ES2305221T3 - Inhibidor de la captacion de monoamina. - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona compuestos y procedimientos para la inhibición de la captación de la monoamina en mamíferos.
Description
Inhibidor de la captación de monoamina.
Se ha establecido una relación entre la
captación de monoamina y numerosos trastornos neurológicos en
mamíferos, y los
3-ariloxi-3-sustituido-1-aminopropanos
han demostrado una notable diversidad en su capacidad para inhibir
la captación de monoaminas. Se ha visto que determinados miembros de
la clase
3-ariloxi-3-sustituido-1-aminopropano
son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos. Por
ejemplo, la fluoxetina, clorhidrato de N-metil
3-((4-trifluorometilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano,
es un inhibidor selectivo de la captación de serotonina que ha
encontrado una gran aceptación en el mercado para el tratamiento de
la depresión y se aprobado para el tratamiento de otros trastornos
distintos. La atomoxetina, clorhidrato de
(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano,
es un inhibidor selectivo de la captación de norepinefrina que se
ha investigado clínicamente para el tratamiento del trastorno por
déficit de atención/hiper-actividad. La duloxenina,
clorhidrato de (+)-N-metil
3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)-1-aminopropano,
inhibe la captación tanto de norepinefrina como de serotonina y, en
el presente, se está sometiendo a una evaluación clínica para el
tratamiento de la depresión. Estos compuestos se encuentran entre
los muchos
3-ariloxi-3-sustituido-1-aminopropanos
descritos en las Patentes de EE.UU. nº. 4.018.895, 4.194.009,
4.314.081, 4.956.388 y 5.023.269. Sin embargo, la utilidad de un
3-fenoxi-3-fenil-1-aminopropano
hidroxilado no se ha apreciado hasta este momento.
La presente invención proporciona un compuesto
de Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención proporciona también una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I en
asociación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
El compuesto de Fórmula I inhibe la captación de
norepinefrina y serotonina en mamíferos.
Esta invención concierne también a los
compuestos de Fórmula I para su uso en el tratamiento de distintos
trastornos que se han ligado a una disminución de la
neurotransmisión de serotonina y/o epinefrina en mamíferos. Estos
trastornos incluyen: depresión, dolor de migraña, bulimia, síndrome
premenstrual o síndrome de la fase lútea, alcoholismo, abuso de
tabaco, trastorno de pánico, ansiedad, dolor general, síndrome
post-traumático, pérdida de memoria, demencia de la
edad, fobia social, trastorno por déficit de
atención/hiper-actividad, soriasis, trastorno
oposicional desafiante, trastorno de conducta, trastorno límite de
la personalidad, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de fatiga
crónica, eyaculación precoz, dificultad eréctil, anorexia nerviosa,
trastornos del sueño, autismo, mutismo, rinitis alérgica, síntomas
del resfriado, narcolepsia, incontinencia, tricotilomania,
neuralgia trigeminal, dolor dental o dolor por disfunción de la
articulación temperomandibular.
Esta invención proporciona también el uso de un
compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente. Además,
esta invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada
para la inhibición de la captación de norepinefrina y serotonina,
que contiene un compuesto de Fórmula I o un precursor metabólico del
mismo.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula I que
comprende las etapas de:
\newpage
a) acoplar un compuesto de fórmula (i)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que "Pg" es un grupo
protector de oxígeno, con
1-cloro-3-fenil-3-hidroxipropano
para proporcionar un compuesto de fórmula
(ii):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que "Pg" es un grupo
protector de
oxígeno;
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (ii)
con una fuente de ión yoduro para proporcionar un compuesto de
fórmula (iii).
\vskip1.000000\baselineskip
en la que "Pg" es un grupo
protector de
oxígeno;
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(iii) con metilamina para proporcionar
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano;
y
d) opcionalmente, tratar
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
con un ácido farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona también un
procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula I que
comprende las etapas de:
a) acoplar un compuesto de fórmula (i)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que "Pg" es un grupo
protector de oxígeno, con
(S)-1-fenil-3-metilaminopropano-1-ol
para proporcionar un compuesto de fórmula
(iv):
en la que "Pg" es un grupo
protector de
oxígeno;
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (iv)
con un agente desprotector para proporcionar
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano;
y
c) opcionalmente, tratar
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
con un ácido farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (ii), (iii) y (iv) son
compuestos intermedios útiles para la preparación de los compuestos
de Fórmula I y representan formas de realización adicionales de la
presente invención.
El compuesto de Fórmula I se refiere
generalmente como R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano.
Debido a que este compuesto es una amina, es de naturaleza básica
y, de acuerdo con esto, reacciona con cualquiera de distintos
ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables. Es preferible convertir la amina
libre a una sal de adición de ácido farmacéuticmante aceptable para
facilitar su manejo y administración. Los ácidos empleados
comúnmente para formar sales son ácidos inorgánicos tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y los ácidos orgánicos
tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico,
ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico,
ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y
similares. Los ejemplos de estas sales farmacéuticamente aceptables
son, así, el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito,
fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato,
pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato,
decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato,
heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato,
sebacato, fumarato, maleato,
butino-1,4-dioato,
hexino-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato,
fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato,
\alpha-hidroxibutirato, glicolato, tartrato,
metanosulfonato, propanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato, mandelato y
similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son
aquellas formadas con ácido clorhídrico y ácido oxálico.
El compuesto de Fórmula I es quiral y podría
prepararse por cromatografía quiral de las formas enriquecidas
racémica o enantioméricamente de un compuesto de Fórmula I, o por
cristalización fraccional de las sales preparadas a partir de la
amina libre enriquecida racémica o enantioméricamente y un ácido
quiral. Alternativamente, se podría hacer reaccionar a la amina
libre con un auxiliar quiral y separar los enantiómeros por
cromatografía, seguido por la eliminación del auxiliar quiral para
regenerar la amina libre. Además, la separación de los
enantiómeros se podría realizar en cualquier punto conveniente en la
síntesis de los compuestos de la invención. Preferentemente, los
compuestos de la invención se preparan comenzando con un material de
partida quiral.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la inhibición de la captación de serotonina y
norepinefrina. Estos mecanismos se pueden realizar en mamíferos y el
mamífero preferido es un ser humano.
La clase estructural de compuestos
3-ariloxi-3-sustituido-1-aminopropano
ha sido, históricamente, una diana atractiva para la síntesis, y se
han descrito distintos procedimientos de síntesis útiles en la
bibliografía. Los procedimientos de síntesis de atomoxetina
(R-(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano,
anteriormente conocida como tomoxetina) y fluoxetina, se describen,
por ejemplo, en Tetrahedron Letters 30 (39), 5207 (1989);
Tetrahedron Letters, 35 (9), 1339 (1994); Tetrahedron 53 (20), 6739
(1997); y los documentos WO 99/18947, WO 00/58262 y WO 00/61540. El
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
se podría preparar, convenientemente, como se ilustra en el esquema
siguiente en el que "Pg" es un grupo protector de oxígeno y
"X" es bien cloro o bien NHMe.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
Los fenoles de fórmula (i) requeridos se podrían
preparar a partir de metilhidroquinona disponible comercialmente
introduciendo un grupo protector de oxígeno apropiado mediante
procedimientos de síntesis estándar. Los grupos de protección de
oxígeno adecuados para los fenoles son muy conocidos por los
expertos en la técnica y se describen en Greene y Wuts (Protective
Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley and Sons, New
York (1999)). Los grupos de protección preferidos para el
procedimiento de la presente invención son los ésteres de alcanoilo
y los éteres de sililo. Los grupos de protección de oxígeno
particularmente preferidos son acetilo,
tert-butoxicarbonilo y
tert-butildimetilsililo. El uso de
tert-butoxicarbonilo es especialmente preferido.
Los compuestos de fórmula (v) son muy conocidos
en la técnica y se podrían preparar por procedimientos de síntesis
estándar. Los procedimientos de síntesis de
1-fenil-1-hidroxi-3-cloropropano
(v, X = Cl) han sido descritos por Corey y Reichard (Tetrahedron
Letters, 30 (39), 5207-5210 (1989)); Srebnik et
al. (Journal of Organic Chemistry, 53,
2916-2020 (1988)); y Schneider y Goergens
(Tetrahedron Asymmetry, 3 (4), 525-528 (1992)). Los
procedimientos de síntesis de
1-fenil-1-hidroxi-3-(metilamino)propano
(v, X = NHMe) han sido descritos por Koenig y Mitchell (Tetrahedron
Letters, 35 (9), 1339-1342 (1994)); Gao y Sharpless
(Journal of Organic Chemistry, 53, 4081-4084
(1988)); y el documento EP 0 909 754 A1.
Se acopla un fenol apropiado (i) con, bien
1-fenil-1-hidroxi-3-cloropropano
(v, X = Cl), o bien con
1-fenil-1-hidroxi-3-(metilamino)propano
(v, X = NHMe) en presencia de un azodicarboxilato de dialquilo y
trifenilfosfina bajo las condiciones de acoplamiento estándar de
Mitsunobu para proporcionar el éter de arilo (ii) o el éter de arilo
(iv), respectivamente. Normalmente, se combina una disolución de un
equivalente de fenol (i) y un equivalente de alcohol (v) en un
disolvente adecuado con entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente
1,1 equivalentes de trifenilfosfina. Los disolventes adecuados
incluyen cualquier disolvente que disuelva una cantidad suficiente
de los reactivos como para permitir que la reacción tenga lugar sin
interferir significativamente con la reacción deseada. Los
disolventes adecuados incluyen dioxano, éter dietílico y
tetrahidrofurano. Un disolvente preferido es tetrahidrofurano. Esta
disolución se enfría entre aproximadamente -5ºC y aproximadamente
5ºC, preferentemente entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente
5ºC. La mezcla de reacción se mantiene bajo una atmósfera inerte de
nitrógeno o argón. De aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5
equivalentes, preferentemente aproximadamente 1,1 equivalentes, de
un azodicarboxilato de dialquilo, preferentemente azodicarboxilato
de diisopropilo, se añaden a la mezcla de reacción. Posteriormente
se agita la mezcla resultante entre aproximadamente 1 hora y
aproximadamente 24 horas y, posteriormente, se aísla y se purifica
el éter de arilo deseado mediante técnicas estándar.
Se trata un disolución de éter de arilo (ii) en
un disolvente adecuado, preferentemente acetona, con entre
aproximadamente un equivalente molar y un exceso grande de una
fuente de ión yoduro. Cualquier fuente de ión yoduro que sea
compatible con el disolvente elegido y con el éter de arilo (ii) es
aceptable. Las fuentes de yoduro preferidas incluyen los yoduros de
sodio y potasio. El yoduro de sodio es una fuente preferida de ión
yoduro. El éter de arilo (iii) resultante se aísla y se purifica por
técnicas estándar.
Una disolución de éter arilo (iii) en un
disolvente adecuado, normalmente tetrahidrofurano, se hace
reaccionar con entre aproximadamente un equivalente y un exceso
grande de metilamina. La metilamina se podría añadir como un gas,
condensado en la mezcla de reacción como un líquido, o se podría
añadir como una disolución acuosa a la mezcla de reacción. Una vez
que se completa la adición, los reactivos se agitan juntos durante
de aproximadamente una hora a aproximadamente 24 horas.
Posteriormente, se aísla y se purifica la amina deseada por
técnicas estándar. El experto en la técnica apreciara que,
dependiendo de la naturaleza del grupo protector de oxígeno
particular (Pg) empleado, se puede recuperar en esta etapa bien un
compuesto de fórmula (iv) o bien
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano.
Por ejemplo, cuando Pg es acetilo, el grupo protector se elimina
durante la etapa de aminación.
Cuando el grupo protector (Pg) particular de un
compuesto de fórmula (iv) se debe eliminar en una etapa separada,
el experto en la técnica apreciará que las condiciones específicas
para la regeneración del resto fenol dependen de la naturaleza del
grupo protector. Los procedimientos estándar de eliminación de los
grupos protectores de oxígeno se describen en Greene y Wuts,
supra. Cuando Pg es tert-butildimetilsililo,
por ejemplo, el grupo protector se elimina convenientemente por
tratamiento del éter sililo (iv) de partida con un fuente de ión
fluoruro en un disolvente adecuado. Alternativamente, cuando Pg es
tert-butoxicarbonilo, el grupo protector se elimina
convenientemente por tratamiento con un ácido, normalmente ácido
clorhídrico. Posteriormente, el
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
resultante se podría aislar y purificar por técnicas estándar.
Las preparaciones y ejemplos siguientes
ilustrarán más específicamente las formas de realización de la
presente invención y la preparación de
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
Se le añadió anhídrido acético (4,73 g, 4,37 ml,
46,3 mmoles), gota a gota, a una mezcla de
4-hidroxi-2-metilfenol
(5 g, 46,3 mmoles) y carbonato de cesio (15,1 g, 46,3 mmoles) en
acetonitrilo (50 ml). Después de agitar durante toda la noche, la
mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida.
El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice y se eluyó
con pentano:acetato de etilo 5:1. Las fracciones que contenían el
producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para
proporcionar 0,24 g (3%) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,54 (1H, bs),
2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 6,59 (1H, m), 6,65 (1H, m), 6, 82 (1H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
II
A una disolución de
(S)-1-fenil-1,3-propanodiol
(125 g, 0,822 moles) en éter metílico de tert-butilo
(500 ml) se le añadió trietilamina (135 ml). La mezcla de reacción
se enfrió a 0ºC y se le añadió, gota a gota, a lo largo de 3 horas,
una disolución de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo
(230 g, 0,92 moles) en éter metílico de tert-butilo
(300 ml) y tetrahidrofurano (300 ml). Después de la adición, la
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante tres horas y,
posteriormente, se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar
a temperatura ambiente durante 18 horas, se añadió cloruro de
benciltrietilamonio (210 g, 0,92 moles) y la mezcla resultante se
calentó a 55ºC durante tres horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y, posteriormente, se diluyó con agua. Después
de la separación de la fase orgánica, la fase acuosa se extrajo dos
veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con 1,0 N de ácido clorhídrico, con una disolución acuosa
saturada de bicarbonato sódico, con agua y con una disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, y
se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un sólido
blanco crudo (160 g). Este sólido se sometió a cromatografía en gel
de sílice, se eluyó con acetato de etilo/hexano (1:9) para
proporcionar 110 gramos (80%) del compuesto del título.
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (400
MH\zeta) \delta 2,20 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,75
(m, 1H), 4,95 (m, 1H), 7,45 (m, 5H).
MS (FAB): m/z = 172,0 (10%), 170 (23%), 154
(10%), 132 (25%), 117 (5%), 107 (100%), 79 (54%), 77 (45%), 51
(19%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
III
Di-tert-butoxicarbonato
(52,4 g, 0,24 moles) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió, gota a
gota, a una disolución de metilhidroquinona (99,2 g, 0,80 moles) y
dimetilaminopiridina (4,8 g, 4,0 mmoles) en éter dietílico (1,1 l),
a temperatura ambiente. Después de agitar durante 40 minutos, la
mezcla de reacción se paró con 1 N ácido clorhídrico (200 ml). La
capa orgánica se separó, se lavó con una disolución acuosa saturada
de cloruro sódico (200 ml), se secó sobre sulfato sódico y se
concentró hasta un aceite crudo que solidificó al reposar. La
purificación del sólido crudo mediante cromatografía ultrarrápida en
Biotage Flash 75 eluyendo con 94/6 hexano/acetato de etilo (94/6)
generó un sólido blanco crudo que se recristalizó a partir de
diclorometano/hexano (15/85) para proporcionar 28,5 (53%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: (300 MHz) 1,55 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 4,76 (s, 1H), 6,68
(d, J = 8,78 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,78 Hz y 2,92 Hz, 1H), 6,92 (d,
J = 2,92 Hz, 1H). MS (FAB): m/z = 225,3; 211,3; 169,3; 155,2;
124,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
(S)-(-)-3-cloro-1-fenil-1-propanol
(0,204 g, 1,20 mmoles),
4-acetoxi-2-metilfenol
(0,200 g, 1,20 mmoles) y trifenilfosfina (0,346 g, 1,32 mmoles) en
10 ml de tetrahidrofurano se enfrió a 0-5ºC bajo
argón. Esta mezcla se trató, gota a gota, con
di-isopropilazodicarboxilato (0,26 ml, 1,32 mmoles)
en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1
hora a 0-5ºC y, posteriormente, se dejó calentar a
temperatura ambiente. Después de agitación a temperatura ambiente
durante toda la noche, la mezcla de reacción se concentró bajo
presión reducida y el residuo se trituró con 10% de acetato de etilo
en pentano y se agitó hasta que el sólido resuspendido fue
cristalino. La suspensión se filtró y el sólido cristalino
recuperado se lavó con 10% de acetato de etilo en pentano. Los
filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida y el
residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
tolueno. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y
concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0,205 g (54%)
del compuesto deseado como un aceite amarillo pálido.
MS(FD): m/e = 318 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(R)-3-cloro-1-fenil-1-(2-metil-4-acetoxifenoxi)propano
(0,200 g, 0,63 mmoles) y 15 ml de acetona saturada con yoduro
potásico se agitaron a reflujo bajo argón durante toda la noche. La
mezcla de reacción se vertió en 50 ml de éter dietílico y la
suspensión resultante se filtró. El filtrado se lavó con una
disolución acuosa saturada de hidrógeno sulfito de sodio, seguido
por agua. La fase orgánica que permaneció se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0,18
g (70%) del compuesto deseado como un aceite incoloro.
MS(FD): m/e = 410 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(R)-3-yodo-1-fenil-1-(2-metil-4-acetoxifenoxi)propano
(0,180 g, 0,44 mmoles) y 40% de metilamina aucosa (5 ml, 71 mmoles)
en 15 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y el residuo se separó entre agua y acetato de etilo. La
fase de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
disolvió en acetato de etilo y se trató con ácido oxálico (0,04 g,
0,44 mmoles). El sólido blanco resultante se recuperó por
filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó bajo presión
reducida para proporcionar 0,107 g (67%) del compuesto del
título.
\global\parskip1.000000\baselineskip
MS(FD): m/e = 271 (M^{+}).
EA: Calculada para C_{19}H_{23}NO_{6}:
Teoría: C, 63,15; H, 6,41; N, 3,88. Encontrado: C, 63,32; H, 6,59;
N, 3,99.
\vskip1.000000\baselineskip
En un horno seco, se cargó un matraz de fondo
redondo, de 2 litros, de tres cuellos, con
(S)-3-cloro-1-fenil-propanol
(52 g, 304 mmoles),
4-((tert-butoxicarbonil)oxi)-2-metilfenol
(73,86 g, 329 mmoles), trifenilfosfina (87,36 g, 333 mmoles) y
tetrahidrofurano anhidro (600 ml). La mezcla de reacción se enfrió a
0ºC y se añadió una disolución de diisopropilazadicarboxilato (76
ml, 365 mmoles), en tetrahidrofurano seco (100 ml), a lo largo de 6
horas. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas más a 0ºC y,
posteriormente, se dejó calentar gradualmente a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a
temperatura ambiente durante 24 horas y la mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 2 l de
pentano:acetato de etilo 9:1. La suspensión resultante se almacenó a
-20ºC durante 24 horas y los materiales insolubles se eliminaron
por filtración. El precipitado se lavó con pentano:acetato de etilo
9:1 (200 ml). Los filtrados combinados se concentraron bajo presión
reducida. El residuo crudo (150 gramos) se purificó mediante una
columna pre-empaquetada de 150 flash Biotage, eluida
con 3% de acetato de etilo en hexano para proporcionar
(R)-3-cloro-1-fenil-1-(2-metil-4-((tert-butoxicarbonil)oxi)fenoxi)propano
(100 g) con un rendimiento del 85%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: (400 MHz) 1,50 (s, 9H), 2,20 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,46
(m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 6,72 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,32 (s, 4H).
^{14}C-RMN (CDCl_{3})
\delta: (75 MHz) 15,27; 16,59; 27,69; 41,25; 41,48; 83,20; 113,15;
113,71; 118,42; 118,84; 122,21; 123,42; 125,39; 125,81; 127,93;
128,17; 128,80; 140,77; 144,29; 152,46; 153,44.
MS(FAB): m/z = 376,145.
EA: Calculada para C_{21}H_{25}ClO_{4}: C,
66,93; H, 6,69; Cl, 9,41. Encontrado: C, 66,94; H, 6,74; Cl,
9,67.
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 1 litro seco se
cargó con
(R)-3-cloro-1-fenil-1-(2-metil-4-((tert-butoxicarbonil)oxi)fenoxi)propano
(18,00 g, 47,80 mmoles), yoduro sódico (90,0 g, 600 moles) y
2-butanona (550 ml). El matraz de reacción se
protegió de la luz. La mezcla de reacción se agitó a temperatura de
reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió en éter (1 litro). Las sales
inorgánicas insolubles (precipitado blanco) se eliminaron mediante
filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el
residuo crudo se disolvió en éter dietílico (1 litro). La capa de
éter se lavó con una disolución saturada de bisulfito sódico fría
(2 x 200 ml), agua y una disolución saturada de cloruro sódico. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida, se eluyó con 20% de acetato de etilo en
hexano para proporcionar 20,5 gramos (91%) del compuesto
deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3} 400 MHz)
\delta 1,56 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (1H, m), 2,50 (1H, m),
3,25 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 6,55 (d, J = 8,8, 1H),
6,75 (m, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,37 (m,
4H).
MS(FAB): m/z = 468,0 (100%), 342
(10%).
EA: Calculada para C_{21}H_{25}IO_{4}: C,
53,86; H, 5,38. Encontrado: C, 53,36; H, 4,79.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(R)-3-yodo-1-fenil-1-(2-metil-4-((tert-butoxi-carbonil)oxi)fenoxi)propano
(20,0 g, 42,66 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml). La
disolución se trató con metilamina (300 ml, disolución 2M en
tetrahidrofurano) bajo atmósfera de nitrógeno y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, pasadas las cuales
la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se trató
con acetato de etilo y agua fría. Las dos capas se separaron. La
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron extensivamente con una disolución saturada de
bisulfito sódico fría, agua fría, se secó sobre sulfato de magnesio
y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en
acetato de etilo. La disolución se extrajo con ácido clorhídrico
0,1 N enfriado en hielo. La liofilización de la disolución acuosa
generó un sólido amarillo que se disolvió en metanol, y se pasó a
través de una columna corta de carbón activado, Norit, polvo de
malla 100 (2% de carbón vegetal). El disolvente se eliminó y la sal
clorhidrato resultante se precipitó tras trituración con una mínima
cantidad de agua. La sal clorhidrato se recristalizó a partir del
agua para proporcionar el producto deseado (7,22 g, 55%).
^{1}H-RMN (DMSO 300 MHz)
\delta 2,12 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,49 (s, 3H),
2,99 (m, 2H), 5,31 (m, 1H), 6,33 (dd, J = 8,7 Hz y 2,56 Hz, 1H),
6,51 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,34 (m, 5H), 8,77 (s, 1H), 8,85 (br s,
1H).
MS(FAB): m/z = 272,4.
EA: Calculada para
C_{17}H_{21}NO_{2}-HCl: C, 66,33; H, 7,20; N,
4,55; Cl, 11,52. Encontrado: C, 66,23; H, 7,22; N, 5,37; Cl,
11,23.
Todos los compuestos referidos están disponibles
de forma oral, y normalmente se administran de forma oral, y por
ello se prefiere la administración oral. Sin embargo, la
administración oral no es la única ruta o, incluso, no es la única
ruta preferida. Por ejemplo, podría ser muy deseable la
administración transdérmica para pacientes que son olvidadizos o
reticentes acerca de tomar medicinas orales. Los compuestos de
Fórmula I se podrían administrar también por una ruta percutánea,
intravenosa, intramuscular, intranasal o intrarrectal, en
circunstancias particulares. La ruta de administración se podría
variar de cualquier forma, limitada por las propiedades físicas de
los fármacos, la conveniencia del paciente y del médico, y de otras
circunstancias relevantes (Remington's Pharmaceutical Sciences,
18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)).
Las composiciones farmacéuticas se preparan de
una forma muy conocida en la técnica farmacéutica. El portador o
excipiente podría ser un material sólido,
semi-sólido o líquido que pueda servir como un
vehículo o un medio para el ingrediente activo. Los portadores o
excipientes adecuados son muy conocidos en la técnica. La
composición farmacéutica se podría adaptar para el uso oral, por
inhalación, parenteral o tópico y se podría administrar al paciente
en forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhaladores,
supositorios, disoluciones, suspensiones,
o similares.
o similares.
Los compuestos de la presente invención se
podrían administrar de forma oral, por ejemplo, con un diluyente
inerte o en cápsulas o en comprimidos. Para el propósito de la
administración terapéutica oral, los compuestos se podrían
incorporar con excipientes y usarse en forma de comprimidos,
pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas,
chicles, y similares. Estas preparaciones deberían contener, al
menos, el 4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente
activo, pero éste podría variar dependiendo de la forma particular
y podría estar, convenientemente, entre el 4% y aproximadamente el
70% en peso de la unidad. La cantidad de compuesto presente en las
composiciones será de tal forma que se obtenga una dosificación
adecuada. Un experto en la técnica podría determinar las
composiciones y las preparaciones preferidas según la presente
invención.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas y
similares podrían contener también uno o más de los adyuvantes
siguientes: aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma
tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa;
agentes de disgregación tales como ácido algínico, Primogel, almidón
de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o
Sterotex; agentes antiadherentes tales como el dióxido de silicio
coloidal; y se podrían añadir agentes edulcorantes tales como
sacarosa o sacarina o un agente aromatizante tal como menta,
salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma de unidad
de dosificación es una cápsula, ésta podría contener, además de
materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un
polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas de unidad de
dosificación podrían contener otros materiales distintos que
modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por
ejemplo, como revestimientos. Así, los comprimidos o píldoras
podrían estar revestidos con azúcar, goma laca u otro agente de
revestimiento. Un jarabe podría contener, además de los componentes
presentes, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos
conservantes, tintes y colorantes y aromas. Los materiales
utilizados en la preparación de estas distintas composiciones
deberían ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las
cantidades
utilizadas.
utilizadas.
Una formulación útil para la administración de
clorhidrato de R-(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
(atomoxetina), un precursor metabólico de
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano,
comprende una mezcla seca de clorhidrato de
R-(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
con un diluyente y un lubricante. Un almidón, tal como almidón de
maíz pregelatinizado es un diluyente adecuado y un aceite de
silicona, tal como dimeticona, un lubricante adecuado para su uso en
cápsulas de gelatina duras. Las formulaciones adecuadas se preparan
para que contengan aproximadamente del 0,4 al 26% de clorhidrato de
R-(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano,
aproximadamente del 73 al 99% de almidón y aproximadamente del 0,2
al 1,0% de aceite de silicona.
\newpage
Las siguientes tablas ilustran las formulaciones
particularmente preferidas:
\vskip1.000000\baselineskip
Con objeto de administración terapéutica
parenteral, los compuestos de la presente invención se podrían
incorporar en una disolución o suspensión. Estas preparaciones,
contienen normalmente, al menos, el 0,1% de un compuesto de la
invención, pero se podría variar para que estuviera entre el 0,1 y
aproximadamente el 90% del peso de la misma. La cantidad de
compuesto de fórmula I presente en estas composiciones es de tal
forma que se obtenga una dosificación adecuada. Las disoluciones o
suspensiones podrían incluir también uno o más de los adyuvantes
siguientes: diluyentes estériles tales como agua para inyección,
solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina,
propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes
antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil paraben;
antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico, agentes
quelantes tales como ácido etilen diaminotetraacético; tampones
tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes pare el ajuste
de la tonicidad tales como cloruro sódico o dextrosa. La preparación
parenteral se puede incluir en ampollas, jeringas desechables o
viales de múltiples dosis de plástico o vidrio. Un experto en la
técnica sería capaz de determinar las composiciones y preparaciones
preferidas.
Los compuestos de la presente invención se
podrían administrar también de forma tópica y, cuando se hace así,
el portador podrían comprender, de forma adecuada, una disolución,
una pomada o una base de gel. La base, por ejemplo, podría
comprender uno o más de los siguientes compuestos: vaselina,
lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral,
diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsionantes, y
estabilizadores. Las formulaciones tópicas podrían contener una
concentración de la fórmula I, o de su sal farmacéutica, de
aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% p/v (peso por unidad
de volumen).
El experto en la técnica apreciará que el
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
se podría obtener por conversión, por ejemplo por catálisis
enzimática o ácida, de precursores metabólicos de
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano.
Un precursor metabólico de
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
es un compuesto que se convierte a
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
in vivo después de la administración del precursor
metabólico a un mamífero. Por lo tanto, además de los
procedimientos descritos en los párrafos anteriores, la
administración de R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
se podría realizar también por la administración de un precursor
metabólico de R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano.
Este precursor metabólico se administraría en cantidades de
dosificación que produjeran una inhibición efectiva de la captación
de serotonina y norepinefrina sin provocar un daño o efectos
colaterales adversos.
Los precursores metabólicos de
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
incluyen a los ésteres de los ácidos carboxílicos, los ésteres de
sulfonatos, los ésteres de aminoácidos, y los éteres del resto
hidroxi de Fórmula I. Además, se ha descubierto que
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
se puede obtener por conversión enzimática de
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-fenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano,
atomoxetina in vivo. Por tanto, un procedimiento preferido
de administración sistémica de
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifen-il)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
es la administración oral a mamíferos de clorhidrato de
R-(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano,
atomoxetina. Esto es, la administración sistémica de
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
podría realizarse, preferentemente, por administración oral a
mamíferos de clorhidrato de
R-(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano,
atomoxetina, como un precursor metabólico de
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)-oxi)-3-fenil-1-aminopropano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se implantaron quirúrgicamente sondas de
microdiálisis en ratas Sprague-Dawley (Harlan o
Charles River) que pesaban 270-300 gramos, bajo
anestesia de hidrato de cloral/pentobarbital (170 y 36 mg/kg
intraperitonealmente en 30% de propilenglicol, 14% de etanol) como
describen Perry y Fuller (Perry and Fuller, Effect of luoxetine on
serotonin and dopamine concentration in rat hipothalamus after
administration of fluoxetine plus
L-5-hidroxitryptophan, Life Sci.
50, 1683-90 (1992)). Se utilizó un instrumento
estereotáxico David Kopf para implantar la sonda unilateralmente en
el hipotálamo en las coordenadas rostral-1,5 mm,
lateral-1,3 mm, y ventral-9,0 mm
(Paxinos and Watson, 1986). Tras un periodo de recuperación de 48
horas, las ratas se colocaron en un recipiente de plástico grande
con un sistema giratorio para transporte de líquidos (sistema
CMA/120 para animales en movimiento libre. Bioanalytical Systems,
West Lafayette, IN). Se perfundió fluido cerebroespinal artificial
filtrado (CSF) (150 mM NaCl, 3,0 mM KCl, 1,7 mM CaCl_{2} y 0,9 mM
MgCl_{2}) a través de la sonda a una velocidad de 1,0 ml/min. La
línea de salida del dializado se ajustó a una válvula de diez
puertos de HPLC con un bucle de 20 \mul. Al final de cada uno de
los periodos de periodos de toma de muestras de 30 minutos, el
dializado recogido en el bucle se inyecta en una columna analítica
(Spherisorb 3 \mu ODS2, 2X150 mm, Keystone Scientific).
El procedimiento usado para medir monoaminas es
como el descrito por Perry y Fuller (1992). Brevemente, se
analizaron 5-HT y NE en el dializado recogido en el
bucle de 20 \mul. La inyección de 20 \mul va a la columna con
la fase móvil que resuelve NE y 5-HT: 75 mM de
acetato potásico, 0,5 mM de ácido etilendiaminotetreacético, 1,4 mM
de la sal sódica del ácido octanosulfónico y 8% de metanol, pH 4,9.
La fase móvil para la columna de amina se libera con una bomba de
flujo programable a un caudal inicial de 0,2 ml/min que aumenta a
0,3 ml/min a los 5 minutos, decreciendo posteriormente de nuevo a
0,2 ml/min a los 26 minutos, con un tiempo total de cromatografía
de 30 minutos. El programa de flujo se usa para eluir el
5-HT en un periodo de tiempo de 25 minutos. El
detector electroquímico (EG&G, Modelo 400) para la columna de
amina se establece a un potencial de 400 mV y a una sensibilidad de
0,2 nA/V. Los niveles basales se midieron durante, al menos, 90
minutos antes de la administración del fármaco. Los
fármacos se prepararon en agua desionizada filtrada (volumen 0,25-0,3 ml) para la administración a las dosis deseadas.
fármacos se prepararon en agua desionizada filtrada (volumen 0,25-0,3 ml) para la administración a las dosis deseadas.
El
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
se analizó esencialmente como se describió anteriormente y se
encontró que inhibía la captación tanto de serotonina (K_{i} = 43
nM) como de norepinefrina (K_{i} = 3,0 nM).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo un estudio de etiqueta abierta
en siete hombres sanos cuyo genotipo CYP2D6 se identificó como EM
(con metabolismo exhaustivo) o PM (con metabolismo bajo) antes de
que comenzase el estudio. CYP2D6 es una enzima con un polimorfismo
genético que resulta en, al menos, 2 poblaciones de individuos con
capacidad metabólica bien activa o bien baja. La mayoría de los
individuos se designan como "con metabolismo exhaustivo" (EM)
y poseen una actividad CYP2D6 normal. Las mutaciones o deleciones en
el gen CYP2D6 dan como resultado una minoría de individuos (5% a
10% en Caucásicos; 1% en Asiáticos) que se conoce como "con
metabolismo bajo" (PM) de los sustratos CYP2D6.
Se administraron múltiples dosis de 20 mg de
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-fenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
dos veces a día, a lo largo de 5 días, seguidas por una única dosis
de 20 mg de tomoxetina (dosis real de 19,66 mg) marcada
radiactivamente en la mañana del 6º día. El
[3-^{14}C]-R-(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
marcado radiactivamente se suministró como cápsulas de 20 mg de
clorhidrato de R-(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
que contenían una cantidad suficiente de clorhidrato de
[3-^{14}C]-R-(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
para proporcionar una dosis de aproximadamente 3,7 Mbq (100
\muCi).
Aproximadamente 12 horas después de la dosis de
la mañana en los Días 1 a 5, se administró una segunda cápsula de
20 mg con 240 ml de agua. Esta dosis de la tarde se administró, al
menos, 30 minutos después de una comida en la tarde baja en
residuos. En la mañana del Día 6, se administró oralmente una
cápsula de 20 mg de clorhidrato de
R-(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
que contenía 100 \muCi de clorhidrato de
[3-^{14}C]-R-(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
con 240 ml de agua 30 minutos después de completar un desayuno
estandarizado.
Se recogieron muestras de sangre completa de
individuos EM 12 horas antes e inmediatamente antes de la
administración de clorhidrato de
[3-^{14}C]-R-(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
(muestra control anterior a la dosis) y a aproximadamente 1, 2, 3,
4, 6, 8, 12, 18, 24, 48, 72 horas después de la dosificación. Las
muestras de sangre completa se recogieron de individuos PM 12 horas
antes e inmediatamente antes de la administración de clorhidrato de
[3-^{14}C]-R-(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
(muestra control anterior a la dosis), y a aproximadamente 1, 2, 3,
4, 6, 8, 12, 18, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 y 216 horas
después de la dosificación. Las muestras de sangre completa
(aproximadamente 12 ml) se recogieron en cada punto de tiempo en
tubos de vidrio que contenían heparina como un anticoagulante. Las
muestras de sangre completa se almacenaron en hielo hasta que se
centrifugaron. Para la preparación del plasma, la sangre se
centrifugó a aproximadamente 3000 rpm durante aproximadamente 15
minutos, a aproximadamente 4ºC, en la hora siguiente a la recogida.
Se separaron alícuotas de plasma para la determinación de la
concentración de radioequivalentes. El plasma restante se almacenó,
a aproximadamente -70ºC, antes de analizar las concentraciones o el
perfil metabólico del N-metil
3-((2-metilfen-il)oxi)-3-fenil-1-aminopropano,
del R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano,
el
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
conjugados y sin conjugar.
Se analizaron el N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
y el R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
en las muestras de plasma humano heparinizadas y se utilizó un
procedimiento de APCI LC/MS/MS (cromatografía líquida de ionización
química a presión atmosférica/espectrometría de masas/espectrometría
de masas) validado a lo largo de los intervalos de concentración de
1,00 a 800, 00 ng/ml para N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
y R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano,
y 2,50 a 2000,00 ng/ml para
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano.
Se realizaron análisis adicionales utilizando un procedimiento de
APCI LC/MS/MS validado en un intervalo inferior a lo largo de los
intervalos de concentración de 1,00 a 100,00 ng/ml para
R-(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
y R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
y de 0,25 a 25,00 ng/ ml para
R-(-)-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano.
El metabolito primario de clorhidrato de
R-(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
producido por los individuos CYP2D6 EM y PM es
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano.
Los individuos EM metabolizaron el 86,5% de clorhidrato de
R-(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
a R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano.
Los individuos PM metabolizaban el 40% de clorhidrato de
R-(-)-N-metil
3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
a R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifen-il)oxi)-3-fenil-1-aminopropano.
Claims (8)
1. Un compuesto de Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto clorhidrato de
R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano.
3. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, en asociación con un portador,
diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Una formulación farmacéutica de la
Reivindicación 3, en la que el compuesto de Fórmula I es clorhidrato
de R-(-)-N-metil
3-((2-metil-4-hidroxifenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano.
5. Una formulación farmacéutica en forma de una
cápsula de gelatina dura que contiene un mezcla seca de
R-(-)-N-metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
con un diluyente de almidón y un lubricante de aceite de
silicona.
silicona.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2 para su uso como un compuesto farmacéutico.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de un trastorno
seleccionado entre depresión, dolor de migraña, bulimia, síndrome
premenstrual o síndrome de la fase lútea, alcoholismo, abuso del
tabaco, trastorno de pánico, ansiedad, dolor general, síndrome
post-traumático, pérdida de memoria, demencia de la
edad, fobia social, trastorno por déficit de
atención/hiper-actividad, soriasis, trastorno
oposicional desafiante, trastorno de conducta, trastorno límite de
la personalidad, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de fatiga
crónica, eyaculación precoz, dificultad eréctil, anorexia nerviosa,
trastornos del sueño, autismo, mutismo, rinitis alérgica, síntomas
del resfriado, narcolepsia, incontinencia, tricotilomania, neuralgia
trigeminal, dolor dental o dolor por disfunción de la articulación
temperomandibular.
8. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre
depresión, dolor de migraña, bulimia, síndrome premenstrual o
síndrome de la fase lútea, alcoholismo, abuso del tabaco, trastorno
de pánico, ansiedad, dolor general, síndrome
post-traumático, pérdida de memoria, demencia de la
edad, fobia social, trastorno por déficit de
atención/hiper-actividad, soriasis, trastorno
oposicional desafiante, trastorno de conducta, trastorno límite de
la personalidad, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de fatiga
crónica, eyaculación precoz, dificultad eréctil, anorexia nerviosa,
trastornos del sueño, autismo, mutismo, rinitis alérgica, síntomas
del resfriado, narcolepsia, incontinencia, tricotilomania, neuralgia
trigeminal, dolor dental o dolor por disfunción de la articulación
temperomandibular.
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