ES2201063T3 - Composicones farmaceuticas que contienen derivados de esteroides naturales de 3beta hidroxilados y su utilizacion. - Google Patents

Composicones farmaceuticas que contienen derivados de esteroides naturales de 3beta hidroxilados y su utilizacion.

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ES2201063T3
ES2201063T3 ES93924096T ES93924096T ES2201063T3 ES 2201063 T3 ES2201063 T3 ES 2201063T3 ES 93924096 T ES93924096 T ES 93924096T ES 93924096 T ES93924096 T ES 93924096T ES 2201063 T3 ES2201063 T3 ES 2201063T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE PARTICULARMENTE A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENEN DERIVADOS 7-HIDROXILADOS DE HORMONAS ESTEROIDES NATURALES QUE POSEEN, EN SU CASO UNA FUNCION 3BETA HIDROXILO, Y SU UTILIZACION COMO DISPARADOR O ESTIMULADOR DE LA INMUNIDAD (A CONTINUACION DENOMINADO "EFECTUADOR DE LA INMUNIDAD") Y MAS EN PARTICULAR DE LA INMUNIDAD CELULAR; ESTAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PUEDEN TAMBIEN UTILIZARSE COMO AGENTES ANTIGLUCOCORTICOIDES.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen derivados de esteroides naturales de 3beta hidroxilados y su utilización.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen a título de principio activo derivados 7-hidroxilados de hormonas esteroides naturales que poseen, en su caso, una función 3\beta-hidroxilo, y a utilización como promotor o estimulador de la inmunidad (a continuación denominado "efector de inmunidad") y más en particular de la inmunidad celular, estas composiciones farmacéuticas se pueden utilizar igualmente como agentes antiglucocorticoides.
La familia de los esteroides hormonales 3\beta-hidroxilados comprende: la pregnenolona conocida como 3\beta-hidroxi-5-pregnen-20-ona (designada a continuación como PREG), la deshidroepiandrosterona conocida como 3\beta-hidroxi-5-androsten-17-ona (designada a continuación como DHEA), el androstenodiol conocido como 5-androsteno-3\beta, 17\beta-diol (designado a continuación como 5-DIOL), la iosandrosterona o epiandrosterona conocida como 3\beta-hidroxilo-5\alpha-androstan-17-ona (designado a continuación como ISOA) y el androstanodiol conocido como 5\alpha-androstano-3\beta, 17\beta-diol (designado a continuación como ADIOL).
La PREG se conoce por ser el precursor del conjunto de las hormonas esteroides. La PREG se forma irreversiblemente a partir del colesterol en tejidos y órganos como la parte cortical de las glándulas suprarrenales, las gónadas (E. Baulieu, Hormones, Publ. Hermann (1978)) y el cerebro (Z. Hu et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 81, 8215-8219 (1987)). Formadas desde la más tierna edad, sus cantidades circulantes son elevadas y relativamente estables (E.DePerelli y E. Mappus, J. Clin. Endoc. Metab., 57, 550-556 (1983)). Se puede transformar en progesterona incluso en el cerebro (Y. Akwa et al., J. Vell. Biol., 121, 135-143 (1993)) pero su transformación irreversible en hormonas mineralocorticoides y glucocorticoides no se realiza más que en las glándulas corticosuprarrenales (E.Baulieu, Hormones, Publ. Hermann (1978)).
La DHEA es un 17-cetoesteroide que es cuantitativamente una de las hormonas esteroides adrenocorticales mayores presentes en la sangre de los seres humanos y otros mamíferos. M.E. Windholz, Tehe Merck, Ninth Edition (1976); K. Diem y C.Lentner, Geigy Scientific Tables (1975); E. Barret-Connor et al., N.E.J.M. 315, 1519-1524 (1986). Aunque la DHEA parece servir de intermediario en la síntesis de los esteroides de las gónadas, la primera función fisiológica de la DHEA no está clara. Se sabe sin embargo, que las concentraciones plasmáticas de esta hormona, máximas en la segunda década de la vida caen a continuación para finalmente alcanzar el 5% del nivel original en las personas de edad avanzada.
En ciertos casos, la DHEA presenta propiedades de efector de la inmunidad: en R.M. Loria, T.H. Inge, S.S. Cook, A.Z. Szaki y W. Regelson (1988), J. Med. Virol., 26, 301.314, permite aumentar la supervivencia de ratones infectados por virus humanos CVB4 Edwards o HSV2, cuando se inyecta por vía subcutánea en cantidades del orden de 1 g/kg, 4 horas antes de la infección viral. Este efecto se observa también cuando la DHEA se administra por vía oral (0,4 en el régimen) durante 16 semanas antes de la infección.
De manera más general, los mismos autores, en la patente de los Estado Unidos nº 5.077.284, demuestran un efecto positivo sobre pacientes que padecen de SIDA tratados con dosis de 400 a 2.500 mg/día, y recomiendan la utilización de la DHEA, conjuntamente con un antiviral, en dosis de 25 ml/kg a 2 g/kg.
La producción irreversible de DHEA a partir de la PREG se conoce sobre todo en el tejido corticosuprarrenal y en las gónadas (E. Baulieu, Hormones, Publ. Hermann (1978)). La DHEA no se produce, por otra parte, más que a partir de la adrenarca y su cantidad circulante aumenta con la pubertad (E. DePeretti y B. Mappus, J. Clin. Endocr. Metab., 57, 550-556 (1986)). A partir de la edad adulta, unas cantidades importantes de DHEA circulan en la sangre de los seres humanos y otros mamíferos, pero estas cantidades máximas en la segunda década de la vida humana caen a continuación para alcanzar finalmente menos del 10% del nivel original en las personas de edad muy avanzada (N. Orentreich et al., J.Clin. Endocr. Metab., 59, 551-555 (1984)).
El 5-DIOL se deriva directamente de la DHEA cuya función 17-cetona se reduce mediante una oxidorreductasa. Sus cantidades circulantes son escasas comparadas con las de la DHEA puesto que la oxidorreducción actúa también en sentido inverso para proporcionar DHEA, y puesto que se pueden derivar andrógenos como la testosterona incluso en la piel (I. Faredin y I. Toth, Acta Med. Acad. Sci. Hung., 32, 138-152 (1975)).
En las gónadas, la DHEA y el 5-DIOL se transforman sucesivamente de manera irreversible en hormonas andrógenas (testosterona) y a continuación estrógenos (estradiol) por una serie de reacciones enzimáticas conocidas (E. Baulieu, Hormones, Publ. Hermann (1978)).
La testosterona se reduce irreversiblemente en los tejidos dianas en su derivado androgénicamente activo, la 5\alpha-dihidrotestosterona. Es de este esteroide que se derivan el ADIOL y el ISOA por reacciones enzimáticas reversibles (E. Baulieu, Hormones, Publ. Hermann (1978)). Las cantidades circulantes de estos dos esteroides son escasas en el adulto y nulas antes de la pubertad y casi nulas después de la menopausia y la andropausia (P. Mauvais-Jarvis y G. Charransol, Nvelle, Presse Médic., 23, 1565.1569 (1973)); S- Hopkinson et al., J. Steroid Biochem., 8. 1253-1257 (1977); G. Habrioux et al., Steroids, 32, 61-71 (1978)).
No se ha considerado nunca la utilización de la PREG para aplicaciones terapéuticas ya que este esteroide es el precursor del conjunto de las hormonas esteroides. Sin embargo, la DHEA tiene efectos demostrados en diferentes condiciones fisiológicas, que incluyen en particular, el cáncer, la diabetes, el envejecimiento y la obesidad. Estos diferentes efectos se describen en una serie de artículos recogidos en una obra reciente acerca de los efectos bioquímicos, biológicos y clínicos de la DHEA (The biologic role of dehydroepiandrosterone, Editores: M. Kalimi y Regelson, Publicación: Walter de Gruyter, Berlín, Nueva York, 1990). En él, se estudia el modo de acción exacto de la DHEA pero no se explica todavía de manera cierta. Todas las publicaciones indican que para obtener un efecto, la DHEA se debe administrar oralmente, o bien por vía subcutánea en dosis importantes que van de 25 mg/kg a 2 g/kg en administraciones repetidas.
Sin embargo, la utilización de la DHEA en una composición terapéutica o profiláctica se encuentra con tres problemas:
-
la baja solubilidad de la DHEA en las soluciones acuosas,
-
la necesidad de inyectar varias horas antes el antígeno para obtener el efecto deseado,
-
las cantidades importantes necesarias para la obtención de un efecto corren el riesgo de conllevar un coste prohibitivo y efectos secundarios indeseables.
Del mismo modo, el 5-DIOL se ha utilizado recientemente para obtener una mayor respuesta antiviral en el ratón. Las dosis reconocidas como eficaces son de 20 mg/kg a 320 mg/kg después de la administración subcutánea, o del 0,4% del peso de los alimentos (R. Loria y D. Padgett, Arch. Voirol., 127, 103-115 (1992)). Los efectos secundarios conocidos del 5-DIOL limitan, sin embargo, de manera considerable su utilización terapéutica en los seres humanos.
Finalmente, el ADIOL y el ISOA no se emplean ni se consideran como agentes terapéuticos debido a su acción andrógena relativamente fuerte (P. Robert et al., Biochimie, 53, 81-96 (9171)).
Se han hidroxilado esteroides 3\beta-hidroxilados como la PREG, la DHEA, el 5-DIOL en posición 7 en numerosos tejidos como ya se ha demostrado en la rata (Y. AKWA et al., Biochem. J., 288, 959-964 (1992)) y el ratón (R. Morlin y G. Courchay. J. Steroid Biochem. Molec. Biol., (en prensa)). Para el ADIOL y el ISOA, se han puesto en evidencia hidroxilaciones en posición 6 ó 7 en el ser humano (R. Morlin et al., Biochimic, 59, 637-644 (1977), en la rata (J. Guiraud, R. Morlin et al., Steroid, 34, 241-248 (1979)) y en el perro (R. Morlin et al., J. Steroid Biochem., 109, 119-127 (1980)). Este descubrimiento se ha confirmado y se ha extendido al ser humano (F. Jacolot et al., J, Steroid Biochem., 14, 663-669 (1981): S. Tunn et al., J. Steroid Biochem., 28, 257-263 (1987) y en la rata (J. Isaacs et al., Steroids, 33, 639-657 (1979); M. Warner et al., Endrocrinology, 124, 2669-2706 (1979). Estas hidroxilaciones en 6 ó 7 son específicas de los esteroides 3\beta-hidroxilados y el proceso enzimático opera de manera irreversible.
De ello se desprende que los esteroides 6 ó 7-hidroxilados formados no pueden dar nacimiento a las hormonas esteroides clásicas tales como los mineralocorticoides, glucocorticoides progestativos, andrógenos y estrógenos y aparecen como inactivos en los ámbitos de estas hormonas (A. Sunde et al., J. Steroid Biochem., 16, 483-488 (1982); F. Celoti et al., J. Steroid Biochem., 18, 397-401 (1983)).
Diversos artículos recientes demuestran también la existencia de una asociación entre los sistemas endocrinos e inmunitarios; también se sugiere que la DHEA juegue un papel regulador antiglucocorticoide (A. Meikke et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 42, 293-304 (1992), aunque investigaciones con este esteroide no hayan aportado más que respuestas negativas (P. Mohan y M. Cleary, Steroids, 57, 244-247 (1992)).
El documento WO 92 03925 se refiere a un procedimiento de tratamiento del control del peso en el ser humano, por la utilización de ciertos esteroides sustituidos.
La patente de los Estados Unidos 4 898 694 describe procedimientos de síntesis química de preparación de esteroides derivados de la DHEA, de isoandrosterona o de androstano-3\beta, 17\beta-dioles.
La patente de los Estados Unidos 4 268 052 y el documento DE 38 12 595 describen moléculas de esteroides que corresponden a ciertos precursores de los compuestos útiles según la presente invención.
El documento WO 91 04030 describe la utilización de esteroides naturales en composiciones que inducen la producción de linfoquinas por la célula T.
El documento de los estados Unidos 5 077 284 describe la utilización de DHEA natural como estimulante de la respuesta inmunitaria frente a agentes infecciosos o inmunógenos.
La presente invención tiene por objeto paliar los diferentes problemas planteados anteriormente acerca de la utilización terapéutica de la DHEA o de la PREG y se desprende del descubrimiento según el cual, no sólo los microsomas de cerebro de rata, sino la piel, el intestino, el colón, el intestino ciego, el bazo, la glándula timo y el cerebro del ratón, eran capaces de convertir la DHEA y la pregnenolona en derivados polares, y más hidrosolubles, que son los derivados 7\alpha-hidroxilados. Se han detectado también derivados 7\beta-hidroxilados. Además, la cantidad de derivados 7\alpha-hidroxilados aumenta con la edad de los animales.
La presente invención se refiere a la utilización, para la preparación de composiciones farmacéuticas que los comprenden a título de principio activo, de los compuestos de fórmula general:
1
o las fórmulas generales (II), (III) y (IV):
2
3
en las que los substituyentes R, R_{1} y R_{2} tienen los siguientes significados:
R = -H o una función éster de 1 a 100 átomos de carbono,
R_{1}= -H_{2} o =O(cetona)
o \beta-OH (hidroxilo)
o \beta-CO-R_{3}
o \beta-CHOH-R_{3}
o \beta-OH.
siendo R_{3} un grupo alcoilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente metilo, sustituido o no, R_{2} = -H_{2} o un halógeno, o un radical carbonitrilo, los radicales 6, 7 y en 16 pueden estar en posición \alpha o \beta, y en los que, en su caso, el substituyente de los hidrógenos en posición 7 puede ser una cetona,
estando los compuestos I, II, III o IV asociados, en dicha composición para el tratamiento por agentes antiglucocorticoides, con un vehículo farmacéutico aceptable.
En los compuestos preferidos de la invención, R es un hidrógeno, R_{1} es una función = O o -CO-CH_{3}.
En los compuestos de fórmula I a IV los substituyentes de los hidrógenos en posiciones 6 y 7 pueden ser una cetona.
Además, en las fórmulas generales II a IV, los radicales en 6 y 7 pueden ser mutuamente exclusivos (fórmulas III y IV) o estar presentes en la misma molécula (fórmula II).
Compuestos particulares de la invención son aquellos para los cuales R=H, o R_{2}=H_{2}, o R_{1}=\beta-CH-CH_{3} o =0, y en particular el 7\alpha-hidroxiisoandrosterona que responde a la fórmula (III).
La invención se refiere más en particular a las composiciones farmacéuticas en las que los compuestos del género en cuestión se asocian a un vehículo farmacéutico apropiado al modo de administración elegido.
Las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen a título de principio activo un compuesto de fórmula I, II, III o IV se pueden utilizar en la fabricación de una composición farmacéutica utilizable como antiglucocorticoide en todas las utilizaciones terapéuticas que implican la búsqueda de una acción contraria a la de los glucocorticoides naturales o sintéticos, pudiendo, además, los substituyentes R, R_{1} y R_{2} de las fórmulas I a IV ser simultáneamente R=H, R_{1}=cetona y R_{2}=H_{2},
Las patologías en cuestión son todas aquellas en que la utilización de agentes glucocorticoides se desaconseja médicamente, así como aquellas que se derivan de los efectos secundarios indeseables de estos mismos glucocorticoides, tales como se definen en las reivindicaciones.
Entre estas patologías asociadas a los glucocorticoides, y a los efectos secundarios indeseables debidos a los glucocorticoides, se pueden citar, a título de ejemplo:
-
el síndrome de Cushing,
-
los tumores suprarrenales,
-
los efectos diabetógenos y lipidógenos de los glucocorticoides,
-
la debilidad, la atrofia muscular,
-
las úlceras digestivas, la osteoporosis, la movilización de los ácidos grasos y la acumulación de las grasas que resultan de la toma de glucocorticoides,
-
las cataratas en el adulto y la reducción del crecimiento de los niños tratados por los glucocorticoides,
-
las dismenorreas, los insomnios y los estados depresivos que resultan de tratamientos o de acciones glucocorticoides excesivos.
El efecto farmacológico máximo de estos compuestos se obtiene por cualquier vía de administración que lleva la molécula activa al nivel de las células dianas, lo que comprende en particular la administración oral, cutánea, percutánea, intramuscular o tópica.
Una dosificación ventajosa de los compuestos de fórmula I o II utilizados en la fabricación de la composición terapéutica es de 1 a 100 mg/kg en los mamíferos.
A efectos de administración de un esteroide, se utilizan habitualmente solventes orgánicos en la farmacopea animal y humana. Se trata en particular:
-
de DMSO (dimetilsulfoxido) para la inyección intramuscular o subcutánea;
-
los solventes para los esteroides inyectables por vía subcutánea o intramuscular que son comúnmente aceites vegetales (ricino, oliva, cacahuete,...) algunas veces hidrogenado o neutralizados. Algunos esteroides se inyectan también en forma de suspensión en la carboximetilcelulosa;
-
las administraciones transcutáneas (pomadas, geles) que utilizan sobre todo mezclas (galénicas y excipientes) donde se encuentran alcoholes (etileno, propilenoglicoles), alcoholes grasos (estearílicos, octil-2-dodecanol, en C_{20}...), vaselina, aceites vegetales (ricino, oliva,...).
Nuevas formulaciones permiten también, una absorción transcutánea o transepitelial retardada. Se trata de inclusiones en la polivinilpirrolidona o en el polietilenoglicol o en matrices polimerizadas con sílice ahumada.
La administración a nivel del colón puede utilizar la vía rectal con supositorios (manteca de cacao) pero también la vía oral con las ciclodextrinas que mantiene aprisionado el principio activo hidrófobo y lo liberan una vez destruido en el colon (J. Cetil, Pharmaceuti. Technol. Int., 3. 16-24 (1991)).
La invención se refiere finalmente a los medicamentos utilizables como efectores de la inmunidad o destinados a la prevención o al tratamiento de enfermedades o de síntomas que resultan de la acción de glucocorticoides caracterizados porque contienen un compuesto de fórmula I o de fórmula II en asociación con un vehículo farmacéutico apropiado al modo de administración elegido.
Los diferentes ejemplos que siguen muestran sin carácter limitativo los efectos terapéuticos de los derivados 7\alpha o 7\beta-hidroxilados, tanto como efectores de la inmunidad como agentes antiglucocorticoides.
I. Efecto efector de la inmunidad [sólo a título de ilustración]
El efecto efector de la inmunidad se ha probado por inyección subcutánea concomitante a la de un antígeno y del derivado 7\alpha o 7\beta-hidroxilado a ratones C57BL/6, según un protocolo de inmunización convencional. (Methods in Enzymology (1980), vol. 770).
El efecto del compuesto como efector de la inmunidad celular se mide por la cantidad de IgG circulantes dirigidas contra el antígeno, 21 días después de la inyección, después de una inyección de recuerdo a los 14 días.
Los siguientes ejemplos, sin carácter limitativo, describen la invención
Ejemplo I Efecto de la 7\alphaOH-DHEA y de la 7\betaOH-DHEA - Preparación (síntesis) de las 7\alpha- y 7\beta-hidroxideshidroepiandrosterona
El acetato de DHEA (1) (1g, Sigma D-4500), se transforma en 3\beta-acetoxi, 7\alpha-bromandrost-5-en-17-ona (2) por el procedimiento publicado por J. ORR y J. BROUGHTON (J. Org. Chem. (1970) 35, 1126-1129) que utiliza el N-bromosuccinimida bajo irradiación luminosa.
El derivado bromado obtenido se transforma en una mezcla de 3\beta, 7\alpha(\beta)-diacetoxiandrost-5-en-17-ona (3) tratando con la mezcla acetato de K/ácido acético según A. NUSSBAUM et al., (J. Am. Chem. Soc. (1960) 82, 2641).
La mezcla obtenida se saponifica en CO_{3}K_{2} metanólico a reflujo durante 3 horas. Después de la extracción de los esteroides saponificados, el 3\beta, 7\alpha-dihidroxiandrost-5-en-17-ona (4) se separa del 3\beta, 7\beta-dihidroxiandrost-5-en-17-ona (5) por cromatografía preparativa sobre gel de sílice eluido por el acetato de etilo. El epímero 7\beta se eluye en primer lugar, completamente separado del esteroide 7\alpha que a continuación se eluye.
El (4) se cristaliza en acetato de etilo/n-hexano. Los cristales (120 mg) tienen un punto de fusión de 182-183ºC que corresponde a los encontrados por R. DODSON et al., (J. Am. Chem. Soc. (1951) 81, 6296-6297) y por G. DEFAYE et al., (J. Steroid Biochem, (1978), 9, 331.336).
El (5) se cristaliza del mismo modo (280 mg). Los cristales tienen un punto de fusión de 214-215ºC que corresponde a los encontrados por los mismos autores del párrafo anterior.
El paso de (4) y (5) por cromatografía en fase gaseosa acoplada a la espectrometría de masa en forma de derivado de ditrimetilsililoxi da para cada uno un ión molecular a 448 que corresponde a la masa esperada y los mismos tiempos de retención y perfiles de fragmentación que el de los mismos derivados de (4) y (5) de referencia (proporcionados por M.A. LARDY, Universidad de Wisconsin).
- Protocolo de inmunización
Treinta y cinco lotes de 5 ratones C57BL/6 de 6 semanas de vida son sometidos a una inyección subcutánea de 200 \mug de lisozima de clara de huevo de gallina el primer y el catorceavo día de un protocolo de inmunización. Se inyectan soluciones de DEA (Sigma D.4500) en el dimetilsulfoxido (DMSO) del mismo modo a tiempos variables antes de la primera inyección de lisozima. Se utilizan cantidades comprendidas entre 0,25 y 2 g/kg. Otros diez lotes de 5 ratones son sometidos a una inyección subcutánea de 6,25 a 50 mg/kg de 7\alpha-hidroxi-DHEA o de 7\beta-hidroxi-DHEA disuelto en DMSO en el mismo momento que la primera de la lisozima. Dos lotes no reciben más que DMSO con la lisozima (controles). Correspondiendo las claras a un lote de 5 ratones que no experimentan ninguna inyección.
Tres semanas después de las primeras inyecciones, se decapitan los animales, entonces de nueve semanas de vida. La sangre de cada animal es recogida, y se mide la presencia de inmunoglobulinas G (IgG) antilisozima en diluciones en serie de los sueros por una dosificación inmunoenzimática que utiliza IgG de cabra anti-IgG de ratón (Fc) marcadas con peroxidasa.
Los resultados se indican en las líneas 1, 3, 6 y 7 de la tabla 1, donde aparece el efecto particularmente marcado de las dosis bajas de la 7\alpha-hidroxi-DHEA. La 7\beta-hidroxi-DHEA tiene un efecto equivalente al de la DHEA inyectada 1 hora antes que el antígeno, pero en dosis 20 veces más bajas.
Ejemplo II Efecto de la 7\alphaOH y 7\betaOH pregnenolona - Preparación (síntesis) de las 7\alpha- y 7\beta-hidroxipregnenolona
El acetato de pregnenolona (1) (1g, Sigma P-9254), se transforma en 3\beta-acetoxi- 7\alpha-bromopregn-5-en-20-ona (2) por el procedimiento publicado por J. ORR y J. BROUGHTON (J. Org. Chem. (1970) 35, 1126-1129) que utiliza el N-bromosuccinimida bajo irradiación luminosa.
El derivado bromado obtenido se transforma en una mezcla de 3\beta, 7\alpha(\beta)-diacetoxipreg-5-en-20-ona (3) tratando con la mezcla acetato de K/ácido acético según A. NUSSBAUM et al., (J. Am. Chem. Soc. (1960) 82, 2641).
La mezcla obtenida se saponifica en CO_{3}K_{2} metanólico a reflujo durante 3 horas. Después de la extracción de los esteroides saponificados, el 3\beta, 7\alpha-dihidroxipreg-5-en-20-ona (4) se separa del 3\beta, 7\beta-dihidroxipreg-5-en-20-ona (5) por cromatografía preparativa sobre gel de sílice eluido por el acetato de etilo. El epímero 7\beta se eluye en primer lugar, completamente separado del esteroide 7\alpha que se eluye a continuación.
El (4) se cristaliza en acetato de etilo/n-hexano. Los cristales se controlan por resonancia magnética nuclear (200 MHz), 0,55 (3H, s, Me-18), 0,99 (3H, s, Me-19), 2,13 (3H, s, Me-21), 3,62 (1H, m, H-3), 3,86 (1H, s, H-7), 5,62 (1H, d, H-6). El paso del derivado ditrimetilsililoxi de (4) en cromatografía en fase gaseosa acoplada a la espectrometría de masa da el ión molecular esperado a 476 y el perfil de fragmentación correspondiente.
El (5) se cristaliza en acetato de etilo/n-hexano. Los cristales se controlan por resonancia magnética nuclear (200 MHz) (200 MHz), 0,63 (3H, s, Me-18), 1,05 (3H, s, Me-19), 2,12 (3H, s, Me-21), 3,53 (1H, m, H-3), 3,83 (1H, s, H-7), 5,30 (1H, d, H-6). El paso del derivado ditrimetilsililoxi de (5) en cromatografía en fase gaseosa acoplada a la espectrometría de masa da el ión molecular esperado a 476 y el perfil de fragmentación correspondiente.
- Protocolo de inmunización
Éste se realiza del mismo modo que en el ejemplo I.
Los resultados se indican en las líneas 2 y 5 de la Tabla 1.
Ejemplo III Efecto de los androst-5-eno-3\beta, 7\alpha(\beta), 17\beta-triol(7\alphaOH ADIOL y 7\betaOH ADIOL - Preparación (síntesis) de los androst-5-eno-3\beta, 7\alpha(\beta), 17\beta-triol(7\alphaOH ADIOL y 7\betaOH ADIOL
El acetato de deshidroepiandrosterona (DHEA) (1) (1g, Sigma D-4500), se oxida en posición 7 por el complejo CrO_{3}-dimetilpirazol según SALMOND et al., (J. Org. Chem. (1978) 43, 2057) y lleva al 3\beta,-aceloxiandrost-5-eno-7,17-diona (2). Este producto es idéntico (punto de fusión, Rf cromatográfico, absorción UV, espectro de masa) al proporcionado en referencia por J. JACQUES (Collège de France)
(2) se reduce por NaBH_{4} en metanol y conduce a la mezcla de los epímeros 3\beta-acetoxi- 7\alpha(\beta), 17\beta-dihidroxiandrost-5-eno (3). Después de la saponificación de la mezcla (3) en el KOH/metanol, los androst-5-eno-3\beta, 7\alpha, 17\beta-triol (4) y androst-5-eno-3\beta,7\beta,17\beta-triol (5) se obtienen sucesivamente y se separan completamente por cromatografía sobre gel de sílice eluido por acetato de etilo.
Se cristalizan (4) y (5) en acetona/n-hexano. Los cristales de (4) tienen un punto de fusión de 272-273ºC que corresponde al referido por G. DEFAYE et al., (J. Steroid Biochem, (1978), 9, 331.336) y su derivado tritrimetilsililoxi presenta, después de cromatografía en fase gaseosa acoplada a la espectrometría de masa, el ión molecular esperado a 522 y el perfil de fragmentación correspondiente.
Los cristales de (5) tienen un punto de fusión de 244-245ºC que corresponde al referido por G. DEFAYE et al., (J. Steroid Biochem, (1978), 9, 331.336). y su derivado tritrimetilsililoxi presenta, después de cromatografía en fase gaseosa acoplada a la espectrometría de masa, el ión molecular esperado a 522 y el perfil de fragmentación correspondiente.
- Inmunización
Un lote de 5 ratones es sometido a la inyección subcutánea de 125 mg/kg de 5-androsteno-3\beta, 17\beta-diol (ADIOL) una hora antes de la primera inyección de lisozima, y dos lotes de 5 ratones son tratados con 25 mg/kg de 7\alpha-hidroxi-ADIOL o de 7\beta-hidroxi-ADIOL en el momento de la primera inyección de lisozima.
- Resultados
Los resultados se indican en las líneas 4, 8 y 9 de la siguiente tabla 1.
Tabla 1: Medidas inmunoenzimáticas de las IgG antilisozimas presentes en el suero de ratón C57BL/6 inmunizado contra la lisozima después del tratamiento con la pregnenolona (PREG) o la DHEA o el androst-5-eno-3\beta, 17\beta-diol o sus derivados 7-hidroxilados o con ningún esteroide.
La DHEA o la PREG o el ADIOL se inyecta bajo la piel 1 hora antes de la primera inyección de lisozima. Los derivados 7-hidroxilados se administran en el momento de la inyección de la lisozima. La medición inmunoenzimática de las IgG antilisozima en diluciones en serie de los sueros de cada animal utiliza IgG de cabra anti-IgG de ratón (Fc) marcadas con peroxidasa sobre placas de 96 pocillos tratados con lisozima. La media de las densidades ópticas medidas en cada lote de 5 ratones se calcula así como la desviación estándar (SD).
TABLA 1
Esteroide inyectado (dosis) Densidades ópticas \pm SD en las
1/180 1/540 diluciones séricas
1. Controles (nula) 0,15\pm0,01 0,13\pm0,01 0,10\pm0,01
2. PREG (0,5 g/kg) *4,67\pm1,21 1,83\pm0,48 0,56\pm0,15
3. DHEA(1,0 g/kg) 0,40\pm0,06 0,26\pm0,04 0,14\pm0,02
4. ADIOL (125 mg/kg) 0,26\pm0,09 0,37\pm0,06 0,22\pm0,03
5. 7-hidroxi-PREG (6,25 mg/kg) *4,46\pm0,30 *2,20\pm0,14 0,77\pm0,05
6. 7-hidroxi-DHEA (6,25 mg/kg) 1,21\pm0,37 0,74\pm0,21 0,43\pm0,12
7. 7\beta-hidroxi-DHEA (50,0 mg/kg) 0,46\pm0,06 0,31\pm0,04 0,13\pm0,01
8. 7-hidroxi-ADIOL (25,0 mg/kg) 1,15\pm0,02 0,14\pm0,01 0,11\pm0,01
9. 7\beta-hidroxi-ADIOL (25,0 mg/kg) 0,18\pm0,06 0,18\pm0,02 0,12\pm0,01
* Calculado a partir de medidas de diluciones superiores de suero
La PREG, la DHEA y el ADIOL aumentan las concentraciones séricas de IgG antilisozima cuando estos esteroides se administran al menos una hora antes de la inyección de la lisozima. Las mejores respuestas se obtienen con 0,5 g/kg de PREG y 1 g/kg de DEA (tabla 1). Cuando estos esteroides se inyectan en el mimo momento que la lisozima, las cantidades de IgG permanecen idénticas a las encontradas en los controles.
Sin embargo, los derivados 7\alpha-hidroxilados de la PREG y de la DHEA activan una mayor producción de IgG cuando se administran en el mimo momento que la lisozima. La menor cantidad inyectada (6,25 mg/kg) es la más activa (tabla 1). La inyección en estas condiciones de 50 mg/kg de 7\beta-hidroxi-DHEA da una respuesta idéntica a la de 1 g/kg de DHEA administrada 1 hora antes de la lisozina (tabla 1). Los derivados 7-hidroxilados del ADIOL no determinan, a la dosis probada, más que un muy ligero aumento de las IgG antilisozima séricas (tabla 1).
Estos resultados unen la hidroxilación tisular de los precursores naturales de las hormonas esteroides a la activación de la respuesta inmunitaria. El tiempo de latencia para la acción de la PREG o de la DHEA sobre el aumento de las IgG antilisozima implica la transformación de estos esteroides en metabolitos activos. La demostración de su hidroxilación en 7\alpha en los tejidos cutáneos, y la del efecto inmediato de estos derivados 7\alpha-hidroxilados sobre la mayor producción de IgG antilisozima contribuyen a probarlo. El estudio de las hidroxilaciones de esteroides 3\beta-hidroxilados en diversos tejidos en varias especies (R. Morlin, S. Di Stéfano, J.F. Charles y H. H. Floch (1977) Biochimie, 59, 637-644; J.T. Issacs, I.R. Mc Dermott y D.S. Coffey (1979), Steroids, 33, 675-692; M. Warmer, P. Tollet, M. Str\upbar{o}mstedt, K. Carlström y J.A. Gustafssom (1989), J. Endocrinol., 122 341-349; Y Akwa, R. Morfin, P. Robel y E.E Baulieu, (1992), Biochem. J., 288, 959-964; R. Morlin, resultados no publicados sobre el ratón) ha probado que la hidroxilación en 7 es mayoritaria en 7\alpha, pero con menores cantidades en 7\beta. También se indica que la 7\alpha-hidroxi-DHEA es mucho más activa que su epímero en 7\beta. Sin embargo, los epímeros en 7\beta y las composiciones que los contienen también se deben considerar como que forman parte de la invención.
Estos ejemplos se dan a título ilustrativo pero no son limitativos.
- ni la dosis utilizada,
- ni de la presencia de un doble enlace 5-6 sobre el esteroide,
- ni del efecto observado sobre la síntesis de las IgG.
La DHEA 7\alpha-hidroxilada constituye un metabolito natural de la DHEA, lo que podría explicar las dificultades anteriormente observadas con la DHEA. En efecto, las cantidades de DHEA necesarias para la puesta en evidencia de los efectos fisiológicos observados por diversos autores (The biologic role of Dehydroepiandrosterone, Editores M. Kalimi, W. Regelson, Publicación Walter de Gruyler, Berlin, Nueva York, 1990), y el hecho de que un efecto estimulador de la inmunidad necesitaba una inyección previa a la del antígeno, se explican quizás a posteriori por el hecho de que las actividades observadas para la DHEA debían pasar por una metabolización necesaria previa de este esteroide
II- Efecto antiglucocorticoide
El efecto antiglucocorticoide de estas moléculas se ha probado por los estudios de su competición con la Dexametazona radiomarcada para su retención nuclear en las células de tejidos hepático, cerebral, esplénico y tímico en el ratón C57BL/6. según el protocolo publicado por P. Mohan y M. Cleary sobre hepatocitos de rata (Steroids, 57, 244-247 (1992)). Este protocolo experimental es, él mismo, una adaptación del método de D. Colvar et al., (Clin. Chem., 34, 363-369 (1988)).
Los siguientes ejemplos, sin carácter limitativo describen la invención.
La figura 1 representa el efecto antiglucocorticoide de diferentes derivados probados, medidos por competición con la Dexametazona radiactiva en cuanto a su enlace sobre los núcleos de hepatocitos de rata.
Los hepatocitos aislados se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente con concentraciones crecientes (2-80 nM) de ^{3}H-Dexametazona (DEX*). Las mismas incubaciones se repelen en presencia de un exceso de 100 veces (200-800 nM) de Dexametazona no radiactiva (Dex*/Dex) o de 7\alpha-hidroxi DHEA (DEX*/7aDHEA) o de 7\alpha-hidroxi-5DIOL(DEX*/7a5DIOL) o de 6\alpha-hidroxi-ISOA (DEX*/6aISOA) o de 7\alpha-hidroxi-ISOA (DEX*/7aISOA). Los núcleos de los hepatocitos a continuación se aíslan y se purifican y se mide y se expresa la radiactividad que corresponde a la DEX* retenida en cpm/10 \mug de ADN. El área bajo la curva DEX* corresponde a un desplazamiento nulo de la radiactividad (cero). El área bajo la curva DEX*/DEX que corresponde al desplazamiento de la radiactividad por la misma molécula se toma arbitrariamente como 100. Las áreas bajo las curvas obtenidas con los otros esteroides permiten calcular por interpolación entre las áreas cero y 100 los coeficientes de desplazamiento del enlace nuclear de la DEX*.
El hecho de que los esteroides probados que han revelado ser los más activos sean derivados naturales de las hormonas esteroides andrógenas toma plenamente su significación a través de numerosas interacciones observadas durante tratamientos por asociación de glucocorticoides y de esteroides andrógenos anabolizantes (Q. Linet, Progr. Drug. Res., 14. 139-195 (1970)). Los efectos "antiglucocorticoides" observados tras estos tratamientos son muy variables y se pueden explicar ahora por la necesidad de una metabolización previa de los esteroides andrógenos administrados para que se produzcan derivados 7-hidroxilados activos.
Esta constatación lleva por consiguiente, a considerar moléculas esteroides sintéticas reconocidas como poseedoras de un efecto similar al de su pariente natural, tal como la 16-Bromo-ISOA (A. Schwartz et al., Adv. Cancer Res., Publ. Academic Press, 51, 391-424 (10986); G. Gordon et al., Adv. Enzyme Regul., Publ. Pergamon Press, 26, 355-382 (1987)). La posible transformación de tal esteroide en un derivado 6- o 7-oxigenado particularmente activo nos lleva por consiguiente, a considerar que estos derivados y las composiciones que los contienen forman parte de la invención.
El mecanismo exacto de la interacción de los esteroides 6- y 7-oxigenados con el complejo Glucocorticoide-receptor-ADN no está resuelto; sin embargo, el efecto antiglucocorticoide observado en cada uno de los ejemplos dados se puede considerar como una ilustración no limitativa de los derivados utilizados en la medida en que responde a una de las fórmulas I o II anteriores. Estos ejemplos tampoco son limitativos de la dosis, ni del modo de administración utilizados, ni de los efectos terapéuticos que resultan de su utilización.
Ejemplo IV Efecto antiglucocorticoide de la 7\alpha-hidroxi-DHEA y de la 7\beta-hidroxi-DHEA Preparación (síntesis) de las 7\alpha- y 7\beta-hidroxi-DHEA
Esta se efectúa como en el ejemplo I:
Prueba de actividad antiglucocorticoide
Unos ratones C57BL/6 con edades de 7 a 12 semanas de vida son tratados con Metirapona (25 mg/kg) 24 horas y 12 horas antes del sacrificio de los animales, para reducir su nivel de glucocorticoides naturales y aumentar las concentraciones celulares en receptores específicos de los glucocorticoides (R. Rupprechl et al., J. Neuroendocr., 2, 803-806 (1990)). Los ratones se anestesian con éter y se desangran, y a continuación se perfunden por vía intracardiaca con suero fisiológico que contiene colagenasa B (0,03 g/100 ml) durante 10 minutos. Se extraen el hígado, el cerebro, el bazo y la glándula timo y se recuperan las células de cada órgano por el procedimiento descrito (P. Mohan y M. Cleary, Steroids, 57, 244-247 (1992). Las cantidades de células obtenidas se estiman sobre la base de la medición del ADN contenido en las preparaciones. Las células se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de cantidades crecientes (2 nM a 80 nM) de Dexametazona tritiada suplementada o no con una cantidad 100 veces superior de Dexametazona no radiactiva o con uno de los compuestos a probar.
Los núcleos se recuperan y su contenido radiactivo se mide como se describe por los autores citados anteriormente.
Los resultados correspondientes se llevan sobre una curva (figura 1) donde la radiactividad medida por 10 \mug de ADN celular se expresa en función de la molaridad de Dexametazona tritiada incubada. Se observa el desplazamiento esperado de la Dexametazona tritiada por la Dexametazona no radiactiva. El área bajo la curva de la Dexametazona tritiada sola se mide y se toma como cero. El área bajo la curva de la Dexametazona tritiada suplementada con un exceso de 100 veces de Dexametazona no radiactiva se mide y se toma como 100. Las áreas bajo curva, para cada uno de los esteroides no radiactivos probados por adición individual de una cantidad 100 veces superior a la de la Dexametazona tritiada se miden y se calcula su coeficiente de desplazamiento de la Dexametazona tritiada ligada en los núcleos por interpolación sobre la base del cero y del 100.
Los resultados obtenidos para cada uno de los cuatro órganos con la 7\alpha-hidroxi-DHEA y la 7\beta-hidroxi-DHEA se presentan en la tabla 2 en las líneas 1 y 2. El desplazamiento de la Dexametazona tritiada que ocasionan en los núcleos prueba su acción antiglucocorticoide, siendo la 7\alpha-hidroxi-DHEA más eficaz que el epímero 7\beta.
Ejemplo V Efecto antiglucocorticoide de la 7\alpha-hidroxi-PREG y de la 7\beta-hidroxi-PREG Preparación (síntesis) de las 7\alpha- y 7\beta-hidroxi-PREG
Esta preparación es idéntica a la descrita en el ejemplo II:
Prueba de actividad antiglucocorticoide
Esta se realiza del mismo modo que en el ejemplo IV.
Los resultados se indican en las líneas 3 y 4 de la tabla 2. El desplazamiento de la Dexametazona tritiada que ocasionan en los núcleos prueba su efecto antiglucocorticoide.
Ejemplo VI Efecto de los 5-androsteno-3\beta,7\alpha(\beta),17\beta-trioles (7\alpha-hidroxi-5DIOL y 7\beta-hidroxi-5DIOL) Preparación (síntesis) de las 7\alpha-hidroxi-5DIOL y 7\beta-hidroxi-5DIOL
La preparación es idéntica a la descrita en el ejemplo III:
Prueba de actividad antiglucocorticoide
Esta se realiza del mismo modo que en el ejemplo IV.
Sólo el 7\alpha-hidroxi-5DIOL se prueba sobre los núcleos de hepatocitos. Los resultados se indican en la línea 5 de la tabla 2. El desplazamiento de la Dexametazona tritiada ligada en los núcleos de hepatocitos por el 7\alpha-hidroxi-5DIOL prueba su efecto antiglucocorticoide.
Ejemplo VII Efecto de los derivados 6- y 7-oxigenados de esteroides 3\beta-hidroxilados y 5\alpha-reducidos Preparación (síntesis de 3\beta-hidroxi-5\alpha-androstano-7, 17-diona (7-oxo-ISOA), 3\beta, 6\alpha-dihidroxi-5\alpha-androstan-17-ona 6\alpha-hidroxi-ISOA) 3 \beta, 7\alpha-dihidroxi-5\alpha-androstan-17-ona (7\alpha-hidroxi-ISOA), \beta, 7 \beta-dihidroxi-5\alpha-androsten-17-ona (7\beta-hidroxi-ISOA), 5\alpha-androstano-3 \beta, 7\alpha, 17 \beta-triol (7\alpha-hidroxi-ADIOL) y 5\alpha-androstano-3 \beta, 7B, 17B-triol (7 \beta-hidroxi-ADIOL)
La síntesis, la identificación y las propiedades cromatográficas de estos esteroides han sido efectuadas por nosotros mismos y se han publicados en detalle (A. Kerebel, R. Morfin, F. Berthou et al., J. Chromatogr., 140, 229-244 (1977)).
Otros dos esteroides son comerciales: la 3\beta-hidroxi-5-pregneno-7,20-diona (7-oxo-PREG) (Steraloids Inc., Q5400), y la 3 \beta-hidroxi-5-androsteno-7,17 diona (7-oxo-DHEA) (Steraloids Inc., A8320).
Pruebas de actividad antiglucocorticoide
Estas se realizan con estas moléculas del mismo modo que en el ejemplo I. Los resultados obtenidos se indican en las líneas 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 de la tabla 2 donde los derivados de ISOA y de ADIOL se revelan todos muy activos.
Leyenda de la tabla 2
Los siguientes esteroides, designados de 1 a 13 son 1. 7\alpha-hidroxi-DHEA (7\alpha-OH-DHEA), 2. 7\beta-hidroxi-DHEA (7\beta-OH-DHEA), 3. 7\alpha-hidroxi-PREG (7\alpha-OH-PREG), 4. 7\beta-hidroxi-PREG (7\beta-OH-PREG), 5. 7\alpha-hidroxi-5Diol (7\alpha-OH-5DIOL), 6. 7\alpha-hidroxi-ISOA (7\alpha-OH-ISOA), 7. 7\beta-hidroxi-ISOA (7\beta-OH-ISOA), 8. 7\alpha-hidroxi-ADIOL (7\alpha-OH-ADIOL), 9. 6\alpha-hidroxi-ISOA (6\alpha-OH-ADIOL), 10. 7-oxo-PRL, 11. 7-oxo-DHEA, 12. 7-oxo-ISOA, 13. Dexametazona. (DEX).
El desplazamiento del enlace nuclear de la Dexametazona tritiada por una concentración 100 veces superior de cada uno de estos esteroides se mide como se indica en la figura 1. La ausencia de esteroide competidor se toma como cero y la presencia de Dexametazona no radiactiva se toma como 100. Los coeficientes de desplazamiento que conllevan cada uno de los otros esteroides se calculan sobre esta base, siendo cada resultado la media de tres mediciones.
TABLA 2
Esteroide probado Hígado Cerebro Timo Bazo
1. 7\alpha-OH-DHEA 95 49 85 91
2. 7\beta-OH-DHEA 80 65 - -
3. 7\alpha-OH-PREG 34 38 94 81
4. 7\beta-OH-PREG 82 - - -
5. 7\alpha-OH-5DIOL 88 - - -
6. 7\alpha-OH-ISOA 102 - - -
7. 7\beta-OH-ISOA 68 - - -
8. 7\alpha-OH-ADIOL 83 96 96 125
9. 6\alpha-OH-ISOA 63 - - -
10. 7-oxo-PREG 35 - - -
11. 7-oxo-DHEA 28 - - -
12. 7-oxo-ISOA 84 - - -
13. DEX 100 100 100 100
Los resultados presentados anteriormente muestran que los derivados 7-hidroxilados de DHEA, ISOA y 5DIOL desplazan activamente la Dexametazona tritiada de su enlace nuclear. Los desplazamientos con los otros esteroides son significativos, pero menos marcados. El hecho de que estos resultados se expresen respecto del desplazamiento obtenido por cantidades equivalentes de Dexametazona no radiactiva, y nuestra observación anterior (solicitud de patente francesa nº 92.12548) que demuestran un efecto inmunoactivador de estos mismos esteroides en el ratón que implica el bloqueo del efecto inmunosupresor conocido de los glucocorticoides, conducen a la proposición de la utilización de esteroides probados en una composición farmacéutica para un tratamiento antiglucocorticoide.
La Dexametazona es un esteroide sintético, poco metabolizado (H. Siebe et al., Renal physiol. Biochem., 16, 79-88 (1993)) y que posee una afinidad para el receptor citosólico de los glucocorticoides superior a la de los glucocorticoides naturales tales como la corticosterona o el cortisol. El hecho de que el enlace del complejo Dexametazona-receptor citosólico en sitios de reconocimiento nucleares sea reducido por los esteroides probados confirma la potencialidad de un efecto glucocorticoide. Por otra parte, nuestros trabajos (no referido en la memoria) indican que no existen receptores citosólicos o nucleares específicos de la 7\alpha-hidroxi-DHEA, sino que su acción que conduce a la activación de los procesos inmunitarios se puede considerar como esencialmente antiglucocorticoide.

Claims (17)

1. Uso de un compuesto de las siguientes fórmulas I, II, III o IV:
4
2
3
en las que:
R = -H o es una función éster de 1 a 100 átomos de carbono,
R_{1}= -H_{2} o =O (cetona)
o
\beta-CO-R_{3}
o
\beta-CHOH-R_{3}
o
\beta-OH.
\newpage
R_{3} es un grupo alcoilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente metilo, sustituido o no, R_{2} = -H_{2} o un halógeno, o un radical carbonitrilo,
los radicales 6, 7 y en 16 pueden estar en posición \alpha o \beta, y en los que, en su caso, el substituyente de los hidrógenos en posición 7 puede ser una cetona, en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de las patologías asociadas a los glucocorticoides y de los efectos secundarios indeseables debidos a los glucocorticoides, seleccionándose estas patologías y estos efectos en la lista constituida por:
\sqbullet el síndrome de Cushing,
\sqbullet los tumores de las glándulas suprarrenales,
\sqbullet los efectos diabetógenos y lipidógenos de los glucocorticoides,
\sqbullet la debilidad, la atrofia muscular,
\sqbullet las úlceras digestivas
\sqbullet la osteoporosis,
\sqbullet la fragilidad ósea,
\sqbullet las cataratas,
\sqbullet la reducción de crecimiento de los niños,
\sqbullet insomnios,
\sqbullet estados depresivos
\sqbullet dismenorreas,
estando los compuestos I, II, III y IV asociados en dicha composición con un vehículo farmacéutico aceptable.
2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque R = H
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{2} = H_{2}
4. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{1} = \beta-CO-CH_{3}
5. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto III es el 7\alpha-hidroxiisoandrosterona.
6. Uso de un compuesto de fórmula I, II, III o IV tal como se define en al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de las manifestaciones patológicas del síndrome de Cushing o de los tumores de las glándulas suprarrenales.
7. Uso de un compuesto de fórmula I, II, III o IV tal como se define en al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de los efectos diabetógenos y lipidógenos debidos a los glucocorticoides.
8. Uso de un compuesto de fórmula I, II, III o IV tal como se define en al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de la atrofia muscular y de la debilidad causados por los glucocorticoides.
9. Uso de un compuesto de fórmula I, II, III o IV tal como se define en al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de las úlceras digestivas causadas por la utilización o un exceso de glucocorticoides.
10. Uso de un compuesto de fórmula I, II, III o IV tal como se define en al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis y de la fragilidad ósea que resulta de la acción de los glucocorticoides naturales o sintéticos.
11. Uso de un compuesto de fórmula I, II, III o IV tal como se define en al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de las cataratas que resultan de la acción de los glucocorticoides naturales o sintéticos.
\newpage
12. Uso de un compuesto de fórmula I, II, III o IV tal como se define en al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención de la reducción del crecimiento de los niños tratados con glucocorticoides.
13. Uso de un compuesto de fórmula I, II, III o IV tal como se define en al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de los insomnios y de los estados depresivos que resultan de la acción de los glucocorticoides naturales o sintéticos.
14. Uso de un compuesto de fórmula I, II, III o IV tal como se define en al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención de las dismenorreas que resultan de la acción de los glucocorticoides.
15. Uso según las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el compuesto y el vehículo farmacéutico están asociados bajo una forma farmacéutica que permite una administración oral, percutánea o tópica.
16. Uso según las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el compuesto se dosifica para permitir una administración de 1 a 100 miligramos del compuesto por kg en los mamíferos.
17. Uso según las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el compuesto se usa en asociación con otro compuesto.
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