ES2201942B2 - Inhibidor de la captacion de monoamina. - Google Patents

Inhibidor de la captacion de monoamina.

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Abstract

Inhibidor de la captación de monoamina.
La presente invención proporciona compuestos y procedimientos para la inhibición de la captación de la monoamina en mamíferos.

Description

Inhibidor de la captación de monoamina.
Se ha establecido la relación entre la captación de la monoamina y varios trastornos neurológicos en mamíferos, y los 3-ariloxi-3-sustituidos-1-aminopropanos han demostrado tener una diversidad notable en su capacidad para inhibir la captación de las monoaminas. Se ha encontrado que ciertos miembros de la clase de los 3- ariloxi-3- sustituidos-1-aminopropanos tienen utilidad en el tratamiento de trastornos neurológicos. Por ejemplo, la fluoxetina, clorhidrato de N-metil-3-((4- trifluorometilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano, es un inhibidor selectivo de la captación de serotonina que ha encontrado gran aceptación en el mercado para el tratamiento de la depresión y se ha aprobado para el tratamiento de varios trastornos más. La atomoxetina, clorhidrato de (-)-N-metil-3-((2-inetilfenil)oxi)-3-fenil- 1- aminopropano, es un inhibidor selectivo de la captación de norepinefrina que se está investigando clínicamente para el tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad. La duloxetina, clorhidrato de (+)-N-metil-3-(1- naftaleniloxi)-3- (2-tienil)-1-aminopropano, inhibe la captación de norepinefrina y serotonina y se está evaluando actualmente para el tratamiento de la depresión. Estos compuestos están entre los muchos 3-ariloxi-3-sustituido-1-aminopropanos revelados en las patentes de Estados Unidos n° 4.018.895, 4.194.009; 4.314.081, 4.956.388 y 5.023.269. Sin embargo, hasta el presente no se ha apreciado la utilidad de un 3-fenoxi-3- fenil-1- aminopropano hidroxilado.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de Fórmula I.
La presente invención proporciona un procedimiento para inhibir la captación de norepinefrina y serotonina en mamíferos que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I a un mamífero que necesite ese tipo de inhibición.
Otra realización de esta invención es un procedimiento para inhibir la captación de norepinefrina y serotonina en mamíferos para tratar diversos trastornos que se han asociado a una disminución de la neurotransmisión de serotonina y/o norepinefrina en mamíferos. Estos trastornos incluyen: depresión, dolor migrañoso, bulimia, síndrome premenstrual o síndrome de la fase luteínica tardía, alcoholismo, tabaquismo, trastorno de pánico, ansiedad, dolor generalizado, síndrome postraumático, pérdida de memoria, demencia senil, fobia social, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, psoriasis, trastorno negativista desafiante, trastorno de conducta, trastorno de personalidad límite, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, dificultad de la erección, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo, rinitis alérgica, síntomas del resfriado, narcolepsia, incontinencia, tricotilomanía, neuralgia del trigémino, dolor dental o dolor por disfunción de la articulación temporomandibular. Cualquiera de estos procedimientos emplea un compuesto de Fórmula I.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la captación de norepinefrina y serotonina. Además, esta invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada a la inhibición de la captación de norepinefrina y serotonina que contiene un compuesto de Fórmula 1 o un precursor metabólico del mismo.
La presente invención proporciona, además, un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula I que comprende los pasos siguientes:
a)
acoplar un compuesto de fórmula (i)
2
donde "Pg" es un grupo protector de oxígeno, con 1-cloro-3-fenil-3- hidroxipropano para proporcionar un compuesto de fórmula (ii):
3
donde "Pg" es un grupo protector de oxígeno;
b)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (ii) con una fuente de ión yoduro para proporcionar un compuesto de fórmula (iii):
4
donde "Pg" es un grupo protector de oxígeno;
c)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (iii) con metilamina para proporcionar R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1- aminopropano; y
d)
opcionalmente tratar el R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3- fenil- 1-aminopropano con un ácido farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula I que comprende los pasos siguientes:
a)
acoplar un compuesto de fórmula (i)
5
donde "Pg" es un grupo protector de oxígeno, con (S)-1-fenil-3- metilaminopropan-1-ol para proporcionar un compuesto de fórmula (iv):
6
donde "Pg" es un grupo protector de oxígeno;
b)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (iv) con agente desprotector para proporcionar R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1- aminopropano; y
c)
opcionalmente tratar el R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3- fenil-1- aminopropano con un ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (ii), (iii) y (iv) son intermedios útiles para la preparación de compuestos de Fórmula I y representan otras realizaciones de la presente invención.
Por lo general, el compuesto de Fórmula 1 se denomina R-(-)-N-metil-3-((2-metil- 4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano. Puesto que este compuesto es una amina, es de naturaleza básica y, por tanto, reacciona con varios ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Es preferible convertir la amina libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable para facilitar la manipulación y la administración. Los ácidos comúnmente empleados para formar sales son ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y otros similares, y ácidos orgánicos como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y otros similares. Ejemplos de esas sales farmacéuticamente aceptables son: sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \alpha- hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2- sulfonato, mandelato y otras similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las formadas por el ácido clorhídrico y el ácido oxálico.
El compuesto de Fórmula I es quiral, y se puede preparar por cromatografía quiral de las formas racémica o enriquecida en uno de los enantiómeros de un compuesto de Fórmula I, o prepararse la cristalización fraccionada de sales a partir de una amina libre racémica o enriquecida en uno de los enantiómeros y un ácido quiral. Como alternativa, puede hacerse reaccionar la amina libre con un auxiliar quiral y separarse los enantiómeros por cromatografía seguida de la remoción del auxiliar quiral para regenerar la amina libre. Además, la separación de los enantiómeros se puede llevar a cabo en cualquier punto conveniente de la síntesis de los compuestos de la invención. Preferiblemente, los compuestos de la invención se preparan partiendo de una sustancia inicial quiral.
La presente invención proporciona un procedimiento de inhibición de la captación de serotonina y norepinefrina. Estos mecanismos son aplicables a mamíferos y el mamífero preferido es un ser humano.
La clase estructural de compuestos 3-ariloxi-3-sustituidos-1-aminopropanos ha sido históricamente un objetivo de síntesis interesante, y en la bibliografía se han descrito varias síntesis útiles. Por ejemplo, las síntesis de la atomoxetina (R- (-)-N- metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano, conocido anteriormente como tomoxetina) y la fluoxetina están descritas en Tetrahedron Letters, 30(39), 5207 (1989); Tetrahedron Letters, 35(9), 1339 (1994); Tetrahedron, 53(20), 6739 (1997); WO 99/18947; WO 00/58262 y WO 00/61540. El R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4- hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano puede prepararse convenientemente como se ilustra en el siguiente esquema donde "Pg" es un grupo protector de oxígeno y "X" es cloro o NHMe.
Esquema I
7
Los fenoles requeridos de fórmula (i) se pueden preparar a partir de una metilhidroquinona disponible comercialmente, introduciendo mediante los procedimientos convencionales de síntesis un grupo protector de oxígeno adecuado. Los grupos protectores de oxígeno adecuados para los fenoles son bien conocidos por los expertos de este campo técnico, y han sido descritos por Greene y Wuts [Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley and Sons, Nueva York (1999)]. Los grupos protectores preferidos para el procedimiento de preparación de la presente invención son ésteres de alcanoilo y sililéteres. Grupos protectores de oxígeno particularmente preferidos son el acetilo, el terc-butoxicarbonilo y el terc- butildimetilsililo. El uso de terc-butoxicarbonilo es especialmente preferido.
Los compuestos de fórmula (v) son bien conocidos en la técnica y se pueden preparar por los procedimientos convencionales de síntesis. Síntesis del 1- fenil-1- hidroxi-3-cloropropano (v, X = Cl) han sido descritas por Corey y Reichard [Tetrahedron Letters, 30(39), 5207-5210 (1989)], Srebnik et al. [Journal of Organic Chemistry, 53, 2916-2020 (1988)], y Schneider y Goergens [Tetrahedron Asymmetry, 3(4), 525-528 (1992)]. Síntesis del 1-fenil-1-hidroxi-3-(metilamino)propano (v, X = NHMe) han sido descritas por Koenig y Mitchell [Tetrahedron Letters, 35(9), 1339- 1342 (1994)], Gao y Sharpless [Journal of Organic Chemistry, 53, 4081- 4084 (1988)] y en EP 0 909 754 A1.
Un fenol adecuado (i) se acopla a un 1-fenil-1-hidroxi-3-cloropropano (v, X = Cl) o a 1-fenil-1-hidroxi-3-(
me\-til\-ami\-no
)propano (v, X = NHMe) en presencia de un azodicarboxilato de dialquilo y trifenilfosfina en condiciones de acoplamiento Mitsunobu estándar para proporcionar el ariléter (ii) o ariléter (iv), respectivamente. Típicamente se combinan una solución de un equivalente de fenol (i) y un equivalente de alcohol (v) en un disolvente adecuado con aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,1 equivalentes de trifenilfosfina. Entre los disolventes adecuados se incluye cualquier disolvente que disuelva una cantidad suficiente de los reactivos como para permitir que se produzca la reacción sin interferir significativamente con la reacción deseada. Entre los disolventes adecuados se incluyen el dioxano, el dietiléter y el tetrahidrofurano. Un disolvente preferido es el tetrahidrofurano. Esta solución se enfría hasta una temperatura comprendida entre aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C, preferiblemente entre aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C. La mezcla de reacción se mantiene en atmósfera inerte de nitrógeno o argón. Se añaden a la mezcla de reacción aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes, preferiblemente aproximadamente 1,1 equivalentes de azodicarboxilato de dialquilo, preferiblemente azodicarboxilato de diisopropilo. Luego se agita la mezcla resultante durante aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas, y posteriormente se aísla y se purifica el ariléter deseado con técnicas convencionales.
Una solución de ariléter (ii) en un disolvente adecuado, preferiblemente acetona, se trata con aproximadamente un equivalente molar hasta un gran exceso de una fuente de ión yoduro. Cualquier fuente de ión yoduro que sea compatible con el disolvente elegido y con el ariléter (ii) es aceptable. Entre las fuentes preferidas de ión yoduro se encuentran el yoduro de sodio y de potasio. El yoduro de sodio es una fuente preferida de ión yoduro. El ariléter resultante (iii) se aísla y se purifica mediante las técnicas corrientes.
Una solución de ariléter (iii) en un disolvente adecuado, típicamente tetrahidrofurano, se hace reaccionar con aproximadamente un equivalente a un gran exceso de metilamina. La metilamina puede añadirse como un gas, condensarse dentro de la mezcla de reacción como un líquido o añadirse como una solución acuosa a la mezcla de reacción. Una vez que se ha completado la adición, se agitan los reactivos conjuntamente durante aproximadamente una hora hasta aproximadamente 24 horas. Luego se aísla la amina deseada y se purifica mediante las técnicas conveniconales. El profesional especializado advertirá que con este paso se recuperará el compuesto de fórmula (iv) o el R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1- aminopropano, dependiendo de la naturaleza particular del grupo protector (Pg) de oxígeno empleado. Por ejemplo, cuando el Pg es acetilo, el grupo protector se elimina durante el paso de la aminación.
Cuando un grupo protector (Pg) particular de un compuesto de fórmula (iv) debe eliminarse en un paso aparte, el profesional especializado advertirá que las condiciones específicas para regenerar el grupo fenol dependen de la naturaleza del grupo protector. Los procedimientos convencionales para eliminar los grupos protectores de oxígeno se describen en la publicación de Greene y Wuts, a la que se hace referencia más arriba. Cuando el Pg es terc-butildimetilsililo, por ejemplo, el grupo protector se elimina adecuadamente tratando el sililéter de partida (iv) con una fuente de ión fluoruro en un disolvente adecuado. Alternativamente, cuando el Pg es terc-butoxicarbonilo, el grupo protector se elimina adecuadamente mediante el tratamiento con ácido, típicamente con ácido clorhídrico. Luego se puede aislar y purificar el R-(-)-N-inetil-3-((2- metil-4- hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano con las técnicas convencionales.
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran más específicamente las realizaciones de la presente invención y la preparación del R-(-)-N-metil-3-((2- metil-4- hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano.
Preparación I 4-acetoxi-2-metilfenol
Se añadió anhídrido acético (4,73 g; 4,37 ml; 46,3 mmol) gota a gota a una mezcla de 4-hidroxi-2-metilfenol (5 g; 46,3 mmol) y carbonato de cesio (15,1 g; 46,3 mmol) en acetonitrilo (50 ml). Después de agitar durante toda la noche, se filtró la mezcla y se concentró el filtrado bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con pentano: acetato de etilo en una relación de 5:1. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0,24 g (3%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,54 (1H, sa); 2,18 (3H, s); 2,22 (3H, s); 6,59 (1H, m); 6,65 (1H, m); 6,82 (1H, m).
Preparación II (S)-3-cloro-1-fenil-1-propanol
A una solución de (S)-1-fenil-1,3-propanodiol (125 g; 0,822 moles) en metil- terc- butiléter (500 ml) se añadió trietilamina (135 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se le añadió gota a gota en 3 horas una solución de cloruro de 4-bromo- bencensulfonilo (230 g; 0,92 moles) en metil-terc-butiléter (300 ml) y tetrahidrofurano (300 ml). Después de la adición se agitó la mezcla de reacción durante tres horas a 0°C y luego se calentó hasta la temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se añadió cloruro de benciltrietilamonio (210 g; 0,92 moles) y se calentó la mezcla resultante a 55 °C durante tres horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. Después de separar la fase orgánica, se extrajo la fase acuosa dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1,0 N, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua, cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un sólido de color marfil (160 g). Este sólido se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:9) para proporcionar 110 gramos (80 %) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (400 MHz) \delta; 2,20 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 7,45 (m, 5H)
EM(BAR): m/z = 172,0 (10%); 170 (23%); 154 (10%); 132 (25%); 117 (5%); 107 (100%); 79 (54%); 77 (45%); 51 (19%).
Preparación III 4-((terc-butoxicarbonil)oxi)-2-metilfenol
Se añadió di-terc-butoxicarbonato (52,4 g; 0,24 mol) en tetrahidrofurano (100 ml) gota a gota a una solución de metilhidroquinona (99,2 g; 0,80 moles) y dimetilaminopiridina (4,8 g; 4,0 mmol) en dietiléter (1,1 litros) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 40 minutos, se inactivó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1 N (200 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta formar un aceite bruto que solidificó al reposar. La purificación del aceite bruto por cromatografía Biotage Flash 75 eluyendo con hexano/acetato de etilo (94/6) produjo un sólido de color marfil que se recristalizó desde diclorometano/hexano (15/85) para dar 28,5 (53%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: (300 MHz) 1,55 (s, 9H); 2,22 (s, 3H); 4,76 (s, 1H); 6,68 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 6,85 (dd, J = 8,78 Hz y 2,92 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 2,92 Hz, 1H).
EM(BAR): m/z = 225,3; 211,3; 169,3; 155,2; 124,2.
Ejemplo 1 Oxalato de R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1- aminopropano R-3-cloro-1-fenil-1-(2-metil-4-acetoxifenoxi)propano
Una solución de (S)-(-)-3-cloro-1-fenil-1-propanol (0,204 g; 1,20 mmol), 4- acetoxi-2-metilfenol (0,200 g; 1,20 mmol) y trifenilfosfina (0,346 g; 1,32 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano se enfrió a 0-5 °C, bajo argón. Esta mezcla se trató gota a gota con azodicarboxilato de diisopropilo (0,26 ml; 1,32 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0-5 °C y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y luego se trituró el residuo con acetato de etilo al 10% en pentano y se agitó hasta que el sólido en suspensión estuvo cristalino. Se filtró la suspensión y se lavó el sólido cristalino recuperado con acetato etílico al 10% en pentano. Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida, y se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice eluyendo con tolueno. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0,205 g (54%) del compuesto deseado como un aceite amarillo pálido.
EM(DC): m/e = 318 (M+).
R-3-yodo-1-fenil-1-(2-metil-4-acetoxifenoxi)propano
Una mezcla de (R)-3-cloro-1-fenil-1-(2-metil-4-acetoxifenoxi)propano (0,200 g; 0,63 mmol) y 15 ml de acetona saturada con yoduro de potasio se agitó a reflujo bajo argón durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de dietiléter y se filtró la suspensión resultante. El filtrado se lavó con bisulfito de sodio acuoso saturado seguido de agua. La fase orgánica remanente se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0,18 g (70%) del compuesto deseado como un aceite incoloro.
EM(DC): m/e = 410 (M+)
Aminación
Una mezcla de (R)-3-yodo-1-fenil-1-(2-metil-4-acetoxifenoxi)propano (0,180 g; 0,44 mmol) y metilamina acuosa al 40% (5 ml, 71 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se trató con ácido oxálico (0,04 g; 0,44 mmol). El sólido blanco resultante se recuperó por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó bajo presión reducida para proporcionar 0,107 g (67%) del compuesto del título.
EM(DC): m/e = 271 (M+)
AE: calculado para C_{19}H_{23}NO_{6}. Teórico C: 63,15; H: 6,41; N: 3,88. Encontrado: C: 63,32; H: 6,59; N: 3,99.
Ejemplo 2 Clorhidrato de R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1- aminopropano (R)-3-cloro-1-fenil-1-(2-metil-4-0-terc-butoxicarboxifenoxi)propano
En un matraz de 2 litros, fondo redondo, tres bocas, secado en estufa se introdujeron (S)-3-cloro-1-fenil-propanol (52 g; 304 mmol), 4-((terc-butoxi- carbonil)oxi)-2-metilfenol (73,86 g; 3,29 mmol), trifenilfosfina (87,36 g; 333 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (600 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, y se añadió en 6 horas una solución de azadicarboxilato de di-isopropilo (76 ml, 365 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante dos horas más a 0 °C y luego se dejó calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente. La reacción se siguió agitando a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se trató el residuo con 2 litros de pentano: acetato de etilo en relación 9:1. La suspensión resultante se guardó a -20 °C durante 24 horas y se eliminaron los materiales insolubles por filtración. Se lavó el precipitado con pentano: acetato de etilo en relación 9:1 (200 ml). Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo bruto (150 gramos) se purificó en una columna Biotage 150 ultrarrápida previamente compactada eluyendo con acetato de etilo al 3% en hexano para proporcionar (R)-3-cloro-1-fenil-1-(2-metil-4-(terc- butoxicarbonil)oxi)- fenoxi)propano (100 g) con un rendimiento del 85%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: (400 MHz) 1,50 (s, 9H); 2,20 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,46 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 5,31 (m, 1H); 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,72 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,32 (s, 4H)
^{1}C-RMN (CDCl_{3}) \delta: (75 MHz) 15,27; 16,59; 27,69; 41,25; 41,48; 83,20; 113,15; 113,71; 118,42; 118,84; 122,21; 123,42; 125,39; 125,81; 127,93; 128,17; 128,80; 140,77; 144,29; 152,46; 153,44
EM(BAR): m/z = 376,145
AE: calculado para C_{21}H_{25}ClO_{4}. Teórico C: 66,93; H: 6,69; Cl: 9,41. Encontrado: C: 66,94; H: 6,74; Cl: 9,67.
(R)-3-yodo-1-fenil-1-(2-metil-4-((terc-butoxicarbonil)oxi)fenoxi)propano
En un matraz seco de 1 litro y fondo redondo se introdujeron (R)-3-cloro-1- fenil- 1-(2-metil-4-((terc-butoxicarbo-
nil)oxi)fenoxi)propano (18,00 g; 47,80 mmol); yoduro de sodio (90,0 g; 600 mmol) y 2-butanona (550 ml). El matraz de reacción se protegió de la luz. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se vertió en éter (1 litro). Las sales inorgánicas insolubles (precipitado blanco) se retiraron por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo bruto se disolvió en dietiléter (1 litro). La fase etérea se lavó con una solución saturada de bisulfito de sodio fría (2 x 200 ml), agua y cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano para proporcionar 20,5 gramos (91%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 1,56 (s, 9H); 2,30 (s, 3H); 2,40 (1H, m); 2,50 (1H, m), 3,25 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 5,21 (m, 1H); 6,55 (d, J = 8,8; 1H); 6,75 (m, 1H); 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,37 (m, 4H).
EM(BAR): m/z = 468,0 (100%), 342 (10%).
AE: calculado para C_{21}H_{25}IO_{4}. C. 53,86; H: 5,38. Encontrado: C: 53,36; H: 4,79.
Aminación/desprotección/formación de sal
El (R)-3-yodo-1-fenil-1-(2-metil-4-((terc-butoxi-carbonil)oxi)fenoxi)propano (20,0 g; 42,66 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (100 ml). Se trató la solución con metilamina (300 ml, solución 2 M en tetrahidrofurano) en atmósfera nitrogenada y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 15 horas, momento en el cual se concentró la mezcla de reacción hasta secarla. Se trató el residuo con acetato de etilo y agua fría. Se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron minuciosamente con una solución saturada de bisulfito de sodio fría y agua fría, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se realizó una extracción con ácido clorhídrico 0,1 N enfriado con hielo. La liofilización de la solución acuosa produjo un sólido amarillo que se disolvió en metanol y se pasó a través de una columna corta de carbón activado, Norit, en polvo de malla 100 (2% carbón vegetal). Se eliminó el disolvente y se precipitó la sal clorhidrato después de triturar con una cantidad de agua mínima. La sal clorhidrato se recristalizó en agua para proporcionar el producto deseado (7,22 g; 55%).
^{1}H-RMN (DMSO 300 MHz) \delta 2,12 (m, 1H); 2,15 (s, 3H), 2,20 (m, 1H); 2,49 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 5,31 (m, 1H), 6,33 (dd, J = 8,7 Hz y 2,56 Hz, 1H); 6,51 (m, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,34 (m, 5H); 8,77 (s, 1H); 8,85 (sa, 1H).
EM (BAR): m/z = 272,4.
AE: calculado para C_{17}H_{21}NO_{2}-HCl. C: 66,33; H: 7,20; N: 4,55; Cl: 11,52. Encontrado: C: 66,23; H: 7,22; N: 5,37; Cl: 11,23.
Todos los compuestos afectados están disponibles para la administración oral y normalmente se administran por vía oral, de modo que se prefiere esta vía de administración. Sin embargo, la administración oral no es la única vía ni la única vía preferida. Por ejemplo, la administración transdérmica puede ser muy deseable para los pacientes olvidadizos o reticentes a tomar medicamentos orales. Los compuestos de fórmula I también se pueden administrar por las vías percutáneas, intravenosa, intramuscular, intranasal o intrarrectal, en circunstancias particulares. La vía de administración puede variarse de cualquier forma, limitada por las propiedades físicas de los fármacos, la conveniencia del paciente y del cuidador y otras circunstancias pertinentes [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición. Mack Publishing Co. (1990)].
Las composiciones farmacéuticas se preparan de una forma bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que puede servir como vehículo o medio para el ingrediente activo. Los vehículos o excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede adaptarse para el uso oral, por inhalación, parenteral o tópico, y se puede administrar al paciente en forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhaladores, supositorios, soluciones, suspensiones o formas similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o en cápsulas, o en comprimidos. Para los fines de la administración oral terapéutica, los compuestos se pueden incorporar a los excipientes y usarse en forma de comprimidos, pastillas para disolver en la boca, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, sellos, gomas de mascar y otras formas similares. Estas preparaciones deben contener un 4% como mínimo del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo, pero esta proporción puede variar según la forma farmacéutica particular, y puede ser convenientemente que contengan entre 4% hasta aproximadamente el 70% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto presente en las composiciones será suficiente como para permitir una dosificación adecuada. Las composiciones y las preparaciones preferidas según la presente invención pueden ser determinados por una persona experta en la técnica.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas para disolver en la boca y otras presentaciones similares también pueden contener uno o más de los siguientes adyuvantes: aglutinantes como la celulosa microcristalina, la goma tragacanto o la gelatina; excipientes como el almidón o la lactosa, disgregantes como el ácido algínico, Primogel, el almidón de maíz y otros similares; lubricantes como el estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes como el dióxido de silicio coloidal; y pueden añadirse agentes edulcorantes como la sacarosa o la sacarina, o un agente aromatizante como la menta, el salicilato de metilo o el aroma de naranja. Cuando la presentación de una unidad de dosificación es la cápsula, puede contener, además de las sustancias del tipo antes mencionado, un vehículo líquido como el polietilenglicol o un ácido graso.
Otras presentaciones de una unidad de dosificación pueden contener diversas sustancias distintas que modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, los recubrimientos. Así las píldoras o los comprimidos pueden estar recubiertos por azúcar, goma laca u otros recubrimientos. Un jarabe puede contener, además de los compuestos mencionados, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, colorantes y aromas. Las sustancias usadas para preparar estas composiciones diversas deben ser farmacéuticamente puras y no tóxicas en las cantidades usadas.
Una formulación útil para la administración del clorhidrato de R-(-)-N-metil-3- ((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano (atomoxetina), un precursor metabólico del R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano, comprende una mezcla seca de clorhidrato de R-(-)-N-metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1- aminopropano con un diluyente y lubricante. Para el uso en cápsulas de gelatina dura, un almidón como el almidón de maíz pregelatinizado es un diluyente adecuado, y un aceite de silicona como la dimeticona es un lubricante adecuado. Se preparan formulaciones adecuadas con aproximadamente 0,4 a 26% de clorhidrato R-(-)-N- metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano, aproximadamente 73 a 99% de almidón, y aproximadamente 0,2 a 1,0% de aceite de silicona. Las tablas siguientes ilustran formulaciones particularmente preferidas:
Ingrediente (%) 2,5 mg 5 mg 10 mg 18 mg 20 mg 25 mg 40 mg 60 mg
Clorhidrato de
R-(-)-N-metil-3-
((2-
metilfenil)oxi)-
3-fenil-1-
aminopropano 1,24 2,48 4,97 8,94 9,93 12,42 19,87 22,12
Dimeticona 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Almidón 98,26 97,02 94,53 90,56 89,57 87,08 79,63 77,38
pregelatinizado
Ingrediente 2,5 mg 5 mg 10 mg 18 mg 20 mg 25 mg 40 mg 60 mg
(mg/cápsula)
Clorhidrato de R-
(-)-N-metil-3-
((2-
metilfenil)oxi)-3-
fenil-1-
aminopropano 2,86 5,71 11,43 20,57 22,85 28,57 45,71 68,56
Dimeticona 1,15 1,15 1,15 1,15 1,15 1,15 1,15 1,15
Almidón 225,99 223,14 217,42 208,28 206,00 200,28 183,14 239,89
pregelatinizado
Peso de llenado
de cápsulas 230 230 230 230 230 230 230 310
(mg)
Tamaño de las 3 3 3 3 3 3 3 2
cápsulas
Con el fin de la administración terapéutica parenteral, los compuestos de la presente invención pueden incorporarse a una solución o suspensión. Estas preparaciones típicamente contienen como mínimo 0,1% de un compuesto de la invención, pero este porcentaje puede variar entre 0,1 y aproximadamente el 90% del peso del mismo. La cantidad de un compuesto de Fórmula I presente en estas composiciones será suficiente como para proporcionar una dosis adecuada. Las soluciones o suspensiones también pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos como el alcohol bencílico o el metilparaben; antioxidantes como el ácido ascórbico o el bisulfito de sodio; agentes quelantes como el ácido etilendiaminotetracético; sustancias tampón como los acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad como el cloruro de sodio o la dextrosa. La preparación parenteral se puede incluir en ampollas, jeringuillas desechables, o viales de vidrio o plástico para múltiples dosis. Las composiciones y las preparaciones preferidas pueden ser determinados por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía tópica, y cuando se administran por esta vía el vehículo puede comprender adecuadamente una base de solución, ungüento o gel. Por ejemplo, la base puede comprender uno o más de los siguientes componentes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abejas, aceite mineral, diluyentes como agua y alcohol, y emulsionantes y estabilizantes. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración del compuesto de Fórmula I, o de su sal farmacéutica, que varía entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10% p/v (peso por unidad de volumen).
El profesional experto advertirá que el R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4- hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano puede obtenerse por la conversión, por ejemplo por catálisis enzimática o ácida, de precursores metabólicos del R-(-)- N-metil- 3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano. Un precursor metabólico del R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano es un compuesto que se transforma a R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1- aminopropano in vivo tras la administración del precursor metabólico a un mamífero. Por tanto, además de los procedimientos descritos en los párrafos anteriores, la administración de R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1- aininopropano también puede llevarse a cabo mediante la administración de un precursor metabólico del R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil- 1- aminopropano. Un precursor metabólico de este tipo se administraría en cantidades de dosificación que producirían una inhibición eficaz de la captación de la serotonina y la norepinefrina sin causar efectos secundarios negativos o adversos.
Los precursores metabólicos del R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3- fenil-1-aminopropano incluyen ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres sulfonato, ésteres de aminoácidos y éteres del grupo hidroxi de Fórmula I. Además, se ha descubierto que el R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano se puede obtener in vivo por la conversión enzimática del R-(-)-N-metil-3-((2- metilfenil)oxi)-3- fenil-1-aminopropano, atomoxetina. Por tanto, un procedimiento preferido de administración sistémica de R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3- fenil-1- aminopropano es la administración oral a los mamíferos del clorhidrato R-(-)-N- metil- 3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano, atomoxetina. Es decir, la administración sistémica de R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifeni1)oxi)-3-fenil-1- aminopropano puede llevarse a cabo preferiblemente mediante la administración oral a los mamíferos del clorhidrato de R-(-)-N-metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano, atomoxetina, como precursor metabólico del R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4- hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano.
Análisis de monoaminas por microdiálisis
A ratas Sprague-Dawley (Hallan o Charles River) de 270-300 gramos de peso se les implanta quirúrgicamente sondas de microdiálisis bajo anestesia hidrato de cloral/pentobarbital (170 y 36 mg/kg por vía intraperitoneal en propilenglicol al 30%, etanol al 14%) según lo descrito por Perry y Fuller [Perry and Fuller, "Effect of fluoxetine on serotonin and dopamine concentration in rat hypothalamus after administration of fluoxetine plus L-5-hidroxytryptophan", Life Sci., 50, 1683-90 (1992)]. Se usa un instrumento estereotáctico David Kopf para implantar la sonda unilateralmente en el hipotálamo en las coordenadas: rostral -1,5 mm; lateral - 1,3 mm; y ventral -9,0 mm (Paxinos y Watson, 1986). Después de un periodo de recuperación de 48 horas, se colocan las ratas en una gran cubeta de plástico con un sistema de montaje líquido rotatorio (sistema CMA/120 para animales que se mueven libremente, Bioanalytical Systems West Lafayette, Indiana, EE.UU.). El líquido cefalorraquídeo (LCR) artificial filtrado (150 mM de NaCl; 3,0 mM KCl; 1,7 mM CaCl_{2} y 0,9 mM MgCl_{2}) se perfunde a través de la sonda a una velocidad de 1,0 ml/min. La línea de salida del dializado se ajusta a una válvula de HPLC de diez conexiones con un bucle de 20 \mul. Al final de cada periodo de toma de muestras de 30 minutos, el dializado recogido en el bucle se inyecta a una columna analítica (Spherisorb 3 \mu ODS2, 2X150 mm, Keystone Scientific).
El procedimiento usado para medir las monoaminas es similar al descrito por Perry y Fuller (1992). En resumen, se analiza la 5-HT y la NE del dializado recogido en el bucle de 20 \mul. La inyección de 20 \mul va sobre una columna con una fase móvil que separa la NE y la 5-HT: 75 mM de acetato de potasio; 0,5 mM de ácido etilendiaminotetracético; 1,4 mM de ácido octansulfónico de sodio y 8% de metanol, pH 4,9. La fase móvil para la columna de aminas se envía con una bomba de caudal programable con un flujo inicial de 0,2 ml/minuto que aumenta a 0,3 ml/minunto a los 5 minutos y luego disminuye otra vez a 0,2 ml/minuto a los 26 minutos con un tiempo total de ejecución de 30 minutos. La programación del flujo se usa para eluir la 5-HT en un periodo de 25 minutos. El detector electroquímico (EG&G, Modelo 400) para la columna de aminas se ajusta a un potencial de 400 mV y una sensibilidad de 0,2 nA/V. Los valores basales se miden durante 90 minutos como mínimo antes de la administración del fármaco. Los fármacos se preparan en agua filtrada desionizada (volumen 0,25-0,3 ml) para la administración a las dosis deseadas.
El R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano se ensayó esencialmente según lo descrito anteriormente y se encontró que inhibía la captación de la serotonina (K_{i}= 43 nM) y la norepinefrina (K_{i}= 3,0 nM).
Metabolismo del R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-fenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano a R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano en seres humanos
Se realizó un ensayo de etiqueta abierta en siete varones sanos. El genotipo CYP2D6 se identificó como metabolizador normal (EM: extensive metabolizer) o metabolizador lento (PM: poor metabolizer) antes de iniciar el estudio. La CYP2D6 es una enzima con polimorfismo genético que da como resultado al menos 2 poblaciones de personas con capacidades metabólicas activas o lentas. La mayoría de las personas se designan como "metabolizadores normales" (EM) y poseen una actividad "normal" de la CYP2D6. Las mutaciones o deleciones del gen CYP2D6 dan lugar a una minoría de personas (5% al 10% de los caucásicos; 1% de los asiáticos) que se conocen como "metabolizadores lentos" (PM) de los sustratos de la CYP2D6.
Se administraron múltiples dosis de 20 mg de R-(-)-N-metil-3-((2-metil- fenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano dos veces al día durante 5 días, seguidas de una dosis única de 20 mg de tomoxetina radiomarcada (dosis real 19,66 mg) en la mañana del 6° día. El [3-^{14}C]-R-(-)-N-metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1- aminopropano radiomarcado fue proporcionado en cápsulas de 20 mg de clorhidrato de R-(-)-N- metil- 3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano que contenían clorhidrato de [3- ^{14}C]-R- (-)-N-metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano en una cantidad suficiente como para proporcionar una dosis aproximada de 3,7 Mbq (100 uCi).
Los Días 1 a 5, aproximadamente 12 horas después de la dosis matinal se administró una segunda cápsula de 20 mg con 240 ml de agua. Esta dosis vespertina se administró como mínimo 30 minutos después de una comida vespertina con residuo bajo. En la mañana del Día 6, 30 minutos después de un desayuno normalizado, se administró por vía oral con 240 ml de agua una cápsula de 20 mg de clorhidrato de R- (-)-N-metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano que contenía 100 \muCi de clorhidrato de [3-^{14}C]-R-(-)-N-metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1- aminopropano.
Se tomaron muestras de sangre de personas EM 12 horas antes e inmediatamente antes de la administración del clorhidrato de [3-^{14}C]-R-(-)-N-metil-3-((2- metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano (muestra de control de predosis), y aproximadamente 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48 y 72 horas después de la administración de la dosis. Se tomaron muestras de sangre de personas PM 12 horas antes e inmediatamente antes de la administración de clorhidrato de [3- ^{14}C]-R-(-)-N- metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano (muestra de control de predosis), y aproximadamente 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 y 216 horas después de la administración de la dosis. En cada uno de los momentos de evaluación se recogieron muestras de sangre (aproximadamente 12 ml) en tubos de vidrio que contenían heparina como anticoagulante. Las muestras de sangre completa se guardaron sobre hielo hasta que se centrifugaron. Para la preparación del plasma, se centrifugó la sangre completa a aproximadamente 3.000 rpm durante unos 15 minutos a una temperatura aproximada de 4°C antes de que transcurriera 1 hora desde la extracción de la muestra. Se extrajeron alícuotas de plasma para la determinación de concentraciones radioequivalentes. El resto del plasma se guardó a aproximadamente -70 °C antes de analizar las concentraciones de N-metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3- fenil-1- aminopropano, R-(-)-N-meti1-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1- aminopropano, 3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano conjugados y sin conjugar, o estudiar el perfil de metabolitos.
Se analizó el N-metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano y el R-(-)-N- metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano en las muestras de plasma humano heparinizado, usando un procedimiento validado IQPA CL/EM/EM (cromatografía líquida por ionización química a presión atmosférica/espectrometría de masas/espectrometría de masas) en los intervalos de concentración comprendidos entre 1,00 y 800,00 ng/ml para el N-metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano y el R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano , y 2,50 a 2.000,00 ng/ml para 3-((2-metilfenil)oxy)-3-fenil-1-aminopropano. Se realizó otro análisis usando un procedimiento IQPA CL/EM/EM validado para un intervalo inferior, entre los intervalos de concentración 1,00 y 100,00 ng/ml para el R-(- )-N- metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano y el R-(-)-N-metil-3-((2- metil-4- hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano, y 0,25 a 25,00 ng/ml para el R-(-)-3- ((2- metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano.
El principal metabolito del clorhidrato de R-(-)-N-metil-3-((2-metilfenil)oxi)- 3- fenil-1-aminopropano producido tanto por las personas CYP2D6 EM como PM es el R- (-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano. Las personas EM metabolizaron el 86,5% del clorhidrato del R-(-)-N-metil-3-((2-metilfenil)oxi)- 3-fenil- 1-aminopropano respecto a R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil- 1- aminopropano. Las personas PM metabolizaron el 40% del clorhidrato del R-(-)-N- metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano respecto a R-
\hbox{(-)}
-N-metil-3- ((2- metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano.

Claims (5)

1. Un compuesto de Fórmula I:
8
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto clorhidrato de R-(-)-N-metil-3-((2-inetil-4-hidroxifenil)oxi)-3- fenil-1-aminopropano.
3. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I:
9
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. Una formulación farmacéutica de la Reivindicación 3, en la que el compuesto de Fórmula I es el clorhidrato de R-(-)-N-metil-3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)- 3-fenil- 1-aminopropano.
5. Una formulación farmacéutica en la presentación de una cápsula de gelatina dura, que contiene una mezcla anhidra de clorhidrato de R-(-)-N-metil-3-((2- metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano con un diluyente amiláceo y un lubricante de aceite de silicona.
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