ES2201742T3 - Parche que contiene esteroides y metodo para la fabricacion y uso del mismo. - Google Patents

Abstract

Composición autoadhesiva medicinal para la aplicación transcutánea de un estrógeno en combinación con un gestágeno, que contiene (a) el 25-90% en peso de un copolímero de acrilatos autoadhesivo, (b) el 1-15% en peso de un copolímero de acrilatos filmógeno, que contiene el 10-90% en pesode ácido metacrílico y el 10-90% en peso de metacrilato metílico, (c) el 1-30% en peso de aditivos de resina potenciadoras de la adhesividad, (d) el 0, 2-2, 0% en peso de estrógeno y (e) el 1-5% en peso de gestágeno.

Description

Parche que contiene esteroides y método para la fabricación y uso del mismo.

La presente invención se refiere a una composición medicinal para la aplicación transcutánea de un estrógeno en combinación con un gestágeno.

En la aplicación cutánea de sustancias activas se persigue el efecto sistémico de los productos farmacéuticos. Para ello, y debido a la permeabilidad limitada de la piel, se prefieren sustancias que se apliquen en una dosificación baja (dosis diarias de hasta 10 mg).

La aplicación cutánea es razonable cuando, tras la toma oral, una fracción grande de sustancia activa se metaboliza en el primer paso por las membranas mucosas del tracto gastrointestinal o bien es retenida por el hígado (First-Pass-Effekt, efecto de primer paso) y/o cuando la sustancia activa posee una vida media plasmática baja. Por lo tanto, no son apropiadas las sustancias con un elevado potencial de alergización ni las que inducen irritación local. Si se satisfacen los requisitos fundamentales, la aplicación cutánea representa una alternativa a la toma oral.

La invención se refiere a un dispositivo con una sustancia activa que libera de manera continua uno o varios productos farmacéuticos a una tasa determinada de antemano durante un plazo establecido y en un lugar elegido. Un dispositivo de esta clase se caracteriza por un programa de tratamiento exacto y se designa como sistema terapéutico. Como el sistema de la invención se adhiere a la piel en forma de parche para conseguir un efecto sistémico, en este contexto se habla de un sistema terapéutico transcutáneo (TTS).

La invención se refiere a un preparado de rendimiento elevado, es decir, el preparado lleva consigo una alta biodisponibilidad de los productos farmacéuticos. Esta acción se logra porque se reduce fuertemente la eliminación presistémica al eludir el tracto digestivo, y en que la eficacia de los productos farmacéuticos es independiente de la tasa de vaciado del estómago y de la motilidad intestinal.

El efecto de los productos farmacéuticos puede interrumpirse en cualquier momento -si bien con un cierto retraso temporal- con sólo arrancar el preparado de la piel. La concentración plasmática puede ajustarse sin picos ni valles en la zona terapéutica. Por consiguiente, el preparado se caracteriza por una controlabilidad del proceso de absorción.

El preparado de la invención tiene una alta fiabilidad en relación con el cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes, pues la frecuencia de aplicación disminuye en gran medida en comparación con la de medicamentos convencionales orales. Además, en general puede disminuirse la cantidad de sustancia activa aplicada. De este modo se reducen siempre, o incluso se evitan por completo, los efectos secundarios que dependen de la dosis. De donde resulta una gran seguridad terapéutica.

El estradiol, la estrona (estrógenos) y la progesterona (gestágenos) son las hormonas sexuales femeninas naturales. Las hormonas sexuales sirven para la formación de las características de género primarias y secundarias. Influyen en el crecimiento y en la estructura corporal, así como en el metabolismo hídrico y mineral. Además, las hormonas sexuales determinan el curso del ciclo menstrual de la mujer.

Las hormonas sexuales naturales, sus derivados y los análogos estructurales, se emplean para la contracepción hormonal, para la terapia de sustitución o para el tratamiento de diferentes enfermedades.

Un campo de aplicación fundamental de las hormonas sexuales es el de la sustitución de hormonas postmenopáusica. Esta sustitución sirve para la prevención de trastornos climatéricos (sofocos, vahídos, taquicardias, sudores, angustia, irritabilidad, falta de concentración, trastornos del sueño, etc.). Deben impedirse también las modificaciones de los órganos urinarios y sexuales, modificaciones cardiovasculares condicionadas por hiperlipoproteinemias, atrofias cutáneas u osteoporosis, así como otras manifestaciones patológicas. Con dicho fin se administra un estrógeno en combinación con un gestágeno.

Por ejemplo, pueden emplearse los estrógenos siguientes: 17-beta-estradiol, 17-alfa-estradiol, 17-beta-estradiolcipionato, 17-beta-etinilestradiol, 3,17-beta-estradioldienoantato, 17-beta-estradiolvaleratos, 17-beta-estradiolbenzoato, 17-beta-estradiolundecilato, 17-deacetilnorgestimato, norgestimato, mestranol y quinestrol. Los estrógenos mencionados se caracterizan por un grupo hidroxilo aromático o por sus éteres.

Como el gestágeno natural progesterona tiene propiedades farmacinéticas insuficientes para la terapia de sustitución, se han sintetizado numerosos productos alternativos. Aquí hay que mencionar, por ejemplo: 19-norprogesterona, acetato de noretisterona, noretisterona, etisterona, melengestrol, norgestrel, levonorgestrel, gestodeno, capronato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, diacetato de etinodiol, 17-alfa-hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, linestrenol, desogestrel, alilestrenol, clormadinona y acetato de clormadinona. La característica estructural típica de la mayoría de estos compuestos es una estructura 3-ceto-4-eno.

Si se administra estradiol por vía oral, su mala solubilidad en el agua hace que sólo se absorba una pequeña parte. La fracción absorbida provoca un alto "efecto de primer paso". Da lugar a la formación de numerosos metabolitos, que no poseen ya ningún efecto de estrógeno y en cambio inducen efectos secundarios. Además, la toma oral provoca una fluctuación no fisiológica del nivel hormonal en la sangre. El "efecto de primer paso" obliga a que deban tomarse además altas dosis de estradiol, que provocan efectos secundarios adicionales.

La aplicación ideal de estradiol sería una infusión intravenosa lenta. Pero esto no es realizable. Con la administración transcutánea se pueden obtener las condiciones casi ideales. Permite eludir el "efecto de primer paso" y consigue concentraciones plasmáticas que corresponden al nivel fisiológico hormonal en la sangre de una mujer premenopáusica (40-60 pg/ml). Una ventaja más de la administración transcutánea frente a la aplicación oral es que la dosis diaria puede bajarse a 50 \mug/día.

El riesgo principal que se asocia a la toma postmenopáusica de estradiol es la hiperestimulación del endometrio, unida a un mayor riesgo de una hiperplasia o de una degeneración. Además, en la monoterapia con estradiol aumenta la aparición de trastornos de la menstruación. Para disminuir estos riesgos es conveniente administrar estradiol en combinación con un gestágeno. Con el fin de evitar una hiperplasia, es necesario que la toma transcutánea diaria sea de unos 200-300 \mug de acetato de noretisterona o de su equivalente. En comparación con esta dosis, si la toma es por vía oral se necesitan 0,7-1 mg/día [Wiseman, L. R. y McTavish, D., Transdermal Estradiol/Norethisterone: A Review of its Pharmacological Properties and Clinical Use in Postmenopausal Women, Drug & Aging, Vol. 4, No. 3, 1994, 238-256].

Los TTS combinados que poseen una composición para la aplicación transcutánea de un estrógeno, en especial de estradiol, en combinación con un gestágeno, en especial de acetato de noretisterona, son ya conocidos y se encuentran en el mercado (por ejemplo, Estracomb®). Un inconveniente es su compleja disposición. Así, Estracomb® tiene dos compartimentos, que sirven de depósitos de la sustancia activa. Contiene además una membrana de control para regular la cesión de la sustancia activa. Como los compartimentos necesitan espacio, el sistema es muy grueso y por lo tanto incómodo de llevar.

En la patente EP 0 695 177 B1 se describen ejemplos de sistemas de matriz con disposición sencilla para la aplicación transcutánea de estradiol en combinación con un gestágeno. En la patente WO 96/40087 se describe un sistema de matriz sobre base de un polímero de acrilatos reticular para la aplicación transcutánea de estradiol.

La patente EP-A-O 848 960 publica un aglutinante y adhesivo para sistemas de terapia transcutáneos que constan de (al) 55-99,9% en peso de un copolímero de (met)acrilato, (a2) 0,1-45% en peso de un polímero o copolímero de acrilatos o (met)acrilatos que contienen grupos ácidos y (b) 25-80% en peso, referido a la suma de (al) y (a2), de un plastificante. Como productos farmacéuticos empleados se recomiendan hormonas.

En el almacenamiento de TTS del tipo de matriz que contienen esteroides aparecen, entre otras cosas, dos problemas de estabilidad: las sustancias activas pueden recristalizarse o descomponerse.

La recristalización hace su aparición cuando se sobrepasa la concentración de saturación de la sustancia activa correspondiente. Si la cantidad presente sobrepasa la concentración de saturación, la consecuencia puede ser una variación del compuesto. Así por ejemplo, cuando el estradiol recibe agua de cristalización tiende a formar un semihidrato, que, por su escasa solubilidad, recristaliza. Existe además la posibilidad de que se formen cristales mixtos. En este caso, la solubilidad de los cristales mixtos es más pequeña que la solubilidad de saturación de los distintos componentes. Por causa de la recristalización, la actividad termodinámica y la tasa de penetración de las sustancias activas a través de la piel disminuye. De este modo, se pone en peligro la eficacia terapéutica del preparado.

Para prevenir la recristalización del estradiol, se han descrito distintas posibilidades. El sistema descrito en la patente US 5,676,968 contiene, en el compartimento portador de la sustancia activa, sustancias auxiliares que se denominan "inhibidores de cristalización" y que deben oponerse al proceso de cristalización. En especial, hay que mencionar aquí el dióxido de silicio y sustancias macromoleculares, como polivinilpirrolidona o sus copolímeros con acetato de vinilo. En la patente US 5,711,962 y en la patente WO 97/23227 se describe la adición de octildodecanol para evitar la cristalización. En la patente WO 96/05814 se describe un sistema que contiene glicerina anhidra como parte integrante de la matriz. La glicerina anhidra puede mezclarse con agua en cualquier proporción, es muy higroscópica y puede utilizarse como agente deshidratante. Si se almacena glicerina junto con estradiol semihidrato, se puede extraer de éste el agua de cristalización. Por lo tanto, la glicerina anhidra es un agente adecuado para evitar la recristalización durante el almacenamiento. En la patente WO 96/05815 se describe la adición de componentes minerales, aglutinantes de agua, a la matriz que contiene la sustancia activa, de manera que se impida la recristalización del estradiol semihidrato. Entre los componentes minerales hay que mencionar, por ejemplo, el anhidrato del sulfato de calcio, óxido de cinc, óxido de magnesio, dióxido de silicio, gel de sílice, talco y otras sustancias. En la patente DE 42 37 453 se propone el empleo de agentes desecadores en el envase primario.

En la patente EP 0 186 019 Al se describe la utilización de un polímero hinchable en el agua para retardar la cristalización de la sustancia activa existente por encima de su concentración de saturación. En la patente EP 0 695 177 Bl se describe un sistema que contiene estradiol en una concentración cercana a la de saturación. Hasta después de pegarse en la piel no se sobrepasa la concentración de saturación por aceptación de agua y por lo tanto no aumenta la actividad termodinámica. En este sistema, el alfa-tocoferol determina el grado de sobresaturación de la matriz hidratada y con ello la difusión de la sustancia activa a través de la piel. En este contexto, el alfa-tocoferol sirve para mejorar la solubilidad de la sustancia activa y para evitar su recristalización durante el almacenamiento.

Los esteroides (hormonas y corticoides) se descomponen con mayor o menor intensidad durante el almacenamiento en función de las sustancias auxiliares empleadas. A este efecto han de tomarse en consideración distintos mecanismos de descomposición. Por una parte, hacen su aparición reacciones de saponificación, que dan lugar a compuestos más hidrófilos y, por otra parte, reacciones de oxidación, que conducen a productos inactivos. En especial, los esteroides que poseen una estructura parcial 3-ceto-4-eno son muy sensibles. De esta inestabilidad son responsables, entre otros, los grupos de reacción ácida. Así por ejemplo, la patente WO 97/03629 describe un sistema con un vehículo que no tiene ninguna función de ácido y que tampoco forma ninguno durante el almacenamiento. En la patente DE 195 48 332 Al se describe un parche hormonal con acetato de noretisterona, que posee una buena estabilidad de almacenamiento. En este caso, la estabilidad se consigue mediante el empleo de una mezcla de polímeros determinada. En la patente WO 97/23227 se describe que la descomposición del acetato de noretisterona depende del contenido de humedad que haya en la matriz. Por lo tanto, es ventajoso que en la fabricación se trabaje con aire seco y que en el envase primario se integre un agente desecador (p.ej. sulfato de sodio o de calcio). Se describe también que la estabilidad del acetato de noretisterona se mejora, cuando, durante las fabricaciones, la sustancia activa se disuelve en una mezcla de disolventes, formada por metiletilcetona y etanol.

Además de atender a los problemas de estabilidad mencionados, es preciso garantizar la eficacia terapéutica de los TTS. La eficacia terapéutica se determina por la medida de la penetración de la piel. Con el fin de garantizar una penetración suficiente, es frecuente el empleo de intensificadores. Por ejemplo, en la patente US 5,676,968 se describe el empleo de 1,2-propanodiol y miristato de isopropilo para aumentar la penetración del estradiol. La patente EP 0 811 381 Al describe el empleo de alcoholes grasos en combinación con un éter monoalquílico de dietilenglicol como intensificador para el estradiol y el acetato de noretisterona. La patente US 5,686,097 menciona la utilización de monoglicéridos y lactatoésteres para estimular la penetración de una combinación estrógeno/gestágeno.

Pero el empleo de intensificadores no siempre está exento de problemas. Muchas de las sustancias empleadas provocan irritaciones de la piel. Para disminuir estas irritaciones se utilizan a menudo sustancias auxiliares que deban contrarrestarlas. Aquí hay que nombrar, por ejemplo, glicerol y éter de poliglicerol. Junto al efecto calmante, el glicerol ejerce siempre una acción positiva sobre la tasa de penetración. El inconveniente es que la glicerina provoca un fuerte descenso de la cohesión en una matriz de poliacrilatos. El empeoramiento de la cohesión se manifiesta en un aumento del "tack" (pegajosidad), en un aumento del "flujo frío", de una transferencia de adhesivo a la lámina protectora o en una permanencia de restos de adhesivo en la piel después de quitar el parche. Para la mejora general de la cohesión de sistemas con un alto contenido de componentes fluidos o plastificantes, en la patente US 5,306,503 se menciona la adición de los denominados agentes filmógenos.

La tarea de la presente invención era la preparación de un TTS de construcción sencilla, por así decirlo de un sistema de matriz, con una composición barata para la aplicación transcutánea de un estrógeno, en especial de estradiol, en combinación con un gestágeno, en especial de acetato de noretisterona, que garantice una terapia medicamentosa eficaz de los trastornos climatéricos.

Los sistemas de matriz se caracterizan porque en una matriz de polímeros se encuentran presentes las sustancias activas finamente divididas (disueltas o dispersas). En ellos, la matriz tiene la doble función de depósito y adhesivo. Mientras que en un sistema de membrana la absorción transcutánea de sustancia activa está regulada en gran medida por la membrana de control integrada, en los sistemas de matriz es la piel la que se encarga de esta función. La fabricación de la matriz que contiene sustancia activa es muy fácil de realizar.

Esa tarea se resuelve mediante una composición autoadhesiva con base de poliacrilatos para la aplicación transcutánea según las características de la reivindicación principal. Las formas de ejecución preferidas y ventajosas poseen las características de las reivindicaciones secundarias.

Las composiciones con base de poliacrilatos disponen de un potencial alergénico muy pequeño y por lo tanto son apropiadas también para una aplicación prolongada. La adhesividad de los polímeros sólo procede de la distribución de pesos moleculares y de los monómeros utilizados.

Para la fabricación de las composiciones según la invención con base de poliacrilatos se emplean ácido acrílico y/o ácido alquilacrílico, en especial ácido metacrílico o sus derivados, en especial los ésteres alquílicos. Entre los ésteres alquílicos del ácido acrílico y/o del ácido metacrílico se prefieren los que tienen de 1 a 18 átomos de carbono en el resto alquilo, en especial metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, 2-etilbutilo, n-hexilo, heptilo, n-octilo, iso-octilo, 2-etilhexilo, n-decilo, isodecilo, n-dodecilo, y acrilatos o metacrilatos de estearilo. Junto a ellos pueden participar otros comonómeros en la estructura del pollmero/copolímero. Ejemplos son acrilamida y/o metacrilamida, ésteres hidroxialquílicos y ésteres polialquilenglicólicos del ácido acrílico y/o metacrílico, monómeros del ácido acrílico y/o metacrílico o sus sales, etileno, acetato de vinilo, propionato de vinilo, butirato de vinilo, vinil-pirrolidona, cloruro de vinilo, viniltoluol, acrilnitrilo, estirol y similares.

Para la fabricación de un sistema según la invención se emplea con ventaja un copolímero de acrilato, que contenga 2-etilhexilacrilato, acetato de vinilo, hidroxietilacrilato y glicidilmetacrilato.

Para garantizar la eficacia terapéutica se utiliza glicerol como intensificador. Con tal fin se incorpora a la matriz una mayor cantidad del mismo. El problema es que el glicerol en mayores cantidades perjudica la cohesión de la matriz. Para contrarrestar este efecto, a la base de acrilato se añade otro polímero, que por sí mismo no es adhesivo, pero que disponga de una propiedad muy marcada de filmógeno. Este polímero filmógeno ejerce una influencia positiva sobre la cohesión de la matriz. Se manifiestan como notablemente adecuados a este propósito los polímeros a base de ácido poliacrílico o polimetacrílico y sus ésteres.

Para la fabricación de un sistema según la invención se utiliza un copolímero de acrilatos filmógeno con el 10-90% en peso de ácido metacrílico y el 10-90% en peso de metacrilato de metilo. Es sorprendente que la adición de los componentes de reacción ácida no refuerce la descomposición de la hormona incorporada con estructura parcial 3-ceto-4-eno. Esto se halla en clara contradicción con los resultados de los ensayos descritos en la patente WO 97/03629. Por el contrario, el empleo del polímero mencionado contribuye más bien a la estabilidad. En la Fig. 1 se representa la influencia de la eudragita L100 en la formación de productos de descomposición del acetato de noretisterona. Las barras designadas con los números 1-3 representan productos de descomposición conocidos (nordiona, 6-beta-hidroxiacetato de noretisterona y noretisterona). El eje z indica los tiempos de retención pertinentes, que corresponden a la RP-HPLC realizada. El eje y indica los valores porcentuales de los productos de descomposición que se forman en relación con la superficie total en el cromatograma RP-HPLC. La segunda fila de la derecha en el eje x muestra que en una formulación carente de eudragita L100 se forma el máximo de productos de descomposición. Al aumentar el contenido de eudragita L100 (de derecha a izquierda, del 1-10% de eudragita L100, referida a la masa seca) disminuye la suma de productos de descomposición. Los TTS se almacenaron durante 2 meses a 40°C y al 75% de humedad relativa del aire.

Para mejorar la cohesión resulta ventajoso incorporar aditivos, con preferencia iones metálicos, como los de aluminio o titanio.

Cuando la fuerza adhesiva de la matriz se reduce por la adición del polímero filmógeno, puede recurrirse con éxito a la mezcla de resinas potenciadoras de gran adhesividad. Como agentes potenciadores de adhesividad, en la fabricación de la composición según la invención pueden emplearse resinas de colofonia, resinas politerpénicas, resinas de petróleo, resinas de cumarona-indeno, resinas terpenofenólicas, resinas de hidrocarburos, resinas líquidas de polibuteno y similares.

A continuación se explica la invención con más detalle a la vista de un ejemplo:

Ejemplo

Se mezclaron 1,4 g de estradiol, 7,5 g de acetato de noretisterona, 105 g de adhesivo de acrilato (Durotak® 387-2287), 46 g de resina adhesiva (por ejemplo, Hercolyn® DE), 10 g de eudragita L100, 30 g de glicerina, 15 g de acetilacetona y 0,1 g de acetilacetonato de aluminio (4% en peso en etilacetato). La disolución se aplicó con ayuda de una rasqueta sobre una lámina de poliéster siliconizada (por ejemplo, Hostaphan®) para formar una capa húmeda de 200 pm de espesor. La película húmeda se secó durante 30 minutos a 50°C y a continuación se laminó con una lámina de poliéster (por ejemplo, Hostaphan®). El gramaje de una película adhesiva así fabricada fue de unos 80,4 g/m^{2}. Del laminado se cortaron TTS del tamaño deseado mediante la troqueladora adecuada y se almacenaron a distintas temperaturas para los ensayos de estabilidad.

Claims (10)

1. Composición autoadhesiva medicinal para la aplicación transcutánea de un estrógeno en combinación con un gestágeno, que contiene

(a)

el 25-90% en peso de un copolímero de acrilatos autoadhesivo,

(b)

el 1-15% en peso de un copolímero de acrilatos filmógeno, que contiene el 10-90% en peso de ácido metacrílico y el 10-90% en peso de metacrilato metílico,

(c)

el 1-30% en peso de aditivos de resina potenciadoras de la adhesividad,

(d)

el 0,2-2,0% en peso de estrógeno y

(e)

el 1-5% en peso de gestágeno.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el copolímero de acrilato autoadhesivo contiene 2-etilhexilacrilato, acetato de vinilo, hidroxietil-acrilato y glicidilmetacrilato.

3. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el aditivo que aumenta la adhesividad es un derivado de la colofonia.

4. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el aditivo que aumenta la adhesividad es una resina politerpénica.

5. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene un aditivo que potencia la cohesión.

6. Composición según la reivindicación 5, caracterizada porque el aditivo que potencia la cohesión es un ion metálico, con preferencia de aluminio o de titanio.

7. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el estrógeno es un derivado del estradiol, en especial el 17-beta-estradiol.

8. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el gestágeno es un derivado de la noretisterona, en especial acetato de noretisterona.

9. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene el 1-20% en peso de glicerina anhidra.

10. Utilización de la composición según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento destinado a la profilaxis y tratamiento de los trastornos climatéricos.