KR20030092012A

KR20030092012A - 모노아민 흡수 억제제

Info

Publication number: KR20030092012A
Application number: KR10-2003-7011635A
Authority: KR
Inventors: 에드워드 루이스 마티우즈; 존-마이클 사우어; 윌리암 조 휠러; 데이비드 타이웨이 웅
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2001-03-06
Filing date: 2002-02-20
Publication date: 2003-12-03
Also published as: BR0207716A; EP1379492B1; HUP0303341A3; FI20031191A7; ECSP034760A; WO2002070457A8; ATA90422002A; ATE396170T1; CN1494526A; SE0302361L; SK10632003A3; DE60226715D1; CH695982A5; HRP20030710A2; GB0323169D0; ZA200306882B; NZ527431A; SE526598C2; FI20031191L; US20040082666A1

Abstract

본 발명은 포유류의 모노아민 흡수를 억제하는 화합물 및 방법을 제공한다.

Description

모노아민 흡수 억제제 {Inhibitor of Monoamine Uptake}

포유류에서 모노아민 흡수와 많은 신경계 장애의 관련성이 확립되었고, 모노아민 흡수를 억제하는 능력에 있어 3-아릴옥시-3-치환-1-아미노프로판은 두드러진 다양성을 갖는다고 입증되어 왔다. 3-아릴옥시-3-치환-1-아미노프로판 군의 특정원은 신경계 장애의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 플루옥세틴, N-메틸 3-((4-트리플루오로메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드는 우울증 치료에 있어 큰 시장 수용성을 갖는 것으로 밝혀졌고, 많은 다른 장애의 치료에 대해서도 인정된 선택적 세로토닌 흡수 억제제이다. 아토목세틴, (-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드는 주의력 결핍/과다활동 장애의 치료에 대해 임상 검사 중인 선택적 노르에피네프린 흡수 억제제이다. 둘록세틴, (+)-N-메틸 3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)-1-아미노프로판 히드로클로라이드는 노르에피네프린 및 세로토닌 양쪽 모두의 흡수를 억제하고 현재 우울증 치료에 대해 임상 평가 중에 있다. 이들 화합물은, 미국 특허 제4,018,895호, 동 제4,194,009호, 동 제4,314,081호, 동 제4,956,388호 및 동 제5,023,269호에 교시되어 있는 많은 3-아릴옥시-3-치환-1-아미노프로판 중에 포함되는 것이다. 그러나, 히드록실화 3-페녹시-3-페닐-1-아미노프로판은 지금까지 인정되지 않았다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다.

본 발명은 제약상 유효량의 화학식 I의 화합물을 노르에피네프린 및 세로토닌 흡수를 억제할 필요가 있는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 노르에피네프린 및 세로토닌 흡수를 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 실시양태는, 포유류에 있어 세로토닌 및(또는) 노르에피네프린의 신경전달 감소와 관련된 각종 장애의 치료를 위해, 포유류에서의 노르에피네프린 및 세로토닌 흡수를 억제하는 방법이다. 이들 질환은, 우울증, 편두통, 대식증, 월경전 증후군 또는 만기 황체기 증후군, 알콜 중독, 타바코 (담배) 남용, 공황 장애, 불안, 일반 통증, 외상후 증후군, 기억력 손실, 노화 치매, 사회 공포증, 주의력 결핍/과다활동 장애, 건선, 반항성 도전 장애, 행실 장애, 경계성 인격 장애, 강박성 장애, 만성 피로 증후군, 조기 사정, 발기 곤란증, 신경성 식욕부진증, 수면 장애, 자폐증, 무언증, 알레르기성 비염, 냉한증, 수면 발작, 실금, 발모광, 삼차신경통, 치통 또는 악관절 기능장애 통증을 포함한다. 임의의 이들 방법에서는 화학식 I의 화합물을 사용한다.

또한, 본 발명은 노르에피네프린 및 세로토닌 흡수를 억제하는 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 노르에피네프린 및 세로토닌 흡수를 억제하는데 적합한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 대사 전구체를 함유하는 제약 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은

a) 하기 화학식 i의 화합물을 1-클로로-3-페닐-3-히드록시프로판과 커플링하여 하기 화학식 ii의 화합물을 수득하는 단계,

(여기서, "Pg"는 산소 보호기임)

b) 상기 화학식 ii의 화합물을 요오다이드 이온원과 반응시켜 하기 화학식 iii의 화합물을 수득하는 단계,

(여기서, "Pg"는 산소 보호기임)

c) 상기 화학식 iii의 화합물을 메틸아민과 반응시켜 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판을 수득하는 단계, 및

d) 임의로, R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판을 제약상 허용가능한 산으로 처리하는 단계

를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은

a) 하기 화학식 i의 화합물을 (S)-1-페닐-3-메틸아미노프로판-1-올과 커플링하여 하기 화학식 iv의 화합물을 수득하는 단계,

<화학식 i>

(여기서, "Pg"는 산소 보호기임)

b) 상기 화학식 iv의 화합물을 탈보호제와 반응시켜 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판을 수득하는 단계, 및

c) 임의로, R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판을 제약상 허용가능한 산으로 처리하는 단계

를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

화학식 ii, iii 및 iv의 화합물은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 유용한 중간체이고, 본 발명의 또다른 실시양태를 나타낸다.

화학식 I의 화합물은 일반적으로 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판으로 언급된다. 이 화합물은 아민이기 때문에, 사실상 염기성이고 따라서 임의의 많은 무기 및 유기산과 반응하여 제약상 허용가능한산 부가염을 형성한다. 용이한 취급 및 투여를 위해 유리 아민을 제약상 허용가능한 산 부가염으로 전환하는 것이 바람직하다. 염을 형성시키기 위해 통상적으로 사용되는 산은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등, 및 유기산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등이다. 따라서 이러한 제약상 허용가능한 염의 예는, 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로젠-포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, α-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포테이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이다. 바람직한 제약상 허용가능한 염은 염산 및 옥살산으로 형성된 것이다.

화학식 I의 화합물은 키랄 화합물이고, 화학식 I의 화합물의 라세미 또는 거울상이성질체 풍부 형태를 키랄 크로마토그래피하거나, 또는 라세미 또는 거울상이성질체 풍부 유리 아민 및 키랄산으로부터 제조된 염을 분별 결정하여 제조할 수있다. 또한, 크로마토그래피로 분리된 키랄 보조제 및 거울상이성질체와 유리 아민을 반응시킨 후 키랄 보조제를 제거하여 상기 유리 아민을 재생성시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 합성 중 임의의 편리한 시점에 거울상이성질체를 분리할 수 있다. 바람직하게는, 키랄 출발 물질로 시작하여 본 발명의 화합물이 제조된다.

본 발명은 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수를 억제하는 방법을 제공한다. 이들 메카니즘은 포유류에 실시가능하고, 바람직한 포유류는 인간이다.

3-아릴옥시-3-치환-1-아미노프로판 구조군의 화합물은 역사적으로 관심있는 합성 표적이 되어 왔고, 많은 유용한 합성법이 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 아토목세틴 (R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 (이전에는 토목세틴으로 공지됨) 및 플루옥세틴의 합성법이 문헌 [Tetrahedron Letters, 30(39), 5207 (1989)], [Tetrahedron Letters, 35(9), 1339 (1994)], [Tetrahedron, 53(20), 6739 (1997)], WO 99/18947호, WO 00/58262호 및 WO 00/61540호에 기재되어 있다. R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판은 하기 반응식에 예시된 바와 같이 편리하게 제조할 수 있다 (여기서, "Pg"는 산소 보호기이고 "X"는 클로로 또는 NHMe임)

화학식 i의 필수적인 페놀은, 상업적으로 입수가능한 메틸히드로퀴논으로부터 표준 합성법으로 적절한 산소 보호기를 도입하여 제조할 수 있다. 페놀에 대한 적합한 산소 보호기는 당업계의 숙련자에게 공지되어 있고 그리네 (Greene) 및 우츠 (Wuts)의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley and Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 본 발명의 방법에 있어 바람직한 보호기는 알카노일 에스테르 및 실릴 에테르이다. 특히 바람직한 산소 보호기는 아세틸, tert-부톡시카르보닐 및 tert-부틸디메틸실릴이다. tert-부톡시카르보닐이 특히 바람직하다.

화학식 v의 화합물은 당업계에 공지되어 있고 표준 합성법으로 제조할 수 있다. 1-페닐-1-히드록시-3-클로로프로판 (v, X=Cl)의 합성법은 코리 (Corey) 및 레이챠드 (Reichard)의 문헌 [Tetrahedron Letters, 30(39), 5207-5210 (1989)], 스레브닉 (Srebnik) 등의 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 53, 2916-2020(1988)], 및 슈나이더 (Schneider) 및 고에르겐스 (Goergens)의 문헌 [Tetrahedron Asymmetry, 3(4), 525-528 (1992)]에서 보고된 바 있다. 1-페닐-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판 (v, X=NHMe)의 합성법은 코에닉 (Koenig) 및 밋첼 (Mitchell)의 문헌 [Tetrahedron Letters, 35(9), 1339-1342 (1994)], 가오 (Gao) 및 샤플리스 (Sharpless)의 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 53, 4081-4084 (1988)], 및 유럽 특허 제0 909 754 A1호에서 보고된 바 있다.

표준 미쯔노부 (Mitsunobu) 커플링 조건하에서 디알킬 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에 적절한 페놀 (i)을 1-페닐-1-히드록시-3-클로로프로판 (v, X=Cl) 또는 1-페닐-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판 (v, X=NHMe)과 커플링하여 아릴 에테르 (ii) 또는 아릴 에테르 (iv)를 각각 수득한다. 전형적으로 1 당량의 페놀 (i) 및 1 당량의 알콜 (v) 용액을 적합한 용매 중에서 약 1.0 내지 약 1.1 당량의 트리페닐포스핀과 합친다. 적합한 용매는 충분한 양의 반응물을 용해시켜 목적하는 반응을 현저히 방해하지 않으면서 반응이 진행되도록 하는 임의의 용매를 포함한다. 적합한 용매는 디옥산, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란을 포함한다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다. 이 용액을 약 -5 ℃ 내지 약 5 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 5 ℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 질소 또는 아르곤의 불활성 대기하에서 유지한다. 반응 혼합물에 약 1.0 내지 약 1.5 당량, 바람직하게는 약 1.1 당량의 디알킬 아조디카르복실레이트, 바람직하게는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 첨가한다. 그 후, 생성된 혼합물을 약 1시간 내지 약 24시간 동안 교반한 후, 목적하는 아릴 에테르를 표준 기술로 분리 및 정제한다.

적합한 용매, 바람직하게는 아세톤 중의 아릴 에테르 (ii) 용액을 약 1 몰 당량 내지 과량의 요오다이드 이온원으로 처리한다. 선택된 용매 및 아릴 에테르 (ii)와 상용가능한 임의의 요오다이드 이온원이 허용가능하다. 바람직한 요오다이드 이온원은 요오드화나트륨 및 요오드화칼륨이다. 요오드화나트륨이 바람직한 요오다이드 이온원이다. 생성된 아릴 에테르 (iii)을 표준 기술로 분리 및 정제한다.

적합한 용매, 전형적으로 테트라히드로푸란 중의 아릴 에테르 (iii) 용액을 약 1 당량 내지 과량의 메틸아민과 반응시킨다. 메틸아민을 기체로서 첨가하거나, 액체로서 반응 혼합물 중으로 응축시키거나, 또는 수용액으로서 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 약 1시간 내지 약 24시간 동안 함께 교반한다. 그 후, 목적한 아민을 표준 기술로 분리 및 정제한다. 당업계의 숙련자는 사용한 특정 산소 보호기 (Pg)의 성질에 따라 화학식 (iv)의 화합물 또는 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판이 이 단계에서 회수될 것임을 인지할 것이다. 예를 들어, Pg가 아세틸인 경우, 아민화 단계 중에 보호기가 제거된다.

화학식 iv의 화합물에 대한 특정 보호기 (Pg)는 분리 단계에서 제거되어야 하고, 당업계의 숙련자는 페놀 잔기를 재생성시키기 위한 특정 조건이 보호기의 성질에 따라 달라질 것임을 인지할 것이다. 산소 보호기를 제거하는 표준 방법이 그리네 및 우츠의 상기 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, Pg가 tert-부틸디메틸실릴인 경우, 출발 실릴 에테르 (iv)를 적합한 용매 중의 플루오라이드 이온원으로 처리함으로써 보호기가 편리하게 제거된다. 또한, Pg가 tert-부톡시카르보닐인 경우, 산, 전형적으로 염산으로 처리함으로써 보호기가 편리하게 제거된다. 그 후, 생성된 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판을 표준 기술로 분리 및 정제할 수 있다.

하기의 제법 및 실시예는 본 발명의 실시양태 및 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판의 제법을 보다 구체적으로 설명하는 것이다.

<제법 I>

4-아세톡시-2-메틸페놀

아세토니트릴 (50 mL) 중의 4-히드록시-2-메틸페놀 (5 g, 46.3 mMol) 및 탄산세슘 (15.1 g, 46.3 mMol) 혼합물에 아세트산 무수물 (4.73 g, 4.37 mL, 46.3 mMol)을 적가하였다. 밤새 교반한 후, 이 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 5:1 펜탄:에틸 아세테이트로 용리하며 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합치고 감압하에 농축시켜 목적 화합물 0.24 g (3 ％)을 수득하였다.

<제법 II>

(S)-3-클로로-1-페닐-1-프로판올

메틸 tert-부틸 에테르 (500 mL) 중의 (S)-1-페닐-1,3-프로판디올 (125 g, 0.822 mol) 용액에 트리에틸아민 (135 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 메틸 tert-부틸 에테르 (300 mL) 및 테트라히드로푸란 (300 mL) 중의 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (230 g, 0.92 mol) 용액을 3시간 넘게 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 주위 온도로 덥혔다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (210 g, 0.92 mol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 55 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 물로 희석하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1.0 N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 회백색 고상물 (160 g)을 수득하였다. 이 고상물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:9)으로 용리하며 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 110 g (80 ％)을 수득하였다.

<제법 III>

4-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-2-메틸페놀

주위 온도에서 디에틸 에테르 (1.1 L) 중의 메틸히드로퀴논 (99.2 g, 0.80 mol) 및 디메틸아미노피리딘 (4.8 g, 4.0 mmol) 용액에 테트라히드로푸란 (100 ml)중의 디-tert-부톡시카르보네이트 (52.4 g, 0.24 mol)를 적가하였다. 40분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 N 염산 (200 ml)으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액 (200 ml)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 조 오일로 농축시켜 그대로 고화하였다. 조 고상물을 94/6 헥산/에틸 아세테이트 (94/6)로 용리하며 바이오티지 (Biotage) 플래쉬 75 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고상물을 수득하였고 이것을 디클로로메탄/헥산 (15/85)으로부터 재결정화하여 표제 화합물 28.5 (53 ％)을 수득하였다.

<실시예 1>

R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 옥살레이트

(R)-3-클로로-1-페닐-1-(2-메틸-4-아세톡시페녹시)프로판

아르곤하에서 10 mL 테트라히드로푸란 중의 (S)-(-)-3-클로로-1-페닐-1-프로판올 (0.204 g, 1.20 mMol), 4-아세톡시-2-메틸페놀 (0.200 g, 1.20 mMol) 및 트리페닐포스핀 (0.346 g, 1.32 mMol) 용액을 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 디-이소프로필아조디카르복실레이트 (0.26 mL, 1.32 mMol) 액적으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 덥혔다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 펜탄 중의 10 ％ 에틸 아세테이트로 연화하고 현탁 고상물이 결정으로 될 때까지 교반하였다. 현탁물을 여과하고 회수된 결정형 고상물을 펜탄 중의 10％ 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합쳐진 여액을 감압하에 농축시키고 잔사를 톨루엔으로 용리하며 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획물을 합치고 갑압하에 농축시켜 목적 화합물 0.205 g (54 ％)을 담황색 오일로서 수득하였다.

(R)-3-요오도-1-페닐-1-(2-메틸-4-아세톡시페녹시)프로판

아르곤하에서 (R)-3-클로로-1-페닐-1-(2-메틸-4-아세톡시페녹시)프로판 (0.200 g, 0.63 mMol) 및 요오드화칼륨으로 포화된 15 mL 아세톤의 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL 디에틸 에테르 중에 붓고 생성된 현탁물을 여과하였다. 여액을 포화 아황산수소나트륨 수용액으로 세척한 후 물로 세척하였다. 잔여 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 목적 화합물 0.18 g (70 ％)을 무색 오일로서 수득하였다.

아민화

15 mL 테트라히드로푸란 중의 (R)-3-요오도-1-페닐-1-(2-메틸-4-아세톡시페녹시)프로판 (0.180 g, 0.44 mMol) 및 40 ％ 메틸아민 수용액 (5 mL, 71 mMol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 물 및 에틸 아세테이트 사이로 분배하였다. 이 에틸 아세테이트상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 옥살산 (0.04 g, 0.44 mMol)으로 처리하였다. 생성된 백색 고상물을 여과 회수하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물 0.107 g (67 ％)을 수득하였다.

<실시예 2>

R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드

(R)-3-클로로-1-페닐-1-(2-메틸-4-O-tert-부톡시카르복시-페녹시)프로판

오븐 건조된 3목 2 L 둥근바닥 플라스크를 (S)-3-클로로-1-페닐-프로판올 (52 g, 304 mmol), 4-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-2-메틸페놀 (73.86 g, 329 mmol), 트리페닐포스핀 (87.36 g, 333 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (600 ml)으로 채웠다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키고, 건조 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 디이소프로필아자디카르복실레이트 (76 ml, 365 mmol)를 6시간 넘게 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 더 교반한 후, 점차 실온으로 덥혔다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 더 교반하고 갑압하에 농축시켰다. 잔사를 9:1 펜탄:에틸 아세테이트 2 L로 처리하였다. 생성된 현탁액을 -20 ℃에서 24시간 동안 저장하고 불용성 물질을 여과 제거하였다. 침전물을 9:1 펜탄:에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 잔사 (150 g)를 헥산 중의 3 ％ 에틸 아세테이트로 용리하며 150 플래쉬 바이오티지 예비충전 컬럼으로 정제하여 (R)-3-클로로-1-페닐-1-(2-메틸-4-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-페녹시)프로판 (100 g)을 수율 85 ％로 수득하였다.

(R)-3-요오도-1-페닐-1-(2-메틸-4-((tert-부톡시카르보닐)-옥시)페녹시)프로판

건조 1 L 둥근바닥 플라스크를 (R)-3-클로로-1-페닐-1-(2-메틸-4-((tert-부톡시카르보닐)옥시)페녹시)프로판 (18.00 g, 47.80 mmol), 요오드화나트륨 (90.0 g, 600 mmol) 및 2-부탄온 (550 mL)으로 채웠다. 이 반응 플라스크를 광차단하였다. 질소하에 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르 (1 L) 중으로 부었다. 불용성 무기염 (백색 침전물)을 여과 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 조 잔사를 디에틸 에테르 (1 L) 중에 용해시켰다. 에테르층을 찬 포화 중아황산나트륨 용액 (2 ×200 mL), 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 20 ％ 에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피하여 목적 화합물 20.5 g (91 ％)을 수득하였다.

아민화/탈보호/염 형성

(R)-3-요오도-1-페닐-1-(2-메틸-4-((tert-부톡시-카르보닐)옥시)페녹시)프로판 (20.0 g, 42.66 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중에 용해시켰다. 질소 대기하에서 이 용액을 메틸아민 (300 mL, 테트라히드로푸란 중의 2 M 용액)으로 처리하고 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고 이 때 반응 혼합물을 건조물로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 냉수로 처리하였다. 두 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 찬 포화 중아황산나트륨 용액 및 냉수로 완전히 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 이 용액을 빙냉 0.1 N 염산으로 추출하였다. 이 수용액을 동결건조시켜 황색 고상물을 수득하였고 이것을 메탄올 중에 용해시키고 활성탄, 노리트 (Norit), 100 메쉬 분말 (2 ％ 숯)의 짧은 컬럼으로 통과시켰다. 용매를 제거하고 생성된 염산염을 소량의 물로 연화하며 침전시켰다. 이 염산염을 물로부터 재결정화하여 목적 생성물 (7.22 g, 55 ％)을 수득하였다.

모든 관련 화합물은 경구로 사용가능하고 정상적으로 경구 투여되므로, 경구 투여가 바람직하다. 그러나 경구 투여는 유일한 경로가 아니거나 또는 심지어 유일한 바람직한 경로가 아니다. 예를 들어, 경구 의약 복용에 대해 잊기 쉽거나 까다로운 환자에게는 경피 투여가 매우 바람직할 수 있다. 또한 특별한 상황에 있어서는 경피, 정맥내, 근육내, 비강내 또는 직장내 경로로 화학식 I의 화합물을 투여할 수 있다. 투여 경로는 어떤식으로든 변화될 수 있고, 약물의 물리적 특성, 환자 및 간호자의 편의 및 다른 관련 상황에 의해 제한될 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990) 참조].

제약 조성물은 제약 업계에 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 담체 또는 부형제는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있고 이것은 활성 성분의 비히클 또는 매질로 제공될 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구, 흡입, 비경구 또는 국소 용도를 위해 개질 가능하고 정제, 캡슐, 에어로졸, 흡입제, 좌제, 용액, 현탁액 등의 형태로 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구로, 예를 들어 불활성 희석제 또는 캡슐로 또는 정제로 압축하여 투여할 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 부형제와 혼입하여 정제, 구내정제 (troche), 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 씹는 검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물, 활성 성분을 4 ％ 이상 함유하여야 하나, 특별한 형태에 따라 달라질 수 있고 편리하게는 단위 중량의 4 ％ 내지 약 70 ％일 수 있다. 조성물 중에 존재하는 화합물의 양은 적합한 투여량이 달성되도록 하는 양이다. 당업계의 숙련자는 본 발명에 따른 바람직한 조성 및 제법을 결정할 수 있다.

또한 정제, 알약, 캡슐, 구내정제 등은 하기 보조제를 1종 이상 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미세결정 셀룰로오스, 검 트라가칸트 (tragacanth) 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토오스, 알긴산과 같은 붕해제, 프리모겔, 옥수수 전분 등; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스; 활택제 (glidant), 예를 들어 콜로이드 실리콘 디옥시드; 및 감미제, 예를 들어 수크로오스 또는 사카린; 또는 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 외에도 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일과 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 다른 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 기타 다양한 물질을, 예를 들어 코팅물로서 함유할 수 있다. 따라서 정제 또는 알약을 당, 쉘락 또는 기타 코팅제로 코팅할 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 외에도 감미제인 수크로오스 및 특정 방부제, 염료, 색소 및 향미제를 함유할 수 있다. 이들 각종 조성물의 제조에 사용되는 물질은 제약상 순수하고 사용량에 있어 무독성이다.

R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드 (아토목세틴), R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판의 대사 전구체의 투여에 유용한 제제는 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드와 희석제 및 윤활제의 건조 혼합물을 포함한다. 전분, 예를 들어 예비젤라틴화된 옥수수 전분은 적합한 희석제이고, 실리콘 오일, 예를 들어 디메티콘은 경질 젤라틴 캡슐에 사용하기 위한 적합한 윤활제이다. 적합한 제제는 약 0.4 내지 26 ％의 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드, 약 73 내지 99 ％의 전분 및 약 0.2 내지 1.0 ％의 실리콘 오일을 함유하여 제조된다. 하기 표에 특히 바람직한 제제를 나타내었다.

비경구 치료 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 용액 또는 현탁액 중으로 혼입할 수 있다. 이들 제제는 전형적으로 본 발명의 화합물을 0.1 ％ 이상 함유하나, 이들 중량의 0.1 내지 약 90 ％에서 변화시킬 수 있다. 이러한 조성물 중에 존재하는 화학식 I의 화합물의 양은 적합한 투여량이 달성되도록 하는 양이다. 또한 이 용액 또는 현탁액은 하기 보조제를 1종 이상 함유할 수 있다: 주사용 물과 같은 멸균 희석제, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 폴리프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항생제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 산화방지제, 예를 들어 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예를 들어 에틸렌 디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 등장성 (tonicity) 조정제, 예를 들어 염화나트륨 또는 덱스트로오스. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 일회용 시린지 또는 다중 투여 바이알 중에 포함시킬 수 있다. 당업계의 숙련자는 바람직한 조성 및 제법을 결정할 수 있다.

또한 본 발명의 화합물은 국소 투여될 수 있고, 이런 경우 담체는 용액, 연고 또는 겔 베이스를 적합하게 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 베이스는 하기 물질을 1종 이상 포함할 수 있다: 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄유, 물 및 알콜과 같은 희석제, 유화제 및 안정화제. 국소 제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 염을 약 0.1 내지 약 10 ％ w/v (단위 부피당 중량)의 농도로 함유할 수 있다.

당업계의 숙련자는 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판은 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판의 대사 전구체의, 예를 들어 효소 또는 산 촉매에 의한 전환에 의해 수득될 수 있음을 인지할 것이다. R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐 -1-아미노프로판의 대사 전구체는, 이 대사 전구체를 포유류에 투여한 후에 생체내에서 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판으로 전환되는 화합물이다. 따라서, 상기 단락에 기재된 방법 외에, 또한 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판의 대사 전구체를 투여함으로써 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판의 투여가 달성될 수 있다. 이러한 대사 전구체를, 유해한 부작용을 일으키지 않으면서 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수를 효과적으로 억제하는 투여량으로 투여할 수 있다.

R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판의 대사 전구체는 화학식 I의 히드록시 잔기의 카르복실산 에스테르, 술포네이트 에스테르, 아미노산 에스테르 및 에테르를 포함한다. 또한, R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판은 생체내 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판, 아토목세틴의 효소성 전환에 의해 수득될 수 있다고 밝혀졌다. 따라서, R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판의 전신 투여의 바람직한 방법은 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드, 아토목세틴을 포유류에 경구 투여하는 것이다. 즉, R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드, 아토목세틴을 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)-옥시)-3-페닐-1-아미노프로판의 대사 전구체로서 포유류에 경구 투여함으로써 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판의 전신 투여가 바람직하게 달성될 수 있다.

모노아민의 마이크로투석 분석

페리 (Perry) 및 풀러 (Fuller)의 문헌 [Perry and Fuller, Effect of fluoxetine on serotonin and dopamine concentration in rat hypothalamus afteradministration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan, Life Sci., 50, 1683-90 (1992)]에 기술된 바와 같이, 포수클로랄/펜토바르비탈 마취 (30 ％ 프로필렌 글리콜, 14 ％ 에탄올 중의 170 및 36 mg/kg i.p.)하의 외과수술로 270 내지 300 g 중량의 스파귀-덜리 (Spague-Dawley) 래트 (할란 (Harlan) 또는 찰스 리버 (Charles River))에 마이크로투석 탐침을 이식하였다. 데이비드 코프 (David Kopf) 정위 (stereotaxic) 기기를 사용하여 입측-1.5 mm, 외측-1.3 mm 및 배측-9.0 mm의 좌표의 시상하부에 탐침을 편측 이식하였다 (Paxinos and Watson, 1986). 48시간의 회복기 후에, 래트를 액상 스위블 시스템 (자유 이동 동물용 CMA/120 시스템, 바이오분석 시스템, 웨스트 라파예트 (West Lafayette, IN))이 장착된 대형 플라스틱 사발에 넣었다. 탐침을 통해 여과된 인공 뇌척수액 (CSF) (150 mM NaCl, 3.0 mM KCl, 1.7 mM CaCl₂및 0.9 mM MgCl₂)을 1.0 ml/분의 속도로 관류시켰다. 산출된 투석물 라인을 텐포트 HPLC 밸브에 20 ㎕ 루프로 고정시켰다. 각 30분의 샘플링 시간이 끝날때, 루프에서 수집한 투석물을 분석용 컬럼 (스페리소르브 (Spherisorb) 3 μ ODS2, 2×150 mm, 케이스톤 사이언티픽 (Keystone Scientific))에 주입하였다.

페리 및 풀러의 문헌 (1992)에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 모노아민을 측정하였다. 간단히, 20 ㎕ 루프 중에서 수집한 투석물을 5-HT 및 NE에 대해 분석하였다. NE 및 5-HT를 용해시키는 이동상: 75 mM 아세트산칼륨, 0.5 mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 1.4 mM 옥탄술폰산나트륨 및 8 ％ 메탄올 (pH 4.9)을 사용하여 20 ㎕를 컬럼상에 주입하였다. 초기 유속 0.2 ml/분에서 제5분에 0.3 ml/분으로 증가시킨 후 제26분에 0.2 ml/분으로 감소시켜 총 수행 시간 30분이 되게 하여 유동 프로그램성 펌프로 아민 컬럼용 이동상을 전달하였다. 유동 프로그래밍을 사용하여 25분의 시간 안에 5-HT를 용리하였다. 아민 컬럼용 전기화학 검출기 (EG & G, 모델 400)를 400 mV 전위 및 0.2 nA/V 감도로 셋팅하였다. 약물을 투여하기 전에 90분 이상 동안 베이스 레벨을 측정하였다. 목적한 투여량으로 투여하기 위해 여과된 탈이온수 (0.25 내지 0.3 ml의 부피) 중에서 약물을 제조하였다.

본질적으로 상기 기술된 바와 같이 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판을 테스트하여 세로토닌 (K_i=43 nM) 및 노르에피네프린 (K_i=3.0 nM) 양쪽 모두의 흡수를 억제하는 것을 발견하였다.

인간에서의 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판의 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판으로의 대사

7명의 건강한 남성의 개방 표지 연구를 수행하였다. 연구 시작에 앞서 CYP2D6 유전자형을 EM (활동적 대사자, extensive metabolizer) 또는 PM (미약한 대사자, poor metabolizer)으로 식별하였다. CYP2D6은 활동적 또는 미약한 대사능을 갖는 둘 이상의 개체를 발생시키는 유전적 다양성을 갖는 효소이다. 다수의 사람들은 "활동적 대사자" (EM)로 지정되고 "정상적인" CYP2D6 활성을 갖는다. 소수의 사람들 (5 ％ 내지 10 ％의 카프카스인; 1 ％의 아시아인)에게는 CYP2D6 유전자의 돌연변이 및 결실이 나타나고, 이들은 CYP2D6 기질의 "미약한 대사자" (PM)로공지된다.

R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판의 다중 20 mg 투여량을 5일에 걸쳐 매일 2회 투여한 후, 제6일 아침에 단일 방사성표지된 토목세틴 20 mg 투여량 (실제 19.66 mg 투여량)을 투여하였다. 방사성표지된 [3-¹⁴C]-R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판을, 충분한 양의 [3-¹⁴C]-R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드를 함유하는 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드의 20 mg 캡슐로서 공급하여 대략 3.7 Mbq (100 μCi)의 투여량을 제공하였다.

제1일 내지 5일 아침 투여 후 대략 12시간 후에, 제2의 20 mg 캡슐을 물 240 mL과 함께 투여하였다. 저잔사 저녁 식사 후 30분 이상 후에 그날 저녁 투여량을 투여하였다. 제6일 아침, 표준화 아침 식사 완료 30분 후에 [3-¹⁴C]-R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드 100 μCi를 함유한 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드 20 mg 캡슐을 물 240 mL과 함께 경구적으로 제공하였다.

[3-¹⁴C]-R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드 투여 12시간 전 및 투여 직전에 (투여전 대조 샘플), 그리고 투여 후 대략 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48 및 72시간 후에 EM 대상자들로부터 전체 혈액 샘플을 수집하였다. [3-¹⁴C]-R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드 투여 12시간 전 및 투여 직전에 (투여전 대조 샘플), 그리고 투여 후 대략 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 및 216시간 후에 PM 대상자들로부터 전체 혈액 샘플을 수집하였다. 각 시점에서 전체 혈액 샘플 (대략 12 mL)을 항응고제로서 헤파린이 함유된 유리 튜브 중으로 수집하였다. 전체 혈액 샘플을 원심분리할 때까지 얼음에 보관하였다. 플라즈마를 제조하기 위해, 1시간의 수집 시간 중에 대략 15분 동안 대략 4 ℃에서 대략 3000 rpm으로 혈액을 원심분리하였다. 방사성당량 농도 결정을 위해 분취량 (aliquot)의 플라즈마를 제거하였다. 잔여 플라즈마를 대략 -70 ℃에 보관한 후, 공액 및 비공액 N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판, R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판, 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 농도 또는 대사물 프로파일을 분석하였다.

헤파린화된 인간 플라즈마 샘플의 N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판, R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판에 대한 분석을 수행하고, 인가된 APCI LC/MS/MS (대기압 화학적 이온화 액상 크로마토그래피/질량 분광측정법/질량 분광측정법) 방법을 사용하여 농도 범위 1.00 내지 800.00 ng/mL의 N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 및 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판과, 2.50 내지 2000.00 ng/mL의 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판에 대한 분석을 수행하였다. 또한, 보다 낮은 범위의 인가된 APCI LC/MS/MS 방법을 사용하여 농도 범위 1.00 내지 100.00 ng/mL의 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 및 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판과, 0.25 내지 25.00 ng/mL의 R-(-)-3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판에 대한 분석을 수행하였다.

CYP2D6 EM 및 PM 대상자 양쪽 모두에게서 생성된 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드의 일차 대사물은 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판이었다. EM 대상자의 경우 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드 86.5 ％가 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1- 아미노프로판으로 대사되었다. PM 대상자의 경우 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드 40 ％가 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판으로 대사되었다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.

<화학식 I>
R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드 화합물.
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제.

<화학식 I>
제3항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸-4-히드록시페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드인 제약 제제.
제약상 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 노르에피네프린 및 세로토닌 흡수를 억제할 필요가 있는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 노르에피네프린 및 세로토닌 흡수를 억제하는 방법.

<화학식 I>
제5항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물을 전신 투여하는 방법.