ES2207274T3 - Composiciones comprimidas que contienen goma de xantano clarificada. - Google Patents
Composiciones comprimidas que contienen goma de xantano clarificada.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica sólida de liberación sostenida destinada a liberar un ingrediente farmacológicamente activo lentamente después de la ingestión en el interior del cuerpo a medida que la composición avanza a lo largo del tracto gastrointestinal que comprende una mezcla comprimida de dicho ingrediente farmacológicamente activo y un excipiente de liberación sostenida que comprende goma de xantano, caracterizada porque la composición comprende del 10 al 25 % en peso del excipiente de liberación sostenida y porque la goma de xantano es capaz de disolverse en agua a una concentración de 1 parte en peso de goma de xantano por 100 partes en peso de agua para formar una solución que presenta una transmitancia (600 nm) mayor que el 50 %.
Description
Composiciones comprimidas que contienen goma de
xantano clarificada.
La presente invención se refiere a formulaciones
de liberación controlada de agentes terapéuticos y en particular a
formulaciones de liberación sostenida.
Se emplean formulaciones de liberación sostenida
cuando se desea administrar un ingrediente farmacéuticamente activo
a un paciente durante un periodo de tiempo prolongado sin necesidad
de que el paciente tome dosis repetidas del fármaco a cortos
intervalos. Dichas formulaciones pueden exhibir una gama de perfiles
de liberación. Por ejemplo, el periodo de tiempo durante el cual se
libera el fármaco puede comenzar poco después de la ingestión o, si
la forma de dosificación lo permite, la liberación sostenida
comienza al cabo de cierto tiempo. Algunas formulaciones pueden
liberar uno o más ingredientes activos a diferentes regímenes.
Algunas formulaciones están adaptadas para liberar el fármaco de
forma continua hasta que se ha liberado sustancialmente todo el
ingrediente activo. Formulaciones adicionales liberan el ingrediente
activo de forma continua únicamente durante un periodo de tiempo
particular y a continuación liberan el ingrediente activo restante
de manera relativamente rápida. Algunas formulaciones pueden
presentar un régimen de liberación lineal, de orden cero o de primer
orden. Otras formulaciones están adaptadas para presentar perfiles
de liberación sostenida no lineales. El perfil de liberación deseado
se determina generalmente mediante cierto número de factores que
incluyen la naturaleza del ingrediente activo, el tipo de terapia y
la naturaleza del excipiente que proporciona una liberación
sostenida.
Se pueden utilizar diversas formas de
dosificación para proporcionar una liberación sostenida. Muy
usualmente, se utilizan formas de dosificación comprimidas, tales
como tabletas. Un procedimiento para conseguir una liberación
sostenida en forma de tabletas consiste en mezclar materiales, tales
como materiales poliméricos, con el ingrediente activo y con otros
ingredientes de formulación necesarios y se comprimen los mismos
para obtener una forma de dosificación sólida. Se puede proporcionar
un revestimiento opcional, que puede presentar por sí mismo
propiedades de liberación sostenida. La mezcla que comprende el
excipiente de liberación sostenida y el ingrediente activo se puede
dispersar uniformemente por toda la forma de dosificación o puede
formar una o más capas en una forma de dosificación de múltiples
capas, tal como una tableta bicapa.
Un tipo de polímero que se ha propuesto para su
utilización como agente de liberación sostenida es la goma de
xantano. Ésta resulta especialmente ventajosa, ya que puede
proporcionar una liberación sostenida para una amplia diversidad de
ingredientes activos y es asimismo capaz de liberar los ingredientes
activos durante un periodo de tiempo muy prolongado, p.ej. hasta 24
horas o mas.
El documento EP 306.454A describe que se pueden
utilizar goma de xantano y/o pectina como agentes bioadherentes en
combinación con un poliol para proporcionar una composición que
presenta una bioadherencia mejorada a las membranas mucosas y es
capaz de una liberación continua de un ingrediente activo en la boca
durante hasta 3 horas. El documento EP 234.670A describe que se
puede utilizar goma de xantano en una formulación comprimida,
opcionalmente en combinación con otros materiales poliméricos de
liberación sostenida, para proporcionar una liberación sostenida de
un ingrediente activo durante hasta 24 horas. El documento WO
93/18.758 da a conocer asimismo una composición de liberación
sostenida compacta para administrar un fármaco al tracto
gastrointestinal que comprende una cantidad eficaz del ingrediente
activo mezclado con goma de xantano. El documento US 5.419.917
describe que hidrogeles tales como hidroximetilpropilcelulosa,
alginato de sodio y goma de xantano pueden hacer que se libere un
fármaco durante un periodo de tiempo con un régimen de liberación de
orden cero cuando el hidrogel se modifica mediante la adición de un
compuesto ionizable que es compatible con el hidrogel y afecta al
régimen de disolución del fármaco en forma de tableta. El documento
WO 87/05.212 describe que se pueden utilizar polisacáridos de origen
natural para obtener matrices de retardo para la administración de
ingredientes activos en una forma de dosificación sólida. La matriz
de retardo puede comprender, ya sea goma de xantano sola, o una
mezcla de goma de xantano con otros polímeros naturales o
sintéticos. Entre los polisacáridos de origen natural, se prefieren
almidón de maíz modificado, harina de maíz modificada y goma de
xantano. El documento EP 360.562A da a conocer un granulado de
liberación lenta que fluye libremente, directamente comprimible,
para su utilización como excipiente farmacéutico que comprende
aproximadamente del 20 al 70% en peso de un material hidrófilo que
comprende un heteropolisacárido y un material polisacárido capaz de
reticular el heteropolisacárido en presencia de soluciones acuosas,
y aproximadamente del 30 al 80% en peso de un material de carga
farmacéutico inerte. Este excipiente se puede mezclar con una amplia
gama de medicamentos terapéuticamente activos y se comprime a
continuación directamente para obtener formas de dosificación
sólidas. Con preferencia, el heteropolisacárido comprende goma de
xantano o un derivado del mismo y el material polisacárido comprende
uno o más galactomananos.
Debido a la estructura el gel formado in
vivo, la goma de xantano es capaz de liberar el ingrediente
activo durante periodos de tiempo prolongados, p.ej. hasta 24 horas
o más. Sin embargo, dado que se puede obtener dicho periodo de
tiempo prolongado, es importante asegurar que las formas de
dosificación liberen el ingrediente activo con un perfil que sea
sustancialmente el mismo entre diferentes lotes de la materia prima
de goma de xantano.
En la búsqueda de mejorar la reproducibilidad, se
pueden considerar muchas variables diferentes, que incluyen, por
ejemplo investigar la viscosidad y la reología de la goma de xantano
y otros parámetros físicos tales como el pH, el contenido de humedad
y el tamaño de partículas junto con la composición química y las
impurezas presentes en la goma de xantano; investigar la materia
prima de alimentación del microorganismo Xanthomonas
campestris y el procedimiento mediante el cual se produce la
goma de xantano y asimismo cómo se recoge y se almacena; considerar
los ingredientes que se pueden utilizar con la goma de xantano en la
formulación; investigar el grado y la velocidad de compactación en
la formación de tabletas; examinar la mezcla de la goma de xantano
con otros polímeros de liberación sostenida o ingredientes
hinchables y/o investigar el envasado y el almacenamiento de las
tabletas finales.
Los presentes solicitantes han encontrado que
mediante la utilización de un tipo particular de la goma de xantano
se obtienen propiedades de liberación valiosas. El comportamiento de
liberación sostenida de la forma de dosificación se puede mejorar en
gran medida en comparación con calidades estándar de goma de xantano
de una manera que no se previó que tuviera relación en la técnica
anterior.
La presente invención proporciona una composición
farmacéutica de liberación sostenida sólida destinada a liberar un
ingrediente farmacológicamente activo lentamente después de la
ingestión en el interior del cuerpo a medida que la composición
avanza a lo largo del tracto gastrointestinal, que comprende una
mezcla comprimida de dicho ingrediente farmacológicamente activo y
un excipiente de liberación sostenida que comprende goma de xantano,
caracterizada porque la composición comprende del 10 al 25% en peso
de un excipiente de liberación sostenida y porque la goma de xantano
es capaz de disolverse en agua a una concentración de 1 parte en
peso de goma de xantano por cada 100 partes en peso de agua para
formar una solución que presenta una transmitancia (600 nm) mayor
que el 50%.
La transmitancia de luz de la solución
proporciona una indicación de la transparencia de la solución de
goma de xantano en agua. Con preferencia, la solución formada a
partir de la goma de xantano utilizada de acuerdo con la presente
invención presenta un aspecto ligeramente turbio o ligeramente
lechoso. Con mayor preferencia, dicha solución presenta un aspecto
sustancialmente transparente, es decir una solución al 1% es
sustancialmente transparente en una inspección visual. Su aspecto se
puede contrastar con calidades estándar farmacéuticamente aceptables
de goma de xantano que presentan un aspecto considerablemente
nebuloso o turbio cuando se añade a agua. La turbiedad surge de los
residuos de células (que resultan del procedimiento de producción
microbiológico) que no se disuelven en agua. La goma de xantano
utilizada de acuerdo con la presente invención presenta niveles de
residuos de células reducidos (con preferencia sustancialmente
ningún residuo de células), de acuerdo con ello, sustancialmente
todo el material de goma de xantano se disuelve para formar una
solución clarificada en comparación con soluciones de calidades
estándar de goma de xantano, con preferencia una solución
sustancialmente transparente. El tipo de material de goma de xantano
así utilizado de acuerdo con la presente invención se puede
denominar goma de xantano clarificada, con preferencia goma de
xantano transparente.
Cuando se midió por espectrofotometría UV a 600
nm, se encontró que la transmitancia de luz de una solución al 1% en
p/p de dicha goma de xantano clarificada en agua se encontraba
generalmente en el intervalo del 60 al 100%, con preferencia del 75
al 100%, con mayor preferencia del 85 al 100% y con la mayor
preferencia del 90 al 100%. Ésta se puede medir utilizando un
espectrofotómetro UV, un aparato y una técnica bien conocidos para
las personas expertas en la materia.
Una ventaja particular de la presente invención
consiste en que se obtiene un perfil de liberación de ingrediente
activo más reproducible con la calidad clarificada (con preferencia
transparente) de goma de xantano en comparación con otras calidades
farmacéuticamente aceptables de goma de xantano, que presentan p.ej.
una transmitancia inferior al 10%. Una mejora de la regularidad de
los perfiles de liberación entre formulaciones es importante, ya que
facilita el procedimiento de preparación, lo cual asegura que todas
las composiciones estén comprendidas dentro de una especificación
deseada. Adicionalmente, los costes de producción se pueden reducir
al minimizar las cantidades de productos que se desechan por quedar
fuera de los perfiles de liberación deseados. Además, las
composiciones son estables en almacenamiento.
La técnica anterior referente a la utilización de
goma de xantano en formulaciones de liberación sostenida no ha
sugerido que se puede obtener una mejora notable de la
reproducibilidad mediante la utilización de goma de xantano que
presenta un alto índice de transmitancia.
La goma de xantano se prepara usualmente mediante
un procedimiento microbiológico a partir del microorganismo
Xanthomonas campestris. Los procedimientos para su producción
están bien establecidos en la técnica, véanse por ejemplo las
solicitudes de patente europea con los números 78.621, 68.706,
66.961, 66.957, 66.377, 28.446 y la patente de los EE.UU. número
4.352.882. En un ejemplo del procedimiento, se cultiva
Xanthomonas campestris en un medio bien aireado que contiene
glucosa, una fuente de nitrógeno adecuada,
hidrógeno-fosfato de dipotasio y elementos en
trazas. Para proporcionar una siembra para la fermentación final, el
microorganismo se hace crecer en varias etapas con ensayos de
identificación asociados antes de su introducción en el medio de
fermentación final. A la terminación del procedimiento de
fermentación, se recupera la goma xantano por precipitación en
alcohol isopropílico y a continuación se seca y se tritura. El tipo
clarificado de goma de xantano utilizado de acuerdo con la presente
invención se produce mediante técnicas que reducen o eliminan el
residuo precipitado presente en la última etapa. Esto se lleva a
cabo mediante técnicas establecidas bien conocidas para la persona
experta en la materia.
Con preferencia, la goma de xantano clarificada
presenta una viscosidad mayor que 400 mPa, por ejemplo de 400 a
2.500 mPa, con mayor preferencia de 600 a 2.000 mPa, y con la mayor
preferencia de 1.200 a 1.600 mPa (en una solución salina al 1% en
peso).
Adicionalmente con preferencia, cuando la goma de
xantano clarificada de acuerdo con la presente invención se añade a
agua, al pH se encuentra en el intervalo de 5 a 9, con mayor
preferencia de 6 a 8,5 (solución al 1% en peso).
El tamaño medio de partículas de la goma de
xantano clarificada utilizada en el procedimiento de producción es
con preferencia inferior a 1 mm, con mayor preferencia inferior a
0,5 mm, especialmente inferior a 0,25 mm y con la mayor preferencia
inferior a 0,18 mm.
El excipiente de liberación sostenida está
presente para permitir la liberación del ingrediente
farmacológicamente activo a partir de la composición durante un
periodo de tiempo mayor que el esperado a partir de una tableta de
liberación inmediata convencional.
La composición comprende el 10 al 25% en peso de
un excipiente de liberación sostenida. El excipiente de liberación
sostenida comprende goma de xantano clarificada tal como se define
en la presente memoria. El excipiente de liberación sostenida puede
contener asimismo otros ingredientes que, en combinación con la goma
de xantano, contribuyen a las características de liberación
sostenida de la formulación. Por ejemplo, los ingredientes que se
hinchan en presencia de agua contribuyen a la estructura de gel de
la goma de xantano clarificada. Ejemplos de dichos materiales
incluyen polímeros hinchables en agua y otros ingredientes que
absorben agua. Así, el excipiente de liberación sostenida puede
contener una mezcla combinada homogénea de goma de xantano
clarificada, con otros componentes hinchables en agua. Con
preferencia, el excipiente de liberación sostenida comprende el 20%
en peso o más de goma de xantano clarificada, con mayor preferencia
el 40% o más de goma de xantano clarificada y con la mayor
preferencia el 50% o más de goma de xantano clarificada, hasta el
100% en peso de goma de xantano clarificada. El compuesto hinchable
en agua puede comprender uno o más polímeros adicionales que
presentan propiedades de liberación sostenida y que pueden estar
presente con dicha goma de xantano clarificada en una relación en
peso de 4:1, 3:1, 2:1, 1:1. 1:2, 1:3 ó 1:4. Los presentes
solicitantes prefieren utilizar con preferencia una cantidad no
mayor que el 50% en peso basado en el excipiente de liberación
sostenida de dichos otros polímeros de liberación sostenida; de este
modo, el excipiente de liberación sostenida comprende una proporción
principal de goma de xantano clarificada. Ejemplos de polímeros que
presentan propiedades de liberación sostenida son polímeros
hinchables en agua, p.ej. ésteres de celulosa, goma de algarrobilla,
goma de guar, polímero de carboxivinilo, agar, goma arábiga,
alginato de sodio o ácido algínico, o polímeros formadores de
película, p.ej. etil-celulosa, ftalato de
hidroxipropil-metilcelulosa o resina acrílica. En
una formulación preferida, el componente hinchable en agua puede
comprender un material hinchable en agua normalmente asociado con
propiedades desintegradoras cuando se utiliza en cantidades
apropiadas, es decir un agente desintegrador hinchable en agua. Los
presentes solicitantes utilizan una cantidad no mayor que el 50% en
peso basado en el excipiente de liberación sostenida del material
hinchable en agua, p.ej. agentes desintegradores. Ejemplos de
materiales hinchables en agua incluyen materiales de almidón, tales
como almidón pregelatinizado, almidón de maíz, almidón de patata.
almidón de arroz, almidón de tapioca,
carboximetil-celulosa sódica y cálcica, dióxido de
silicio, croscarmellosa sódica, polivinilpirrolidona soluble,
silicato de magnesio-aluminio y almidones
modificados tales como almidón-glicolato de sodio.
Las composiciones ventajosas de acuerdo con la invención incluyen un
excipiente de liberación sostenida que comprende una porción
principal de dicha goma de xantano, que comprende con preferencia
del 75 al 100% en peso de dicha goma de xantano clarificada. Son
composiciones más preferidas aquéllas en las que el excipiente de
liberación sostenida comprende del 80 al 100% en peso (especialmente
del 90 al 100% en peso) de dicha goma de xantano clarificada. Con la
mayor preferencia, el excipiente de liberación sostenida consiste
esencialmente en dicha goma de xantano, por ejemplo del 95 al 100% o
incluso del 98 al 100%. La mejora de la reproducibilidad se obtiene
en comparación con una formulación similar que contiene goma de
xantano que presenta una transmitancia inferior al 50%.
El ingrediente farmacológicamente activo puede
ser cualquier ingrediente activo soluble o insoluble adecuado para
su utilización en formulaciones de liberación sostenida. Con
preferencia, el ingrediente activo es insoluble o parcialmente
soluble. Los tipos representativos de medicamentos oralmente activos
que se pueden incorporar en las formulaciones de liberación
sostenida de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitarse a
ellos, ingredientes farmacológicamente activos para el tratamiento
de: el tracto gastrointestinal (p.ej. agentes
ácido-pépticos y para trastornos de la movilidad,
laxantes, antidiarreicos, agentes colorrectales y agentes
pancreáticos para enzimas y ácidos biliares); el sistema
cardiovascular (p.ej. agentes para arritmias e insuficiencia
cardiaca, antianginosos, diuréticos, antihipertensivos, agentes para
trastornos circulatorios, anticoagulantes, antitrombóticos,
fibrinolíticos, hemostáticos, agentes hipolipidémicos, y agentes
para anemia y neutropenia); el sistema nervioso central (p.ej.
hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, antidepresivos,
antieméticos, anticonvulsivos, agentes para enfermedades
neurodegenerativas y estimulantes del SNC); el sistema endocrino
(p.ej. agentes para trastornos sexuales del varón, corticosteroides,
hormona del crecimiento y agentes para trastornos del crecimiento,
fármacos tiroideos y antitiroideos, fármacos que afectan al
metabolismo óseo y análogos de vasopresina); trastornos
músculo-esqueléticos (p.ej. NSAIDs, especialmente
NSAIDs del tipo de ácidos aril-propiónicos, fármacos
antirreumáticos que modifican la enfermedad, agentes para
tratamientos de la gota, relajantes musculares, antiinflamatorios y
fármacos neuromusculares); el dolor (p.ej. analgésicos,
antipiréticos y agentes para el tratamiento de la migraña); la
diabetes (p.ej. insulina y agentes hipoglicémicos orales);
infecciones e infestaciones (p.ej. antibióticos, agentes
antibacterianos, antifúngicos, antituberculosos y antileptrópico,
agentes antipalúdicos, antihelmínticos, amebicidas, antivíricos e
inmunomoduladores); el sistema génito-urinario
(p.ej. fármacos para infecciones genitales, fármacos para
infecciones del tracto urinario, y fármacos para trastornos renales
y de la vejiga); el sistema respiratorio (p.ej. broncodilatadores,
expectorantes, antitusivos, mucolíticos y descongestivos);
vitaminas, minerales y remedios a base de hierbas. Un grupo
preferido está constituido especialmente por aspirina y fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) en particular ácido
arilalcanoico, incluyendo sus sales, ésteres, anhídridos y otros
derivados. Dichos compuestos son asimismo antipiréticos y
analgésicos. Un grupo adicional preferido de ingredientes activos
está constituido por los NSAIDs basados en ácidos arilpropiónicos y
sales de los mismos, incluyendo ibuprofeno y flurbiprofeno, sus
enantiómeros y sus sales, que incluyendo
S(+)-ibuprofeno, S(+)-flurbiprofeno,
R(-)-flurbiprofeno y las sales de sodio o de lisina
de los mismos. Se puede utilizar más de un ingrediente activo en la
formulación. Sin embargo, los presentes solicitantes prefieren
utilizar un único ingrediente activo.
En particular, cuando las formulaciones
comprenden ibuprofeno y un excipiente de liberación sostenida de
acuerdo con la presente invención, la formulaciones son
terapéuticamente eficaces y exhiben características de
biodisponibilidad valiosas. Adicionalmente, la liberación sostenida
observada cuando el ibuprofeno es el ingrediente farmacológicamente
activo puede tener lugar durante un periodo de tiempo tan prolongado
como de 24 horas, o incluso mayor. Dicha formulación proporciona una
formulación de "una vez al día", permitiendo de este modo que
el paciente tome únicamente una dosis, que comprende una o más
formas de dosificación unitarias al día con el fin de alcanzar un
nivel terapéuticamente eficaz de ingrediente activo.
La relación de excipiente de liberación sostenida
de acuerdo con la presente invención que comprende dicha goma de
xantano clarificada a ingrediente farmacológicamente activo se
encuentra con preferencia en el intervalo de 1:20 a 100:1.
Para las formas de dosificación que contienen una
dosis relativamente elevada, en particular mayor que 100 mg de
ingrediente farmacológicamente activo, por ejemplo ibuprofeno,
entonces la relación del excipiente de liberación sostenida de la
presente invención al ingrediente farmacológicamente activo puede
encontrare en el intervalo de 1:20 a 1:1, adecuadamente de 1:15 a
1:1 partes en peso. Con mayor preferencia las relaciones se
encuentran dentro del intervalo de 1:10 a 1:1, y ventajosamente de
1:5 a 1:2 partes en peso del excipiente de liberación sostenida a
ingredientes farmacológicamente activos.
Para formas de dosificación que contienen una
dosis relativamente baja de ingrediente farmacológicamente activo,
es decir inferior a 100 mg y particularmente inferior a 50 mg, las
relaciones anteriormente mencionadas pueden invertirse con el fin de
proporcionar una forma de dosificación sólida de un tamaño adecuado
para su administración a un paciente, es decir con preferencia
dentro del intervalo de relaciones de 20:1 a 1:1, adecuadamente de
15:1 a 1:1, especialmente de 10:1 a 1:1, y ventajosamente de 5:1 a
2:1 partes en peso de excipiente de liberación sostenida a
ingrediente farmacológicamente activo. Para dosis muy bajas de
ingredientes farmacológicamente activos, es decir particularmente
inferiores a 10 mg, la relación de excipiente de liberación
sostenida a ingrediente farmacológicamente activo puede encontrarse
en el intervalo de 100:1 a 1:1, con preferencia de 50:1 a 1:1 partes
en peso.
Las composiciones preferidas de acuerdo con la
invención se obtienen cuando las composiciones comprenden del 65 al
90% en peso de ibuprofeno racémico o S(+)-ibuprofeno
y del 10 al 35% en peso de un excipiente de liberación sostenida que
comprende dicha goma de xantano clarificada. Las composiciones
especialmente ventajosas comprenden del 80 al 90% en peso de
ibuprofeno racémico o S(+)-ibuprofeno y del 10 al
20% en peso de un excipiente de liberación sostenida que comprende
dicha goma de xantano clarificada.
Las formulaciones ventajosas de acuerdo con la
invención comprenden del 10 al 50% en peso de flurbiprofeno, del 10
al 30% en peso de un excipiente de liberación sostenida que
comprende dicha goma de xantano clarificada y del 25 al 70% en peso
de excipientes farmacéuticamente aceptables, particularmente del 10
al 20% en peso de ibuprofeno y del 20 al 30% en peso de un
excipiente de liberación sostenida que comprende dicha goma de
xantano clarificada junto con el 40 al 60% en peso de excipientes
farmacéuticamente aceptables.
El medicamento de liberación sostenida se
proporciona en forma sólida, convenientemente en una forma de
dosificación unitaria. Los perfiles de liberación pueden ser
lineales o no lineales dependiendo de la naturaleza del ingrediente
activo y de la naturaleza de los excipientes adicionales utilizados
en la formulación. Éste se puede conformar en un medicamento de
liberación sostenida en una forma de dosificaron unitaria sólida
para administración oral, especialmente en forma de tabletas. La
tableta puede liberar el fármaco durante un periodo de tiempo que
comienza poco después de la ingestión. A la tableta se le puede
proporcionar opcionalmente una o más capas que impiden
sustancialmente la liberación hasta que la forma de dosificación
alcanza cierto punto en el tracto gastrointestinal (p.ej.
determinado por el pH) o que actúan como una barrera y reducen de
este modo el régimen de liberación. Se pueden proporcionar asimismo
capas opcionales que pueden liberar uno o más ingredientes activos a
diferentes regímenes, p.ej. una liberación sustancialmente inmediata
y una liberación sostenida o, particularmente cuando se emplean dos
ingredientes activos diferentes, dos regímenes de liberación
sostenida diferentes. La goma de xantano clarificada definida de
acuerdo con la presente invención se puede utilizar en únicamente un
capa o se puede utilizar en cada una de las capas de liberación
sostenida. Se pretende que la tableta libere el ingrediente
farmacológicamente activo lentamente después de la ingestión en el
interior del cuerpo a medida que la formulación avanza a lo largo
del tracto intestinal. A este respecto, se considera que el tracto
gastrointestinal es la porción abdominal del canal alimentario, es
decir el extremo inferior del esófago, el estómago y los
intestinos.
Se pueden incorporar asimismo excipientes
farmacéuticamente aceptables en la formulación de liberación
sostenida. Dichos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden
añadir para modificar el régimen de disolución del fármaco y/o para
facilitar la preparación de las formas de dosificación adecuadas de
la formulación.
\newpage
Por ejemplo, los excipientes farmacéuticamente
aceptables modificadores de la liberación que se pueden añadir en
cantidades apropiadas por su capacidad particular de modificar los
regímenes de disolución incluyen alcohol estearílico, aceite de
semillas de algodón hidrogenado, polietilenglicol de calidades 4.000
y 6.000, agentes tensioactivos tales como
lauril-sulfato de sodio, polisorbatos; lactosa,
sacarosa, cloruro de sodio y agentes desintegradores de tabletas,
por ejemplo almidón de maíz, almidón-glicolato de
sodio, croscarmellosa sódica y ácido algínico. La cantidad de dichos
excipientes modificadores de la liberación empleados depende de las
características de liberación requeridas y de la naturaleza del
excipiente. Para una formulación de liberación sostenida de acuerdo
con la invención, el nivel de los excipientes utilizados es
adecuadamente hasta el 25%, con preferencia hasta el 10%, y
ventajosamente hasta el 5% en peso de la composición total. Con
preferencia, el nivel de los excipientes es del 0,5 al 8% en peso,
especialmente del 1 al 5% en peso.
Se pueden incorporar asimismo excipientes
farmacéuticamente aceptables en la formulación de liberación
sostenida. Dichos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden
añadir para modificar el régimen de disolución del fármaco y/o para
facilitar la preparación de las formas de dosificación adecuadas de
la formulación.
Por ejemplo, los excipientes farmacéuticamente
aceptables modificadores de la liberación que se pueden añadir en
cantidades apropiadas por su capacidad particular de modificar los
regímenes de disolución incluyen, por ejemplo: ácido esteárico,
estearatos metálicos, alcohol estearílico, aceite de semillas de
algodón hidrogenado, polietilenglicol de calidades 4.000 y 6.000,
agentes tensioactivos tales como lauril-sulfato de
sodio, polisorbatos; lactosa, sacarosa, cloruro de sodio y agentes
desintegradores de tabletas, por ejemplo almidón de maíz,
almidón-glicolato de sodio, croscarmellosa sódica y
ácido algínico. La cantidad de dichos excipientes modificadores de
liberación empleados depende de las características de liberación
requeridas y de la naturaleza del excipiente. Para una formulación
de liberación sostenida de acuerdo con la invención, el nivel de
excipientes utilizados es adecuadamente hasta el 25%, con
preferencia hasta el 10% y ventajosamente hasta el 5% en peso de la
composición total. Con preferencia, el nivel de excipientes es del
0,5 al 8% en peso, especialmente del 1 al 5% en peso.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables
reconocidos por las personas expertas en la materia, es decir los
excipientes de formulación, que pueden ser necesarios para la
formación de formas de dosificación adecuadas incluyen, pero sin
limitarse a ellos, ligantes por ejemplo polivinilpirrolidona,
gelatina, almidones pregelificados y celulosa microcristalina;
diluyentes por ejemplo lactosa, cloruro de sodio, dextrinas, fosfato
de calcio y sulfato de calcio; lubricantes por ejemplo ácido
esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, Precirol
(marca comercial) y adyuvantes de fluidez por ejemplo talco o
dióxido de silicio coloidal. Si es necesario, dichos excipientes de
formulación se pueden utilizar en grandes cantidades,
particularmente cuando la composición comprende una pequeña cantidad
de ingrediente farmacológicamente activo. Con preferencia, se emplea
hasta el 50%, adecuadamente hasta el 30% y especialmente hasta el
15% en peso basado en la composición de dichos excipientes
anteriormente mencionados.
La forma de dosificación sólida del medicamento
de liberación sostenida puede presentar una capa externa que
contiene el mismo o un ingrediente activo diferente que está
adaptado para liberar el ingrediente activo rápidamente en el
cuerpo. Opcionalmente, a la forma de dosificación se le proporciona
un revestimiento de cualquier material de revestimientos
convencional, p.ej. un azúcar o un material de revestimiento de
película. Si se desea, el material de revestimiento puede presentar
propiedades de liberación controlada, p.ej. un revestimiento
entérico y/o un revestimiento de liberación sostenida que contiene
opcionalmente el mismo o un ingrediente activo diferente.
Una formulación de liberación sostenida de
acuerdo con la invención se puede conformar en una presentación de
dosificación sólida de acuerdo con procedimientos convencionales. El
ingrediente farmacológicamente activo y el excipiente de liberación
sostenida que comprende dicha goma de xantano clarificada junto con
otros excipientes farmacéuticamente aceptables opcionales se mezclan
y a continuación se comprimen para producir una formulación sólida.
En uno de dichos procedimientos, el ingrediente farmacológicamente
activo se mezcla con una proporción secundaria del excipiente de
liberación sostenida de la presente invención para formar una mezcla
seca de polvos. La mezcla se granula a continuación utilizando un
material ligante en un disolvente tal como un disolvente alcohólico,
p.ej. alcohol isopropílico o una mezcla de un disolvente orgánico y
un disolvente acuoso miscibles. La masa granular húmeda se seca a
continuación. Los otros ingredientes, incluyendo el resto del
excipiente de liberación sostenida de la presente invención se
mezclan en seco con los gránulos y se comprimen para formar
tabletas. De este modo, una proporción secundaria de dicha goma de
xantano se incluye en una forma pregranulada del ingrediente activo
y una proporción principal de dicha goma de xantano se combina con
el ingrediente activo pregranulado y con excipientes básicos antes
de la compresión para obtener la forma de dosificación sólida.
Alternativamente, si la naturaleza del ingrediente activo lo
permite, todos los ingredientes se pueden mezclar en seco. Por
ejemplo, se puede producir una tableta de liberación sostenida de
metoclopramida mezclando en seco conjuntamente el ingrediente
farmacológicamente activo, el excipiente de liberación sostenida de
la presente invención y excipientes para formación de tabletas
farmacéuticamente aceptables adecuados para formar una mezcla
homogénea, que se comprime a continuación para proporcionar una
tableta con el peso correcto.
Las formulaciones sólidas de acuerdo con la
invención se deberán comprimir hasta una dureza suficiente para
evitar el acceso prematuro del medio acuoso en el núcleo. En un
procedimiento preferido, en el que una formulación de acuerdo con la
invención se trata para obtener una forma de tabletas,
ventajosamente la dureza de las tabletas es del orden de 8 a 20 kP
tal como se determina mediante un aparato de medición de dureza
Schleuniger.
\newpage
Dependiendo de la naturaleza del ingrediente
activo, una formulación de acuerdo con la invención es adecuada para
uso humano o veterinario.
Las dosificaciones de una formulación de acuerdo
con la invención corresponden a las dosificaciones normales del
ingrediente activo particular conocidas para la persona experta en
la materia. La cantidad exacta de fármaco administrado a un paciente
dependerá de cierto número de factores que incluyen la edad del
paciente, la gravedad de la afección y de la historia médica pasada,
entre otros factores, y siempre se basa en la sana discreción del
médico que lo administra. Para guías en cuanto a una dosificación
adecuada, se puede hacer referencia a MIMS y a la publicación
Physicians Desk Reference.
Como se ha indicado anteriormente, en una
formulación farmacéutica preferida de acuerdo con la invención, el
ingrediente farmacológicamente activo es ibuprofeno. Cada forma de
dosificación contiene adecuadamente de 50 a 1.200 mg de ibuprofeno,
con preferencia de 200 a 800 mg, y con la mayor preferencia de 300 a
600 mg, en una o más formas de dosificación unitarias. La
dosificación diaria que se emplea para el tratamiento de un ser
humano adulto se encuentra generalmente en el intervalo de 100 a
3.200 mg. El flurbiprofeno es otro ingrediente farmacológicamente
activo que se puede utilizar con ventaja con un excipiente de
liberación sostenida de acuerdo con la presente invención que
comprende dicha goma de xantano clarificada. Adecuadamente, la
dosificación de flurbiprofeno es de 10 a 500 mg por día.
Adecuadamente, las composiciones de dosis unitarias de la presente
invención contienen de 10 a 250 mg, especialmente de 6 a 100 mg, con
preferencia de 12,5 a 50 mg del ingrediente activo. La dosificación
diaria del fármaco se encuentra generalmente en el intervalo de 10 a
500 mg/día, más usualmente de 30 a 300 mg/día.
Una ventaja particular de las formulaciones de
liberación sostenida de la presente invención consiste en que se
pueden emplear niveles elevados de ibuprofeno y de otros fármacos
adecuados. Así, las presentes composiciones preferidas comprenden
adecuadamente por lo menos el 50% en peso de ibuprofeno, con
preferencia por lo menos del 60 al 95%, especialmente del 75 al
90%.
En particular, el suministro de una composición
de dosis elevada que presenta propiedades de liberación sostenida
hace posible que se prevea una formulación de dosificación unitaria
de ibuprofeno que es adecuada para la administración una vez o dos
veces al día, con preferencia de una vez al día.
La invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos no limitativos.
En los Ejemplos, la goma de xantano clarificada o
transparente utilizada de acuerdo con la presente invención y las
calidades estándar (no transparentes) (Ejemplo comparativo) de goma
xantano son suministradas con los nombres comerciales de Keltrol T
(transparente), Keltrol CR (clarificada) y Keltrol estándar por la
entidad Monsanto Pharmaceutical Ingredients, Surrey, Gran Bretaña;
el dióxido de silicio coloidal está disponible de la entidad
Degussa, Francfort, Alemania con el nombre comercial de Aerosil 200;
la polivinilpirrolidona está disponible de la entidad ISP,
Guildford, Gran Bretaña con el nombre comercial de Plasdone
K29-32; la goma de carragenina es suministrada con
el nombre comercial de Genuvisco; el alginato de sodio es
suministrado con el nombre comercial de Manugel por la entidad
Monsanto Pharmaceutical Ingredients, Surrey, Gran Bretaña; la
celulosa microcristalina está disponible de la entidad FMC
Corporation con el nombre comercial de Avicel PH101.
El régimen de disolución se determinó utilizando
el Aparato 2 de la US Pharmacopoeia, 1995, Vol. xxiii, modificado,
suspendiendo las tabletas en cestas, 4 mm por encima de las paletas,
utilizando un medio acuoso tamponado a pH 8,6 (solución tampón de
borato) y con una velocidad de las paletas de 150 rpm.
La Figura 1 ilustra los perfiles de disolución de
formulaciones de acuerdo con la presente invención. Se ilustra el %
de ibuprofeno disuelto en función del tiempo y se muestran los
regímenes de liberación individuales de 9 lotes de tabletas de
ibuprofeno preparadas tal como se describe en el Ejemplo 1.
La Figura 2 ilustra los perfiles de disolución de
formulaciones de la técnica anterior utilizando una calidad estándar
de goma de xantano.
La transmitancia de la goma de xantano utilizada
en los Ejemplos se midió por espectrofotometría UV a 600 nm de una
solución al 1% en p/p de la goma de xantano en agua. La solución se
preparó dispersando el polvo de goma de xantano en agua purificada
utilizando un homogeneizador Silverson a una velocidad en el
intervalo de 2.000 a 5.000 rpm. Las soluciones se dejaron durante
una noche para permitir la desaireación antes del análisis con un
espectrofotómetro UV. Se indica a continuación el % de transmitancia
(% T) de diferentes lotes de cada material en comparación con agua
pura (100% de transmitancia).
| Ensayo | Agua % T | Goma de xantano Calidad | Goma de xantano % T |
| 1 | 100,9 | Keltrol T | 96,3 |
| 2 | 100,0 | Keltrol T | 91,1 |
| 3 | 100,1 | Keltrol T | 91,3 |
| 4 | 100,0 | Keltrol CR | 68,2 |
| Ensayo | Agua % T | Goma de xantano Calidad | Goma de xantano % T |
| 1 | 100,0 | Keltrol Estándar | 1,3 |
| 2 | 100,1 | Keltrol Estándar | 0,7 |
Se prepararon lotes de tabletas de liberación
sostenida que comprendían 300 mg de ibuprofeno a partir de los
siguientes ingredientes:
| Ingrediente | % en p/p |
| Ibuprofeno (25 \mum) | 77,2 |
| Goma de xantano transparente | 19,0 |
| Polivinilpirrolidona | 2,5 |
| Ácido esteárico | 1,0 |
| Aerosil | 0,3 |
El ibuprofeno y aproximadamente el 20% del
contenido total de goma de xantano se desagregaron a través de un
tamiz de malla 16 y se introdujeron en un mezclador y los polvos
secos se mezclaron durante dos minutos a alta velocidad. Se añadió
una solución de polivinilpirrolidona preparada en alcohol
isopropílico al polvo que se estaba mezclando durante un periodo de
tiempo de 30 segundos. Se llevaron a cabo una mezcla y una adición
de alcohol isopropílico adicionales para producir gránulos
adecuados.
La masa granular húmeda se descargó a través de
un tamiz de malla 8 y se introdujo en la cubeta de secado de un
secador de lecho fluidizado. Los gránulos se secaron hasta que se
alcanzó un nivel de humedad por debajo del 1% en p/p. Los gránulos
secos se forzaron a través de un tamiz de malla 16, se pesaron y se
mezclaron con el resto de la goma de xantano y dióxido de silicio
coloidal durante 20 minutos. Se añadió el ácido esteárico y se
mezcló durante cuatro minutos adicionales. La mezcla se comprimió en
una máquina formadora de tabletas utilizando una estampación en
forma de cojín para producir tabletas que contenían 300 mg de
ibuprofeno.
Los núcleos comprimidos se revistieron con un
revestimiento de película que comprendía hidroxipropilmetilcelulosa,
pigmento y polvos de talco.
De la misma manera, se prepararon tabletas que
comprendían 200 mg, 400 mg, 600 mg y 800 mg de ibuprofeno.
Además, se pueden preparar tabletas (a)
incluyendo todo el Keltrol T en los gránulos y asimismo (b)
incluyendo todo el Keltrol T en los ingredientes básicos (añadido
después de la etapa de granulación).
Se tomaron ocho lotes diferentes de Keltrol T
(materia prima a granel) y se prepararon seis tabletas (tal como se
ha descrito anteriormente utilizando máquinas de compresión a escala
de laboratorio) a partir de cada lote de materia prima. Las seis
tabletas de cada lote (A-H) se ensayaron en el
ensayo de disolución anteriormente descrito para determinar el
porcentaje de ibuprofeno disuelto en la solución de ensayo en
función del tiempo. En las siguientes Tablas 1(i) y (ii) se
presenta el valor medio del % de ibuprofeno disuelto para las seis
tabletas en cada uno de los ocho lotes (A-H). Estos
resultados se reproducen asimismo gráficamente en la Figura 1.
Se puede observar que
- a)
- las tabletas producen un régimen regular de liberación sostenida;
- b)
- existe únicamente una pequeña variación del porcentaje de ibuprofeno disuelto en un periodo de tiempo de liberación de 22 horas, por ejemplo se puede observar que existe una varianza inferior al 10% que se mantiene a lo largo de 22 horas para todos lo ocho lotes de tabletas. Esta reproducibilidad a lo largo de todo este periodo de tiempo prolongado es particularmente notable.
Los resultados de la Figura 1 (Keltrol T:
transmitancia > 50%) se pueden contrastar con los resultados
obtenidos con una calidad estándar de goma de xantano (Keltrol
estándar: transmitancia < 5%). Se tomaron cinco lotes diferentes
de Keltrol estándar (como materia prima) y se prepararon seis
tabletas (tal como se ha descrito anteriormente utilizando máquinas
de compresión a escala de laboratorio) a partir de cada lote de
materia prima. Las tabletas se ensayaron en el ensayo de disolución
anteriormente descrito. El valor medio del % de ibuprofeno disuelto
a partir de las seis tabletas en cada uno de los cinco lotes
(V-Z) se presentan en la Tabla Comparativa 1 y
asimismo gráficamente en la Figura 2. Se puede observar que después
de 12 horas, la cantidad de ibuprofeno liberado puede variar en un
20% o más entre los diferentes lotes de materia prima de Keltrol
(estándar). Se observa que en las últimas etapas de liberación,
resulta que la variación es menos marcada a medida que el % de
ibuprofeno liberado se aproxima al 100%.
De acuerdo con ello, existe una mejora sustancial
en el comportamiento técnico conseguido utilizando la calidad
transparente de goma de xantano en contraste con la calidad estándar
de goma de xantano.
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Se prepararon tabletas de liberación sostenida
que contenían 50 mg deflurbiprofeno a partir de los siguientes
ingredientes:
| Ingrediente | % p/p de la tableta |
| Gránulos | |
| Flurbiprofeno | 12,8 |
| Polivinilpirrolidona | 2,5 |
| Keltrol T | 4,0 |
| Celulosa microcristalina | 37,8 |
| Almidón de maíz seco | 18,0 |
| Croscarmellosa sódica | 2,6 |
| Ingredientes básicos | |
| Ácido esteárico | 1,0 |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,3 |
| Keltrol T | 21,0 |
El flurbiprofeno, la celulosa microcristalina, el
almidón de maíz seco, la croscarmellosa sódica y el Keltrol T se
desagregaron a través de un tamiz de malla 10 y se introdujeron en
un mezclador y se mezclaron para formar una mezcla homogénea. Se
formaron gránulos utilizando una solución de la polivinilpirrolidona
en alcohol isopropílico como agente ligante.
La masa granular húmeda se descargó a través de
un tamiz de malla 2 y se secó. Los gránulos secos se hicieron pasar
a través de un tamiz de malla 16 y se combinaron con el dióxido de
silicio coloidal y el resto del Keltrol T. Después de mezclarse a
fondo, el ácido esteárico se combinó con la mezcla. La mezcla se
comprimió a continuación para producir tabletas que contenían 50 mg
de flurbiprofeno. Las tabletas se revistieron con un revestimiento
de película que comprendía
hidroxipropil-metilcelulosa, pigmento y polvos de
talco.
De la misma manera, se pueden preparar tabletas
de liberación sostenida que contienen 12,5 mg, 25 mg, 100 mg, 150 mg
y 200 mg de flurbiprofeno (racemato) y
S(+)-flurbiprofeno.
Se ensayó un lote de seis tabletas tal como se ha
descrito en el ensayo de disolución anterior y los resultados se
presentan en la Tabla 2.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se puede observar que las seis tabletas producen
un perfil de liberación sostenida regular con únicamente una pequeña
varianza en el % de flurbiprofeno liberado en cada momento.
Se prepararon tabletas de liberación sostenida
que contenían 50 mg de flurbiprofeno a partir de los siguientes
ingredientes:
| Ingrediente | % p/p de la tableta |
| Gránulos | |
| Flurbiprofeno | 12,8 |
| Polivinilpirrolidona | 2,5 |
| Keltrol T | 4,0 |
| Celulosa microcristalina | 58,3 |
| Ingredientes básicos | |
| Ácido esteárico | 1,0 |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,3 |
| Keltrol T | 21,0 |
De la misma manera que se ha descrito en el
Ejemplo 2, se formaron gránulos de flurbiprofeno utilizando una
solución de la polivinilpirrolidona en alcohol isopropílico como
agente ligante, seguido de una combinación con los ingredientes
básicos y un compresión para formar tabletas que contenían 50 mg de
flurbiprofeno. Las tabletas se revistieron con un revestimiento de
película que comprendía hidroxipropil-metilcelulosa,
pigmento y polvos de talco.
De la misma manera se pueden preparar tabletas de
liberación sostenida que contienen 12,5 mg, 25 mg, 100 mg, 150 mg y
200 mg de flurbiprofeno (racemato y
S(+)-flurbiprofeno.
Se ensayó un lote de seis tabletas tal como se ha
descrito en el ensayo de disolución anterior y los resultados se
presentan en la Tabla 3.
Se puede observar que las seis tabletas producen
un perfil de liberación sostenida regular con únicamente una pequeña
varianza en el % de flurbiprofeno liberado en cada momento.
Se prepararon tabletas de liberación sostenida
que contenían 335 mg de ibuprofeno a partir de los siguientes
ingredientes.
| Ingrediente | % p/p de la tableta |
| Gránulos | |
| Ibuprofeno | 86,2 |
| Polivinilpirrolidona | 2,5 |
| Keltrol T | 1,6 |
| Ingredientes básicos | |
| Ácido esteárico | 1,0 |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,3 |
| Keltrol T | 8,4 |
De la misma manera que se ha descrito en el
Ejemplo 1, se formaron gránulos de ibuprofeno utilizando una
solución de la polivinilpirrolidona en alcohol isopropílico como
agente ligante, seguido de una combinación con los ingredientes
básicos y de una compresión para formar tabletas.
De la misma manera, se pueden preparar tabletas
de liberación sostenida que contienen 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400
mg, 600 mg y 800 mg de ibuprofeno (racemato) y
S(+)-ibuprofeno.
Se ensayó un lote de seis tabletas tal como se ha
descrito en el ensayo de disolución anterior y los resultados se
presentan en la Tabla 4.
Se puede observar que las seis tabletas producen
un perfil de liberación sostenida regular con únicamente una pequeña
varianza en el % de ibuprofeno liberado en cada momento.
Se prepararon tabletas de liberación sostenida
que contenían 257 mg de ibuprofeno a partir de los siguientes
ingredientes.
| Ingrediente | % p/p de la tableta |
| Gránulos | |
| Ibuprofeno | 66,2 |
| Polivinilpirrolidona | 2,5 |
| Keltrol T | 4,7 |
| Ingredientes básicos | |
| Ácido esteárico | 1,0 |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,3 |
| Keltrol T | 25,3 |
De la misma manera que se ha descrito en el
Ejemplo 1, se formaron gránulos de ibuprofeno utilizando una
solución de la polivinilpirrolidona en alcohol isopropílico como
agente ligante, seguido de una combinación con los ingredientes
básicos y de una compresión para formar tabletas.
De la misma manera, se pueden preparar tabletas
de liberación sostenida que contienen 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400
mg, 600 mg y 800 mg de ibuprofeno (racemato) y
S(+)-ibuprofeno.
Se ensayó un lote de seis tabletas tal como se ha
descrito en el ensayo de disolución anterior y los resultados se
presentan en la Tabla 5.
El ensayo anterior se terminó después de 22
horas, aunque la tableta continuaba todavía liberando
ibuprofeno.
Se prepararon tabletas de liberación sostenida
que contenían 300 mg de ibuprofeno a partir de los siguientes
ingredientes.
| Ingrediente | % p/p de la tableta |
| Ibuprofenovinilpirrolidona | 2,3 |
| Keltrol T | 18,8 |
| Alginato de sodio | 6,2 |
| Ácido esteárico | 1,0 |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,3 |
El Keltrol T y el alginato de sodio formaban el
excipiente de liberación sostenida y se mezclaron tamizando los
mismos a través de un tamiz de malla 16 y a continuación se
dividieron en dos lotes (lote A: 16% y lote B: 84%). El ibuprofeno y
el lote A (excipiente de liberación sostenida) se desagregaron a
través de un tamiz de malla 6 y se introdujeron en un mezclador y se
mezclaron para formar una mezcla homogénea. Se formaron gránulos
utilizando una solución de la polivinilpirrolidona en alcohol
isopropílico como agente ligante.
La masa granular húmeda se descargó a través de
un tamiz de malla 2 y se secó. Los gránulos secos se hicieron pasar
a través de un tamiz de malla 14 y se combinaron con el lote B
(excipiente de liberación sostenida). Después de mezclarse a fondo,
el ácido esteárico y el dióxido de silicio coloidal se combinaron
con la mezcla. La mezcla se comprimió a continuación para producir
tabletas que contenían 300 mg de ibuprofeno.
De la misma manera, se pueden preparar tabletas
de liberación sostenida que contienen 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg
y 800 mg de ibuprofeno (racemato) y
S(+)-ibuprofeno.
Se ensayó un lote de seis tabletas tal como se ha
descrito en el ensayo de disolución anterior y los resultados se
presentan en la Tabla 6.
Se puede observar que las seis tabletas producen
una liberación sostenida del ibuprofeno.
Se prepararon tabletas de liberación sostenida
que contenían 12 mg de maleato de clorfeniramina a partir de los
siguientes ingredientes.
| Ingrediente | % p/p de la tableta |
| Gránulos | |
| Clorfeniramina | 3,1 |
| Polivinilpirrolidona | 2,5 |
| Keltrol T | 4,0 |
| Celulosa microcristalina | 68,1 |
| Ingredientes básicos | |
| Ácido esteárico | 1,0 |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,3 |
| Keltrol T | 21,0 |
De la misma manera que se ha descrito en el
Ejemplo 1, se formaron gránulos de maleato de clorfeniramina
utilizando una solución de la polivinilpirrolidona en alcohol
isopropílico como agente ligante, seguido de una combinación con los
ingredientes básicos y de una compresión para formar tabletas.
De la misma manera, se pueden preparar tabletas
de liberación sostenida que contienen 4 mg, 8 mg, 16 mg, 20 mg y 24
mg de clorfeniramina.
Se ensayó un lote de seis tabletas tal como se ha
descrito en el ensayo de disolución anterior y los resultados se
presentan en la Tabla 7.
Se puede observar que las seis tabletas producen
un perfil de liberación sostenida regular con únicamente una pequeña
varianza en el porcentaje de maleato de clorfeniramina liberada en
cada momento.
Ejemplos 8 a
28
Los Ejemplos 8 a 10 y 13 a 25 se pueden realizar
de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 1 utilizando los
ingredientes que se indican en la lista. Los Ejemplos 11, 12 y 26 a
28 se pueden preparar añadiendo todos los ingredientes en polvo a un
mezclador y mezclando los mismos para formar una mezcla homogénea
antes de la compresión para obtener tabletas. Se indica asimismo la
proporción de goma de xantano clarificada en el excipiente de
liberación sostenida (SR).
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo 8 a
16
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos 17 a
25
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos 26 a
28
Esta mejora de la reproducibilidad con goma de
xantano clarificada se obtiene asimismo en almacenamiento tal como
se muestra en las siguientes Tablas 8, 9 y 10,
Se tomaron tres lotes diferentes de Keltrol T
(como materia prima) y se prepararon seis tabletas (tal como se ha
descrito en el Ejemplo 1 anterior utilizando máquinas de compresión
a escala de producción) a partir de cada lote de materia prima. Las
tabletas se almacenaron a continuación bajo ciertas condiciones
durante cuatro periodos de tiempo, como sigue:
(a) 3 meses: 25ºC y 60% de humedad relativa
(b) 3 meses: 30ºC y 60% de humedad relativa
(c) 3 meses: 40ºC y 75% de humedad relativa
(d) 6 meses: 25ºC y 60% de humedad relativa
(e) 6 meses: 30ºC y 60% de humedad relativa
(f) 6 meses: 40ºC y 75% de humedad relativa
(g) 9 meses: 25ºC y 60% de humedad relativa
(h) 9 meses: 30ºC y 60% de humedad relativa
(i) 12 meses: 25ºC y 60% de humedad relativa
(j) 12 meses: 30ºC y 60% de humedad relativa
Después del almacenamiento, los 3 lotes (Lotes I,
J y K) de seis tabletas se ensayaron en el ensayo de disolución
anteriormente descrito. A continuación se presenta el valor medio
del % de ibuprofeno disuelto para las seis tabletas en cada
ensayo:
Lote I: Tablas 8(i) y (ii)
Lote J: Tablas 9(i) y (ii)
Lote K: Tablas 10(i) y (ii).
A partir de las siguientes Tablas 8, 9 y 10, se
puede observar que se mantienen los ventajosos resultados de
reproducibilidad en almacenamiento durante periodos de tiempo
prolongados a temperatura elevada y con humedad relativa elevada. Se
puede observar que los resultados iniciales obtenidos antes del
almacenamiento son sustancialmente iguales que en almacenamiento
durante 3 meses, a una temperatura tanto de 25ºC como de 30ºC. Las
condiciones extremas encontradas después del almacenamiento a una
temperatura de 40ºC y una humedad relativa del 75% presentan un
efecto sobre el gel y aumentan el régimen de disolución el
ibuprofeno. Sin embargo, se puede observar que se obtiene una
liberación sostenida durante un periodo de tiempo de por lo menos
diez horas.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los resultados en estas tablas se pueden
contrastar con los resultados obtenidos en almacenamiento para la
calidad estándar de goma de xantano (Keltrol estándar: transmitancia
< 5%). Se tomaron tres lotes diferentes de Keltrol estándar y se
prepararon seis tabletas (tal como se ha descrito en el Ejemplo 1
anterior utilizando máquinas de compresión a escala de producción).
El valor medio del % de ibuprofeno disuelto para las seis tabletas
en cada uno de los tres lotes (S-U) se presentan en
las siguientes Tablas Comparativas 2, 3 y 4. Se puede observar que
existe una diferencia entre los ensayos de disolución llevados a
cabo en tabletas antes del almacenamiento y los obtenidos después
del almacenamiento y que existe una diferencia en el comportamiento
de disolución que depende de las condiciones de almacenamiento.
Existe asimismo un deterioro mucho más marcado del producto en
almacenamiento a una temperatura de 40ºC y una humedad relativa del
75%.
Lote S: Tablas Comparativas 2(i) y
(ii)
Lote T: Tablas Comparativas 3(i) y
(ii)
Lote U: Tablas Comparativas 4(i) y
(ii)
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (12)
1. Una composición farmacéutica sólida de
liberación sostenida destinada a liberar un ingrediente
farmacológicamente activo lentamente después de la ingestión en el
interior del cuerpo a medida que la composición avanza a lo largo
del tracto gastrointestinal que comprende una mezcla comprimida de
dicho ingrediente farmacológicamente activo y un excipiente de
liberación sostenida que comprende goma de xantano,
caracterizada porque la composición comprende del 10 al 25%
en peso del excipiente de liberación sostenida y porque la goma de
xantano es capaz de disolverse en agua a una concentración de 1
parte en peso de goma de xantano por 100 partes en peso de agua para
formar una solución que presenta una transmitancia (600 nm) mayor
que el 50%.
2. Una composición sólida según la reivindicación
1, caracterizada porque el excipiente de liberación sostenida
comprende el 50% o más de dicha goma de xantano.
3. Una composición sólida según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 y 2, en la que el excipiente de liberación
sostenida comprende por lo menos el 80% de dicha goma de
xantano.
4. Una composición sólida según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el
excipiente de liberación sostenida consiste esencialmente en dicha
goma de xantano.
5. Una composición sólida según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la
transmitancia de dicha goma de xantano se encuentra en el intervalo
del 75 al 100%.
6. Una composición sólida según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el
ingrediente farmacológicamente activo comprende un NSAID.
7. Una composición sólida según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el
ingrediente farmacológicamente activo comprende ibuprofeno o
flurbiprofeno y sales o enantiómeros del mismo.
8. Una composición sólida según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, que comprende del 65 al 90% de
ibuprofeno o S(+)-ibuprofeno.
9. Una composición sólida según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque comprende
flurbiprofeno racémico, S(+)-flurbiprofeno o
R(-)-flurbiprofeno presente en una proporción del 10
al 50% en peso de la composición.
10. Una composición sólida según una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en forma de una tableta.
11. Un procedimiento para la preparación de una
forma de dosificación sólida según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que comprende mezclar el excipiente de
liberación sostenida con el ingrediente farmacológicamente activo y
dicha goma de xantano y comprimir la mezcla para producir una
formulación sólida.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque se incluye una proporción secundaria de
dicha goma de xantano en una forma pregranulada del ingrediente
activo y se combina una proporción principal de dicha goma de
xantano con el ingrediente activo pregranulado y excipientes básicos
antes de la compresión para obtener la forma de dosificación
sólida.
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