JPS60161998A - １α，２α―メチレン―６―メチレン―又は―６α―メチル―プレグネン及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式■： テＨ３ ＣＨ２ＣＨ８ Ｒは水素原子、アシル基又はアルコキシメチル基を衣わ
す〕の１α、２α−メチレン−６−メチレン−及び６α
−メチル−プレグネン、その製法及びこれを含有する皮
溝病治療用の局所作用抗アンドロｒン剤に関する。

従来最も有効であった抗アンドロゲンは、ウィーヒエル
ト（Ｗｉｅｃｈｅｒｔ　）、ノイマン（Ｎｅｕｍａｎｎ
　）等によるアルンナイミッテルフォルシュング（Ａｒ
ｚｎｅｉｍｉｉｚｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　）　１７（
１９６７年）、１１０６頁に記載のシブロチロンアセテ
ート（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎａｃｅｔａｚ　、＋　１７
−アセトキシ−６−クロル−１α、２α−メチレン−４
−７９レグネン−６，２ｏ−ジオン）である。

この作用物質シブロチロンアセテートは、アンドロダン
のその反応臓器への影響を競争的抑制により著しく制限
する。例えは、シダロチロンアセテートはヒトにおいて
性差により欲動強度な低下させ、最終的に、犯罪学的考
察からの去勢に至る薬物性の変化を生せしめる。

前立腺癌及び前立腺肥大のジノロチロンアセテートでの
処置は特に重要である。一般に、アンドｏデンにより前
立腺の癌は、その基部に生じる組織と同様に、生長促進
性刺淑が得られることは一般に公知である。抗アンドロ
ゲンを用いるアンドロ２７作用の遮断により、ヅ凸成長
を抑制することができる。

ジノロチロンアセテートの抗アンドロゲン作用は婦人の
男性化現象の特定の治療な可能と′１−る二男性型多毛
症における病的毛深さ、男性ホルモン性脱毛症並びに湿
債及び脂漏症における増大性皮脂腺機能に好適に影響可
能である〔エルットリッヒエープラクシス（Ａｅｒｚｚ
ｌｉｃｈｅＰｒａｘｉｓ）１００　（１９７８年）３４
６１負参照〕。〜 シダロチロンアセテートは、経ロデスタｒンを得るため
の合成プログラムの範囲内で合成された。この化合物は
、強力な黄体ホルモン作用並びに抗性腺刺激ホルモン作
用を示す。この強力な黄体ホルモン作用は、ウサギにお
けるクラウベルク試験（Ｃｌａｕｂｅｒｇ−Ｔｅｓｚ　
）で、抗性腺刺激ホルモン作用はランチにおける排卵抑
制試験で立証された。

ジノロチロンアセテート（黄体ホルモン）とエチニルエ
ストラジオール（発情ホル七ン）トからの組成物は、婦
人の男性化現象の治療用製剤として、かつ同時に、ａｍ
薬として、１次的にこの現象で悩んでいるか又は樫癒及
び他の排卵抑制剤の使用下に類似の症状が現われるか又
は悪化するような婦人に供給される。

これらのすべての場合に、シブロチロンアセテートは系
統的に使用される。これに反して、ジグロチロンアセテ
ートの局所適用は重要な結果をもたらさない。

問題点を解決するための手段 一般式Ｉの６α−メチルプレグネンは薬物学的に有効な
化合物である。これらは、経皮適用時に皮脂腺の脂肪形
成を抑制し、皮下及び経口適用後における抗アンドロゲ
ン試験で物い作用を示すだけである。これらは、東に、
強力な排卵抑制及び弱いダスタダン作用を有する。

一般式Ｉの６−メチレン化合物（これから６α−メチル
化合物が製造される）は、既に抗アンドロゲン作用を示
すが、排卵抑制作用な示さないか又は僅かに示すたけで
ある。

一般式Ｉの遊離１７−ヒドロキシ化合物ではデスタダン
特性は充分に低下されているが、抗アンドロゲン特性は
なお存続している。

一般式Ｉの新規化合物は、多くの化合物では排卵抑制作
用と対になっている抗アンドロｒン作用に基づき、大き
な重要性を有する。これらは、脂漏症、樫癒、脱毛症及
び多毛症の局所的処置のために好適である。

作用 本発明による化合物の薬物学的作用スペクトルは、１７
α−アセトキシ−６α−メチル−１α、２α−メチレン
−４−プレグネン−３゜２０−ジオンの例で、シゾロテ
ロンアセテートと比較して検査した。

系統的抗アンドロｒン作用の測定のために、テストステ
ロンプＩ：Ｉキオネートにより限定されたランチの精斜
及び帥立腺重蓋の増加の抑制を皮下及び経口適用の後に
測定した。

ランチにおける排卵抑制試験で、試験物質を皮下又は経
口で４日間にわたり適用し、卵管検査により排卵を抑制
した動物の百分率−を測定した。

黄体ホルモン作用の結果な、去勢した雌ウサギでの作用
物質の皮下適用の後のクララベルブ試験で得た。組織的
切片で、子宮内膜の分泌性変化を測定した。この測定は
、マクファイル−スケール（ＭｃＰｈａｉｌ−８ｋａｌ
ａ　；評価度１〜４．１冨変化なし、４＝完全変化）で
行なった。

試験物質によるリボペネーゼ（Ｌｉｐｏｐｅｎｅｓｅ）
の影響を次のようにして測定する： 体重約１００〜１２０ｇの雄成熟ハムスターを去勢し、
１日当りプロピオン酸テストステ四ン０．１■を皮下適
用する。各試験動物の右耳をアセトン中の試験物質１％
溶液各０．０１　祷（もしくは、対照群では溶剤０．０
１成）で１日２卸６週間処理する。次いで動物を殺し、
処理した右耳並びに処理しない左耳から直径約８龍の限
定組織を切り抜く。この切取り物の腹側と背伸を耳軟骨
にそって分離させ、直ちに、グルタミン４ｍモル及び子
牛血清１０％が添刀口されていて、微生物汚染をさける
ためにペニシリン１００ＩＥ／ｍＡ’、ストレプトマイ
シン１００μＥ／／ｄ、カナマイシン１２５μＩＩ／ｍ
ｌ、ナイスタチン（Ｎｙｓｔ、ａｔ、ｉｎ　）　２５　
ＩＥ　／　ｍｌ及びデンタマイ７ン（Ｇｅｎｚａｍｙｃ
ｉｎ　）　１０　μｌ！　／　ＷＬＩ　ｋ含有するイー
グルス媒体のデュルベコス変性液（Ｄｕ　ｌ　ｂ　ｅ　
ｃ　ｃ　ｏａ’Ｍｏｄｉｆｉｋａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｅａ
ｇｌｅ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ　）中に移し、３７℃で１時
間恒温保持した。

その後、この切取り物を無菌状外下でＣ１４標識酢酸す
）　ＩＪウム１μＣ１／ｄを含有する新製培地に入れ、
６７℃で４時間恒温保持した。引続き試料を１士７．５
のトリス緩衝液０．０５モル、エチレンジアミン四酢酸
二ナトリウム０．０１モル、ドデシル硫酸ナトリウム０
．５饅及びプロテイナーゼＫ　（Ｌメルク（Ｍｅｒｃｋ
　）　ＡＧ社、ダルムシュタット、西ドイツ在）０．１
％よりなる蛋白質分解溶液２ｗＬｉＶ中、６７℃で２４
時間恒温保持する。

こうして得た試料を、クロロホルム５ｄで１回、かつも
う１度クロロホルム６祷で抽出し、集めたクロロホルム
抽出物を真空中で濃縮し、放射能標識リポイド含分をシ
ンチレーションカウンターで測定する。

処理した対照群の脂肪生成の抑制率を、溶剤のみで処理
した対照群との比較により計算する。

次我に、この試験で得た結果を示す。

ラッテにおける抗アンドロゲン試験で、本発明による６
α−メチル化合物は、皮下及び経口適用で、シブロチロ
ンアセテートよりもかなり弱い作用である。

２ツテにおける排卵抑制試験で、本発明による化合物は
、シブロチロンアセテートよりも６倍も強力に作用して
いる。

ウサヤにおける皮下適用クラウペルグ試験で６α−メチ
ル化合物は、限界的効果を示すだけで、シブロチロンア
セテートよりも著しく弱く作用する。

意外にも、本発明によを６σ−メチル化合物は、我皮か
らの適用の際にハムスター耳における皮脂腺の脂肪生成
を抑制する。この際、去勢動物における脂肪生成の刺激
に対するプロピオン酸テストステロンの作用は、適用量
に応じて中止される。１％の最大適用量では、本発明に
よる化合物の脂肪生成抑制は、プロピオン酸テストステ
ロンを与えない去勢対照におけると同様に強力であり、
即ち、テストステロン作用は完全に抑制される。

一般式ｌの６α−メチル化合物が有利である。

一般式Ｉの６−メチレン化合物中で、これから得られる
６α−メチル化合物の好適な特性は、なおあまり強力で
はない。

嚢皮適用の際の強力な脂肪生成抑制及び皮下及び経口適
用後の低い抗アンドロゲン作用に基づき、殊に抗アンド
ロゲンとしての一般式Ｉの６α−メチル化合物は、脂漏
症、樫う血、脱毛及び男性型多毛症の局Ｈｒｆｆ３僚の
ために使用することができる。

局所適用剤の製造は、作用物質を適当な担持物質と共に
所望の適用形に、例えは溶液、ピル、四−ション、クリ
ーム、軟膏、粉剤又は擦剤に変える常法で行なう。

この抗アンドロゲン剤は、０．０５〜５．０重量％の濃
度で医薬製剤中に存在するのが有利である。

溶液及びピルを得るための好適な担持物質は例えば、水
、エタノール、プロパツール、グリセリン、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシプ
ロピルメチレン等である。

ローション及ヒクリーム（油／水−エマルジョン）及び
軟膏（水／油−エマルジョン）は慣用法で、慣用の乳化
剤の使用下に製造することができる〔キルク・オドマー
ル（Ｋｉｒｋ○ｚｈｍｅｒ　）　：エンサイクロペディ
ア・オプ・ケミカル・チクノロシイ（Ｅｎｚｙｃｌｏｐ
ｅｄｉａ　ｏｆＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｙ　）　３版（１９７９年）、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｌｙ　
＆　５ｏｎｓ、　Ｎｅｖｒ　Ｙｏｒｋ　、　８巻、９０
０〜９３０頁及びオントーアルブレヒト・ノイミュラー
博士（Ｄｒ、Ｏｔｔ、ｏ−ＡｌｂｒｅｃｈＺ　Ｎｅｕｍ
ｕｅｌｌｅｒ　）：レンプスーヘミー・レキシコン（Ｒ
ｏｅｍｐｐｓＣｈｅｍｉｅ　Ｌｅｘｉｋｏｎ　）　第７
版（１９７３年）Ｆｒａｍｃｋｈ’５ｃｈｅ　Ｖｅｒｌ
ａｇｓｈａｎｄｌｕｎｇ　ｓｔｕｔｔｇａｒｔ。

１００９〜１０１６頁参照〕。このエマルジョンを得る
ために使用されるワックス、乳化剤及び他の添７１Ｄ物
は、慣用方法で使用されるものと同じである〔オントー
アルプレヒト・ノイミュ２−：レンプスΦヘミ−・レキ
シコン第７版１９７６年１４２７〜１４２８頁参照〕。

油／水−エマルジョンの形の本発明による局所適用剤は
、親水性及び／又は親油性の作用物質、脂肪相、油／水
−乳化剤、水相及び保存剤より成っていてよい。

親水性及び／又は親油性添加物として、水分保持ファク
ター（ヒドロコンプレックス）、例えばグリセリン、ポ
リエチレングリコール又はアミノ酸混合物、ゾロバ油（
Ｐｕｒｏｂａ−○ｉｌ　）にジョジョバ油：　（Ｊｏｊ
ｏｂａ−ｏｅｌ　）、ビタミン（有利にビタミンＡ及び
Ｅ）、生体複合体（Ｖｉｔａｌｋｏｍｐｌｅｘ例えは胎
盤エキス）、静系、薬草抽出物〔例えは、マンチクエキ
ス （Ｈａｍｍａｍｅｌｉｓ　ＥＸ’ｃｒａｋｔ　）　又は
カミツレエキス（Ｋａｍｉｌｌｅｎｅｘｔ；ｒａｋｔ）
又は蛋白ｌＪｉ！（例えはコラ−７７”ン）を使用する
ことができる。油／水−エマルジョン中の油相又は脂肪
相としては、炭化水素例えばワセリン、パラフィン又は
ステアリリン又はワックス、例えばミンロウが好適であ
る。好適な油／ワックスー乳化剤は例えばステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンステアレート（例えばＭ
ＹＲＪ＠）、複合乳化剤、例えはアンホテリン（Ｒ）（
Ａｍｐｈｏｚｅｒｉｎ　）及びンルビタン脂肪酸エステ
ル、例えばスパン（Ｒ）　（５ｐａｎ　）又はカルボキ
シビニルポリマー例えはカルボボール（Ｒ）　（Ｃａｒ
ｂｏｐｏｌ　）である。水相は、付加的になお緩衝物質
例えば２す）　ＩＪウム塩又はエチレンジアミン−Ｎ、
　Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ’−四酢酸及び保存剤、例えはクロ
ルキナルドール （Ｃｈｌｏｒｑｕｉｎａ１４ｏ１　）　、パラベン（Ｐ
ａｒａｂｅｎ　）又は塩化ペンデルコニウムを含有して
いてよい。

油／水−エマルジョン中の内部エマルジョン分は、有利
に１０〜４９重量％であり、内部エマルジョンの粒子寸
法は有利に１μ〜１００μである。

水／油−エマルジョンの形の本発明による局所適用剤は
、同様に、油／水−エマルジョン中でも使用されるよう
な親水性及び／又は親油性添加物、脂肪相、水／油−乳
化剤及び水相からなる。この水／油−エマルジョンの水
相又は脂肪相としては、炭化水素例えはパラフィン及び
ワセリン、合成、植物性及び動物性油もしくはワックス
（例えばオリーブ油、ラッカセイ油、精製骨油、マンデ
ル油、ラノリン、ミンロウ又はヒマワリ油）が使用でき
、水相としては軸製脱鉱質水が、水／油−乳化剤として
は＃ｉ実油（＝ラノリン）、脂肪アルコール、例えばセ
リルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルア
ルコール又はセリルアルコール、脂り酸エステル例えは
ミンロウ（Ｃｅｒａ　ａｌｂａ　）又はワックスアルコ
ールエステル又は混合エステル、例えばデハイムルス（
Ｒ）（Ｄｅｈｙｍｕｌｓ　）が使用される。

水／　油−エマルジョン中で、内部エマルジョン分は有
利に３０〜４９重量％になり、内部エマルジョンの粒径
は有利に１μ〜１００μである。

微細分散系に付加的にマイクロナイズされた作用物ＪＸ
（粒径有利に１〜２０μ）及び場合によっては、香料例
えばクレマテス）（Ｒ）（ｃｒｅｍａｓｅｓｔ）−系の
ものを添加し、それが一様に分配されるまで攪拌する。

一般式Ｉの本発明による化合物は、ステロイド骨格の１
７α−位に１個のヒドロキシ−、アシロキシ−又はアル
コキシメトキシ基（ＯＲ）　を有する。

アシロキシとは、ステロイド化学で通例エステル化のた
めに使用される酸に由来するような酸残基と解すべきで
ある。有利な酸は炭素原子数１〜７を有するカルボン酸
、例えはモノカルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、
酪酸、カプロン酸、エナント酸及び安息香酸及びジカル
ボン醒例えばコハク酸及びアジピン酸である。

アルコキシメトキシ中のアルコキシとは、有利にメトキ
シ、エトキシ及びプロポキシと解すべきである。

一般式Ｉの本発明による化合物の製造は一般弐Ｈ： Ｈ３ 〔式中Ｒ′はアシル−又はアルコキシメチル基を懺わす
〕の１α−クロルメチル−６−メチレン−プレグネンを
塩基で処理して、ＨＣＩを離脱させることにより１．２
−メチレン環を形成させ、所望により引続き６−メチレ
ン化合物を接触的水素転移反応及び酸処理によりその６
α−メチル化合物に変じるか又は酸処理を伴なう接触的
水素転移反応の条件下でのＨＣｌ−離脱による１、２−
メチレン化合物への変換及び水素化による６α−メチル
化合物への変換を１工程で笑施し、場合により引続き１
７α−アシロキシ基を加水分解することよりなる。

下 ＨＣＩ＝離脱Ｚにおける１α−クロルメチル基の閉環に
よる１α１２α−メチレン基にすることは強酸を用いて
行なう。

塩基としては、無機塩基例えば水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウムも有機塩基例えはコリジン、ルチジン、ピ
リジン等もこれに該当する。

無機塩基の使用の際には、塩化水素離脱をアルコール溶
液中で行なうのが有利である。反応温度としては、当該
溶剤もしくは有機塩基の沸点が特に好適である。しかし
ながら、１．２−メチレンを得る所望の閉環は、有機溶
剤中に溶けた１−クロルメチル化合物を酸化アルミニ、
ラムを通す単なる濾過により行なうこともでき、この際
、高い温度の使用は不必發になる。

６−メチレン化合物の水素化は、接触的水素転移反応に
より行なう〔コンタクト（Ｋｏｎｚａｋｚｅ）（Ｍｅｒ
ｃｈ　）　１　（８０）　３〜１０〕。酸後処理により
、６α−メチル基の形成は好適になる。

ＨＣｌ−離脱による１、２−メチレン化合物にすること
及び水素化して６−メチル化合物にすることは、１工程
で、接触的水素転移反応の条件下に実施することもでき
る。有利な１実施形によれば、一般式■の１α−クロル
メチル−６−メチレン−化合物に、シクロヘキサンを用
いて木炭上のパラジウムの存在で転移−水素離別を行な
う。

場合により引続く１７α−アシロキシ基の鹸化は、公知
方法で、アルカリを用いて実施する。

一般式Ｈの出発化合物の製造は次の反応式により説明さ
れる： 相応する１７α−ヒドロキシ化合物（１）からの１７α
−アシロキシ−及びメトキシメトキシ−１α、２α−メ
チレン−４，６−ブレグナジ＆）　１α、２α−メチレ
ン−１７α−プロピオニルオキシ−４，６−プレグナジ
ェン−３゜２０−ジオン ゾロぎオン酸１１４ｍｌ中の１７α−ヒドロキシ−１α
、２α−メチレン−４，６−プレグナジェン−６，２０
−ジオン（西ドイツ特許出願公告第１１８９９９１号）
　７．１　ｇの懸濁液に０℃で無水トリフルオル酢酸４
６ｍ１を滴加する。

室温で４時間東に撹拌し、氷水−食塩−沈殿により通常
通り後処理する。粗生成物なヘキサン−アセトン−勾配
溶液（アセトン０〜２ｏ％）を用いてシリカダル６００
ｇのクロマトグラフィにかけると、１α、２α−メチレ
ン−１７α−プロピオニルオキシ−４，６−プレグナジ
ェン−３，２０−ジオン５．８９が単離される。

類似の条件下で、次のものが製造される＝ｂ）１７α−
ブチリルオキシ−１α、２α−メチレン−４，６−プレ
グナジェン−６，２０Ｃ）　１α、２α−メチレン−１
７α−バレリルオキシ−４，６−ブレグナシエンー３．
２０ｄ）１７α−ヘキサノイルオキシ−１α、２α−メ
チレン−４，６−７’レグナシエン−３゜２０−ジオン １７α−ヒドロキシ−１α、２α−メチレン−４，６−
プレグナジェン−６，２０−ジオン１０．０１！を無水
カプロン酸２０〇−中、ｐ−）ルオールスルホン酸５．
０ｇと共に窒素気下に室温で２４時間攪拌する。過剰の
無水カプロン酸をピリジン５０−の存在で、水蒸気を用
いて溜去する。残分を塩化メチレンで抽出し、抽出物を
＃Ｌ酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で一ヘキサ
ノイルオキシー１α、２α−メチレン−４，６−プレグ
ナジェン−６，２０−ジオン１１．３．！ｉ’が得られ
る。〔α〕も５＝＋８５゜ｅ）１７α−メトキシメトキ
シ−１α、２α−メチレン−４，６−プレグナジェン−
６゜２０−ジオン 無水塩化メチレン２８１ｒＬｌ及びホルムアルデヒドジ
メチルアセタール１８ｒｎ／、中の１７α−ヒドロキシ
−１α、２α−メチレン−４，６−７’レグナシエン−
６，２０−ジオン４．ＯｙＯ俗液浴液ＩＪ　力？”ｈＷ
２０　６．０１！及ヒ五Ｗ化燐３．０　＆からＱ混合物
を加える。室温で４５分間後撹拌し、吸引し、残分な塩
化メチレンで奴回浴離させる。粗生成物をシリカビルア
５０ｇでヘキサン−アセトン勾配浴液を用いて柑製する
。

牧童：１７α−メトキ７メトキシ−１α、２α−メチレ
ン−４，６−ブレブナジエン−３゜２０−ジオン６．１
ｇ。

相応する４、６−プレグナジェン（２）から１７α−ア
シロキク−及びメトキシ−メトキシ−１α、２α−メチ
レン−４−プレグネン−＆）１７α−アセトキシ−１α
、２α−メチレジメチルホルムアミド１．２５　Ｊ中の
１７α−アセトキシー１α、２α−メチレン−４，６−
プレグナジェン−６，２０−ジオン６０．０　、！Ｖの
浴液［Ｒ，ウイヒエルト（ｗｉｅｃｈｅｒｔ　）　等に
よるヘミンシエ・ベリヒン（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　）　
９３巻１７１０頁（１９６０年）〕に１０％ｐｄ／Ｃａ
ＣＯ３６，６Ｉを加え、引続き水素化する。５．１１の
水素吸収の後に、触媒を濾去し、反応溶液を氷水中に攪
拌導入する。沈殿を吸引除去し、通常通り後処理し、粗
生成物をシリカデル１．５ＫＰでペンタン−アセトン−
勾配溶液（アセトンＤ〜３０チ）を用いて精製する。

収量＝１７α−アセトキシ−１α、２α−メチレン−４
−プレグネン−６，２０−ジオン５４．３１！。

融点：　２６　Ｂ〜２７０’（Ｅｏ［ｃｔ）、　＝　＋
２１５６ｂ）１α、２α−メチレン−１７α−プロピオ
ニルオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジシクロヘキ
セン２−及びエタノール５鮮からの混合物を１０％ｐｄ
／活性炭５０１Ｒ９と共に１時間８０℃浴温で攪拌する
。１α、２α−メチレン−１７α−プロビオニルオキシ
−４，６−ｆレグナシエン−６，２０−ジオン５００■
の添加の後に、更に８０℃で１．５時間攪拌する。引続
き、触媒を濾去し、濾液な真壁中で濃縮乾個させる。粗
生成物をシリカデル５０ｇでヘキサン−アセトン−勾配
溶液を用いてクロマトグラフィにかける。１α、２α−
メチレン−１７α−プロピオニルオキシ−４−プレグネ
ン−６゜２０−ジオン３８０■を単離する。

Ｃ）１７α−ブチリルオキシ−１α、２α−メチトラヒ
ドロフラン２２５威及びメタノール７５厩からの混合物
中の１７α−ブチリルオキシ−１α、２α−メチレン−
４，６−７’レグナシエン−６，２０−ジオン６．０ｇ
の浴液にトリストリフェニルホスフィン−ロジウム−１
１’ロリド２．７Ｉを用いて６．５時間水素添刀口する
（　ＤＣ−及び膠−制御）。真壁中で濃綿乾個させ粗生
成物をシリカデル３００９で、ヘキサン−アセトン−勾
配溶液を用いてＴｆｆＩ製する。

収量：１７α−ブチリルオキシ−１α、２α−メチレン
−４−プレグネン−６，２０−ジオン２．１９゜ 水素化条件ａ）〜Ｃ）下で、２Ｃ）〜２ｅ）から製造す
る： ｄ）１α、２α−メチレン−１７α−バレリルオキシ−
４−プレグネン−６，２０−ジオンｅ）１７α−ヘキサ
ノイルオキシ−１α、２α−メチレン−４−プレグネン
−３，２０−ジｆ）１７α−メトキシメトキシ−１α、
２α−メチレン−４−プレグネン−６，２０−ジオン。

相応する６−ゾスメチレンー１α、２α−メチレンープ
レグネンから一般式…の１α−クロａ）１７α−アセト
キシ−１α−クロルメチル−６−メチレン−４−プレグ
ネン−３，２０クロロホルム２７０１／、ホルムアルデ
ヒドジメチルアセタール２７０祷及びオキシ塩化燐６５
−中の酢酸ナトリウム９．０９の懸濁液を１７α−アセ
トキシ−１α、２α−メチレン−４−プレグネン−６，
２０−ジオン９．０ｇと共に６５℃で５時間浴温で攪拌
する。反応溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、塩
化ナトリウムで稀釈する。有機相を分離し、通常通り後
処理する。粗生成物をシリカデル５０Ｃｌで、ヘキサン
−酢酸エステル−勾配溶液（酢酸エステルＯ〜６０％）
を用いて精製する。融点１９０〜１９２°Ｃの１７α−
アセトキシ−１α−クロルメチル−６−メチレン−４−
プレグネン−６゜２０−ジオン７．５ｇを単離する。

類似の反応条件下に、３ｂ）〜３ｆ）から次のものが得
られる： ｂ）　１−クロルメチル−６−メチレ／−１７α−プロ
ピオニルオキシ−４−プレグネ／−３゜２０−ジオン ｃ）１７α−ブチリルオキシ−１−クロルメチル−６−
メチレン−４−７′）レグネ／−６゜２０−ジオン ｄ）１−クロルメチル−６−メチレン−１７α−バレリ
ルオキシ−４−７’レグネ７−５゜８）１−１０ルメチ
ル−１７α−ヘキサノイルオキシ−６−メチレン−４−
プレグネン−６゜ｆ）１−クロルメチル−１７α−メト
キシメトキシ−６−メチレン−４−７’レクネン−６゜
２０−ジオン 実施例 例１ ａ）１７α−アセトキシ−１α、２α−メチレン−６−
メチレン−４−プレグネン−３ｒ−コリジン６６蛯中の
１７α−アセトキシ−１−１０ルーメチル−６−メチレ
ン−４−７’レグネン−６，２０−ジオン７．５ｇの溶
液を１８０℃の浴温で１時間攪拌し、引続き、氷水−食
塩一浴液上に加える。濾過し、残分な通常通り後処理す
る。粗生成物をシリカビルア００ｇで、ヘキサン−酢酸
エステル−勾配溶液で精製する。

収量：融点２０５〜２０６℃の１７α−アセトキシ−１
α、２α−メチレン−６−メチレン−４−プレグネン−
６，２０−ジオン４．３．９゜ 類似の反応条件下に一般式■の相応する化合物から、次
のものが得られる： ｂ）　１α、２α−メチレン−６−メチレン−１７α−
プロピオニルオキシ−４−７’レクネン−６，２０−ジ
オン Ｃ）１７α−ブチリルオキシ−１α、２α−メチレン−
６−メチレン−４−プレグネン−６゜２０−ジオン ｄ）　１α、２α−メチレン−６−メチレン−１７α−
バレリルオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン ｅ）１７α−ヘキサノイルオキシ−１α、２α−メチレ
ン−６−メチレン−４−７’レクネン−３，２０−ジオ
ン ｆ）１７α−メトキシメトキシ−１α、２α−メチレン
−６−メチレン−４−７’レクネン一例２ １７α−ヒドロキシ−１α、２α−メチレン−６−メチ
レン−４−プレグネン−６，２０１フα−アセトキシ−
１α、２α−メチレン−６−メチレン−４−７°レグネ
ン−３，２〇−ジオン５００１ｎ９なメタノール６０耐
及び５チ苛性ソーダ１６ｄ中でアルゴン気下に１６時間
攪拌する。氷水−食塩一浴液上に加え、通常通り後処理
する。粗生成物をシリカゾル５０ｇでヘキサン−アセト
ン勾配溶液を用いて精製する。

１７α−ヒト四キシー１α、２α−メチレン−６−メチ
レン−４−プレグネン−６，２０−ジオン３８０Ｉｎ９
な単離する。

例３ ａ）１７α−アセトキシ−６α−メチル−１α。

２α−メチレン−４−プレグネン−６，２０シクロヘキ
セン５１−及びエタノール４６ｒｎｌ中の１０％ｐｄ／
ｃ　５３３１ｎｇの懸濁液を浴温８０℃で１時間撹拌す
る。これに１７α−アセトキシ−１−クロルメチル−６
−メチレン−４−プレグネン−６，２０−ジオン７．５
ｇを刀０え、８０℃で１８時間後攪拌する。引続き触媒
を吸引除去し、温エタノールで洗浄し、濾液に叛塩散７
Ｎｔｚｒ：卵える。反応量の匈　まで濃縮し、氷水−食
塩溶液上に加える。慣用の後処理の後に粗生成物を７リ
力デル７００ｇで、ヘキサン−酢酸エステル−勾配溶液
を用いて和製する。

収量：融点１９８〜２００℃の１７α−アセトキシ−６
α−メチル−１α、２α−メチレン−４−プレグネン−
６，２０−ジオン４．６ｇ。

類似の反応条件下で相応する化合物■がら次のものが得
られる。

ｂ）　６α−メチル−１α、２α−メチレン−１７α−
プロピオニルオキシ−４−プレグネｃ）１７α−ブチリ
ルオキシ−６α−メチル−１α、２α−メチレン−４−
プレグネ／−６゜２０−ジオン ａ）　６α−メチル−１α、２α−メチレン−１７α−
バレリルオキ−’／−４−ｆレグネンー６．２０−ジオ
ン ｅ）１７α−ヘキサノイルオキシ−６α−メチル−１α
、２α−メチレン−４−プレグネンで）１７α−メトキ
シメトキシ−６α−メチル−１α、２α−メチレン−４
−−ｆレグネンーｇ）１７α−ヒドロキシ−６α−メチ
ル−１α。

２α−メチレン−４−プレグネン−６，２０−ジオン 例２の条件下に、１７α−アセトキシ−６α−メチル−
１α、２α−メチレン−４−プレグネン−６，２０−ジ
オン４５０７７ｇを１７α−ヒドロキシ−６α−メチル
−１α、２α−メチレン−４−プレグネン−３，２０−
ジオン６１０〜に変じ、後処理し、精製する。表題化合
物が得られる。

例４ ジナトリウムニブチー）１００００．９及びクロルキン
アルドール１００００Ｆを和製された脱鉱負水３Ｄ［１
ＯＤＤ　、９中に溶かし、カルボホール（Ｃａｒｂｏｐ
ｏｌ’　）　１００００　＆を刀０える。

この混合物を倣しい撹拌下に、ワセリン［（Ｖａｓｅｌ
ｉｎｅ　）　ＤＡＢ　８（Ｄｅｕｚｓｃｈｅ　Ａｒｚｎ
ｅｉｂｕｃｈ第８版１９７８年）Ｅ　８００００．！ｌ
／ステアリルアルコール４００００，９、ＭＹＲＪ（Ｒ
）及びプロパ油（ｐｕｒｏｂａ−Ｏｅｌ　）　５０００
０　＝　１１　ｍｋ中に導入１゛る。混合物を粒径２０
〜７０μのエマルジョンが生じるまで撹拌する。

和製された脱鉱買水２３００００．！９を激しい撹拌下
に、ワセリン（ＤＡＢ　８　）　２２００００，９、デ
ハイムルス（Ｄｅｈｙｍｕｌｓ（Ｒ））１００００　ｇ
及びミンロウ１００００ｇの融液中に導入する。混合物
を粒径２０〜７０μのエマルジョンが生じる筐で撹拌す
る： この水／油−エマルジョンな激しい撹拌下に１０即Ｈ１
７）真空中で、油／水−エマルション中に導入する。粒
径５０μの分散液が得られる壕で災に撹拌し、真空を除
く。

この軟膏基剤９８０００．！ｉ’中に撹拌下に１７σ−
アセトキシー６α−メチル−１α、２α−メチレン−４
−７’レグネン−３，２０−ジオン（マイクロナイズさ
れた；粒＠１〜２０μ）２００ＯＮを那え、作用物質が
軟膏基剤中に一様に分配されるまで攪拌する。

例５ 例’ｌｃ）で＃！遺して軟膏基剤９９０００．９に１７
α−アセトキシ−６α−メチル−１α。

２α−メチレン−４−プレグネン−３，２０−ジオン（
マイクロナイズされた；粒径王として１〜２０μ）１０
０ＯＦを加え、作用物質が軟膏基剤中に一様に分配され
る豆で撹拌する。

例６ １Ｎのアンプル当り １７α−アセトキシ−６α−メチル− １α、２α−メチレン−４−プレダネ ンー６．２０−ジオン　５０〜 を ヒマシ油　４０３．４ｍ９ 及び 安息香酸ベンジル　６１８．６〜 中に浴かし、滅菌しかつ充填する。

第１頁の続き ０発　明　者　ヴアルター・エルガー　トイ２ ■発明者　ルドルフ・ヴイーヒエ　ドイルト　セ ０発　明　者　へルムート・ホーツマ　トイイスター　
−セ ０発　明　者　ミヒヤエル・テベルト　ドイツ連邦共和
国ベルリン３３＠シヨルレーマー−アレーベー ソ連邦共和国ベルリン３９・ペツオヴアー・シュトラ−
７−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式ｌ： ＣＨ３ ０Ｈ２ＣＨ３ Ｒは水素原子、アシル基又はアルコキシメチル基を衆わ
   す〕の１α、２α−メチレン−６−メチレン−又は６α
   −メチル−プレグネン。 ２、１７α−アセトキシ−１α、２α−メチレン−６−
   メチレン−４−プレグネン−３゜２０−ジオン、１α、
   ２α−メチレン−６−メチレン−１７α−プロピオニル
   オキシ−４−プレグネンー６，２０−ジオン、１７α−
   プチリルオキシ−１α、２α−メチレン−６−メチレン
   −４−プレグネン−６，２０−ジオン、１α、２α−メ
   チレン−６−メチレン−１７α−バレリルオキシ−４−
   プレグネン−３，２０−ジオン、１７α−ヘキサノイル
   オキシ−１α、２α−メチレン−６−メチレン−４−プ
   レグネン−６，２０−ジオン又は１７α−メトキシメト
   キシ−１α、２α−メチレン−６−メチレン−４−プレ
   グネン−６，２０−ジオンである、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３．１７α−ヒドロキシ−１α、２α−メチレン−６−
   メチレン−４−プレグネン−６゜２０−ジオンである、
   特許請求の範囲第１狽記載の化合物。 ４、１７α−アセトキシ−６α−メチル−１α。 ２α−メチレン−４−プレグネン−６，２０−ジオン、
   ６α−メチル−１α、２α−メチレン−１７α−プロピ
   オニルオキシ−４−７’レグネン−６，２０−ジオン、
   １７α−ブチリルオキシ−６α−メチル−１α１２α−
   メチレン−４−プレグネン−３，２０−ジオン、６α−
   メチル−１α、２α−メチレン−１７α−バレリルオキ
   シ−４−７’レクネン−６゜２０−ジオン、１７α−ヘ
   キサノイルオキシ−６α−メチル−１α、２α−メチレ
   ン−４−プレグネン−６，２０−ジオン又は１７α−メ
   トキシメトキシ−６α−メチル−１α。 ２α−メチレン−４−プレグネン−６，２０−ジオンで
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、１７α−ヒドロキシ−６α−メチル−１α。 ２α−メチレン−４−プレグネン−６，２０−ジオンで
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、一般式Ｉ： 〒Ｈ３ Ｒは水素原子、アシル基又はアルコキシメチＨ３ ■ Ｈ２ 〔式中Ｒ′はアシル基又はアルコキシメチル基を衆わす
   〕の１α−クロルメチル−６−メチレン−プレグネンを
   塩基で処理して、ＨＣｌ−を離脱させることにより１，
   ２−メチレン環を形成させ、所望により、引続き６−メ
   チレン化合物を、接触的水素転移反応及び酸後処理によ
   りその６α−メチル化合物に変じるか又は酸後処理を伴
   なう接触的水素転移反応の条件下でのＨＣｌ−離脱によ
   る１、２−、メチレン化合物への変換及び水素化による
   ６α−メチル化合物への変換を１工程で実施し、場合に
   より引続き１７α−アシロキシ基を加水分レグネンの製
   法。 Ｚ　一般式■： Ｈ３ Ｒは水素原子、アシル基又はアルコキシメチル基を表わ
   す〕の１α、２α−メチレン−６−メチレン−又は６α
   −メチル−プレグネンを含有することを特徴とする、皮
   膚病治療用の局所作用抗アンドロゲン剤。