ES2201712T3 - Nuevos bencimidazoles y benzoxazoles. - Google Patents

Nuevos bencimidazoles y benzoxazoles.

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ES2201712T3
ES2201712T3 ES99920814T ES99920814T ES2201712T3 ES 2201712 T3 ES2201712 T3 ES 2201712T3 ES 99920814 T ES99920814 T ES 99920814T ES 99920814 T ES99920814 T ES 99920814T ES 2201712 T3 ES2201712 T3 ES 2201712T3
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Wolf-Rudiger Ulrich
Hermann Amschler
Beate Schmidt
Dieter Flockerzi
Armin Hatzelmann
Hildegard Boss
Rolf Beume
Ulrich Kilian
Hans-Peter Kley
Thomas Bar
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Abstract

Compuestos de la fórmula I en la cual Y es O (oxígeno) o NH, R1 es 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquil-metoxi, benciloxi o 1-4C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor, R2 es hidrógeno o 1-4C-alquilo, y R3 es hidrógeno o 1-4C-alquilo, o en la cual R2 y R3, juntos y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están unidos, son un anillo hidrocarbonado de 5, 6 ó 7 miembros espiroenlazado que, en caso deseado, está interrumpido por un átomo de oxígeno, R4 es C(O)R5, C(O)R6, -CnH2n-C(O)R5 o -CnH2n-C(O)R6, donde R5 es hidroxilo, 1-7C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi, H2N-CmH2m-O- o R51(R52)N-CpH2p-O-, donde R51es hidrógeno, 1-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo y R52es 1-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-ciclo-alquilmetilo, o donde R51 y R52, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un anillo hidrocarbonado de 5, 6 ó 7 miembros que, en caso deseado, está interrumpido adicionalmente por un grupo -N(R7)- o un átomo de oxígeno, R6 es N(R61)R62, donde R61 y R62, independientemente uno de otro, son hidrógeno, 1-7C-alquilo, 3-7C-ciclo-alquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo, R7 es hidrógeno o 1-4C-alquilo, m es 2, 3 ó 4, n es 1, 2, 3 ó 4, p es 1, 2, 3 ó 4, y las sales de estos compuestos.

Description

Nuevos bencimidazoles y benzoxazoles.
Campo de aplicación de la invención
La invención se refiere a nuevos bencimidazoles y benzoxazoles que se utilizan en la industria farmacéutica para la producción de medicamentos.
Antecedentes técnicos conocidos
La solicitud internacional WO94/12461 describe, entre otras cosas, bencimidazoles que llevan un grupo fenilo sustituido en la posición 2 como inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa tipo 4. La solicitud internacional WO96/11917 describe benzoxazoles que llevan un grupo fenilo sustituido en la posición 2 como inhibidores selectivos de la PDE 4.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora que los nuevos compuestos de la fórmula general I descritos más adelante con mayor detalle tiene propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
Así, la invención proporciona compuestos de la fórmula I
1
en la cual
Y es O (oxígeno) o NH,
R1 es 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquil-metoxi, benciloxi o 1-4C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,
R2 es hidrógeno o 1-4C-alquilo, y
R3 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,
o en la cual
R2 y R3, juntos y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están unidos, son un anillo hidrocarbonado de 5, 6 ó 7 miembros espiroenlazado que, en caso deseado, está interrumpido por un átomo de oxígeno,
R4 es C(O)R5, C(O)R6, -C_{n}H_{2n}-C(O)R5 o -C_{n}H_{2n}-C(O)R6, donde
R5 es hidroxilo, 1-7C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi, H_{2}N-C_{m}H_{2m}-O- o R51(R52)N-C_{p}H_{2p}-O-, donde
R51 es hidrógeno, 1-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo y
R52 es 1-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-ciclo-alquilmetilo, o donde
R51 y R52, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un anillo hidrocarbonado de 5, 6 ó 7 miembros que, en caso deseado, está interrumpido adicionalmente por un grupo -N(R7)- o un átomo de oxígeno,
R6 es N(R61)R62, donde R61 y R62, independientemente uno de otro, son hidrógeno, 1-7C-alquilo, 3-7C-ciclo-alquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo,
R7 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,
m es 2, 3 ó 4,
n es 1, 2, 3 ó 4,
p es 1, 2, 3 ó 4,
y las sales de estos compuestos.
1-4C-Alquilo representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
1-7C-Alquilo representa radicales alquilo de cadena lineal o ramificados que tienen 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo), hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo (3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetil-propilo), butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
1-4C-Alcoxi representa que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y, preferiblemente, los radicales etoxi y metoxi.
3-7C-Cicloalcoxi representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.
3-7C-Cicloalquilmetoxi representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi.
Como 1-4C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor, por ejemplo, se pueden mencionar el radical 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, el radical perfluoro-etoxi y el radical 1,2,2-trifluoroetoxi, y en particular los radicales 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoro-etoxi, trifluorometoxi y, preferiblemente, el radical difluorometoxi.
Ejemplos de anillos hidrocarbonados de 5, 6 ó 7 miembros espiroenlazados que, en caso deseado, están interrumpidos por un átomo de oxígeno son, por ejemplo, los radicales ciclopentano, ciclohexano, ciclopentano, tetrahidrofurano y tetrahidropirano.
Radicales -C_{n}H_{2n}- y -C_{p}H_{2p}- adecuados son radicales de cadena lineal o ramificados que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butileno, isobutileno, propileno, isopropileno, etileno, 1-metilmetileno y metileno.
Radicales -C_{m}H_{2m}- adecuados son radicales de cadena lineal o ramificados que tienen 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butileno, isobutileno, propileno, isopropileno, etileno, y 1-metilmetileno.
1-7C-Alcoxi representa radicales, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tienen 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales heptiloxi, isoheptiloxi (5-metilhexiloxi), hexiloxi, isohexiloxi (4-metilpentiloxi), neohexiloxi (3,3-dimetilbutoxi), pentiloxi, isopentiloxi (3-metilbutoxi), neopentiloxi (2,2-dimetilpropoxi), butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi y, preferiblemente, los radicales isopropoxi, etoxi y metoxi.
Ejemplos de la agrupación R51(R52)N- en la cual R51 y R52, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un anillo hidrocarbonado de 5, 6 ó 7 miembros que, en caso deseado, está interrumpido adicionalmente por un grupo -N(R7)- o un átomo de oxígeno que pueden mencionarse son los radicales 4-metil-1-piperazinilo, 1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidilo, 1-hexahidroazepinilo y 4-morfolinilo.
3-7C-Cicloalquilo representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los cuales se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
3-7C-Cicloalquilmetilo representa un radical metilo que está sustituido con uno de los radicales 3-7C-cicloalquilo mencionados anteriormente. Como radicales 3-5C-cicloalquilmetilo preferidos pueden mencionarse los radicales ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo.
Sales posibles de los compuestos de la fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas las sales de adición de ácido o todas las sales con bases. Puede hacerse mención particular de las sales farmacológicamente aceptables de los ácidos inorgánicos y orgánicos utilizados habitualmente en farmacia. Sales adecuadas de este tipo son, por una parte, sales de adición de ácidos solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo posible emplear los ácidos en la preparación de las sales - dependiendo de si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de qué sal se desee - en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ésta.
Por otra parte, son también adecuadas sales con bases. Ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar son sales de metal alcalino (litio, sodio, potasio) o sales de calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, empleándose también en este caso las bases en la preparación de las sales en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ésta.
Las sales farmacológicamente aceptables que pueden obtenerse inicialmente, por ejemplo, como productos del proceso en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención en escala industrial se convierten en sales farmacológicamente aceptables por procesos conocidos por las personas expertas en la técnica.
Es conocido por las personas expertas en la técnica que los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales, cuando se aíslan éstas, por ejemplo, en forma cristalina, pueden contener cantidades variables de disolventes. La invención comprende también por consiguiente todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula I, así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula I.
Compuestos de la fórmula I a resaltar son aquéllos en los cuales:
Y es O (oxígeno) o NH,
R1 es 1-4C-alcoxi, 3-5C-cicloalcoxi, 3-5C-cicloalquil-metoxi, o 1-2C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,
R2 es 1-4C-alquilo y
R3 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,
o en los cuales
R2 y R3, juntos y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están unidos, son un anillo ciclopentano, ciclohexano, tetrahidrofurano o tetrahidro-pirano espiroenlazado,
R4 es C(O)R5, C(O)R6, -C_{n}H_{2n}-C(O)R5 o -C_{n}H_{2n}-C(O)R6, donde
R5 es hidroxilo, 1-7C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi, H_{2}N-C_{m}H_{2m}-O- o R51(R52)N-C_{p}H_{2p}-O-, donde
R51 es hidrógeno o 1-4C-alquilo, y
R52 es 1-4C-alquilo, o donde
R51 y R52, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un anillo hidrocarbonado de 5, 6 ó 7 miembros que, en caso deseado, está interrumpido adicionalmente por un grupo -N(R7)- o un átomo de oxígeno,
R6 es N(R61)R62, donde R61 y R62, independientemente uno de otro, son hidrógeno, o 1-4C-alquilo,
R7 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,
m es 2, 3 ó 4,
n es 1 ó 2,
p es 1, 2, 3 ó 4,
y las sales de estos compuestos.
Compuestos de la fórmula I a resaltar particularmente son aquéllos en los cuales
Y es O (oxígeno) o NH,
R1 es metoxi, etoxi, ciclopropilmetoxi o 1-2C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,
R2 y R3, juntos y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están unidos, son un anillo de ciclopentano, ciclohexano, tetrahidrofurano o tetra-hidropirano espiroenlazado,
R4 es C(O)R5, C(O)R6, -C_{n}H_{2n}-C(O)R5 o -C_{n}H_{2n}-C(O)R6, donde
R5 es hidroxilo, 1-4C-alcoxi, o R51(R52)N-C_{p}H_{2p}-O-, donde
R51 es hidrógeno o 1-4C-alquilo, y
R52 es 1-4C-alquilo, o donde
R51 y R52, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un anillo hidrocarbonado de 6 miembros que, en caso deseado, está interrumpido por un grupo -N(R7)- o un átomo de oxígeno,
R6 es N(R61)R62, donde R61 y R62, independientemente uno de otro, son hidrógeno o 1-4C-alquilo,
R7 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,
n es 1 ó 2,
p es 1, 2, 3 ó 4,
y las sales de estos compuestos.
Compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los cuales
Y es O (oxígeno) o NH,
R1 es metoxi,
R2 y R3, juntos y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están unidos, son un anillo de ciclopentano o tetrahidropirano espiroenlazado,
R4 es carboxilo, carboximetilo, carboximetilmetilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarbonilmetilmetilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo o morfolin-4-iletilenooxicarbonilo,
y las sales de estos compuestos.
Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son aquéllos en los cuales
Y es O (oxígeno) o NH,
R1 es metoxi,
R2 y R3, juntos y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están unidos, son un anillo de ciclopentano espiroenlazado,
R4 es carboxilo, carboximetilo, carboximetilmetilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarbonilmetilmetilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo o morfolin-4-iletileno-oxicarbonilo,
y las sales de estos compuestos.
Ejemplos de compuestos de acuerdo con la invención se enumeran en las tablas siguientes:
TABLA 1 Compuestos de la fórmula I donde Y=NH, R4=C(O)OH (en la posición 5 del sistema de anillos del bencimidazol) y los significados de los sustituyentes adicionales siguientes
R1 R2 R3
OCH_{3} CH_{3} H
OC_{2}H_{5} CH_{3} H
OCF_{2}H CH_{3} H
OCF_{3} CH_{3} H
OCH_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
OC_{2}H_{5} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCF_{2}H C_{2}H_{5} CH_{3}
TABLA 1 (continuación)
R1 R2 R3
OCF_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}-O-CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
TABLA 2 Compuestos de la fórmula I donde Y=O, R4=C(O)OH (en la posición 5 del sistema de anillos del benzoxazol) y los significados de los sustituyentes adicionales siguientes
R1 R2 R3
OCH_{3} CH_{3} H
OC_{2}H_{5} CH_{3} H
OCF_{2}H CH_{3} H
OCF_{3} CH_{3} H
OCH_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
OC_{2}H_{5} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCF_{2}H C_{2}H_{5} CH_{3}
OCF_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}-O-CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O
TABLA 2 (continuación)
R1 R2 R3
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
TABLA 3 Compuestos de la fórmula I donde Y=O, R4=C(O)OH (en la posición 6 del sistema de anillos del benzoxazol) y los significados de los sustituyentes adicionales siguientes
R1 R2 R3
OCH_{3} CH_{3} H
OC_{2}H_{5} CH_{3} H
OCF_{2}H CH_{3} H
OCF_{3} CH_{3} H
OCH_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
OC_{2}H_{5} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCF_{2}H C_{2}H_{5} CH_{3}
OCF_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}-O-CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
TABLA 4 Compuestos de la fórmula I donde Y=NH, R4=C(O)OCH_{3} (en la posición 5 del sistema de anillos del bencimidazol) y los significados de los sustituyentes adicionales siguientes
R1 R2 R3
OCH_{3} CH_{3} H
OC_{2}H_{5} CH_{3} H
OCF_{2}H CH_{3} H
OCF_{3} CH_{3} H
OCH_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
TABLA 4 (continuación)
R1 R2 R3
OC_{2}H_{5} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCF_{2}H C_{2}H_{5} CH_{3}
OCF_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}O-CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
TABLA 5 Compuestos de la fórmula I donde Y=O, R4=C(O)OCH_{3} (en la posición 5 del sistema de anillos del benzoxazol) y los significados de los sustituyentes adicionales siguientes
R1 R2 R3
OCH_{3} CH_{3} H
OC_{2}H_{5} CH_{3} H
OCF_{2}H CH_{3} H
OCF_{3} CH_{3} H
OCH_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
OC_{2}H_{5} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCF_{2}H C_{2}H_{5} CH_{3}
OCF_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}=O-CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}-O-CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O
TABLA 5 (continuación)
R1 R2 R3
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
TABLA 6 Compuestos de la fórmula I donde Y=O, R4=C(O)OCH_{3} (en la posición 6 del sistema de anillos del benzoxazol) y los significados de los sustituyentes adicionales siguientes
R1 R2 R3
OCH_{3} CH_{3} H
OC_{2}H_{5} CH_{3} H
OCF_{2}H CH_{3} H
OCF_{3} CH_{3} H
OCH_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
OC_{2}H_{5} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCF_{2}H C_{2}H_{5} CH_{3}
OCF_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}-O-CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
ÓCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
TABLA 7 Compuestos de la fórmula I donde Y=NH, R4=C(O)NH_{2} (en la posición 5 del sistema de anillos del bencimidazol) y los significados de los sustituyentes adicionales siguientes
R1 R2 R3
OCH_{3} CH_{3} H
OC_{2}H_{5} CH_{3} H
OCF_{2}H CH_{3} H
OCF_{3} CH_{3} H
OCH_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
TABLA 7 (continuación)
R1 R2 R3
OC_{2}H_{5} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCF_{2}H C_{2}H_{5} CH_{3}
OCF_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}-O-CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
TABLA 8 Compuestos de la fórmula I donde Y=O, R4=C(O)NH_{2} (en la posición 5 del sistema de anillos del benzoxazol) y los significados de los sustituyentes adicionales siguientes
R1 R2 R3
OCH_{3} CH_{3} H
OC_{2}H_{5} CH_{3} H
OCF_{2}H CH_{3} H
OCF_{3} CH_{3} H
OCH_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
OC_{2}H_{5} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCF_{2}H C_{2}H_{5} CH_{3}
OCF_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}-O-CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O
TABLA 8 (continuación)
R1 R2 R3
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
TABLA 9 Compuestos de la fórmula I donde Y=O, R4=C(O)NH_{2} (en la posición 6 del sistema de anillos del benzoxazol) y los significados de los sustituyentes adicionales siguientes
R1 R2 R3
OCH_{3} CH_{3} H
OC_{2}H_{5} CH_{3} H
OCF_{2}H CH_{3} H
OCF_{3} CH_{3} H
OCH_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
OC_{2}H_{5} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCF_{2}H C_{2}H_{5} CH_{3}
OCF_{3} C_{2}H_{5} CH_{3}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}-O-CH_{2}
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O
OCH_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OC_{2}H_{5} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{2}H CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
OCF_{3} CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}
y las sales de los compuestos mencionados en las tablas.
Si Y es NH, los compuestos de la fórmula I pueden ser tautómeros y - si los sustituyentes -R2 y -CH_{2}R3 no son idénticos - compuestos quirales. La invención comprende por consiguiente tanto los tautómeros y enantiómeros puros como sus mezclas en cualquier relación de mezcla, con inclusión de los racematos. Los enantiómeros pueden separarse de manera conocida per se (por ejemplo por preparación y separación de compuestos diastereoisómeros correspondientes).
No obstante, se da preferencia a los compuestos de la fórmula I en la cual los sustituyentes -R2 y –CH_{2}R3 o son idénticos o en la cual R2 y R3, juntos y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están unidos, son un anillo hidrocarbonado de 5, 6 ó 7 miembros espiroenlazado. Se da preferencia adicionalmente a los compuestos de la fórmula I en la cual R2 y R3, juntos y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están unidos, son un anillo de 4'-tetrahidropirano espiroenlazado.
En el sistema de anillos de bencimidazol o benzoxazol, el sustituyente R4 puede estar unido en la posición 4, 5, 6 ó 7; sin embargo, se da preferencia a los compuestos de la fórmula I donde el sustituyente está unido en la posición 5 ó 6.
La invención proporciona también un proceso para preparar los compuestos de la fórmula I y sus sales. El proceso (véase el esquema 1) se caracteriza porque compuestos de la fórmula II en la cual R1, R2 y R3 son como se define anteriormente y Z es un grupo lábil adecuado se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula III en la cual Y es O (oxígeno) o NH y R4 tiene los significados dados anteriormente.
Esquema 1
2
Grupos lábiles Z adecuados son conocidos por las personas expertas en la técnica debido a su conocimiento experto. Como materiales de partida pueden utilizarse, por ejemplo, haluros de acilo adecuados de la fórmula II (Z = Cl o Br).
La reacción de los compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula III se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base, tal como, por ejemplo, piridina o trietilamina, en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo en un hidrocarburo cíclico, tal como tolueno o xileno, o en cualquier otro disolvente inerte, tal como dioxano, o sin disolvente adicional, preferiblemente a temperatura elevada.
Los compuestos de la fórmula IV en la cual R1, R2, R3, R4 e Y son como se define anteriormente, que se forman inicialmente en la reacción se conviertan por condensación intramolecular en los compuestos correspondientes de la fórmula I. Esta condensación intramolecular puede llevarse a cabo, por ejemplo, térmicamente por calentamiento simple; sin embargo, la misma se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente de condensación adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo u oxitricloruro de fósforo, en un disolvente inerte adecuado o sin disolvente adicional utilizando un exceso de agente de condensación, preferiblemente a temperatura elevada, en particular a la temperatura del punto de ebullición del disolvente o agente de condensación utilizado.
La reacción se lleva a cabo, por ejemplo, como se describe en los ejemplos siguientes, o de una manera conocida per se por las personas expertas en la técnica, por ejemplo como se describe en la Solicitud Internacional WO94/12461.
Los compuestos resultantes de la fórmula I se pueden convertir luego en sus sales, y cualesquiera sales de los compuestos de la fórmula I que se obtengan pueden convertirse en los compuestos libres.
Los compuestos de la fórmula II en la cual Z es un grupo lábil adecuado y R1, R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente se pueden preparar como se describe en los ejemplos siguientes o de una manera que es familiar para las personas expertas en la técnica, a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula II en la cual Z es un grupo hidroxilo y R1, R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente.
Los compuestos de la fórmula II en la cual Z es un grupo hidroxilo y R1, R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente se pueden obtener como se describe en el documento WO96/03399, o por métodos y técnicas que son familiares para las personas expertas en la técnica.
Los compuestos de la fórmula III son conocidos o se pueden preparar de una manera conocida per se para las personas expertas en la técnica, utilizando procesos habituales.
Es conocido además por las personas expertas en la técnica que, si existen varios centros reactivos en un material de partida o compuesto intermedio, puede ser necesario bloquear uno o más centros reactivos temporalmente por grupos protectores a fin de permitir que una reacción proceda específicamente en el centro de reacción deseado. Una descripción detallada del uso de un gran número de grupos protectores reconocidos se encuentra, por ejemplo, en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Si se desea, los compuestos de la fórmula I obtenidos se pueden convertir en otros compuestos de la fórmula I por derivatización. De esta manera, es posible obtener, por ejemplo, los ácidos correspondientes (R4 = -C_{n}H_{2n}-COOH, COOH) a partir de compuestos de la fórmula I en la cual R1, R2 y R3 son como se define anteriormente y R4 comprende un grupo éster, por hidrólisis ácida o alcalina o preparar las amidas correspondientes por reacción con aminas de la fórmula HN(R61)R62, en la cual R61 y R62 tienen los significados dados anteriormente. Las reacciones se llevan a cabo ventajosamente por analogía a métodos conocidos por las personas expertas en la técnica, por ejemplo como se describe en los ejemplos siguientes.
El aislamiento y la purificación de las sustancias de acuerdo con la invención se lleva a cabo de una manera conocida per se, por ejemplo por destilación del disolvente a vacío y recristalización del residuo resultante a partir de un disolvente adecuado o sometiendo el mismo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.
Las sales se obtienen por disolución del compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo un cetona, tal como acetona, metil-etil-cetona o metil-isobutil-cetona, un éter, tal como dietil-éter, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de peso molecular bajo, tal como etanol o isopropanol), que contiene el ácido o base deseado, o al cual se añade luego el ácido o base deseado. Las sales se obtienen por filtración, reprecipitación, precipitación con una sustancia no disolvente para la sal de adición, o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir por alcalinización o por acidificación en los compuestos libres, los cuales pueden convertirse a su vez en sales. De este modo, las sales farmacológicamente inaceptables pueden convertirse en sales farmacológicamente aceptables.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar adicionalmente la invención sin restringirla. Análogamente, compuestos adicionales de la fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de manera análoga o de una manera familiar per se para las personas expertas en la técnica utilizando técnicas de proceso habituales.
En los ejemplos, p.f. designa punto de fusión, h designa hora(s), min designa minuto(s), TA designa temperatura ambiente, FE designa fórmula empírica y PM designa peso molecular. Los compuestos mencionados en los ejemplos y sus sales son un objeto preferido de la invención.
Ejemplos Productos finales 1. Ácido 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)bencimidazol-5-carboxílico
3,44 g (9,1 mmol) de 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzo-furan-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)bencimidazol-5-carbox-ilato de metilo (compuesto 13) en 50 ml de solución 4N de hidróxido de sodio se calientan a reflujo durante 3 h. La mezcla se deja enfriar y se diluye con 100 ml de agua, y se añaden lentamente gota a gota 100 ml de ácido clorhídrico 2N con agitación. El producto se separa por filtración y se seca a alto vacío. Esto da 3,06 g del compuesto del título de p.f. 235-240ºC.
2. 2-(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclo-pentan-4-il)bencimidazol-5-carboxamida
500 mg (1,37 mmol) de ácido 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (compuesto 1) en 10 ml de cloruro de tionilo se calientan a reflujo durante 45 min. Se elimina a vacío el exceso de cloruro de tionilo y el residuo se somete a co-evaporación repetidamente con tolueno. El residuo se suspende en 5 ml de acetona y se añaden gota a gota 5 ml de amoniaco concentrado enfriando con hielo. La mezcla se deja calentar luego a TA. Después que ha terminado la reacción (control por TLC), la mezcla se diluye con 50 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Se recogen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se cristaliza en metanol, dando 180 mg del compuesto del título, con p.f. de 245ºC.
3. Ácido 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)benzoxazol-5-carboxílico
Una suspensión de 120 mg (0,32 mmol) de 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-benzoxazol-5-carboxilato de metilo (compuesto 14) en una mezcla de 10 ml de agua y 10 ml de etanol se mezcla con 40 mg (0,83 mmol) de hidróxido de litio y se agita a 60ºC durante 24 h. La mezcla se neutraliza con ácido clorhídrico semi-concentrado y se extrae con 2 x 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran hasta que comienza la cristalización. La suspensión de cristales se separa por filtración con succión y se seca, dando 70 mg del compuesto del título, de p.f. >250ºC.
4. Ácido 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)benzoxazol-5-ilacético
100 mg (0,25 mmol) de 2-(2,3-dihidro-7-metoxi-benzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)benzoxazol-5-il-acetato de metilo (compuesto 15) y 30 mg de hidróxido de litio (1,25 mmol) se agitan en una mezcla de 5 ml de agua y 5 ml de etanol a TA durante una noche. La mixtura se diluye con 10 ml de agua, se mezcla con 1 ml de ácido clorhídrico 2N y se extrae con 2 x 30 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan luego sobre sulfato de magnesio y se concentran, y el residuo se tritura con dietil-éter. Esto da 80 mg del compuesto del título, de p.f. 220ºC.
5. Ácido 2-[2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)benzoxazol-5-il]propiónico
Enfriando con hielo, se introduce cloruro de hidrógeno en una solución de 200 mg (0,53 mmol) de 2-[2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-benzoxazol-5-il]propionitrilo (material de partida A1) en 50 ml de metanol hasta que se alcanza la saturación. Se deja en reposo la solución de reacción en un frigorífico durante 5 días. La solución de ácido clorhídrico metanólico se elimina luego a presión reducida y el residuo se somete 2 veces a co-evaporación con tolueno. El residuo se recoge en 10 ml de glicerol, se mezcla con 500 mg de hidróxido de potasio y se calienta a 160ºC durante 1 h. Se acidifica luego la mezcla con 20 ml de ácido clorhídrico 1N y se extrae con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se disuelve en 10 ml de solución acuosa 0,1N de hidróxido de sodio, se clarifica la solución utilizando diatomita y el producto se precipita utilizando 15 ml de ácido clorhídrico 0,1N. Esto da 145 mg del compuesto del título de p.f. 90-105ºC (descomp.).
6. Ácido 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-4'-tetrahidropiran-4-il)benzoxazol-5-carboxílico
Una suspensión de 1,16 g (2,8 mmol) de 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-4'-tetrahidropiran-4-il)benzoxazol-5-carboxilato de metilo (compuesto 16) en una mixtura de 100 ml de agua y 20 ml de etanol se mezcla con 540 mg (22,4 mmol) de hidróxido de litio y se agita a TA durante 48 h. Se evapora el etanol, se añaden 30 ml más de agua y la mezcla de reacción se acidifica, con agitación y enfriamiento con hielo, a pH = 1-2 por adición gota a gota de ácido clorhídrico 2N. El precipitado se separa por filtración con succión y se seca sobre hidróxido de potasio. Esto da 1,04 g del compuesto del título de p.f. 251-253ºC.
7. 2-(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-4'-tetra-hidropiran-4-il)benzoxazol-5-carboxamida
300 mg (0,69 mmol) de ácido 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-4'-tetrahidropiran-4-il)benzoxazol-5-carboxílico (compuesto 6) en 1 ml de cloruro de tionilo se calientan a reflujo durante 30 min. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo a presión reducida y el residuo se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. El residuo se suspende en 20 ml de acetona y se añaden gota a gota 6 ml de amoniaco concentrado, enfriando con hielo. La mezcla se deja calentar luego a TA. Después que ha terminado la reacción (control por TLC) se elimina la acetona por destilación y la mezcla de reacción de diluye con 10 ml de agua. El precipitado se separa por filtración, se lava con agua fría y acetona fría y se seca sobre hidróxido de potasio. Esto da 260 mg del compuesto del título de p.f. 238-240ºC.
8. Ácido 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)benzoxazol-6-carboxílico
1,8 g (4,75 mmol) de 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzo-furan-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)benzoxazol-6-carboxilato de metilo (compuesto 17) en 30 ml de solución acuosa 4N de hidróxido de sodio y 30 ml de metanol se calientan a 80ºC durante 1 hora. Se deja enfriar la mezcla de reacción y se diluye con 300 ml de agua, y se añaden lentamente gota a gota 20 ml de ácido clorhídrico semi-concentrado, con agitación. El producto se separa por filtración y se seca a alto vacío. Esto da 0,95 g del compuesto del título de p.f. >250ºC.
9. 2-(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclo-pentan-4-il)benzoxazol-6-carboxilato de 2-morfolin-4-iletilo
1,5 g (4,1 mmol) de ácido 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)benzoxazol-6-carboxílico (compuesto 8) en 10 ml de cloruro de tionilo se calientan a reflujo durante 45 min. La mezcla se deja enfriar y se concentra y somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. Durante un periodo de 15 min, se añade el residuo poco a poco a una solución de 1,49 ml (12,3 mmol) de N-(2-hidroxietil)morfolina y 33 \mul (0,41 mmol) de piridina en 30 ml de dioxano. Después de 20 min, la mezcla se filtra y se concentra el filtrado. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice [acetato de etilo]. El producto cristaliza en acetonitrilo. Esto da 1,49 g del compuesto del título de p.f. 143-144ºC.
10. Ácido 2-[2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)benzoxazol-6-il]propiónico
1,3 g (3 mmol) de 2-{4-[(2,3-dihidro-7-metoxibenzo-furan-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carbonil)amino]-3-hi-droxifenil}propionato de etilo (material de partida A8) se calientan a 240ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se cromatografía sobre gel de sílice [tolueno/acetato de etilo = 5:1]. El producto, 2-[2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)benzoxazol-6-il]propionato de etilo, se recoge en 20 ml de etanol y 10 ml de agua, y la solución se mezcla con 240 mg (10 mmol) de hidróxido de litio. La mezcla se agita a TA durante 16 h, se separa por destilación la mayor parte del etanol y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran, y el residuo se recristaliza en 5 ml de etanol. Esto da 430 mg del compuesto del título de p.f. 172-174ºC.
11. Ácido 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-4'-tetrahidropiran-4-il)benzoxazol-6-carboxílico
Una suspensión de 1,36 g (3,29 mmol) de 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-4'-tetrahidropiran-4-il)benzoxazol-6-carboxilato de metilo (compuesto 18) en una mezcla de 100 ml de agua y 20 ml de etanol se mezcla con 630 mg (26,2 mmol) de hidróxido de litio y se agita a TA durante 48 h. Se evapora el etanol, se añaden 30 ml más de agua y la mezcla de reacción se acidifica a pH = 1-2 por adición gota a gota de ácido clorhídrico 2N, con agitación y enfriando con hielo. El precipitado se separa por filtración con succión y se seca sobre hidróxido de potasio. Esto da 1,21 g del compuesto del título de p.f. >260ºC.
12. 2-(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-4'-tetra-hidropiran-4-il)benzoxazol-6-carboxamida
300 mg (0,79 mmol) de ácido 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-4'-tetrahidropiran-4-il)benzoxazol-6-carboxílico (compuesto 11) en 1 ml de cloruro de tionilo se calientan a reflujo durante 30 min. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo a presión reducida y el residuo se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. El residuo se suspende en 20 ml de acetona y se añaden 6 ml de amoniaco concentrado gota a gota enfriando con hielo. El precipitado se separa por filtración, se lava con acetona fría y se seca sobre hidróxido de potasio. Esto da 220 mg del compuesto del título de p.f. 262-264ºC.
13. 2-(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclo-pentan-4-il)bencimidazol-5-carboxilato de metilo
5,92 g (14,95 mmol) de 3-amino-4-[(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carbonil)-amino]benzoato de metilo (material de partida A2) en 20 ml de cloruro de tionilo se calientan a reflujo durante 90 min. La mezcla de reacción se concentra y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. Se añaden 50 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrae la mezcla con 2 x 30 ml de diclorometano y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El producto cristaliza en acetato de etilo. Esto da 3,54 g del compuesto del título de p.f. 203ºC.
14. 2-(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclo-pentan-4-il)benzoxazol-5-carboxilato de metilo
2,96 g (7,45 mmol) de 3-[(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carbonil)-amino]-4-hidroxibenzoato de metilo (material de partida A3) en 15 ml de cloruro de tionilo se calientan a reflujo durante 3 h. Se concentra la mezcla de reacción y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. Se añaden 50 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrae la mezcla con 2 x 30 ml de diclorometano y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El producto cristaliza en acetato de etilo. Esto da 1,95 g del compuesto del título de p.f. 167-169ºC.
15. 2-(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclo-pentan-4-il)benzoxazol-5-il-acetato de metilo
1,1 g (2,8 mmol) de 3-[(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carbonil)-amino]-4-hidroxifenilacetato de metilo (material de partida A4; producto bruto) en 10 ml de cloruro de tionilo se calientan a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se concentra y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. Se añaden 25 ml de solución acuosa 2N de hidróxido de sodio, se extrae la mezcla con 2 x 30 ml de diclorometano y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El producto se cromatografía sobre gel de sílice [tolueno/acetato de etilo = 20:1] y se cristaliza en isopropanol. Esto da 200 mg del compuesto del título de p.f. 130-131ºC.
16. 2-(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-4'-tetra-hidropiran-4-il)benzoxazol-5-carboxilato de metilo
2,0 g (4,83 mmol) de 3-[(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-4'-tetrahidropiran-4-carbonil)-amino]-4-hidroxibenzoato de metilo (material de partida A6) en 15 ml de cloruro de tionilo se calientan a 75ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. El producto bruto se recristaliza en acetonitrilo. Esto da 1,16 g del compuesto del título de p.f. 180-181ºC.
17. 2-(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclo-pentan-4-il)benzoxazol-6-carboxilato de metilo
750 mg (1,9 mmol) de 4-[(2,3-dihidro-7-metoxibenzo-furan-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carbonil)amino]-3-hi-droxibenzoato de metilo (material de partida A7) en 4 ml de cloruro de tionilo se calientan a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se concentra y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. Se añaden 10 ml de NaOH 2N, se extrae la mezcla con 2 x 30 ml de diclorometano y las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y luego con 10 ml de solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El producto cristaliza en acetato de etilo. Esto da 170 mg del compuesto del título de p.f. 178ºC.
18. 2-(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-4'-tetra-hidropiran-4-il)benzoxazol-6-carboxilato de metilo
2,0 g (4,83 mmol) de 4-[(2,3-dihidro-7-metoxibenzo-furan-2-espiro-4'-tetrahidropiran-4-carbonil)amino]-3-hi-droxibenzoato de metilo (material de partida A9) en 15 ml de cloruro de tionilo se calientan a 75ºC durante 4,5 h. La mezcla de reacción se concentra y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. El producto bruto se recristaliza en acetonitrilo. Esto da 1,36 g del compuesto del título de p.f. 215-225ºC.
Materiales de partida: A1. 2-[2-(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)benzoxazol-5-il]propionitrilo
800 mg (2,0 mmol) de 2-{3-[(2,3-dihidro-7-metoxi-benzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carbonil)amino]-4-hidroxifenil}propionitrilo (material de partida A5) en 10 ml de cloruro de tionilo se calientan a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentra y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (tolueno) y el producto se cristaliza a partir de 5 ml de metanol. Esto da 330 mg del compuesto del título de p.f. 129-132ºC.
A2. 3-Amino-4-[(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carbonil)amino]benzoato de metilo
4,6 g (18,5 mmol) de ácido 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carboxílico (material de partida A10) en 10 ml de cloruro de tionilo se calientan a reflujo durante 45 min. La mezcla se concentra luego y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. El cloruro de ácido se disuelve en 50 ml de dioxano y, a 40ºC, se añade gota a gota a una solución de 4,3 g (25,9 mmol) de 3,4-diaminobenzoato de metilo y 3,6 ml (25,9 mmol) de trietilamina en 100 ml de piridina. La mezcla de reacción se calienta a 60ºC. Después que la reacción ha terminado (control por PLC), la mezcla se concentra y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. El residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. El producto cristaliza en tolueno. Esto da 4,74 g del compuesto del título.
A3. 3-[(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carbonil)amino]-4-hidroxibenzoato de metilo
1,5 g (6,1 mmol) de ácido 2,3-dihidro-7-metoxibenzo-furan-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carboxílico (material de partida A10) en 5 ml de cloruro de tionilo se calienta a reflujo durante 45 min. La mezcla se concentra luego y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. El cloruro de ácido se disuelve en 40 ml de piridina y la solución se mezcla con 1,16 g (6,96 mmol) de 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo. La mezcla se agita a TA durante una noche y se calienta a 70ºC durante 5 h adicionales. Después que ha terminado la reacción, la mezcla se concentra y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo = 9:1). El producto cristaliza en metanol. Esto da 820 mg del compuesto del título.
A4. 3-[(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carbonil)amino]-4-hidroxifenilacetato de metilo
690 mg (2,8 mmol) de ácido 2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carboxílico (material de partida A10) en 5 ml de cloruro de tionilo se calientan a reflujo durante 60 min. La mezcla se concentra luego y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. Se disuelve el cloruro de acilo en 20 ml de piridina y la solución se mezcla con 540 mg (2,64 mmol) de 3-amino-4-hidroxifenilacetato de metilo (material de partida A12). La mezcla se agita a TA durante una noche. Después que ha terminado la reacción, la mezcla se concentra y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. El residuo se reparte entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se hace reaccionar sin purificación ulterior.
A5. 2-{3-[(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carbonil)amino]-4-hidroxifenil}-propionitrilo
985 mg (4,0 mmol) de ácido 2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carboxílico (material de partida A10) se calientan a reflujo en 5 ml de cloruro de tienilo durante 2 h. Se concentra luego la mezcla y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. Se disuelve el cloruro de acilo en 5 ml de dioxano y, a TA, se añade gota a gota a una solución de 650 mg (4,0 mmol) de 2-(3-amino-4-hidroxifenil]propionitrilo (material de partida A13) y 0,34 ml (4,2 mmol) de piridina en 5 ml de dioxano. Después de 3 h de agitación a TA, la mezcla se concentra y el producto se cristaliza en 5 ml de metanol. Esto da 1,18 g del compuesto del título de p.f. 151-153ºC.
\newpage
A6. 3-[(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-4'-tetrahidropiran-4-carbonil)amino]-4-hidroxibenzoato de metilo
2,22 g (8,4 mmol) de ácido 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofuran-2-espiro-4'-tetrahidropiran-4-carboxílico (material de partida A11) en 10 ml de cloruro de tionilo se calientan a reflujo durante 75 min. La mezcla de reacción se concentra luego y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. El cloruro de acilo se disuelve en 40 ml de dioxano y, a 10ºC, se añade gota a gota a una solución de 1,4 g (8,4 mmol) de 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo y 0,68 ml (8,4 mmol) de piridina en 20 ml de dioxano. La mezcla se agita a TA durante 90 min y se concentra luego, y el producto se cristaliza en 100 ml de metanol. Esto da 2,6 g del compuesto del título de p.f. 258-260ºC.
A7. 4-[(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carbonil)amino]-3-hidroxibenzoato de metilo
4,0 g (16,1 mmol) de ácido 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carboxílico (material de partida A10) en 10 ml de cloruro de tionilo se calientan a reflujo durante 60 min. La mezcla de reacción se concentra luego y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. Se disuelve el cloruro de acilo en 80 ml de piridina y la solución se mezcla con 3,1 g (18,6 mmol) de 4-amino-3-hidroxibenzoato de metilo. La mezcla se agita a TA durante 4 h y se calienta a 70ºC durante 5 h más. Después que ha terminado la reacción, la mezcla se concentra y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. El residuo se reparte entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. El producto cristaliza cuando se evapora el disolvente, dando 2,96 g del compuesto del título de p.f. >230ºC.
A8. 2-{4-[(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carbonil)amino]-3-hidroxifenil}-propionato de etilo
2,48 g (10,0 mmol) de ácido 2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carboxílico (material de partida A10) en 5 ml de cloruro de tionilo se calientan a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentra luego y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. Se disuelve el cloruro de acilo en 20 ml de dioxano y, a < 20ºC, se añade gota a gota a una solución de 2,1 g (10,0 mmol) de 2-(4-amino-3-hidroxifenil)propionato de etilo (material de partida A14) y 1,2 ml (15,0 mmol) de piridina en 20 ml de dioxano. La mezcla se agita a TA durante 2 días. Después que ha terminado la reacción, la mezcla se concentra y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice [tolueno/acetato de etilo = 4:1]. El producto se cristaliza en 20 ml de metanol. Esto da 3,1 g del compuesto del título de p.f. 170-172ºC.
A9. 4-[(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-4'-tetrahidropiran-4-carbonil)amino]-3-hidroxibenzoato de metilo
2,34 g (9,0 mmol) de ácido 2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-4'-tetrahidropiran-4-carboxíl-ico (material de partida A11) en 10 ml de cloruro de tionilo se calientan a reflujo durante 75 min. La mezcla de reacción se concentra luego y se somete repetidamente a co-evaporación con tolueno. Se disuelve el cloruro de acilo en 40 ml de dioxano y, a 10ºC, se añade gota a gota a una solución de 1,51 g (9,0 mmol) de 4-amino-3-hidroxibenzoato de metilo y 0,73 ml (9,0 mmol) de piridina en 80 ml de dioxano. La mezcla se agita a TA durante 90 min y se concentra luego, y el producto se tritura con 100 ml de metanol caliente. Esto da 3,27 g del compuesto del título de p.f. >260ºC.
A10. Ácido 2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carboxílico
La preparación del compuesto del título se describe en el documento WO96/03399.
A11. Ácido 2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-4'-tetrahidropiran-4-carboxílico
La preparación del compuesto del título se describe en el documento WO96/03399.
A12. 3-Amino-4-hidroxifenilacetato de metilo
Bibliografía: D.R. Shridhar et al.; Indian J. Chem. Sect. B; 20 (1981) 311-313
A13. 2-(3-Amino-4-hidroxifenil)propionitrilo
Bibliografía: D.W. Dunwell, D. Evans, T.A. Hicks; J. Med. Chem. 18 (1975) 53-58
A14. 2-(4-Amino-3-hidroxifenil)propionato de etilo
Bibliografía: D.W. Dunwell, D. Evans; J. Med. Chem. 20 (1977), 797-801.
Aplicabilidad comercial
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas que los hacen comercialmente utilizables. Como inhibidores selectivos de las nucleótido-fosfodiesterasas (PDE) cíclicas (especialmente del tipo 4), los compuestos son adecuados por una parte como agentes terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de las obstrucciones de las vías aéreas teniendo en cuenta su acción dilatante, pero también teniendo en cuenta su acción aumentadora de la tasa de la respiración o del impulso respiratorio) y para la eliminación de la disfunción de la erección teniendo en cuenta su acción vasodilatadora, pero por otra parte, especialmente para el tratamiento de trastornos, en particular de naturaleza inflamatoria, v.g. de las vías aéreas (profilaxis del asma), de la piel, del sistema nervioso central, del intestino, de los ojos y las articulaciones, que están mediados por mediadores tales como histamina, PAF (factor activador de las plaquetas), derivados del ácido araquidónico tales como leucotrienos y prostaglandinas, citoquinas, interleuquinas, quimioquinas, alfa-, beta- y gamma-interferón, factor de necrosis tumoral (TNF) o radicales oxígeno y proteasas. Los compuestos de acuerdo con la invención se distinguen en este caso por una toxicidad baja, absorción enteral satisfactoria (alta biodisponibilidad), un gran margen terapéutico y la ausencia de efectos secundarios significativos.
Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras de las PDE, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse en medicina y terapéutica humana y veterinaria, en la cual pueden utilizarse los mismos, por ejemplo, para el tratamiento y la profilaxis en las enfermedades siguientes: trastornos agudos y crónicos (en particular inflamatorios e inducidos por alérgenos) de las vías aéreas de diversos orígenes (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD; dermatosis, especialmente de tipo proliferativo, inflamatorio y alérgico) tales como, por ejemplo, psoriasis (vulgaris), eczema de contacto tóxico y alérgico, eczema atópico, eczema seborreico, liquen simple, eritema solar, prurito en el área anogenital, alopecia areata, escaras hipertróficas, lupus eritematoso discoidal, piodermias foliculares y de área extensa, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel; trastornos que están basados en una liberación excesiva de TNF y leucotrienos, v.g. trastornos de tipo artrítico (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras condiciones artríticas), trastornos del sistema inmune (SIDA, esclerosis múltiple), reacciones del injerto frente al huésped, reacciones de rechazo de trasplantes, síntomas de choque [choque séptico, choque por endotoxinas, sepsis gram-negativa, síndrome de choque tóxico y ARDS (síndrome de dificultad respiratoria de los adultos)], así como inflamaciones generalizadas en el área gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); trastornos que están basados en reacciones inmunológicas alérgicas y/o crónicas por deficiencia, en el área de las vías aéreas superiores (faringe, nariz) y las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como, por ejemplo, rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica y pólipos nasales; pero también trastornos del corazón que pueden ser tratados por inhibidores de las PDE, tales como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, o trastornos que pueden ser tratados teniendo en cuenta la acción relajante tisular de los inhibidores de las PDE, tales como, por ejemplo, disfunción de la erección o cólicos nefríticos y de los uréteres en conexión con cálculos renales. Adicionalmente, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear para el tratamiento de la diabetes insipidus y trastornos en conexión con alteraciones del metabolismo cerebral, tales como, por ejemplo, senilidad cerebral, demencia senil (enfermedad de Alzheimer), demencia por infartos múltiples o alternativamente, trastornos del CNS, tales como, por ejemplo, depresiones o demencia por arterioesclerosis.
Un objeto adicional de la invención es un proceso para el tratamiento de mamíferos, con inclusión de humanos, que padecen una de las enfermedades mencionadas anteriormente. El proceso se caracteriza porque se administra al mamífero enfermo una cantidad terapéuticamente eficaz y farmacológicamente tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención.
La invención se refiere adicionalmente a los compuestos de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas.
La invención se refiere asimismo al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la producción de medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.
Los medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención, son adicionalmente un objeto de la invención.
Un objeto adicional de la invención es un producto comercial, constituido por un paquete secundario habitual, un paquete primario que contiene el medicamento (por ejemplo una ampolla o un envase burbuja) y, si se desea, un prospecto informativo, exhibiendo el medicamento acción antagonista contra las nucleótido-fosfodiesterasas cíclicas de tipo 4 (PDE4) y conduciendo a la atenuación de los síntomas de enfermedades que están relacionadas con las nucleótido-fosfodiesterasas cíclicas de tipo 4, e indicándose en el envase secundario o en el prospecto informativo del producto comercial la idoneidad del medicamento para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con las nucleótido-fosfodiesterasas cíclicas de tipo 4, conteniendo el medicamento uno o más compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención. El envase secundario, el envase primario que contiene el medicamento y el prospecto informativo cumplen por lo demás con lo que podría ser considerado como estándar por las personas expertas en la técnica relacionada para medicamentos de este tipo.
Los medicamentos se preparan por procesos que son conocidos per se y familiares para las personas expertas en la técnica. Como medicamentos, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se emplean, o bien como tales, o preferiblemente en combinación con excipientes farmacéuticos adecuados, v.g. en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, supositorios, parches, emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando comprendido ventajosamente el contenido del compuesto activo entre 0,1 y 95%.
Las personas expertas en la técnica están familiarizadas, sobre la base de su conocimiento experto, con los excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de gel, bases de ungüentos y otros vehículos del compuesto activo, es posible utilizar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservante, solubilizadores o promotores de la permeación.
Para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención se administran también preferiblemente por inhalación. Para esto, dichos compuestos se administran o bien directamente como un polvo (preferiblemente en forma micronizada) o por nebulización de soluciones o suspensiones que los contienen. Con respecto a las preparaciones y formas de administración, se hace referencia, por ejemplo, a los detalles contenidos en la Patente Europea 163 965.
Para el tratamiento de las dermatosis, los compuestos de acuerdo con la invención se utilizan en particular en forma de aquellos medicamentos que son adecuados para aplicación tópica. Para la producción de los medicamentos, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con excipientes farmacéuticos adecuados y se procesan ulteriormente para dar las formulaciones farmacéuticas adecuadas. Formulaciones farmacéuticas adecuadas que pueden mencionarse son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o soluciones.
Los medicamentos de acuerdo con la invención se preparan por métodos conocidos per se. La dosificación de los compuestos activos tiene lugar en el orden de magnitud habitual para los inhibidores de las PDE. Así, las formas de aplicación tópicas (tales como, por ejemplo, ungüentos) para el tratamiento de las dermatosis contienen los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para administración por inhalación está comprendida habitualmente entre 0,1 y 3 mg por día. La dosis habitual en el caso de la terapia sistémica (por vía oral o intravenosa) está comprendida entre 0,03 y 3 mg por kilogramo al día.
Investigaciones biológicas
En la investigación de la inhibición de la PDE4 al nivel celular, la activación de las células inflamatorias tiene particular importancia. Como ejemplo, puede mencionarse la producción de superóxidos de los granulocitos neutrófilos inducida por FMLP (N-formil-metionil-leucil-fenilalanina), que puede medirse como quimioluminiscencia potenciada por luminol [McPhail LC, Strum SL, Leone PA y Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. En "Immunology Series" 1992, 57, 47-76; compilador Coffey RG (Marcel Decker, Inc. Nueva York-Basilea-Hong Kong)].
Las sustancias que inhiben la quimioluminiscencia y la secreción de citoquinas así como la secreción de mediadores inflamatorios en las células inflamatorias, en particular granulocitos neutrófilos y eosinófilos, linfocitos T, monocitos y macrófagos, son aquéllas que inhiben la PDE4. Esta isoenzima de las familias de fosfodiesterasas está representada particularmente en los granulocitos. Su inhibición conduce a un aumento en la concentración de AMP cíclico intracelular y por consiguiente a la inhibición de la activación celular. La inhibición de la PDE4 por las sustancias de acuerdo con la invención es por consiguiente un indicador central de la supresión de procesos inflamatorios (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. En "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhäuser Verlag, Basilea 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiededergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Tenor H y Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods. En "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996; Hatzelmann A et al., Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE 3/4-inhibitors. In "Phosphodiesterase Inhibitors", 147-160. "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996).
Inhibición de la actividad de PDE4 Metodología
El ensayo de actividad se llevó a cabo de acuerdo con el método de Bauer y Schwabe, que se adaptó a placas de microtitulación (Naunin-Schmieberg's Arch Pharmacol 1980, 311, 193-198). La reacción de la PDE tiene lugar aquí en el primer paso. En un segundo paso, el 5'-nucleótido resultante es escindido por una 5'-nucleotidasa del veneno de la serpiente Crotalus atrox para el nucleósido desprovisto de carga. En el tercer paso, el nucleósido se separa del sustrato cargado remanente en columnas de intercambio iónico. Las columnas se eluyen directamente en miniviales, a los cuales se añaden adicionalmente 2 ml de fluido de centelleo, para recuento utilizando 2 ml de formiato de amonio 30 mM (pH 6,0).
Los valores de inhibición determinados para los compuestos de acuerdo con la invención [concentración inhibidora como -log CI_{50} (mol/l)] se deducen de la Tabla A siguiente, en la cual los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
TABLA A Inhibición de la actividad de PDE4
Compuesto -log CI_{50}
1 7,87
2 7,69
3 7,65
6 7,05
7 6,80
8 8,21
9 6,90
11 6,85
12 6,42

Claims (9)

1. Compuestos de la fórmula I
3
en la cual
Y es O (oxígeno) o NH,
R1 es 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquil-metoxi, benciloxi o 1-4C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,
R2 es hidrógeno o 1-4C-alquilo, y
R3 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,
o en la cual
R2 y R3, juntos y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están unidos, son un anillo hidrocarbonado de 5, 6 ó 7 miembros espiroenlazado que, en caso deseado, está interrumpido por un átomo de oxígeno,
R4 es C(O)R5, C(O)R6, -C_{n}H_{2n}-C(O)R5 o -C_{n}H_{2n}-C(O)R6, donde
R5 es hidroxilo, 1-7C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi, H_{2}N-C_{m}H_{2m}-O- o R51(R52)N-C_{p}H_{2p}-O-, donde
R51 es hidrógeno, 1-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo y
R52 es 1-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo o 3-7C-ciclo-alquilmetilo, o donde
R51 y R52, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un anillo hidrocarbonado de 5, 6 ó 7 miembros que, en caso deseado, está interrumpido adicionalmente por un grupo -N(R7)- o un átomo de oxígeno,
R6 es N(R61)R62, donde R61 y R62, independientemente uno de otro, son hidrógeno, 1-7C-alquilo, 3-7C-ciclo-alquilo o 3-7C-cicloalquilmetilo,
R7 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,
m es 2, 3 ó 4,
n es 1, 2, 3 ó 4,
p es 1, 2, 3 ó 4,
y las sales de estos compuestos.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual
Y es O (oxígeno) o NH,
R1 es 1-4C-alcoxi, 3-5C-cicloalcoxi, 3-5C-cicloalquil-metoxi, o 1-2C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,
R2 es 1-4C-alquilo y
R3 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,
o en los cuales
R2 y R3, juntos y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están unidos, son un anillo ciclopentano, ciclohexano, tetrahidrofurano o tetrahidro-pirano espiroenlazado,
R4 es C(O)R5, C(O)R6, -C_{n}H_{2n}-C(O)R5 o -C_{n}H_{2n}-C(O)R6, donde
R5 es hidroxilo, 1-7C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi, H_{2}N-C_{m}H_{2m}-O- o R51(R52)N-C_{p}H_{2p}-O-, donde
R51 es hidrógeno o 1-4C-alquilo, y
R52 es 1-4C-alquilo, o donde
R51 y R52, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un anillo hidrocarbonado de 5, 6 ó 7 miembros que, en caso deseado, está interrumpido adicionalmente por un grupo -N(R7)- o un átomo de oxígeno,
R6 es N(R61)R62, donde R61 y R62, independientemente uno de otro, son hidrógeno o 1-4C-alquilo,
R7 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,
m es 2, 3 ó 4,
n es 1 ó 2,
p es 1, 2, 3 ó 4,
y las sales de estos compuestos.
3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual
Y es O (oxígeno) o NH,
R1 es metoxi, etoxi, ciclopropilmetoxi o 1-2C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,
R2 y R3, juntos y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están unidos, son un anillo de ciclopentano, ciclohexano, tetrahidrofurano o tetra-hidropirano espiroenlazado,
R4 es C(O)R5, C(O)R6, -C_{n}H_{2n}-C(O)R5 o -C_{n}H_{2n}-C(O)R6, donde
R5 es hidroxilo, 1-4C-alcoxi, o R51(R52)N-C_{p}H_{2p}-O-, donde
R51 es hidrógeno o 1-4C-alquilo y
R52 es 1-4C-alquilo, o donde
R51 y R52, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un anillo hidrocarbonado de 6 miembros que, en caso deseado, está interrumpido por un grupo -N(R7)- o un átomo de oxígeno,
R6 es N(R61)R62, donde R61 y R62, independientemente uno de otro, son hidrógeno o 1-4C-alquilo,
R7 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,
n es 1 ó 2,
p es 1, 2, 3 ó 4,
y las sales de estos compuestos.
4. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual
Y es O (oxígeno) o NH,
R1 es metoxi,
R2 y R3, juntos y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están unidos, son un anillo de ciclopentano o tetrahidropirano espiroenlazado,
\newpage
R4 es carboxilo, carboximetilo, carboximetilmetilo, met-oxicarbonilmetilo, metoxicarbonilmetilmetilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo o morfolin-4-iletileno-oxicarbonilo,
y las sales de estos compuestos.
5. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual
Y es O (oxígeno) o NH,
R1 es metoxi,
R2 y R3, juntos y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están unidos, son un anillo de ciclopentano espiroenlazado,
R4 es carboxilo, carboximetilo, carboximetilmetilo, met-oxicarbonilmetilo, metoxicarbonilmetilmetilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo o morfolin-4-iletileno-oxicarbonilo,
y las sales de estos compuestos.
6. Medicamentos que contienen uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 junto con los adyuvantes y/o materiales vehículo farmacéuticos usuales.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades.
8. Uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de medicamentos para el tratamiento de trastornos de las vías aéreas.
9. Uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de medicamentos para el tratamiento de las dermatosis.
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