ES2201468T3

ES2201468T3 - Preparacion farmaceutica que comprende amoxicilina y clavulanato.

Info

Publication number: ES2201468T3
Application number: ES98912303T
Authority: ES
Inventors: Jacky Andre Gustave SmithKline Beecham MENTION; SmithKline Beecham SA. SANROMA BORDALLO Jose Luis; Kevin SmithKline Beecham Pharmaceuticals STORM
Original assignee: SmithKline Beecham SA; Laboratoire GlaxoSmithKline SAS; SmithKline Beecham Corp
Current assignee: Haleon Alcala SA; Laboratoire GlaxoSmithKline SAS; SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-10
Publication date: 2004-03-16
Anticipated expiration: 2018-02-10
Also published as: NZ337043A; IL131201A0; CN1251990A; EP1142574A1; SK110299A3; DE69815833D1; EA002595B1; PL334976A1; EA199900647A1; OA11087A; DZ2420A1; EP0975342B1; HK1043041A1; IL131201A; ID23673A; BR9807383A; BG103664A; EP0975342A1; TR199901961T2; AP9901623A0

Abstract

La invención se refiere a nuevas formulaciones de co- amoxiclav, que son de peso reducido comparado con las formulaciones existentes, así como formulaciones que contienen amoxicilina y clavulanato potásico en la relación de 8:1 y formulaciones preparadas a partir de granulados de amoxicilina y granulados de amoxicilina y clavulanato.

Description

Preparación farmacéutica que comprende amoxicilina y clavulanato.

La presente invención se refiere a nuevas formulaciones que comprenden amoxicilina y clavulanato (co-amoxiclav), a los procedimientos para su preparación y a su uso en la terapia.

SmithKline Beecham comercializa el producto co-amoxiclav como Augmentin para el tratamiento de las infecciones bacterianas. Comprende una combinación del agente antibacteriano \beta-lactámico amoxicilina (presente como el trihidrato) y el inhibidor de la \beta-lactamasa ácido clavulánico (presente como la sal de potasio). Se proporcionan diversas formulaciones, por ejemplo comprimidos, cápsulas, polvos (para reconstitución en jarabes acuosos) y sobres que contienen gránulos de flujo libre, que contienen distintas proporciones de amoxicilina y ácido clavulánico. Así pues, se encuentran disponibles comprimidos y polvos (para reconstitución en jarabes acuosos) que comprenden amoxicilina y ácido clavulánico en las proporciones 2:1, 4:1 y 7:1, mientras que se encuentran disponibles sobres con las mismas proporciones, así como 8:1 (Augmentin, SmithKline Beecham, Francia, 'poudre pour suspension buvable a 100 mg/mL nourisson', que comprende 100 mg de amoxicilina y 12,5 mg de clavulanato). Esto lleva a una complejidad del procedimiento de fabricación dado que cada procedimiento de fabricación con una proporción distinta se prepara de forma separada, mezclando entre sí las distintas cantidades de amoxicilina y clavulanato en una etapa temprana del procedimiento.

Además, el clavulanato se ha mezclado con un diluyente, convencionalmente en una proporción 1:1, para un almacenamiento y transporte más seguro. Este ha sido gel de sílice (por ejemplo el producto Syloid AL-1) para formulaciones en forma distinta a comprimidos (por ejemplo el producto Avicel) para formulaciones en comprimido, añadiendo una complejidad adicional al procedimiento de fabricación.

Por tanto aún existe la necesidad de idear procedimientos de fabricación más eficaces, para reducir la complejidad y mejorar la economía del procedimiento. Ahora se ha descubierto que esto se puede conseguir mediante el uso de un granulado intermedio común que comprende una proporción fija de amoxicilina y clavulanato, consiguiéndose por tanto las distintas proporciones de la formulación final añadiendo cantidades apropiadas de amoxicilina en la última etapa del procedimiento. En las patentes GB 2005538-A (Grupo Beecham), WO 95/28927 (SmithKline Beecham) y WO 95/25516 (SmithKline Beecham) se describen formulaciones con granulados que comprenden amoxicilina y clavulanato. No obstante, no se sugiere la combinación de granulados de amoxicilina y clavulanato con granulados de amoxicilina.

A medida que aumenta la cantidad absoluta de la sustancia activa, el tamaño del comprimido también aumenta, haciendo que los comprimidos resulten menos atractivos a la hora de tragarlos. Los comprimidos comprenden además excipientes tales como desintegrantes, diluyentes, lubricantes que resultan necesarios para permitir la fabricación del comprimido y para potenciar el comportamiento farmacocinético de los comprimidos una vez tomados. Tales excipientes aumentan además el peso bruto de un comprimido. Adicionalmente, la práctica convencional de formulación en comprimido que comprenden clavulanato potásico a partir de una mezcla de clavulanato potásico y un diluyente, citada anteriormente, se añade además al peso y al tamaño de un comprimido. Así pues, los comprimidos (recubiertos) disponibles actualmente que comprenden 500/125 y 875/125 mg de amoxicilina más clavulanato (expresado como el peso de los ácidos libres correspondientes) tienen unos pesos de 1.050 y 1.482 mg, respectivamente, de los cuales las sustancias activas representan aproximadamente 70% y 81% por ciento, respectivamente, en peso. Las formulaciones prototipo descritas en solicitudes de patente anteriores sugieren comprimidos 500/125 mg con un peso de 872 mg (no recubiertos) (Ejemplo 1, documento GB 2005538-A), 950 mg (no recubiertos), 1.050 mg (recubiertos) (Ejemplo 14 y 15, documento WO 92/19227) y comprimidos 875/125 mg con un peso de 1.350 mg (no recubiertos) y 1.450 mg (recubiertos) (Ejemplo 14 y 15, documento WO 92/19227). Por consiguiente existe la necesidad de proporcionar formulaciones en comprimido con un menor tamaño para una cantidad dada de sustancia activa.

Un nuevo régimen de dosificación de co-amoxiclav de 1.000/125 mg dos veces al día (bd) ha generado la necesidad de una(s) formulación(es) en comprimido apropiada(s). Hasta el momento no se ha proporcionado esta dosis unitaria como formulación en comprimido ya que se consideró que un mero aumento del tamaño del comprimido existente de 875/125 mg proporcionaba un comprimido que sería inaceptablemente grande para que el paciente lo pudiera tragar.

Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un granulado que comprende trihidrato de amoxicilina y clavulanato potásico en una proporción de 1:1, 2:1, ó 4:1, en el que esta proporción se refiere al peso del compuesto padre amoxicilina o ácido clavulánico, y un diluyente intragranular presente en una cantidad de entre 5 y 25% en peso del clavulanato potásico.

Los diluyentes intragranulares adecuados son gel de sílice (que también puede actuar como desecante intragranular), por ejemplo el producto Syloid AL-1, o celulosa microcristalina (que también puede actuar como una ayuda a la compresión), por ejemplo el producto Avicel. Preferiblemente, el diluyente intragranular, si está presente, es gel de sílice teniendo en cuenta su mayor poder desecante. De forma convencional, se incluye un diluyente en una proporción en peso de aproximadamente 1:1 con respecto al peso del clavulanato potásico, preparándose el granulado a partir de una mezcla 1:1 de clavulanato potásico y gel de sílice o celulosa microcristalina. No obstante, también se ha encontrado posible reducir la cantidad relativa del diluyente intragranular, en particular gel de sílice, a un nivel mucho menor, e incluso evitar el uso del mismo. Por consiguiente, en un aspecto adicional la invención proporciona un granulado que comprende amoxicilina y clavulanato según se definió anteriormente y un desintegrante intragranular presente en una cantidad de entre 5% y 15%, típicamente aproximadamente 10% en peso del clavulanato potásico. Preferiblemente, el diluyente desecante se incluye en una proporción de aproximadamente 0,5-5% en peso de la amoxicilina más el clavulanato, más preferiblemente entre 1 y 3%. Tales granulados permiten la preparación de formulaciones finales, en particular comprimidos, con un peso y tamaño globales reducidos.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende amoxicilina y clavulanato en una proporción de n:1 en la que n es un número entre 1 y 16 que comprende:

un primer conjunto de granulados que comprende amoxicilina y clavulanato en una proporción de 1:1, 2:1 ó 4:1, y

un segundo conjunto de granulados que comprende amoxicilina y nada de clavulanato;

en una proporción entre el primer y el segundo conjunto de granulados para dar lugar a una proporción global entre amoxicilina y clavulanato de n:1.

Preferiblemente, n es 2, 4, 6, 7, 8, ó 14.

Preferiblemente, el primer conjunto de granulados comprende amoxicilina y clavulanato en una proporción de 2:1.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un intervalo de formulaciones farmacéuticas que comprenden distintas proporciones de amoxicilina y clavulanato entre 2:1 y 14:1, por ejemplo seleccionadas entre 2:1, 4:1, 6:1, 7:1, 8:1 y 14:1, que se preparan a partir de un primer conjunto de granulados que posee una proporción fija de amoxicilina y clavulanato, por ejemplo 1:1 ó 2:1, preferiblemente 2:1, y un segundo conjunto de granulados que comprende amoxicilina, combinando distintas proporciones relativas de los dos conjuntos de granulados.

Así pues, por ejemplo, se puede preparar un intervalo que comprende formulaciones con unas proporciones de 4:1, 7:1 y 8:1 combinando los gránulos que comprenden amoxicilina y clavulanato en la proporción 2:1 con distintas cantidades relativas de granulados que comprenden amoxicilina, por ejemplo en las proporciones 3:2, 3:5 y 3:6 respectivamente.

Los términos "amoxicilina" y "clavulanato" usados en la presente memoria y a no ser que se indique de otro modo, incluyen tanto los ácidos libres padres como los derivados tales como las sales de los mismos.

Los pesos y proporciones se expresan en término del peso del compuesto padre amoxicilina o ácido clavulánico, usándose la terminología a lo largo de esta descripción a no ser que se indique de otro modo.

Los derivados adecuados de amoxicilina son trihidrato de amoxicilina, amoxicilina anhidra, y sales de metales alcalinos de amoxicilina tales como amoxicilina de sodio. Preferiblemente, la humedad relativa de equilibrio (HRE) del trihidrato de amoxicilina usado como materia prima para la producción de gránulos se controla con cuidado mediante un secado apropiado de tal forma que no comprometa los demás aspectos de la formulación. Preferiblemente, la HRE es menor de 50%, más preferiblemente menor de 30%, lo más preferiblemente entre 10 y 20%.

Los derivados adecuados del ácido clavulánico son sales de metales alcalinos del ácido clavulánico tales como clavulanato potásico.

Preferiblemente, las formulaciones de esta invención comprenden trihidrato de amoxicilina y clavulanato potásico, habiendo recibido esta combinación la aprobación regulatoria, y resultando particularmente ventajosa.

Los granulados adecuados para su uso en las formulaciones de la presente invención se han descrito previamente en las patentes WO 92/19277 (SmithKline Beecham) y GB 2005538-A (Grupo Beecham). Los granulados adecuados pueden comprender además de amoxicilina y, si está presente, clavulanato, excipientes usados de forma convencional en tales granulados, por ejemplo un desintegrante intragranular, un lubricante intragranular y un diluyente intragranular.

Los desintegrantes intragranulares adecuados incluyen almidones, tales como almidón de maíz y almidón de arroz, crospovidona (N-vinil-2-pirrolidinona entrecruzada; CLPVP), glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio y formaldehído-caseína o combinaciones de los mismos. Los desintegrantes intragranulares preferidos incluyen el glicolato sodio de almidón y la CLPVP, en particular la CLPVP, por ejemplo el producto comercializado con los nombres comerciales Polyplasdone XL y Polyplasdone XL-10. Preferiblemente, el desintegrante intragranular está presente en una cantidad de entre 0,1 y 10%, preferiblemente entre 1,0 y 8,0%, más preferiblemente entre 1,25 y 3,5% en peso del granulado.

Los lubricantes intragranulares adecuados son los convencionales en la técnica, tales como ácidos grasos de cadena larga, tales como ácido esteárico, o sales del mismo, en particular sales de metales del grupo II, tales como magnesio o calcio. Un lubricante preferido es el estearato de magnesio. Preferiblemente, se usa un lubricante en una proporción baja, por ejemplo entre 0 y 1%, preferiblemente entre 0 y 0,5%, más preferiblemente entre 0 y 0,35%. Preferiblemente, si el granulado se forma a partir de ingredientes que se han compactado usando un compactador de rodillo, es posible no usar nada de lubricante.

Típicamente, la proporción de amoxicilina y de clavulanato potásico, si está presente, en un granulado se encuentra comprendida entre 90 y 99,9% en peso, preferiblemente entre 92 y 99% en peso, por ejemplo entre 95 y 99% en peso, tal como entre 96,5 y 98,75% en peso del granulado. Cuando el granulado contiene un diluyente, este puede comprender hasta 30% en peso del granulado, preferiblemente hasta 25% en peso, más preferiblemente hasta 10% en peso, preferiblemente hasta 5% en peso. Cuando el granulado contiene un diluyente, el granulado contendrá una proporción correspondientemente inferior de amoxicilina o de amoxicilina más clavulanato, por ejemplo entre 70 y 99,9% en peso del granulado, preferiblemente desde 85%, más preferiblemente desde 90%, típicamente entre 93 y 97% en peso.

Los granulados de amoxicilina preferidos comprenden entre 95 y 99% en peso, preferiblemente entre 96 y 98% en peso, más preferiblemente entre 96,5 y 97,5% en peso de trihidrato de amoxicilina y entre 1 y 5% en peso, preferiblemente entre 2 y 4% en peso, más preferiblemente entre 2,5 y 3,5% en peso de glicolato de almidón o CLPVP. Los granulados más preferibles consisten fundamentalmente en aproximadamente 97% en peso de trihidrato de amoxicilina y 3% en peso de CLPVP.

Los granulados de amoxicilina y de clavulanato potásico preferidos comprenden una proporción 2:1 de amoxicilina a clavulanato; gel de sílice presente en una cantidad de entre 5 y 15% en peso de clavulanato potásico, típicamente aproximadamente 10% en peso; y CLPVP presente en una cantidad de entre 0,5 y 5% en peso de trihidrato de amoxicilina, preferiblemente entre 1 y 4% en peso, típicamente aproximadamente 3%.

Preferiblemente, las partículas de amoxicilina y de clavulanato, si está presente, en los granulados se encuentran comprendidos en el intervalo de tamaños entre 1 \mum y 300 \mum, especialmente entre 10 \mum y 200 \mum. Una distribución de tamaños típicamente adecuada de las partículas de amoxicilina/ácido clavulánico es: >200 \mu, 5% o menos; 200-100 \mu, 5-15%; 100-50 \mu, 7,5-15%; <50 \mu, 70% o más.

Los granulados según la presente invención se pueden presentar en una variedad de formulaciones finalizadas, que incluyen, por ejemplo, comprimidos, por ejemplo comprimidos tragables, comprimidos dispersables y comprimidos masticables, opcionalmente efervescentes; en cápsulas; jarabes acuosos y sobres. Estos se pueden preparar combinando los gránulos con excipientes adicionales extragranulares, excipientes usados de forma convencional en tales formulaciones y procesándolos además para conseguir formulaciones finalizadas.

Los comprimidos de la presente invención pueden incluir un desintegrante extragranular, por ejemplo almidón de maíz y almidón de arroz, CLPVP, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina o microfina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (es decir, celulosa parcialmente sustituida con grupos 2-hidroxipropilo, por ejemplo menos de 25% de sustitución, preferiblemente 7-16% de sustitución), carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada, resinas de intercambio iónico hinchables, formaldehído-caseína, o alginatos. Un desintegrante extragranular preferido es la hidroxipropilcelulosa sustituida, por ejemplo el producto L-HPC LH-1 1 (de Shinetsu). Este también presenta propiedades de ligación útiles, que permiten la preparación de comprimidos con una buena dureza para una proporción relativamente menor de ingredientes. Otros desintegrantes extragranulares útiles incluyen CLPVP y glicolato sódico de almidón.

Las proporciones del desintegrante extragranular al peso total del comprimido pueden variar entre amplios límites, por ejemplo 0,1-25% en peso. Por ejemplo, la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, la CLPVP o el glicolato sódico de almidón se pueden usar preferiblemente en una proporción de 0,1-15,0% en peso, preferiblemente 1,0-10,0% en peso, preferiblemente 3,0-8,0% en peso del peso total del comprimido. Si se usa celulosa o una combinación que contenga celulosa, por ejemplo según se describió anteriormente que contenga aproximadamente 80-90% en peso de celulosa, el desintegrante extragranular puede comprender 1-20% en peso. Los comprimidos dispersables tenderán a comprender una proporción relativamente superior de desintegrante extragranular, para ayudar al procedimiento de disolución.

Los comprimidos de la presente invención también pueden incluir un lubricante extragranular, por ejemplo un ácido graso de cadena larga, tal como ácido esteárico, o sales del mismo, en particular una sal de metales del grupo II del mismo, tales como una sal de magnesio o calcio, preferiblemente estearato de magnesio. Preferiblemente, el lubricante extragranular se usa en una cantidad de entre 0,1 y 2%, más preferiblemente entre 0,2 y 0,5, de forma típica, entre 0,3 y 0,4% en peso del comprimido.

Las formulaciones de la presente invención también pueden incluir un desecante extragranular tal como gel de sílice. Este puede estar presente en una cantidad de hasta 5% en peso de la formulación, preferiblemente hasta 2% de una formulación en comprimido. El control cuidadoso de la Humedad Relativa de Equilibrio del trihidrato de amoxicilina usado para los granulados permite el uso de una proporción relativamente menor de un desecante extragranular.

Los comprimidos también pueden incluir otros excipientes convencionales, presentes típicamente hasta aproximadamente 10% del peso total del comprimido, por ejemplo agentes aromatizantes, por ejemplo aromatizantes tales como aromatizantes de mentol, menta, vainilla o fruta, agentes aromatizantes que están presentes típicamente hasta aproximadamente 0,5-5% en peso del total del comprimido y edulcorantes, por ejemplo, aspartame, presente hasta aproximadamente 15 mg por dosis unitaria. Los excipientes también pueden incluir agentes colorantes, conservantes, ayudas a la suspensión y agentes de carga tales como dióxido de silicio, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, lactosa, sorbitol, carbonato de calcio o carbonato de magnesio. Tales excipientes se mezclan preferiblemente con el desintegrante extragranular y con el lubricante (si están presentes). Los materiales presentes en los comprimidos deben tener un contenido de humedad libre bajo y preferiblemente estar secados previamente.

Los comprimidos de la presente invención también pueden contener un par efervescente de tipo conocido, por ejemplo un ácido sólido y un carbonato o bicarbonato de metal alcalino que genere dióxido de carbono en contacto con el agua para ayudar a la desintegración del comprimido, por ejemplo citrato monosódico (56,04% p/p) y bicarbonato de sodio (43,96% p/p). Preferiblemente, el par se proporciona como gránulos preparados a partir de citrato monosódico en forma de polvo anhidro y bicarbonato de sodio en forma de polvo y compactados juntos mediante compactación por rodillo, según el procedimiento descrito en la patente WO 97/02014 (SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques).

Los comprimidos pueden recibir un recubrimiento pelicular de un modo convencional, por ejemplo, con propósitos cosméticos, de apetitosidad o de producción. Los recubrimientos adecuados incluyen copolímeros de acrilato y/o metacrilato de hidroxipropilcelulosa tales como los productos disponibles con la marca comercial Eudragit, resinas, etc. De forma alternativa, el recubrimiento puede ser un recubrimiento entérico, por ejemplo, que sea insoluble en el jugo gástrico ácido pero soluble en el jugo digestivo alcalino. Un recubrimiento de este tipo permite que el comprimido pase a través del estómago hasta el duodeno, desde donde se absorbe. Los recubrimientos entéricos adecuados incluyen ftalato de acetato de celulosa.

Preferiblemente, se aplica un recubrimiento pelicular mediante técnicas de recubrimiento pelicular, evitando con ello la necesidad de disolventes orgánicos. Los polímeros adecuados para uso en tales técnicas incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa (por ejemplo etilcelulosa en una composición de látex tal como la suministrada por la FMC Corporation como "Aqua Coat" (marca comercial)), metilhidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona ("PVP", por ejemplo como la suministrada con el nombre Povidone (marca comercial), carboximetilcelulosa de sodio y polímeros de acrilato (por ejemplo los conocidos ésteres del ácido metacrílico suministrados con el nombre comercial "Eudragit" (marca comercial)).

Un polímero preferido es la hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), preferiblemente en combinación con un polietilenglicol ("PEG"). Los PEGs de bajo peso molecular (series entre 200 y 600) son líquidos a temperatura ambiente y tienen uso como plastificantes. Los PEGs con pesos moleculares altos (entre 900 y 8000) son sólidos en forma de cera a temperatura ambiente y se usan en combinación con PEGs de bajo peso molecular y con otros polímeros tales como HPMC para modificar las propiedades de la película y para contribuir al brillo del comprimido.

Un polímero preferido que se puede aplicar mediante técnicas de recubrimiento pelicular acuoso es una o más hidroxipropilmetilcelulosas combinadas con uno o más PEGs. Los polímeros HPMC presentan las ventajas de solubilidad en los fluidos fisiológicos así como en el agua, la ausencia de interferencia con la desintegración de los comprimidos, la disolución o disponibilidad del medicamento, la formación de una película flexible, la ausencia de sabor u olor desagradable, la estabilidad al calor, luz, aire, humedad, la compatibilidad con los estabilizantes, opacificantes de colorantes, y brillo. La hidroxipropilmetilcelulosa funciona como un formador de película, y el polietilenglicol funciona como plastificante. La proporción hidroxipropilmetilcelulosa:polietilenglicol en el recubrimiento pelicular se encuentra preferiblemente entre 7,5:1 y 5,5:1, por ejemplo aproximadamente 6,5:1 \pm 10%.

Preferiblemente la hidroxipropilmetilcelulosa se aplica en forma de una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosas de 6 cps y de 15 cps, en una proporción de aproximadamente entre 2:1 y 4:1, por ejemplo aproximadamente 3:1 \pm 10%. Preferiblemente el polietilenglicol se aplica en forma de una mezcla de polietilenglicol 4000 y 6000, en una proporción de aproximadamente entre 1:2 y 2:1, por ejemplo aproximadamente 1:1. El recubrimiento pelicular también puede incluir preferiblemente un opacificante, por ejemplo dióxido de titanio (blanco). Preferiblemente el opacificante puede estar presente en una proporción de aproximadamente 1:1 \pm 10% con la hidroxipropilmetilcelulosa del recubrimiento pelicular.

Los materiales del recubrimiento pelicular se aplican preferiblemente mediante un procedimiento de recubrimiento pelicular acuoso, ya que la aplicación de este modo forma una película de una naturaleza que también parece contribuir a la mejora de la estabilidad de la biodisponibilidad. Una carga de sólidos adecuada para el recubrimiento pelicular acuoso se encuentra entre aproximadamente 10-30% p/v, típicamente 10-20%, por ejemplo, 15% \pm 2%.

Preferiblemente, el recubrimiento pelicular se aplica de tal forma que se deposite un peso de materiales peliculares secos correspondiente a entre 0,5 y 5%, preferiblemente entre 1 y 4%, más preferiblemente entre 1,5 y 3,5% del peso total del comprimido recubierto.

Preferiblemente, la proporción de amoxicilina y clavulanato en los comprimidos de la presente invención es de 60-98% en peso del comprimido total (calculado como el peso de la forma particular usada, por ejemplo el peso del trihidrato de amoxicilina o del clavulanato potásico).

Preferiblemente, los comprimidos según la presente invención se proporcionan en formas de dosificación unitaria convenientes, comprendiendo por ejemplo un contenido nominal de 125/62,5, 250/62,5, 250/125, 500/62,5, 500/125, 875/125 y 1.000/125 mg de amoxicilina/clavulanato. Los comprimidos se pueden dispersar en agua antes de su ingestión, o alternativamente se pueden masticar o tragar enteros.

El experto en la materia apreciará fácilmente que, en los comprimidos de esta invención, los granulados se pueden encontrar en un estado triturado resultante de la compactación del comprimido, y en consecuencia pueden no presentar límites discretos, o pueden subdividirse o romperse en granulados más pequeños. La invención pretende incluir los comprimidos que tengan una estructura tal que contenga los granulados triturados. Preferiblemente, el tamaño de los granulados se encuentra comprendido en el intervalo de 100 \mum a 2 mm, preferiblemente aproximadamente 1 mm \pm 0,25 mm de dimensión máxima.

Preferiblemente, los comprimidos se envasan en un recipiente que inhiba la entrada de humedad atmosférica, por ejemplo blísteres o botellas de cierre hermético, etc. según resulta convencional en la técnica.

Preferiblemente las botellas también incluyen un material desecante para preservar el clavulanato.

Al reducir la cantidad relativa de excipientes usados, en particular un diluyente intragranular, así como disminuyendo las cantidades de excipientes extragranulares usados en una formulación en comprimido, se pueden preparar comprimidos de peso reducido. Esto se facilita mediante el control cuidadoso del contenido de humedad de los diversos excipientes, así como del trihidrato de amoxicilina, para asegurar que no se requiere una mayor capacidad desecante. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación en comprimido que comprende un primer conjunto de granulados que comprenden amoxicilina y clavulanato con un segundo conjunto de granulados que comprende amoxicilina y nada de clavulanato según se definió anteriormente en la que el peso combinado de todos los excipientes es menor de 20%, preferiblemente menor de 18%, más preferiblemente menor de 15%, típicamente entre 10 y 12% del peso del núcleo no recubierto del comprimido. Esto proporciona comprimidos que le resultan más fáciles de tragar al paciente. Además, tales comprimidos de peso reducido tienen un menor coste de producción ya que se usan menos materias primas, se ha de transportar menos material en la planta de fabricación y la capacidad de los equipos se aumenta de forma eficaz, dado que se procesa menos material por comprimido.

Los comprimidos de peso reducido preferidos comprenden: granulados de amoxicilina que comprenden fundamentalmente trihidrato de amoxicilina presente en una cantidad aproximada de 97% en peso y CLPVP presente en una cantidad aproximada de 3% en peso; granulados de amoxicilina y de clavulanato potásico que comprenden una proporción 2:1 de amoxicilina al clavulanato; gel de sílice presente en una cantidad aproximada de 10% en peso del clavulanato potásico y aproximadamente 3% en peso de CLPVP; y excipientes extragranulares que incluyen: gel de sílice (preferiblemente entre 0,5 y 2,0%, más preferiblemente entre aproximadamente 1,0 y 1,2%); hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (preferiblemente entre 3 y 8%, más preferiblemente entre 5 y 6%); sílice coloidal (preferiblemente entre 0,1 y 0,5%, más preferiblemente entre 0,1 y 0,3%); y estearato de magnesio (preferiblemente entre 0,2 y 0,5%, más preferiblemente entre 0,3 y 0,4%); o CLPCP (preferiblemente entre 3 y 10%, más preferiblemente entre 5 y 8%); y estearato de magnesio (preferiblemente entre 0,2 y 0,5%, más preferiblemente entre 0,3 y 0,4%).

Los comprimidos preferidos de 500/62,5 mg tendrán unos pesos del núcleo del comprimido comprendidos entre 700 y 800 mg, más preferiblemente entre 720 y 780 mg. Los comprimidos preferidos de 500/125 mg tendrán unos pesos del núcleo del comprimido de entre 800 y 950 mg, más preferiblemente entre 800 y 900 mg, lo más preferiblemente entre 800 y 850 mg. Los comprimidos preferidos de 875/125 mg tendrán unos pesos del núcleo del comprimido de entre 1.250 y 1.375 mg, más preferiblemente entre 1.250 y 1.325 mg. Los comprimidos preferidos de 1.000/125 mg tendrán unos pesos del núcleo del comprimido de entre 1.400 y 1.550 mg, más preferiblemente entre 1.425 y 1.475 mg.

Los comprimidos especialmente preferidos de 500/125 mg tendrán un peso total (núcleo más recubrimiento) menor de 900 mg, lo más preferiblemente menor de 850 mg. Los comprimidos especialmente preferidos de 500/62,5 mg tendrán un peso total (núcleo más recubrimiento) menor de 850 mg, lo más preferiblemente menor de 800 mg. Los comprimidos especialmente preferidos de 875/125 mg tendrán un peso total (núcleo más recubrimiento) menor de 1.400 mg, lo más preferiblemente menor de 1.350 mg. Los comprimidos especialmente preferidos de 1.000/125 mg tendrán un peso total (núcleo más recubrimiento) menor de 1.550 mg, preferiblemente menor de 1.500 mg.

El experto en la materia apreciará fácilmente que los comprimidos mencionados anteriormente también se pueden producir mediante un enfoque más convencional, usando un único conjunto de gránulos que comprenda la amoxicilina y el clavulanato en la proporción final de, por ejemplo, 4:1, 7:1 ó 8:1, más que los dos conjuntos de gránulos descritos anteriormente en la presente invención, usando excipientes intra y extragranulares en las mismas proporciones. La presente invención cubre todas esos comprimidos.

Como se describió anteriormente en la presente memoria, se puede proporcionar una dosificación unitaria de 1000/125 mg en una formulación en comprimido como un comprimido único, preferiblemente de peso reducido. Los comprimidos preferibles de 1.000/125 mg de peso reducido comprenden amoxicilina y clavulanato presente en una cantidad de entre 83 y 95%, preferiblemente entre 85 y 93%, más preferiblemente entre 87 y 91% del peso del núcleo del comprimido y excipientes farmacéuticamente aceptables presentes en una cantidad de entre 5 y 17%, preferiblemente entre 7 y 15%, más preferiblemente entre 9 y 13% en peso del peso del núcleo del comprimido (excluyendo cualquier recubrimiento). No obstante, el experto en la materia apreciará que la dosificación también se puede proporcionar usando dos comprimidos de 500/62,5 mg (proporción amox/clav = 8:1). Tales comprimidos serán intrínsecamente más pequeños dado que contienen menos sustancia activa de tal forma que tales comprimidos también se pueden basar en formulaciones más convencionales, por ejemplo las formulaciones de 500/125 mg existentes en las que no existe tal necesidad de reducir el peso y el tamaño del comprimido. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un comprimido que comprende aproximadamente 500 mg de amoxicilina y aproximadamente 62,5 mg de clavulanato potásico y excipientes farmacéuticamente aceptables. El experto en la materia apreciará además que también se puede proporcionar una dosificación 1.000/125 mg mediante la combinación de un comprimido 500/125 mg de amoxicilina/clavulanato y un comprimido de 500 mg de amoxicilina, por ejemplo usando tales comprimidos existentes o adaptando uno o el otro para distinguir más fácilmente entre los dos, por ejemplo por su forma o color. La conformidad del paciente con tales dos estrategias de comprimidos se puede potenciar proporcionando los comprimidos en una presentación de envase de blísteres, conteniendo cada uno de los blísteres dos comprimidos. La presente invención cubre todos esos enfoques.

De igual forma se puede proporcionar una dosificación unitaria de 1.000/125 mg como un comprimido masticable, opcionalmente efervescente, con lo que se solventa el problema de que el paciente tenga que tragar un comprimido completo al masticar el paciente el comprimido y romperlo en trozos más pequeños antes de tragarlo. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un comprimido masticable, opcionalmente efervescente, que comprende 1.000/125 mg de amoxicilina y clavulanato.

Los comprimidos masticables se pueden preparar combinando granulados como los descritos anteriormente en la presente invención con excipientes extragranulares usados de forma convencional para formar una base masticable, por ejemplo, manitol, sorbitol, dextrosa, fructosa o lactosa, solos o combinados, presentes preferiblemente entre 10 y 30% basados en el peso del comprimido final, más preferiblemente entre 15 y 25%. Los comprimidos también pueden contener lubricantes convencionales tales como estearato de magnesio, agentes edulcorantes tales como aspartame o sacarina sódica y agentes aromatizantes y colorantes. De igual forma se puede incorporar un agente desintegrante como excipiente extragranular para dar al paciente la opción de dispersar el comprimido en una pequeña cantidad de agua antes de la administración. Los agentes desintegrantes adecuados incluyen productos basados en celulosa tales como celulosa microfina, celulosa microcristalina o hidroxipropilcelulosa, así como glicolato sódico de almidón y CLPVP. El desintegrante esté presente preferiblemente en una cantidad de entre 5 y 30%, más preferiblemente entre 5 y 15%, basado en el peso del comprimido final.

Preferiblemente, el comprimido masticable también se proporciona con un par efervescente. Las formulaciones en comprimido masticables efervescentes que comprenden 250/125 ó 250/62,5 mg de amoxicilina/clavulanato se han descrito previamente en la patente EP0396335A1 (Beecham Group plc). Tales pares efervescentes adecuados son bien conocidos en la técnica y comprenden típicamente un ácido sólido y un carbonato o bicarbonato de metal alcalino que genere dióxido de carbono en contacto con el agua, por ejemplo ácido cítrico, citrato monosódico o citrato ácido de sodio y (bi)carbonato de sodio. También se pueden usar otras mezclas de ácidos/carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo los ácidos tartárico, adípico, fumárico o málico y (bi)carbonatos de sodio, potasio o calcio o carbonato sódico de glicina. Preferiblemente, los dos componentes se emplean en una base química equivalente molecular comprendida en el intervalo de 4:3 a 1:3, más preferiblemente aproximadamente 2:3 (componentes ácido:básico).

Las pares preferidas comprenden ácido cítrico/bicarbonato de sodio y citrato monosódico/bicarbonato de sodio, en particular citrato monosódico (56,04% p/p) y bicarbonato de sodio (43,96%). Preferiblemente, esto se proporciona como gránulos preparados a partir de citrato monosódico en forma de polvo y bicarbonato de sodio en forma de polvo y se compactan ambos mediante compactación por rodillo, según el procedimiento descrito en la patente WO 97/02014 (SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques). Las calidades aceptables de citrato monosódico anhidro en forma de polvo comprenden partículas que se encuentren fundamentalmente (es decir, aproximadamente más de 90%) comprendidas en el intervalo entre 0 y 500 micrómetros, preferiblemente 355 micrómetros, más preferiblemente entre 0 y 250 micrómetros. Roche (citrato monosódico anhidro en forma de polvo, máximo de 5% p/p con un tamaño de grano > 0,250 mm), Boehringer Ingelheim (monosodium zitrate wasserfrei nº de artículo 661 511, mínimo de 90% p/p con un tamaño de grano < 0,150 mm), Jungbunzlauer (máximo de 5% p/p con un tamaño de grano > 0,355 mm) y Haarmann & Reimer Corp. (máximo de 1% con un tamaño de grano > 0,500 mm) suministran las calidades adecuadas. Las calidades aceptables de bicarbonato de sodio en forma de polvo comprenden partículas que se encuentren fundamentalmente (es decir, aproximadamente más de 90%) comprendidas en el intervalo entre 0 y 500 micrómetros, preferiblemente 270 micrómetros, más preferiblemente entre 0 y 130 micrómetros. Solvay suministra las calidades adecuadas de bicarbonato de sodio en forma de polvo, por ejemplo las calidades 0 a 13 (tamaño de partícula, mediante el procedimiento de tamizado: > 0,16 mm máx; 15 g/kg) y extrafino (tamaño de partícula, mediante el procedimiento de tamizado: > 0,125 mm máx; 20 g/kg).

Preferiblemente, el par está presente en una cantidad de entre 5 y 30% del peso del comprimido final, más preferiblemente, entre 5 y 15%, típicamente aproximadamente 10%.

Los granulados descritos anteriormente en la presente invención también se pueden usar para preparar otras formulaciones farmacéuticas, además de comprimidos. Por ejemplo, se pueden suministrar como un producto en forma de sobres que contienen una formulación granulada de flujo libre en una dosificación unitaria adecuada, para reconstitución en agua para formar una formulación de jarabe inmediatamente antes del uso, por ejemplo para administración a niños pequeños. Tal formulación granulada de flujo libre puede comprender excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, agentes espesantes, conservantes tales como benzoato de sodio y tampones tales como citrato de sodio.

Los sobres preferidos comprenden: granulados de amoxicilina que comprenden fundamentalmente trihidrato de amoxicilina presente en una cantidad aproximada de 97% en peso y CLPVP presente en una cantidad aproximada de 3% en peso; granulados de amoxicilina y de clavulanato potásico que comprenden una proporción 2:1 de amoxicilina al clavulanato; gel de sílice presente en una cantidad aproximada de 10% en peso del clavulanato potásico y CLPVP presente en una cantidad aproximada de 3% en peso del trihidrato de amoxicilina; y excipientes extragranulares que incluyen gel de sílice (preferiblemente entre 5 y 20%, más preferiblemente entre aproximadamente 10 y 15%), y aroma (preferiblemente entre 2 y 10%, más preferiblemente entre 3 y 8%).

Tales sobres se pueden proporcionar preferiblemente como formulaciones "libres de azúcar", que comprenden como agente edulcorante artificial tal como aspartame, más que azúcar. Preferiblemente, tales formulaciones comprenden preferiblemente entre 1 y 10%, más preferiblemente entre 1 y 5% de aspartame.

Tales formulaciones en forma de sobres son de peso reducido en comparación con las formulaciones en forma de sobres existentes que comprenden los pesos correspondientes de amoxicilina y clavulanato y por tanto se pueden proporcionar en sobres más pequeños, ahorrando costes de embalaje.

Las formulaciones adecuadas adicionales incluyen formulaciones encapsuladas que pueden incluir opcionalmente un lubricante extragranular, que en el caso de estar presente lo hace preferiblemente en una cantidad menor de 0,5% en peso de los granulados, estando contenido dentro de una cápsula farmacéutica. La cápsula farmacéutica puede ser una cápsula completamente convencional, capaz de disolverse en el estómago para liberar su contenido, por ejemplo hecha de gelatina.

Las formulaciones en forma de sobres y cápsulas descritas anteriormente contienen preferiblemente dosis unitarias de amoxicilina, por ejemplo sobres que comprende nominalmente 125/31,25, 250/31,25, 250/62,5, 500/125, 500/62,5, 875/125 ó 1000/125 mg de amoxicilina/clavulanato.

Otras formulaciones adecuadas incluyen formulaciones para uso pediátrico que se reconstituyen en suspensiones acuosas antes del uso. Tales formulaciones pueden comprender excipientes extragranulares adicionales, tales como, por ejemplo, un agente desecante, por ejemplo gel de sílice o maltodextrina seca, agentes espesantes tales como goma de xantano, carboximetilcelulosa de sodio, gel de sílice e hidroxipropilmetilcelulosa, conservantes tales como benzoato de sodio, agentes edulcorantes tales como aspartame, acesulfamato de potasio, y sacarina sódica, lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, y agentes aromatizantes tales como aroma(s) de fruta. Tales formulaciones resultan tener menos aspecto de polvo y no recubren el interior de la botella que las contiene, potenciando por tanto sus atributos estéticos. Además, las formulaciones preferidas tienen un menor volumen, por lo que se pueden proporcionar en un envase menor. Se proporcionan formulaciones que comprenden una cantidad apropiada de amoxicilina y clavulanato para reconstituir en una disolución acuosa, por ejemplo 100/12,5 mg/mL en 30 mL, 100/12,5 mg/mL en 60 mL, 125/31,25 mg/5 mL en entre 60 y 80 mL y 250/62,5 mg/5 mL en entre 60 y 80 mL.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de las formulaciones de la presente invención definidas anteriormente consistiendo dicho procedimiento en mezclar entre sí un primer conjunto de granulados que comprende amoxicilina y clavulanato con un segundo conjunto de granulados que comprende amoxicilina y nada de clavulanato en una proporción adecuada y a continuación procesarlos además para obtener la formulación final deseada, por ejemplo, comprimiéndolos para formar comprimidos, llenándolos en sobres, botellas o cápsulas.

Se apreciará sin dificultades que se pueden preparar fácilmente un intervalo de formulaciones distintas con distintas proporciones de amoxicilina y clavulanato usando como producto intermedio común granulados que comprendan una proporción dada de amoxicilina y clavulanato, por ejemplo 2:1, y añadiéndolos a continuación distintas cantidades relativas de granulados que comprendan sólo amoxicilina, para dar lugar a distintas proporciones finales.

Se apreciará además que el uso de granulados que comprenden gel de sílice y gel de sílice como excipiente extragranular, en lugar de celulosa microfina, permite el desarrollo de un intervalo de diversos tipos de formulaciones con menos tipos distintos de excipientes, reduciendo por tanto de forma adicional la complejidad del procedimiento de fabricación.

Preferiblemente, la amoxicilina y el clavulanato, en el caso de que esté presente (sustancia activa), se muelen y se tamizar para conseguir el intervalo de tamaño de partícula deseado. Preferiblemente, el desintegrante intragranular también se muele y se tamiza para conseguir un tamaño de partícula adecuado, por ejemplo, en el caso de la CLPVP, de aproximadamente 30 \mu, pero el tamaño de partícula no parece ser crítico. A continuación la sustancia activa preparada y los excipientes intragranulares se mezclan entre sí en estado seco y se compactan bajo presión. Esto se puede llevar a cabo mediante compactación convencional, por ejemplo, prensado, rodillos, extrusión fluida, etc, y una presión adecuada para el procedimiento de compactación es de 30-200 kN, por ejemplo 70-100, preferiblemente, 80-90 kN para granulados de amoxicilina y 50-80, preferiblemente 60-70 kN para los granulados de amoxicilina/clavulanato. Las formulaciones en forma de granulado descritas anteriormente resultan particularmente adecuadas para la formación mediante compactación por rodillo. En las patentes WO 92/19227 y WO 95/28927 (ambas de SmithKline Beecham) se describe el uso de la compactación por rodillo para preparar granulados de amoxicilina y de clavulanato potásico.

Se sabe que el clavulanato potásico es muy sensible a la humedad, por lo que es preferible que la preparación de las formulaciones de la invención se lleve a cabo bajo condiciones de baja humedad, por ejemplo menos de 30% de HR, más preferiblemente menos de 20% de HR, de forma ideal 7-10% de HR.

Para el procesamiento adicional hasta conseguir comprimidos, puede ser necesario moler y tamizar los granulados de tal forma que se consiga una fracción de tamaño adecuado del granulado. La compresión para formar comprimidos se puede llevar a cabo de modo convencional, por ejemplo en una máquina de fabricación de comprimidos convencional. Como un paso adicional opcional los comprimidos se pueden recubrir según se describió anteriormente.

Las formulaciones de esta invención se pueden proporcionar para el tratamiento de infecciones bacterianas en general, por ejemplo una o más de, entre otras, las infecciones del tracto respiratorio superior, las infecciones del tracto respiratorio inferior, las infecciones del tracto genitourinario y las infecciones de la piel y del tejido blando.

Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un primer conjunto de granulados que comprende amoxicilina y clavulanato con un segundo conjunto de granulados que comprende amoxicilina y nada de clavulanato para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las infecciones bacterianas.

A continuación se describirá la invención, únicamente a modo de ejemplo. En estos ejemplos, los pesos y% son los pesos y los% de trihidrato de amoxicilina y de clavulanato potásico reales, más que los equivalentes de ácido libre correspondientes.

En los siguientes ejemplos es preferible usar un trihidrato de amoxicilina en el que la Humedad Relativa de Equilibrio esté en el intervalo de 10-20%, permitiendo por tanto reducir la cantidad de desecante hasta un nivel mínimo.

Ejemplo 1 Granulado de amoxicilina

Se molió trihidrato de amoxicilina y se tamizó usando un tamiz de 0,04 ó 0,027 pulgadas (1,0 - 0,7 mm) de luz de malla, y se mezcló durante 15 minutos en un mezclador con polivinilpirrolidona entrecruzada (CLPVP) con un peso molecular de aproximadamente 1 millón y una densidad de 1,22 mg/cm^{3} (Polyplasdone XL - marca comercial), conteniendo la mezcla 3,4% de CLPVP en peso. La mezcla se consolidó usando un compactador de rodillo a una presión controlada de 50 kN. Los copos compactados se granularon en un molino, o se granularon a través de un tamiz equipado con una malla de 1 mm para obtener una fracción de tamaño adecuados.

Ejemplo 2 Granulado de amoxicilina

Trihidrato de amoxicilina	97,087%
CLPVP (Polyplasdone XL)	\hskip5pt 2,913

Se pesaron por separado trihidrato de amoxicilina y crospovidona (humedad <2%, tamizado en un tamiz de 1 mm) y a continuación se introdujeron en un mezclador (la amoxicilina en primer lugar) para mezclarlos entre sí, llevándose a cabo ambas operaciones en un área controlada (T = 20 +/- 1ºC, HR<30%). La mezcla resultante se descargó en bolsas de polietileno dobles en envases etiquetados y se almacenaron para su posterior compactación por rodillo.

Se alimentó un compactador de rodillo Bepex con la mezcla, manteniendo un nivel constante en la tolva de alimentación, fijando la célula de carga en 15 kN y el compactador en una fuerza de rodillo de 80-90 kN. Los copos resultantes se calibraron en un granulador oscilante equipado con un tamiz de 1 mm de luz de malla. El material no compactado que pasó a través del tamiz de 1 mm se recicló. Los gránulos se pesaron y se recogieron en bolsas de polietileno dobles y en barriles. La compactación por rodillo y la calibración se llevó a cabo en un área controlada (T = 20 +/- 1ºC, HR<30%)

Ejemplo 3 Granulado de amoxicilina

Se prepararon granulados usando un procedimiento idéntico al del ejemplo 1, comprendiendo 97,12% en peso de trihidrato de amoxicilina junto con 2,88% en peso de glicolato sódico de aluminio (en forma de "Primogel") como desintegrante intragranular.

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Ejemplo 4 Granulado de amoxicilina/clavulanato

Se prepararon granulados compuestos por amoxicilina y clavulanato en una proporción de 2:1, usando un procedimiento idéntico al del ejemplo 1, compuestos por:

Trihidrato de amoxicilina	46,3%
Clavulanato potásico	24,3
Gel de sílice (Syloid AL-1)	24,3
CLPVP (Polyplasdone XL) (seca)	\hskip5pt 1,38

El clavulanato potásico y el gel de sílice se usan en una mezcla 1:1 (basado en el peso real del clavulanato potásico).

Ejemplo 5 Granulado de amoxicilina/clavulanato

Se prepararon granulados compuestos por amoxicilina y clavulanato en una proporción de 2:1, y una menor proporción de gel de sílice que en el ejemplo 4 usando un procedimiento idéntico al del ejemplo 1, compuestos por:

Trihidrato de amoxicilina	63,3%
Clavulanato potásico	31,7
Gel de sílice (Syloid AL-1)	\hskip5pt 3,1
CLPVP (Polyplasdone XL) (seca)	\hskip5pt 1,9

Se introdujeron sucesivamente en un mezclador amoxicilina molida, crospovidona (humedad <2%) y gel de sílice (tamizado sobre 1 mm) y finalmente una mezcla 1:1 de trihidrato de amoxicilina/clavulanato potásico (tamizado sobre 1 mm) y se mezclaron entre sí en un área controlada (T = 20 +/- 1ºC, HR<30%). A continuación la mezcla se descargó en bolsas de polietileno dobles con desecante en envases etiquetados y se almacenaron antes de su compactación por rodillo.

Se alimentó un compactador de rodillo Bepex con la mezcla, manteniendo un nivel constante en la tolva de alimentación, fijando la célula de carga en 15 kN y el compactador en una fuerza de rodillo de 60-90 kN. Los copos resultantes se calibraron en un granulador oscilante equipado con un tamiz de 1 mm de luz de malla. El material no compactado que pasó a través del tamiz de 1 mm se recicló. Los gránulos se pesaron y se recogieron en bolsas de polietileno dobles y en barriles. La compactación por rodillo y la calibración se llevó a cabo en un área controlada (T = 20 +/- 1ºC, HR<30%)

Ejemplo 6 Comprimidos de peso reducido

Se preparó un comprimido de peso reducido compuesto por 500 mg/62,5 mg, 500 mg/125 mg, 875 mg/125 mg ó 1 g/125 mg de amoxicilina/clavulanato combinando granulados compuestos por amoxicilina y clavulanato potásico (Ejemplo 5) en una proporción 2:1 con gránulos compuestos por amoxicilina (Ejemplo 2), para dar lugar a una proporción de 8:1, 4:1, 7:1 u 8:1 respectivamente con excipientes extragranulares, en particular hidroxipropilcelulosa de baja sustitución como el desintegrante extragranular, de tal forma que la composición global fue la siguiente:

	500/125	875/125	1 g/125
	mg	mg	mg
Núcleo	mg	mg	mg
Trihidrato de amoxicilina	573,87	1004,272	1147,74
(100% del teórico; equivalente a 500, 875 mg o 1 g de amoxicilina, 100%)
Clavulanato potásico	148,93	148,930	\hskip5pt 148,930
(100% de la teoría; equivalente a 125 mg ácido clavulánico al 100%)
Gel de sílice^{1} (intragranular)	\hskip5pt 14,89	\hskip10pt 14,890	\hskip10pt 14,890

(Continuación)

	500/125	875/125	1 g/125
	mg	mg	mg
Núcleo	mg	mg	mg
CLPVP (intragranular)	\hskip5pt 17,21	\hskip10pt 30,130	\hskip10pt 34,430
Gel de sílice^{1} (extragranular)	\hskip15pt 8,3	\hskip10pt 14,000	\hskip10pt 16,000
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución^{2}	\hskip5pt 50,00	\hskip10pt 70,000	\hskip10pt 80,000
Sílice coloidal^{3}	\hskip10pt 1,70	\hskip15pt 2,700	\hskip15pt 3,000
Estearato de magnesio	\hskip10pt 3,00	\hskip15pt 4,600	\hskip15pt 5,300
Peso total (núcleo)	817,9	1289,520	1450,29
Revestimiento
Hidroxipropilmetilcelulosa 5 cP	\hskip10pt 6,93	\hskip10pt 10,925	\hskip10pt 12,288
Hidroxipropilmetilcelulosa 15 cP	\hskip10pt 2,31	\hskip15pt 3,642	\hskip15pt 4,096
Polietilenglicol 4000	\hskip10pt 1,369	\hskip15pt 2,158	\hskip15pt 2,427
Polietilenglicol 6000	\hskip10pt 1,369	\hskip15pt 2,158	\hskip15pt 2,427
Dióxido de titanio	\hskip10pt 9,022	\hskip10pt 14,225	\hskip10pt 15,997
Peso total del recubrimiento	\hskip5pt 21	\hskip10pt 33,108	\hskip10pt 37,235

Peso total del comprimido recubierto	838,9	1322,628	1487,525
	500/62,5	500/62,5	500/62,5
	mg	mg	mg
Núcleo	mg	mg	mg
Trihidrato de amoxicilina	573,87	\hskip5pt 573,87	\hskip5pt 573,87
(100% del teórico; equivalente a 500, 875 mg o 1 g de amoxicilina, 100%)
Clavulanato potásico	\hskip5pt 74,46	\hskip10pt 74,46	\hskip10pt 74,46
(100% de la teoría; equivalente a 125 mg ácido clavulánico al 100%)
Gel de sílice^{1} (intragranular)	\hskip10pt 7,45	\hskip15pt 7,45	\hskip15pt 7,45
CLPVP (intragranular)	\hskip5pt 17,21	\hskip10pt 17,21	\hskip10pt 17,21
Gel de sílice^{1} (extragranular)	\hskip10pt 7,4	\hskip10pt 15,3	\hskip10pt 17,2
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución^{2}	\hskip5pt 44,5	\hskip10pt 61,3	\hskip10pt 78,4
Sílice coloidal^{3}	\hskip10pt 1,50	\hskip15pt 1,50	\hskip15pt 1,50
Estearato de magnesio	\hskip10pt 2,7	\hskip15pt 2,8	\hskip15pt 2,8
Peso total (núcleo)	729,09	\hskip5pt 753,89	\hskip5pt 772,99
Recubrimiento (igual que anteriormente)	\hskip5pt 19	\hskip10pt 19	\hskip10pt 19
Peso total del comprimido recubierto	748,09	\hskip5pt 772,89	\hskip5pt 792,99
^{1}: Syloid AL-1
^{2}: L-HPC LH-11 o equivalente;
^{3}: Aerosil 200 o equivalente.

La fabricación de los comprimidos se llevó a cabo en un área controlada (T = 20 +/- 1ºC, HR<30%) Se preparó una mezcla de compresión introduciendo en un mezclador granulados de amoxicilina; granulados 2/1 de amoxicilina/clavulanato; gel de sílice, L-HPC LH-11 y dióxido de silicio coloidal tamizado a 0,5 mm. Estos materiales se mezclaron entre sí. A continuación se añadió estearato de magnesio (tamizado a 0,5 mm), seguido de una mezcla adicional. A continuación esta mezcla se comprimió usando punzones ovales cóncavos para producir comprimidos del peso deseado. Se tomaron muestras de comprimidos no recubiertos cada 5-15 min durante el procedimiento de compresión y se comprueba su dureza, espesor, peso medio, uniformidad de masa y friabilidad.

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A continuación se recubrieron los núcleos de comprimidos no recubiertos con una suspensión de recubrimiento (15% p/p en agua) en una máquina de recubrimiento adecuada, haciendo rotar los núcleos y pulverizando la suspensión de recubrimiento pelicular hasta haber aplicado la cantidad teórica de recubrimiento pelicular (patente WO 95/28927, SmithKline Beecham).

A continuación los comprimidos con recubrimiento pelicular se almacenaron en envases sellados apropiados.

Para el comprimido de 500/125 mg, el comprimido tiene un peso total de aproximadamente 817,9 mg, incluyendo 63 mg de excipientes extragranulares más un recubrimiento de aproximadamente 21 mg. El trihidrato de amoxicilina y el clavulanato potásico comprenden 89,6% del peso del núcleo del comprimido. Esto se puede contrastar con el presente comprimido de 500/125 mg que tiene un peso del núcleo de 1.050 mg del que el trihidrato de amoxicilina y el clavulanato potásico comprenden aproximadamente 69,3% y la celulosa microcristalina aproximadamente 27%. Las cantidades se pueden dividir para proporcionar un comprimido 250/62,5 mg.

En el comprimido de 875/125 mg, el trihidrato de amoxicilina y el clavulanato potásico comprenden 89,43% del peso del núcleo del comprimido. Esto se puede contrastar con el actual comprimido de 875/125 mg que tiene un peso del núcleo de 1.450 mg del que el trihidrato de amoxicilina y el clavulanato potásico comprenden aproximadamente 80% y la celulosa microcristalina aproximadamente 15,6% (patente WO 95/28927, SmithKline Beecham).

En los comprimidos de 1 g/125 mg, el trihidrato de amoxicilina y el clavulanato potásico comprenden 89,41% del peso del núcleo del comprimido. Las cantidades se pueden dividir para proporcionar un comprimido 500/62,5 mg.

Ejemplo 7 Comprimidos de peso reducido

Se preparó un comprimido de peso reducido compuesto por 500 mg/125 mg, 875 mg/125 mg ó 1 g/125 mg de amoxicilina/clavulanato combinando granulados compuestos por amoxicilina y clavulanato potásico (Ejemplo 5) en una proporción 2:1 con gránulos compuestos por amoxicilina (Ejemplo 1), para dar lugar a una proporción de 4:1, 7:1 ó 8:1 respectivamente con excipientes extragranulares, en particular CLPVP, de tal forma que la composición global fue la siguiente:

	500/125	875/125	1 g/125
	mg	mg	mg
Núcleo	mg	mg	mg
Trihidrato de amoxicilina	578,7	1012,7	1157,4
(basado en un ensayo de 86,4% para amoxicilina;
equivalente a 500, 875 mg o 1g de amoxicilina, 100%)
Clavulanato potásico	151,5	\hskip5pt 151,5	\hskip5pt 151,5
(basado en un ensayo de 82,5% para KCA;
equivalente a 125 mg de ácido clavulánico,100%)
Gel de sílice^{1} (intragranular)	\hskip5pt 15,2	\hskip10pt 15,2	\hskip10pt 15,2
CLPVP (intragranular)	\hskip5pt 17,4	\hskip10pt 30,4	\hskip10pt 34,7
CLPVP (extragranular)	\hskip5pt 60	\hskip10pt 90	\hskip5pt 100
Estearato de magnesio	\hskip10pt 3,00	\hskip15pt 4,50	\hskip15pt 5,0
Peso total (núcleo)	825,8	1304,3	1463,8
^{1} Syloid AL-1

Un recubrimiento basado en disolvente adecuado para los núcleos de los comprimidos anteriores es el siguiente:

Dimeticona 200	\hskip5pt 0,04 mg
Etilcelulosa	\hskip5pt 3,21
Hidroxipropilmetilcelulosa 15 cps	12,8
Suspensión de dióxido de titanio	11,34
Ftalato de dietilo	\hskip5pt 3,78
Peso total del recubrimiento	31,17

Ejemplo 8 Sobres de 500 mg/125 mg y 1 g/125 mg

Se prepararon granulados usando procedimientos idénticos a los ejemplos 1 y 5. A continuación se mezclan los granulados en la proporción apropiada con excipientes típicos de los sobres para producir una fórmula de sobres que comprende:

	500/125mg	1 g/125mg
Trihidrato de amoxicilina, 100% de la teoría (equivalente a 125 mg ácido clavulánico al 100%)	573,87 mg	1147,4
Clavulanato potásico, 100% de la teoría (equivalente a 125 mg ácido clavulánico al 100%)	148,93	\hskip5pt 148,93
CLPVP (intragranular)	\hskip5pt 17,21	\hskip10pt 34,42
Gel de sílice^{1} (intragranular)	\hskip5pt 14,89	\hskip10pt 14,89
Gel de sílice^{1} (extragranular)	\hskip5pt 65,00	\hskip5pt 130,00
Aspartame	\hskip5pt 15,00	\hskip10pt 30,00
Aroma de melocotón-limón-fresa	\hskip5pt 30,00	\hskip10pt 60,0
Peso total	864,90	1565,98
^{1} Syloid AL-1

Los sobres que comprenden 500/62,5 mg y 250/31,25 mg se pueden preparar usando cantidades pro rata basadas en la formulación 1 g/125 mg.

Ejemplo 9 Sobres de 250/62,5, 500/125 y 875/125 mg

	250/62,5	500/125	875/125
	mg	mg	mg
Trihidrato de amoxicilina (basado en un ensayo de 86,4% para	289,35	573,87mg	1147,4
amoxicilina, equivalente a 250, 500, 875 mg de amoxicilina al 100%)
Clavulanato potásico (basado en un ensayo de 82,5% para	\hskip5pt 75,75	148,93	\hskip5pt 148,93
K clav,, equivalente a 62,5 y 125 mg de ácido clavulánico al 100%)
CLPVP (intragranular)	\hskip10pt 8,7	\hskip5pt 17,4	\hskip10pt 30,4
Gel de sílice^{1} (intragranular)	\hskip10pt 7,6	\hskip5pt 15,2	\hskip10pt 15,2
Gel de sílice^{1} (extragranular)	167,5	335	\hskip5pt 335
Aspartame	\hskip10pt 6	\hskip5pt 12,00	\hskip10pt 12,00
Aroma de melocotón-limón-fresa	107	214	\hskip5pt 214
Celulosa microcristalina	213,1	426,2	\hskip5pt 229,2
^{1} Syloid AL-1

Ejemplo 10 Suspensión 100 mg/12,5 mg/mL - 30 mL

Se prepararon granulados usando procedimientos idénticos a los ejemplos 1 y 5. A continuación se mezclan los granulados en la proporción apropiada con excipientes típicos de los suspensión para producir una fórmula de sobres que comprende:

\newpage

Trihidrato de amoxicilina, 100% de la teoría (equivalente a 3.000 mg amoxicilina al 100%)	3.443,22 mg
Clavulanato potásico, 100% de la teoría (equivalente a 375 mg ácido clavulánico al 100%)	\hskip5pt 446,79
CLPVP (intragranular)	\hskip5pt 103,29
Gel de sílice^{1} (intragranular)	\hskip10pt 44,68
Gel de sílice^{1} (extragranular)	\hskip5pt 500,00
Goma de xantano	\hskip10pt 25,20
Sal sódica de carboximetilcelulosa	\hskip5pt 250,00
Benzoato sódico	\hskip10pt 51,00
Sílice coloidal hidrófoba	\hskip10pt 15,00
Aspartame	\hskip10pt 96,00
Estearato de magnesio	\hskip10pt 10,00
Aroma de fresa	\hskip5pt 150,00
Peso total	5.135,50 mg
^{1} Syloid AL-1

La formulación se reconstituye en una disolución acuosa de 30 mL inmediatamente antes del primer uso. La misma formulación también se puede reconstituir en una disolución acuosa de 60 mL.

Ejemplo 11 Comprimido efervescente masticable (1 g/125mg)

	mg
Trihidrato de amoxicilina (equivalente a amoxicilina 1000,0)	1147,74
Clavulanato potásico (equivalente a ácido clavulánico 125,0)	\hskip5pt 148,93
CLPVP	\hskip10pt 34,43
Gel de sílice^{1} (intragranular)	\hskip10pt 14,89
Gel de sílice^{1} (extragranular)	\hskip5pt 120,00
Citrato monosódico	\hskip5pt 156,91
Bicarbonato de sodio	\hskip5pt 123,09
Celulosa microcristalina^{2}	\hskip5pt 280,00
Aromatizante	\hskip10pt 90,00
Aspartame	\hskip10pt 40,00
Estearato de magnesio	\hskip10pt 30,00
Manitol DC	\hskip5pt 614,01
Peso total	2.800
^{1}Crospovidona
^{2}Syloid AL-1
^{3}Avicel PH112

Ejemplo 12 Comprimido de 500/125 mg convencional

Núcleo
Trihidrato de amoxicilina (equivalente a amoxicilina 500,0)	\hskip5pt 578,87
Clavulanato potásico (equivalente a ácido clavulánico 125,0)	\hskip5pt 148,93
Sílice coloidal anhidra	\hskip10pt 10,50
Glicolato sódico de almidón1	\hskip10pt 21,00
Estearato de magnesio	\hskip15pt 7,27
Celulosa microcristalina cs	1.050
Revestimiento
Metilhidroxipropilcelulosa	\hskip10pt 11,88
Polietilenglicol 4000	\hskip15pt 1,76
Polietilenglicol 6000	\hskip15pt 1,76
Dióxido de titanio	\hskip10pt 11,60
Dimeticona	\hskip15pt 0,14
Revestimiento	\hskip10pt 27,14
Total	1.077 mg
^{1}(Primojel/Explotab)

Ejemplo 13 Comprimido de 500/125 mg

Núcleo
Trihidrato de amoxicilina (equivalente a amoxicilina 500,0, basado en una concentración del 86%)	581,4
Clavulanato potásico (equivalente a ácido clavulánico 62,5, basado en una concentración del 82%)	\hskip5pt 76,2
Dióxido de silicio coloidal	\hskip10pt 8,2
Glicolato sódico de almidón	\hskip5pt 16,4
Celulosa microcristalina	129,1
Estearato de magnesio	\hskip10pt 5,7
Peso	817,0
Revestimiento
según el ejemplo 6	\hskip5pt 24,5
Total	841,5 mg

Se mezclaron entre sí amoxicilina, una fuente de clavulanato (bien como una mezcla 1:1 de clav:amox o como una mezcla 1:1 de clav y de celulosa microcristalina), la mayor parte de la celulosa microcristalina y una porción del estearato de magnesio. Esta mezcla se compactó por rodillo y se molió para formar gránulos. Estos gránulos se mezclaron con el glicolato sódico coloidal, dióxido de silicio coloidal, la celulosa microcristalina restante (aproximadamente 38,55 de la cantidad total) y el estearato de magnesio, y la mezcla se comprimió para formar núcleos de comprimidos. En una etapa final, los núcleos se recubrieron con una suspensión acuosa del recubrimiento.

Los pesos y proporciones relativas de los componentes de los ejemplos anteriores 1 a 13 se pueden variar con respecto a las cifras indicadas pero se encuentran preferiblemente dentro de \pm10%, más preferiblemente dentro de \pm5%, preferiblemente dentro de \pm2,5%. Se pueden usar sobredosis de los ingredientes activos si es necesario y justificado.

Se apreciará que las formulaciones anteriores también se pueden producir usando un único conjunto de gránulos que comprende amoxicilina y clavulanato en la proporción final de, por ejemplo, 4:1, 7:1 u 8:1, más que los dos conjuntos de gránulos descritos, usando excipientes intra y extragranulares en las mismas proporciones. La presente invención cubre todas esas formulaciones.

Claims

1. Un granulado que comprende trihidrato de amoxicilina y clavulanato potásico en una proporción de 1:1, 2:1 ó 4:1, en el que esta proporción se refiere al peso del compuesto padre amoxicilina o ácido clavulánico, y un diluyente intragranular presente en una cantidad de entre 5 y 25% en peso del clavulanato potásico.

2. Un granulado según la reivindicación 1 en el que el diluyente intragranular está presente en una cantidad de entre 5 y 15% en peso del clavulanato potásico.

3. Un granulado según la reivindicación 1 ó 2 en el que el diluyente intragranular es gel de sílice.

4. Un granulado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende además un desintegrante intragranular presente en una cantidad de entre 1,25 y 3,5% en peso del granulado.

5. Un granulado según la reivindicación 4 en el que el desintegrante intragranular es glicolato sódico de almidón o N-vinil-2-pirrolidinona entrecruzada.

6. Un granulado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende además un lubricante intragranular presente en una cantidad de entre 0 y 0,35% en peso del granulado.

7. Un granulado según la reivindicación 6 en el que el lubricante intragranular es estearato de magnesio.

8. Un granulado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que la humedad relativa de equilibrio del trihidrato de amoxicilina está entre 10 y 20%.

9. Una formulación farmacéutica que comprende granulados según se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y granulados que comprenden trihidrato de amoxicilina (y nada de clavulanato) de tal forma que la proporción global de trihidrato de amoxicilina a clavulanato potásico es una proporción de n:1 en la que n es un número entre 2 y 16 y la proporción se refiere al peso del compuesto padre amoxicilina o ácido clavulánico.

10. Una formulación según la reivindicación 9 en la que la proporción global de trihidrato de amoxicilina a clavulanato potásico se selecciona entre 2:1, 4:1, 6:1, 7:1, 8:1 ó 14:1 y la proporción se refiere al peso del compuesto padre amoxicilina o ácido clavulánico.

11. Una formulación según la reivindicación 9 ó 10 que comprende además un desecante extragranular presente en una cantidad de hasta 5% en peso de la formulación.

12. Una formulación según la reivindicación 11 en la que el desecante extragranular es gel de sílice.

13. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 que comprende trihidrato de amoxicilina y clavulanato potásico es una proporción de n:1 en la que n es un número entre 2 y 16 y la proporción se refiere al peso del compuesto padre amoxicilina o ácido clavulánico, y que comprende granulados formados fundamentalmente por trihidrato de amoxicilina y clavulanato potásico, N-vinil-2-pirrolidinona entrecruzada (como desecante intragranular) presente en una cantidad aproximada de 3% en peso del trihidrato de amoxicilina y gel de sílice (como diluyente/desecante intragranular) presente en aproximadamente 10% en peso de clavulanato potásico.

14. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 que se proporciona para uso pediátrico que se reconstituye en una suspensión acuosa antes de su uso.

15. Una formulación pediátrica según la reivindicación 14 que comprende además excipientes extragranulares seleccionados entre un agente desecante, espesantes, conservantes, agentes edulcorantes, lubricantes, agentes de deslizamiento, y agentes aromatizantes.

16. Una formulación pediátrica según la reivindicación 15 en la que el espesante se selecciona entre goma de xantano, carboximetilcelulosa de sodio, gel de sílice o hidroxipropilmetilcelulosa.

17. Una formulación pediátrica según las reivindicaciones 15 ó 16 en la que el agente aromatizante es un aroma de fruta.

18. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 proporcionada como un producto en forma de sobres y que contiene granulados de flujo libre en una dosis unitaria adecuada, para reconstituir en agua para dar lugar a una formulación de jarabe inmediatamente antes del uso.

19. Un producto en bolsita según la reivindicación 18 que comprende además excipientes seleccionados entre agentes edulcorantes, espesantes, conservantes y tampones.

20. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 proporcionada como un comprimido, que comprende además un desintegrante extragranular.

21. Una formulación en comprimido según la reivindicación 20 en la que el desintegrante extragranular es hidroxipropilcelulosa de baja sustitución.

22. Una formulación en comprimido según las reivindicaciones 20 ó 21 que comprende además un lubricante extragranular.

23. Una formulación en comprimido según la reivindicación 22 en la que el lubricante extragranular es estearato de magnesio.

24. Una formulación en comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23 que comprende granulados de amoxicilina que están formados fundamentalmente por trihidrato de amoxicilina presente en una cantidad aproximada de 97% en peso y N-vinil-2-pirrolidinona entrecruzada presente en una cantidad aproximada de 3% en peso; granulados de amoxicilina y clavulanato de potasio que comprenden una proporción 2:1 de trihidrato de amoxicilina a clavulanato potásico en la que la proporción se refiere al peso del compuesto padre amoxicilina o ácido clavulánico; gel de sílice presente en una cantidad aproximada de 10% en peso de clavulanato de potasio y aproximadamente 3% en peso de N-vinil-2-pirrolidinona entrecruzada; y excipientes extragranulares incluyendo gel de sílice (entre 1,0 y 1,2% en peso del comprimido); hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (entre 5 y 6% en peso del comprimido); sílice coloidal (entre 0,1 y 0,3% en peso del comprimido); y estearato de magnesio (entre 0,3 y 0,4% en peso del comprimido); o N-vinil-2-pirrolidinona entrecruzada (entre 5 y 8% en peso del comprimido); y estearato de magnesio (entre 0,3 y 0,4% en peso del comprimido).

25. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 proporcionada como un comprimido masticable, que comprende además un excipiente extragranular, presente en una cantidad de entre 10 y 30% basada en el peso del comprimido final, usada para formar una base masticable.

26. Una formulación en comprimido según la reivindicación 25 en la que el excipiente extragranular se selecciona entre manitol, sorbitol, dextrosa, fructosa, o lactosa, solos o combinados.

27. Una formulación en comprimido según las reivindicaciones 25 ó 26 que comprende además un agente desintegrante presente en una cantidad de entre 5 y 30% basada en el peso del comprimido final.

28. Una formulación en comprimido según la reivindicación 27 en la que el agente desintegrante se selecciona entre celulosa microfina, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, glicolato sódico de almidón o N-vinil-2-pirrolidona entrecruzada.

29. Una formulación en comprimido según las reivindicaciones 25 ó 26 que comprende además un par efervescente, presente en una cantidad comprendida entre 5 y 30% basada en el peso del comprimido final.

30. Una formulación en comprimido según la reivindicación 29 en la que el par efervescente comprende un ácido sólido seleccionado entre ácido cítrico, citrato monosódico, citrato ácido de sodio, ácido tartárico, ácido adípico, ácido fumárico o ácido málico y un carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo seleccionado entre (bi)carbonato de sodio, (bi)carbonato de potasio, (bi)carbonato de calcio o carbonato sódico de glicina.

31. Una formulación en comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 30 que comprende trihidrato de amoxicilina, clavulanato potásico y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que el trihidrato de amoxicilina está presente en una cantidad equivalente a 500 mg de amoxicilina (ácido libre) y el clavulanato de potasio está presente en una cantidad equivalente a 62,5 mg de ácido clavulánico.

32. Una formulación en bolsita para suspensión según la reivindicación 18 en la que los pesos y proporciones relativas de los componentes son:

Trihidrato de amoxicilina, 100% de la teoría (equivalente a 3.000 mg amoxicilina al 100%) 3.443,22 mg Clavulanato potásico, 100% de la teoría (equivalente a 375 mg ácido clavulánico al 100%) \hskip5pt 446,79 mg N-vinil-2-pirrolidinona entrecruzada (CLPVP) (intragranular) \hskip5pt 103,29 mg Gel de sílice^{1} (intragranular) \hskip10pt 44,68 mg Gel de sílice^{1} (extragranular) \hskip5pt 500,00 mg

(Continuación)

Goma de xantano \hskip10pt 25,20 mg Sal sódica de carboximetilcelulosa \hskip5pt 250,00 mg Benzoato sódico \hskip10pt 51,00 mg Sílice coloidal hidrófoba \hskip10pt 15,00 mg Aspartame \hskip10pt 96,00 mg Estearato de magnesio \hskip10pt 10,00 mg Aroma de fresa \hskip5pt 150,00 mg

en la que los pesos y proporciones relativas de los componentes se pueden variar respecto a las cifras incluidas anteriormente pero se encuentran dentro de \pm 10%.

33. Un procedimiento para la preparación de una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 32 que comprende mezclar entre sí un primer conjunto de granulados según las reivindicaciones 1-8 que comprende trihidrato de amoxicilina y clavulanato potásico con un segundo conjunto de granulados que comprende trihidrato de amoxicilina y nada de clavulanato en una proporción adecuada con otros excipientes y a continuación, si resulta necesario y deseable, procesar la mezclas además para obtener la formulación final deseada.