Ｒ，３１１およびアミンＮＨＲＪ３は当該技術分野において知られており、あるいは当該技術分野において一般的に知られた手順により製造される。

以下に記述される特定の実施例は、一般式１および■で示される化合物の製造を更に例示するものである。

実施例１メチル（［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルアミノコスルホニル）カルバメートメチル（クロロスルホニル）カルバメート（５，０９，２８゜３ｍｗｏｊりのＴＨＦ　６（ｈｌ中の溶液を２．６−ジイツブロピルアニリン（５，１１ｇ、　２８．８楓ｗｏｅ）および過剰トリエチルアミン（〜５　＋＋／）のＴＨＦ　１００ｍ１中の溶液に室温でＮ２雰囲気下に滴加した。その混合物を７２時間撹拌し、真空濃縮しそして残留物をＩＮ　ＦｉＣｌおよびＥｔＯＡｃの間に分配した。

有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして蒸発させて得られる橙色油状物を１０％ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサンで摩砕して５．９３９　（６５％）の灰色がかった白色の（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）固体を得た。■、ｐ。

１５２〜１５５℃。

実施例２ドデシル（（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメートドデシル（クロロスルホニル）カルバメート（５，０９゜１５、２ｇｇｏｌ’）のＴＩＩＦ　１０ｍ１中の溶液を、２，６−ジイツプロビルアニリン（２，７０９，１５，２＋ｍｏｌ）および過剰トリエチルアミン（〜５＠ｌ）のＴＨＦ　ｔｏ（ｂ／中の溶液に室温でＮ！雰囲気下に滴加した。その混合物を１６時間撹拌し、真空濃縮しそしてＩＮ■Ｃ１およびＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして濃縮して橙色油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯｚ、　５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により５、８６ｇ（８２％）の灰色がかった白色の固体を得た。１．　ｐ。

８２〜８４℃（ヘキサン）。

実施例３２．６−ビス（Ｉ、１−ジメチルエチル）−４−メトキシフェニル（（２，２− ジフェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メトキシフェニル（クロロスルホニル）カルバメー）　（５，０ｇ、　１３．２冨ＩＩｏｅ）のＴｔｌＦ　３（１＋ｊ！中の溶液を２．２−ジフェニルエチルアミン（２，６１９，１３，２ｍ寵ａｌ）および過剰トリエチルアミン（〜３１１）のＴＨＦ　１００ｍ１中の溶液に室温でＮｔ雰囲気下に滴加した。その混合物を７２時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物をＩＮ　ＨＣＩおよびＥｔＯＡｃの間に分配した。その有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて得られた澄明油状物をヘキサンで摩砕して５．３６ｖ（７５％）の灰色がかりた白色の固体を得た。−、ｐ、１３２〜１３８℃。

実施例４２．６−ビス（１，■−ジメチルエチル）−４−メトキシフェニル（〔［２，６ −ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメート実施例３の一般的手順において２．２−ジフェニルエチルアミンに代えて適量の２，６−ジイツブロビルアニリンを用いると標記化合物が得られた。組ｐ、　１５５〜１５８℃。

実施例５２．６−ビス（Ｉ、１−ジメチルエチル）フェニル〔〔（ジフェニルメチル）アミン〕スルホニル〕カルバメート２．６−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）フェニル（クロロスルホニルｍｌ中の溶液をジフェニルメチルアミン（１，５０９，　８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２５１７’．　９．０＋＋ｓ＋ｏｌ）のＥｔ２０　８０ｍｌ中の溶液に一１５℃で８２雰囲気下に滴加した。その混合物を室温に加温し、そして６時間撹拌後ＩＮ　ＦＩＣＥおよび水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ　、で乾燥し、濾過しそして蒸発させて３．　６０９（８９％）の灰色がかった白色の固体を得た。ｍ．　ｐ．　１６２〜１６６℃。

実施例６２、６ービス（１，１−ジメチルエチル）フェニル（　［　（２．６ービス（１ −メチルエチル）フェニルアミノ）スルホニル〕カルバメート実施例５の一般的手順においてジフェニルメチルアミンに代えて適量の２．６− ジイツブロピルアニリンを用いると標記化合物が得られた。ｍ．　ｐ．　ｉｓｏ〜１８１℃。

実施例７２、６ービス（１．１−ジメチルエチル）フェニル（　（　（２．２−ジフェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート実施例５の一般的手順においてジフェニルメチルアミンに代えて適量の２．２−ジフェニルエチルアミンを用いると標記化合物が得られた。ｔｍ．　ｐ．　１４７〜１５０℃。

実施例８２、６ービス（１．１−ジメチルエチル）フェニル〔（フェニルアミノ）スルホニル〕カルバメート実施例５の一般的手順においてジフェニルメチルアミンに代えて適量のアニリンを用いると標記化合物が得られた。ｍｐ１６９〜１７２℃０実施例９２、６ービス（１，１−ジメチルエチル）フェニル〔〔ビス（フェニルメチル）アミノコスルホニルカルバメート実施例５の一般的手順においてジフェニルアミンに代えて適量のジベンジルアミンを用いると標記化合物が得られた。ｔａ．　ｐ．　１８２〜１８３℃。

実施例１０２、６ービス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジフェニルアミノ）スルホニル〕カルバメート固体ＮａＨ　（０．６８９，　１７．１ｍｍｏｌ）をジフェニルアミン（２．４１ｇ，　２４．２ｇ＊ｏＡ’）のＴＨＦ　７５＋＊１中の溶液ニ室温ーｃｔ，雰囲気下に少量ずつ添加した。その混合物を１６時間撹拌後、２、６ービス（１− メチルエチル）フェニル（クロロスルホニル）カルバメート（５．０ｇ．　１５．６ｍ＊ｏ／）のＴＨＦ　５０ｍｌ中の溶液を滴加した。その反応混合物を更に４時間撹拌した後、１０＋＋／のＩＮ　ＦＩＣＩを用いてクエンチし、そしてＩＮ　ＨＣＩおよびＥｔＯＡｃの間に分配した。その有機層をｌ１ｇｓｏ４で乾燥し，。

濾過し、そして蒸発させて得られた緑色油状物をヘキサンで摩砕し再結晶して３．　２１ｇ（５０％）の標記化合物を灰色がかった白色の固体として得た。ｔ　ｐ．　１４９〜１５１℃。

実施例１１２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジブチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル（クロロスルホニル）カルバメート（５，０９，１５，６６ｍｍｏ／）のＴＨＦ　７５ｍｊ！中の溶液をジ−ｎ−ブチルアミン（１，８４ｇ、　１４．：２＋ｍｏＡ’）および過剰トリエチルアミン（〜２５Ｉｌ）のＴＩＩＦ　７５ｓ＋７’中の溶液に滴加した。次にこれを１６時間撹拌し、次いでＩＮ　ＩＩＣｊ！およびＥｔＯ＾Ｃの間に分配した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして蒸発させて淡橙色油状物が得られた。クロマトグラフ４−　（Ｓｉ０２．　５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により１、６４９（２５％）の標記化合物を白色固体として得た。■、ｐ。

９４〜９７℃。

実施例１２２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔ビス（フェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成実施例１１の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに代えて適量のジベンジルアミンを用いると標記化合物が得られた。

ｍ、　ｐ、　１４３〜１４６℃。

実施例１３２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（１■−ベンズイミダゾール−２ −イルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成実施例１１の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに代えて適量の２−アミノベンズイミダゾールを用いると標記化合物が得られた。■、ｐ、１５９〜１６２℃。

実施例１４２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（フェニルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成実施例１１の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに代えて適量のアニリンを用いると標記化合物が得られた。雪、ｐ、１６５〜１６８ ℃。

実施例１５２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成実施例１１の一般的手順において、ジ−ｎ−ブチルアミンに代えて適量の２．２ −ジフェニルエチルアミンを用いると標記化合物が得られた。■、ｐ、１０３〜１０５℃。

実施例１６２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル［（［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）アミノ］スルホニル〕カルバメートの合成実施例１１の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに代えて適量の２．６− ジイツブロビルアニリンを用いると標記化合物が得られた。■、ｐ、１７２〜１７４℃。

実施例１７２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔（ジフェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成実施例１１の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに代えて適量のジフェニルメチルアミンを用いると標記化合物が得られた。―、ｐ、１８５〜１８７℃。

実施例１８２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔（ジフェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成２．６−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル（クロロスルホニル）カルバメート（２，９６ｖ、　８．２ｍ肩ｏ１）のＥｔ２０７０ｓ＋／中の溶液をジフェニルメチルアミン（１，５ｇ。

８、２ｇｍｏ／）および１．２５ｍ１（１０，Ｔｏｍｏｌ）のトリエチルアミンのＥｔ２０８０■ｌ中の溶液に一１５℃でＮ２雰囲気下に滴加した。

その混合物を２時間かけて室温に昇温させた後、ＩＮ　ＦＪＣＩおよびＩｆ、Ｏを用いて洗浄した。そのＥｔ、０層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過しそして蒸発させて得られた淡黄色泡体をヘキサンで摩砕して白色固体を得た。■、ｐ、１５０〜１５２℃。

実施例１９２．６−ビス（ｌ、■−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔〔ビス（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成実施例１８の手順においてジフェニルメチルアミンに代えて適量の２，６ −ジイツプロピルアニリンを用いると標記化合物が得られた。Ｌ　ｐ、　１７６〜１７８℃。

実施例２０２．６−ビス（１，■−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル（［（２，２− ジフェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルベメートの合成実施例１８の一般的手順においてジフェニルメチルアミンに代えて適量の２．２ −ジフェニルエチルアミンを用いると標記化合物が得られた。ｍ、　ｐ、　１３９〜１４１℃。

実施例２１２．６−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４−メチル−フェニル〔（フェニルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成実施例１８の一般的手順においてジフェニルメチルアミンに代えて適量のアニリンを用いると標記化合物が得られた。ｔ　ｐ、　１８６〜１８８℃。

実施例２２２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−フェニル〔（ジブチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成実施例１８の一般的手順においてジフェニルメチルアミンに代えて適量のジ−ｎ −ブチルアミンを用いると標記化合物が得られた。劃ｐ、　１３４〜１３５℃。

実施例２３２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔（ジブチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成実施例１８の一般的手順においてジフェニルメチルアミンに代えて適量のジ−ｎ −ペンチルアミンを用いると標記化合物が得られた。ｓ、　ｐ、　１０７〜１０８℃。

実施例２４２．６−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔ビス（１− メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成実施例１８の一般的手順においてジフェニルメチルアミンに代えて適量のジイソプロピルアミンを用いると標記化合物が得られた。―、　ｐ、　１９８〜１９９ ℃。

実施例２５２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔（ジ−メチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成実施例１８の一般的手順においてジフェニルメチルアミンに代えて適量のジ−ｎ −ヘキシルアミンを用いると標記化合物が得られた。ｗ、　ｐ、　６６〜６８℃ 。

実施例２６２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔（ヘキシルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成実施例１８の一般的手順においてジフェニルメチルアミンに代えて適量のヘキシルアミンを用いると標記化合物が得られた。鵬、ｐ、１２３〜１２８℃。

実施例２７２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔メチル（２ −フェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成実施例１８の一般的手順においてジフェニルメチルアミンに代えて適量のＮ−メチル−２−フェニルエチルアミンを用いる標記化合物が得られた。■、　ｐ、　１４０−１４２℃。

実施例２８２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔〔ビス−３ −（ジ−メチルアミノ）プロピル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成実施例１８の一般的手順においてジフェニルメチルアミンに代えて適量のビス−３ −（ジメチルアミノ）プロピルアミンを用いると標記化合物が得られた。’ＨＮ１１Ｒ（ＣＤＣら）δ８．０５（ｂｓ、１■）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、３．２９（−，４Ｈ）、２．８７（ｍ、４Ｈ）、　２．５６（ｓ、１２１１）、　２．２９（ｓ、３Ｈ）、　１．９１（ｍ、４Ｂ）、　１．３７（ｓ、　１８■）ｐｐ層。

実施例２９２．６−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔（メチルオクチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成実施例１８の一般的手順においてジフェニルメチルアミンに代えて適量のＮ−メチルオクチルアミンを用いると標記化合物が得られた。■、　ｐ、　６５〜６８ ℃。

実施例３０２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル〔〔ビス〔（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成実施例１８の一般的手順においてジフェニルメチルアミンに代えて適量のビス− 〔（テトラヒドロ−２−フラニル）メチルアミノを用いると標記化合物が得られた。

■、ｐ、１０８〜１１１℃。

実施例３１２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔（ジオクチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成実施例１８の一般的手順においてジフェニルメチルアミンに代えて適量のジ−ｎ −オクチルアミンを用いると標記化合物が得られた。ｌ＋１．　ｐ、　５３〜５５℃。

実施例３２２．６−ビス（ｌ、■−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔〔メチル２ −（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメート、塩酸塩の合成２．６−ビス（１，■−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル（クロロスルホニル）カルバメート（５，０９，１３，８ｍｇｏｌ）のＴＨＦ　７０ｇＩ！中の溶液を、２−（β−メチルアミノエチル）ピリジン（１，８８９，１３，８ｔ＋＋ｏｌ）および過剰トリエチルアミン（〜２　ｍ／）のＴＨＦ　８０ｙｓｌ中の溶液に室温でＮ２雰囲気下に滴加した。その溶液を１６時間撹拌後真空濃縮した。残留物をＩＮ　Ｈ（ＪおよびＥｔＯＡｃの間に分配し、そのＥｔＯＡｃ層を１１ｇ５ｏ　４で乾燥し、濾過しそして蒸発させて得られた白色固体をヘキサンで摩砕して５．００９の標記化合物を得た。

ｓ、　ｐ、　１７８〜１８１℃。

実施例３３２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔〔メチル２ −（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメート、ナトリウム塩の合成２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔〔メチル２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメート塩酸塩（２，７５ｇ、　５．５ｍｍｏＡ’）のＥｔＯＡｃ　５ｏｍｌ中の懸濁液に過剰のＩＮ　Ｎａ０１１（３０ｍＡ’）を添加した。その混合物を１６時間撹拌し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて得られた澄明油状物をヘキサンで摩砕して標記化合物を白色固体として得た。ｍ、　ｐ、　１３３〜１３６℃。

実施例３４２．６−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔（ドデシルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成実施例１８の一般的手順においてジフェニルメチルアミンに代えて適量のジ−ｎ −デシルアミンを用いると標記化合物がワックス様白色固体として得られた。＠、　ｐ、　６３〜６５℃。

実施例３５２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成実施例１１の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに代えて適量のジイソプロピルアミンを用いると標記化合物が得られた。−，１）、１２６〜１３１℃。

実施例３６２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔（１−メチルエチル）フェニルメチル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成実施例１１の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに代えて適量のＮ−イソプロピルベンジルアミンを用いると標記化合物が得られた。ｒｓ、　ｐ、　１５６〜１５９℃。

実施例３７２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ヘキシルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成実施ＶＡｍの一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに代えて適量のｎ−ヘキシルアミンを用いると標記化合物が得られた。讃、ｐ、ｔｏｓ〜１０６．５℃。

実施例３８２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジオクチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成実施例１１の一般的手順において、ジ−ｎ−ブチルアミンに代えて適量のジ−ｎ−オクチルアミンを用いると標記化合物が得られた。ｍ、　ｐ、　６４〜６７℃。

実施例３９２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔シクロヘキシル（１−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成実施例１１の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに代えて適量のＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミンを用いると標記化合物が得られた。＋ｓ、　ｐ、　１３３〜１３５℃。

実施例４０２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（メチルオクチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成実施例１１の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに代えて適量のＮ−メチルオクチルアミンを用いると標記化合物が得られた。

ｔ　ｐ、　３２〜３５℃。

実施例４１２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジオクチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成実施例１１の一般的手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに代えて適量のジ−ｎ−ヘキシルアミンを用いると標記化合物が得られた。−、ｐ、５７〜６１℃。

実施例４２２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジオクチルアミノ）スルホニル〕カルバメートの合成実施例１１の一般的手順において、ジ−ｎ−ブチルアミンに代えて適量のジ−ｎ−ペンチルアミンを用いると標記化合物が得られた。＠、　ｐ、　６９〜７０℃。

実施例４３ドデシル（（（２，４，６−）リメトキシフェニル）アミノ〕スルホニル〕カルバメートの合成実施例２の一般的手順において２．６−ジイツブロビルアニリンに代えて適量の２．４．６−）リメトキシアニリンを用いると標記化合物が得られた。閣、ｐ、１３３〜１３６℃。

以下の実施例４４〜４９は本発明の最終生成物を製造する上で有用な中間体の製造を教示するものである。

実施例４４メチル（クロロスルホニル）カルバメートの合成（参考文献：　Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　５６４０（１９７７））メタノール（１０，２＋１’、　２５２ｍｍｏｌ）のトルエン１５＋＋／中の溶液をクロロスルホニルイソシアネート（２２，（１＋＋４’、　２５２ｍ５＋ｏｌ）のトルエン７５ｇ１中の溶液に０℃で滴加した。冷却浴を除き、そして室温で半時間撹拌した。次にこれを０℃に冷却しそして６５１１１の氷冷ヘキサンを添加した。白色沈殿を濾集しそして少量の冷ヘキサンで２回洗浄して３３．０９の白色固体を得た。ｍ、　ｐ、　７２〜７４ ℃。

実施例４５ドデシル（クロロスルホニル）カルバメートの合成（参考文献：　Ｒ，Ｇｒａｆ、　ＣｈｅＩｌ、　Ｂｅｒ、　９６５６（１９６３））ｎ−ドデシルアルコール（１０７ｇ、　５２．４ｍｍｏＡ’）のＥｔ、０１００ｔ／中の溶液をクロロスルホニルイソシアネート（５，Ｏｍｌ、　５７．４ｍｗｏＡ’）のＥｈｏ　１００ｔ／中の溶液に一１５℃でＮ２雰囲気下に滴加した。得られた混合物を２時間撹拌しそして真空濃縮した。残留物を冷ヘキサンで摩砕して得られた白色固体を濾集して１９．１２ｇの白色固体を得た。ｒｓ、　ｐ、　６２〜６３℃。

実施例４６２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル（クロロスルホニル）カルバメートの合成（参考文献：Ｐｈｏｓ　＆　５ｕｌｆ２．６−ジイツブロピルフエノール（３７，１ｍＡ’、　０．２ｍｏＡ’）のＥｔ２０２００中の溶液をクロロスルホニルイソシアネート（１７，／ｈ１．０．２ｍｏｌ）のＥｔ２０２００ｍ／中の溶液に一１５℃で滴加した。次にこれを一１５℃でＮ２雰囲気下に１６時間貯蔵した。濃縮して得られた橙色油状物をヘキサンで摩砕しそして速かに濾集して５５．６４ｇ　（８７％）の生成物を白色固体として得た。

実施例４７２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル（クロロスルホニル）カルバメートの合成（参考文献＋Ｐｈｏｓ＆５ｕｌｆ　１９１６７（１９８４））２．６−ジーｔ−ブチルフェノール（２０，６３９，０，１鳳ｏＡ’）のＥｔ２０１００ｍ１中の溶液をクロロスルホニルイソシアネート（８，７１Ｌ　Ｏ，Ｉｍｏ／）のＥｔ２０１００ｍ／中の溶液に＝１５℃（アセトン／氷浴）でＮ２雰囲気下に滴加した。これを１時間撹拌した後真空濃縮して残った粘稠ゲルをヘキサンで摩砕し、濾過して２８．６０９　（８２％）の標記化合物を白色固体として得た。醜、ｐ、１３５〜１３７℃。

実施例４８２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル（クロロスルホニル）カルバメートの合成（参考文献：　Ｐｈｏｓ　＆　５ｕｌｆ　１９１６７（１９８４））２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２２，０４Ｌ　０．１ｍｏ／）のＥｔ２０１００諺ｌ中の溶液をクロロスルホニルイソシアネート（８，７ｍ４０．１ｍｏｌ）のＥｈｏ　１００ｍＪ中の溶液に一１５℃でＮ！雰囲気下に滴加した。これを２時間撹拌し、濃縮しそして生成ゲルをヘキサンで摩砕して２６．８２ｇ（７４％）の標記化合物を白色固体として得た。

実施例４９２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メトキシフェニル（クロロスルホニル）カルバメートの合成３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（３０，０ｇ、　０．１２７厘ａｌ）のＥｔｚＯ２００Ｉｌ中の溶液をクロロスルホニルイソシアネート（１２，２ｍ１．０．１４ｍｏＪ）　（７）　Ｅｔｚｏ　２５０ｗ１中の溶液に一１５℃でＮ２雰囲気下に滴加した。これを１時間撹拌した後真空乾燥して得られた粘稠ゲルとしての４１、０９の生成物をそれ以上精製することな（用いた。

以下に記述される実施例は本発明化合物の最終生成物の製造を例示するものである。

実施例１１の手順においてジ−ｎ−ブチルアミンに代えて適量の後掲のアミンを用いると後掲の各生成物が得られた：１２Ｈ）ｐｐ■ １２ｆｌ）ｐｐ■ １、１（ｄ、　１２＋１）ｐｐｍチャートＩ国際調査報告Ｐｌｔｍ　Ｐｅｔｌ＋シｎｌＯｌ糊聯−Ｉ−ｓｈｗｌ　１２１１−　＄４１２１０！＃１国際調査報告フロントページの続き（５１）　ＩｎＬ　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号　］Ａ　６１　Ｋ　３１／４９５　９３６０−４Ｃ３１１５３５ＡＥＤ　９３６０−４ＣＣＯ７Ｄ　２０９１０８　９２８３−４Ｃ２１３／４２　６７０１−４Ｃ２３５／２８　Ａ　９１６４−４Ｃ２９５／２２　Ａ　６７０１−４ＣＺ　６７０１−４Ｃ３０７／１４　７２５２−４Ｃ（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ、ＪＰＩＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ〔式中、Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルまたはベンジルであり；Ｒ１は、（ａ）未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（式中アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである）、−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中ｐは０または１であり、そしてＲ４およびＲ５の各々は水素であるかまたは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基である）より選択される１〜３個の置換分で置換されたフェニル；（ｂ）未置換であるかまたはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（式中アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである）、−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中ｐ、Ｒ４およびＲ５は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の置換分で置換された１−または２−ナフチル；（ｃ）基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｔは０または１〜４であり；ｗは０または１〜４であるがただしｔとｗの和は５を超えることはなく；Ｒ６およびＲ７は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルより独立的に選択され、あるいはＲ６が水素である場合的はＲ７はＲ８について定義される基より選択されることができ；そしてＲ８はフェニルであるかまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル（式中アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである）または−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中ｐ、Ｒ４およびＲ５は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の置換分で置換されたフェニルである）；（ｄ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｑ（式中ｓは０〜３の数値であり、そしてＱは少くとも一つの環員中に少くとも１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む５−または６−員の単環式または縮合二環式ヘテロ環である）：または（ｅ）１〜２０個の炭素原子を有し、そして飽和されているかまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素であり：Ｒ２およびＲ３の各々は、（ａ）水素；（ｂ）基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｔ、ｗ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前述の意味を有する）（ｃ）１〜２０個の炭素原子を有し、そして飽和されているかまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素；（ｄ）末端炭素がヒドロキシまたは−ＮＲ６Ｒ７（式中Ｒ６およびＲ７は前述の意味を有する）で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；（ｅ）−（ＣＨ２）ｓＱ（式中ｓおよびＱは前述の意味を有する）；（ｆ）フェニルまたは、フェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（式中アルキル部分は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである）または−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中、ｐ、Ｒ４およびＲ５は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の置換分で置換されたフェニルであり、あるいは（ｇ）ＮＲ１Ｒ２は一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ（それらは各々未置換であるかまたはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルより選択される１個の置換分により置換されている）より選択される単環式ヘテロ環基を形成する）である〕で示される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩（ただし（ｉ）Ｒ２およびＲ３の各々が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である場合には、Ｒ７は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少くとも一つはフェニルまたは置換フェニルであり；（ｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３が同時に共に水素であることはなく；（ｉｖ）Ｒ１が、１〜４個の炭素原子を有するアルキルによりまたはメトキシにより２，６−位においてジ置換されたまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルにより２，４，６−位においてトリ置換されたフェニルである場合には、Ｒ２またはＲ３はいずれもフェニルではなく；そして（ｖ）次の化合物（Ｐｈはフェニルを意味する）は除外される： ▲数式、化学式、表等があります▼ である）。
２．Ｒ１がフェニルである請求項１記載の化合物。
３．Ｒ１が２，６−位においてジ置換された請求項２記載の化合物。
４．Ｒ２がフェニルである請求項３記載の化合物。
５．Ｒ２が２，６−位においてジ置換されたフェニルである請求項４記載の化合物。
６．Ｒ３が水素である請求項５記載の化合物。
７．メチル〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルアミノ〕スルホニル〕カルバメート、ドデシル〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルアミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メトキシフェニル〔〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メトキシフェニル〔〔〔２，６ −ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル〔〔（ジフェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル〔〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル〔〔ビス（フェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジフェニルアミノ）スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジブチルアミノ）スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔ビス（フェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔（ジフェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔（ジフェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔〔ビス（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔（２，２ −ジフェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔（ジブチルアミノ）スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔（ジオクチルアミノ）スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔ビス（１− メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔（ジヘキシルアミノ）スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔（ヘキシルアミノ）スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔メチル（２ −フェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔〔ビス−３ −（ジメチルアミノ）プロピル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔（メチルオクチルアミノ）スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−〔〔ビス〔（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔（ジオクチルアミノ）スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔〔メチル２ −（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメート、塩酸塩２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔〔メチル２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメート、ナトリウム塩、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔（ドデシルアミノ）スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔（１−メチルエチル）フェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ヘキシルアミノ）スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジオクチルアミノ）スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔シクロヘキシル（１−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（メチルオクチルアミノ）スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジヘキシルアミノ）スルホニル〕カルバメート、ドデシル〔〔（２，４，６−トリメトキシフェニル）アミノ〕スルホニル〕カルバメート、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル（４−モルホリニルスルホニル）カルバミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル（１ −ピペリジニルスルホニル）カルバミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル（１−ピロリジニルスルホニル）カルバミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、モノ塩酸塩〔（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル〕カルバミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル〔（２１３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル〕カルバミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジブチルアミノ）スルホニル〕カルバメートモノナトリウム塩、〔１，１：３′，１′′−ターフェニル〕−２′−イル〔〔〔２，６−ビス（１ −メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニル〕カルバメート、および２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル〔〔（ジフェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕メチルカルバメートである請求項１記載の化合物。
８．下記の一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼式ＩＩ〔式中、Ｘは硫黄または酸素であり；Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルまたはベンジルであり；Ｒ１は、（ａ）未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（式中アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである）、−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中ｐは０または１であり、そしてＲ４およびＲ５の各々は、水素であるかまたは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基である）より選択される１〜３個の置換分で置換されたフェニル；（ｂ）未置換であるかまたはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（式中アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである）、−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中ｐ、Ｒ４およびＲ５は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の置換分で置換された１−または２−ナフチル：（ｃ）基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｔは０または１〜４であり；ｗは０または１〜４であるがただしｔとｗの和は５を超えることはなくＲ６およびＲ７は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルより独立的に選択され、あるいはＲ６が水素である場合にはＲ７はＲ８について定義される基より選択されることができ；そしてＲ８はフェニルであるかまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル（式中アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである）または−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中ｐ、Ｒ４およびＲ５は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の置換分で置換されたフェニルである）；（ｄ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｑ（式中ｓは０〜３の数値であり、そしてＱは少くとも一つの環員中に少くとも１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む５−または６−員の単環式または縮合二環式ヘテロ環である）；または（ｅ）１〜２０個の炭素原子を有し、そして飽和されているかまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素であり；Ｒ２およびＲ３の各々は、（ａ）水素；（ｂ）基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｔ、ｗ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前述の意味を有する）（ｃ）１〜２０個の炭素原子を有し、そして飽和されているかまたは１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素；（ｄ）末端炭素がヒドロキシまたは−ＮＲ６Ｒ７（式中Ｒ６およびＲ７は前述の意味を有する）で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；（ｅ）−（ＣＨ２）ｓＱ（式中ｓおよびＱは前述の意味を有する）；（ｆ）フェニルまたは、フェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（式中アルキル部分は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである）、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（式中、ｐ、Ｒ４およびＲ５は前述の意味を有する）より選択される１〜３個の置換分で置換されたフェニルであり、あるいは（ｇ）ＮＲ１Ｒ２は一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ（それらは各々未置換であるかまたはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルより選択される１個の置換分により置換されている）より選択される単環式ヘテロ環基であり、そして（ｉ）Ｒ２およびＲ３の各々が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である場合には、Ｒ７は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少くとも一つはフェニルまたは置換フェニルであり；（ｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３が同時に共に水素であることはない）である〕で示される化合物および適量の薬学的に許容し得る担体より成る薬学的組成物。
９．低コレステロール血症およびアテローム硬化症の治療を必要とする患者に有効量の請求項８記載の組成物を投与することより成る前記患者における高コレステロール血症およびアテローム硬化症の治療方法。
１０．式Ｒ１ＸＨ（式中Ｘは酸素または硫黄であり、またＲ１は請求項１記載の意味を有する）で示されるアルコールまたはチオールを不活性有機溶媒中クロロスルホニルイソシアネートと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるクロロスルホニル（チオ）カルバメートとし、これを式ＨＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２およびＲ３は請求項１記載の意味を有する）で示されるアミンと、不活性有機溶媒中、周囲温度で酸捕捉剤の存在下に反応させ、そして薬学的に許容し得る塩が所望される場合には、このようにして得られた化合物を薬学的に許容し得る塩基または酸と反応させ、さらに、塩基塩を適当なアルキル化剤と反応させて請求項１記載の化合物とすることより成る請求項１記載の化合物の製造方法。