ES2201801T3 - Uso de nicergolina en el tratamiento de la espasticidad. - Google Patents

Uso de nicergolina en el tratamiento de la espasticidad.

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Abstract

La presente invención se refiere a la utilización de nicergolina para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de la espasticidad piramidal de las enfermedades neurológicas que comportan daños a la vía piramidal. La espasticidad forma parte de los aspectos clínicos de las enfermedades neurológicas que tienen en común ocasionar daños a la vía piramidal, como por ejemplo esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva, atrofia muscular infantil, esclerosis lateral primaria y accidentes vasculares cerebrales. La nicergolina o (8 )-10-metoxi-1, 6-dimetilergolina-8-metanol-5-bromonicotinato (Sermion) presenta específicamente propiedades bloqueantes, 2-adrenolíticas, antiis-quémicas, anticálcicas, antioxidantes y antitrombóticas. La nicergolina mejora la capacidad de aprendizaje y la memoria.

Description

Uso de nicergolina en el tratamiento de la espasticidad.
La presente invención se refiere a la utilización de nicergolina para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de la espasticidad piramidal de las enfermedades neurológicas que comportan daños a la vía piramidal.
La espasticidad forma parte de los aspectos clínicos de las enfermedades neurológicas que tienen en común ocasionar daños a la vía piramidal, como por ejemplo esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva, atrofia muscular infantil, esclerosis lateral primaria y accidentes vasculares cerebrales.
La nicergolina o (8\beta)-10-metoxi-1,6-dimetilergolina-8-metanol-5-bromonicotinato (Sermion®) presenta específicamente propiedades \alpha-bloqueantes, \alpha2-adrenolíticas (CARPENE C. et al., J. Pharmacol., 14, 57-66 (1983)), antiisquémicas (CAHN R. et al., Chem. Abstracts, 107, 228784x (1987); UEDAT et al., Chem. Abstracts, 118, 225224f (1993)), anticálcicas (TAKAHASHI K. et al., Br. J. Pharmacol., 100, 705-710 (1990)), antioxidantes (TANAKA M. et al., Nuerosci. Let., 248, 67-72 (1998)) y antitrombóticas (Chem. Abstracts, 105, 54314k (1986)). La nicergolina mejora la capacidad de aprendizaje y la memoria (Chem. Abstracts, 113, 52358u (1990); Chem. Abstracts, 111, 108396h, 1989; Chem. Abstracts, 109, 86208c, 1988; Chem. Abstracts, 106, 12788e, 1987; Chem. Abstracts, 115, 198237s, 1991).
Actualmente, se ha descubierto que la nicergolina disminuye la espasticidad piramidal de las enfermedades neurológicas que comportan daños a la vía piramidal, especialmente la espasticidad derivada de esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva, atrofia muscular infantil, esclerosis lateral primaria y accidentes vasculares cerebrales.
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida con los nombres de enfermedad de CHARCOT y enfermedad de LOU GEHRIG, fue descrita por primera vez por CHARCOT en 1865. La ELA es una enfermedad mortal que resulta de la degeneración de las motoneuronas. La enfermedad va acompañada por una parálisis progresiva, que conduce a la pérdida de las funciones motoras y respiratorias y posteriormente a la muerte, en un plazo de dos a ocho años después de la aparición de los primeros síntomas.
La rigidez forma parte de los aspectos clínicos característicos de esta afección. Su grado es variable, siendo habitual constatar la existencia de pacientes muy rígidos en contraste con pacientes poco o nada rígidos.
Esta rigidez se asimila generalmente con la hipertonía (o contractura o espasticidad) del síndrome piramidal, siendo habitualmente considerada como debida exclusivamente al daño de la vía piramidal.
En términos clínicos, sin embargo, no es siempre fácil relacionar la rigidez observada con únicamente el daño piramidal.
En efecto, se hace necesario distinguir entre rigidez piramidal (o contractura o espasticidad) y rigidez extrapiramidal (o rigidez).
La contractura piramidal (aumento del tono motor llamado tendino-reflejos de Ch. Foix) es clínicamente elástica, se intensifica a medida que se separan los puntos de inserción musculares, se amplifica con la velocidad de desplazamiento del miembro y restituye el miembro movilizado a su posición original. Ejerce su influencia sobre los flexores de los miembros superiores y los extensores de los miembros inferiores, con predominio sobre los músculos distales.
La rigidez extrapiramidal (exageración del tono plástico llamado posturo-reflejo de Ch. Foix) consiste, por el contrario, en una sensación de resistencia elástica cérea, que se atenúa por una movilización pasiva, suave y repetida. Afecta a todos los músculos, predominando sobre los músculos proximales (rizomélicos). El tono de los miembros se exagera cuando tiene lugar el acortamiento pasivo del músculo, determinando la exaltación de los reflejos de postura de Ch. Foix (rigidez de fijación de Strümpell). La rigidez extrapiramidal tiende a fijar el miembro en la posición que le ha impuesto el observador. Está próxima a los fenómenos de catatonia y catalepsia.
Finalmente, es preciso asociar a estas modificaciones del tono, la rigidez oposicional o de Gegenhalten, que se traduce en un daño frontal más. Esta rigidez oposicional está próxima a la extrapiramidal, pero se diferencia de ella por su carácter fluctuante y por su exageración cuando el paciente intenta relajarse.
Cierto número de datos juegan a favor de los daños al sistema extrapiramidal en pacientes aquejados de ELA.
Además de en la conocida asociación entre ELA y la enfermedad de Parkinson (especialmente en el complejo anatomo-clínico llamado de Guam), se han objetivado daños a los núcleos grises centrales en diferentes trabajos anatomo-clínicos. Ya en 1925, I. BERTRAND y L. Van BOGAERT (Rev. Neurol., 32, 779-806 (1925)) describen un daño difuso del córtex cerebral y de los núcleos grises centrales en pacientes aquejados de ELA. En 1972, P. CASTAIGNE et al. (Rev. Neurol., 127, 401-414 (1972)) observan daños en los núcleos grises centrales en 16 sobre 19 casos de ELA "atípicos", si bien en estos pacientes no parecían existir signos extrapiramidales clínicos. Igualmente se han descrito casos aislados de ELA con daños a la "sustancia nigra" (S.M. CHOU, Dekker pub. pp. 133-181 (1992)). Por medio de la utilización de la tomografía PET con 6-fluorodopa, TAKAHASHI et al. (J. Neural. Transm., 5, 1726 (1993)) han demostrado una disminución de la captura de fluorodopa en todos los pacientes, a pesar de la ausencia de signos clínicos nítidos de daños al sistema extrapiramidal. Esta disminución parece acentuarse progresivamente con el tiempo en el transcurso de la enfermedad.
La experiencia clínica muestra que la mayor parte de los pacientes rígidos presentan una rigidez mixta: piramidal y extrapiramidal. Un argumento importante a favor de un origen probablemente mixto de la rigidez observada en pacientes aquejados de ELA, es que este síntoma es poco o nada accesible a los tratamientos miorrelajantes habitualmente utilizados en la espasticidad piramidal (baclofeno, benzodiazepinas, dantroleno).
La distinción entre rigidez y espasticidad no tiene solamente una importancia descriptiva, sino que tiene también importancia en el tratamiento de estos pacientes. En efecto, la rigidez es un factor probablemente "favorable"; con respecto al pronóstico vital, pero ciertamente "desfavorable" con respecto al pronóstico funcional, dado que es poco o nada accesible a los miorrelajantes habituales, incluso al precio de un aumento considerable de la dosis (a veces 180 mg/día de baclofeno).
Se ha realizado un estudio descriptivo sobre 9 pacientes aquejados de ELA. El criterio principal definido es la rigidez, medida con ayuda de una escala analógica visual (EAV) de 100 mm, en la que el individuo coteja, mediante autoevaluación, la importancia de la rigidez percibida.
Hasta el día de hoy, solo se comercializa el riluzol (2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol), bajo el nombre de RILUTEK®, para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. El riluzol permite principalmente ralentizar la progresión de la enfermedad, pero no tienen ningún efecto sobre la espasticidad.
Los pacientes reciben 100 mg/día de riluzol y, 15 mg IV de nicergolina el primer día y 30 mg IV los cuatro días siguientes. La duración de la perfusión fue superior a 4 horas para evitar cualquier riesgo de hipotensión.
La medida se ha efectuado antes y después de la administración de nicergolina.
Los resultados son los siguientes (Media \pm desviación típica, en mm):
La rigidez antes de la administración de nicergolina es 67,33 \pm 25
La rigidez 4 días después (de 4 a 8 días) es 48,11 \pm 19
La diferencia intra sujeto es 19,22 \pm 20,5 (95% I = 3,44+35; intervalo = -8 a +57)
La comparación con una diferencia nula es significativa (t = 2,809; p(2\alpha) = 0,0229)
El ensayo de desviación de una distribución normal es no significativo.
La presente solicitud se refiere igualmente a la utilización de la asociación de riluzol (o una sal de riluzol farmacéuticamente aceptable) y nicergolina en el tratamiento de la espasticidad piramidal de las enfermedades neurológicas que comportan daños a la vía piramidal y, específicamente, de la espasticidad derivada de esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva, atrofia muscular infantil, esclerosis lateral primaria y accidentes vasculares cerebrales.
La nicergolina se puede preparar según la patente de EE.UU. 3228943.
El riluzol se puede preparar según el procedimiento descrito en la patente EP 50551.
Como sales farmacéuticamente aceptables del riluzol se pueden citar específicamente las sales de adición con ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, u orgánicos tales como acetato, propionato, succinato, oxalato, benzoato, fumarato, maleato, metanosulfonato, isetionato, teofilinacetato, salicilato, fenolftalinato, metilen-bis-\beta-oxinaftoato, o derivados de sustitución de estos derivados.
La nicergolina se puede emplear por vía oral, parenteral o rectal.
La asociación de nicergolina y riluzol se puede emplear por vía oral, parenteral o rectal, bien simultáneamente, bien separadamente o bien de manera escalonada en el tiempo.
La presente invención se refiere igualmente a composiciones farmacéuticas que comprenden nicergolina pura o bajo la forma de asociación con uno o varios diluyentes y/o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables, y/o eventualmente en asociación con otro producto farmacéuticamente compatible y fisiológicamente activo, y eventualmente en asociación con riluzol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como composiciones sólidas para administración oral, se pueden utilizar comprimidos, píldoras, polvo (cápsulas de gelatina, sellos) o granulados. En estas composiciones, los principios activos se mezclan, bajo corriente de argón, con uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice. Estas composiciones pueden incluir igualmente sustancias diferentes de los diluyentes, por ejemplo, uno o varios lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, un colorante, un revestimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar disoluciones, dispersiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contengan diluyentes inertes, tales como agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden incluir sustancias diferentes de los diluyentes, por ejemplo, productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración parenteral pueden ser preferiblemente soluciones acuosas o no acuosas, dispersiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo se puede emplear agua, propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo, u otros disolventes orgánicos adecuados. Estas composiciones pueden contener igualmente adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsificantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se puede llevar a cabo de varias formas, por ejemplo, mediante filtración aséptica, mediante la incorporación de agentes esterilizantes a la composición, por irradiación o por calentamiento. Las composiciones pueden prepararse igualmente bajo la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el momento de su empleo en agua esterilizada o en cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son supositorios o cápsulas rectales, que contienen, además del producto activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
La presente invención se refiere igualmente a la utilización de nicergolina, bien sola o bien asociada al riluzol o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de la espasticidad piramidal de las enfermedades neurológicas que comportan daños a la vía piramidal, especialmente de esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva, atrofia muscular infantil, esclerosis lateral primaria y accidentes vasculares cerebrales.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; generalmente están comprendidas entre 15 y 30 mg por día por vía oral para adultos, con dosis unitarias de 5 a 10 mg de nicergolina.
Cuando se utiliza la asociación de nicergolina y riluzol, las dosis son generalmente de 10 a 400 mg por día por vía oral para adultos con dosis unitarias de 10 a 200 mg de riluzol, y de 15 a 30 mg por día por vía oral para adultos con dosis unitarias de 5 a 10 mg de nicergolina.
De manera general, será el médico quien determine la posología adecuada en función de la edad, peso y demás factores propios del individuo a tratar.

Claims (5)

1. Utilización de nicergolina para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de la espasticidad piramidal de las enfermedades neurológicas que comportan daños a la vía piramidal.
2. Utilización según la reivindicación 1, por la que la espasticidad de las enfermedades neurológicas que comportan daños a la vía piramidal es la espasticidad de esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva, atrofia muscular infantil, esclerosis lateral primaria o accidentes vasculares cerebrales.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que la nicergolina está en asociación con riluzol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de un medicamento que contiene de 5 a 10 mg de nicergolina.
5. Utilización según la reivindicación 3, para la preparación de un medicamento que contiene de 5 a 10 mg de nicergolina y de 10 a 200 mg de riluzol.
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