ES2203757T3 - Compuestos de dihidrobenzo(b)indeno(2,1-d)tiofeno, intermedios, procesos, composiciones y procedimientos. - Google Patents

Compuestos de dihidrobenzo(b)indeno(2,1-d)tiofeno, intermedios, procesos, composiciones y procedimientos.

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ES2203757T3 ES97307338T ES97307338T ES2203757T3 ES 2203757 T3 ES2203757 T3 ES 2203757T3 ES 97307338 T ES97307338 T ES 97307338T ES 97307338 T ES97307338 T ES 97307338T ES 2203757 T3 ES2203757 T3 ES 2203757T3
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Abstract

EN LA INVENCION SE PRESENTAN COMPUESTOS DE DIHIDROBENZO[B]INDENOTIOFENO, INTERMEDIOS, PROCESOS, FORMULACIONES Y METODOS PARA INHIBIR LA PERDIDA OSEA O LA RESORCION OSEA, EN PARTICULAR LA OSTEOPOROSIS, ESTADOS PATOLOGICOS RELACIONADOS CON LESIONES CARDIOVASCULARES INCLUIDA LA HIPERLIPIDEMIA Y PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES RELACIONADAS Y EL CANCER DEPENDIENTE DE ESTROGENOS.

Description

Compuestos de dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno, intermedios, procesos, composiciones y procedimientos.
La osteoporosis describe un grupo de enfermedades que se originan por diversas etiologías, pero que se caracterizan por la pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen. La consecuencia de esta pérdida de masa ósea y la fractura ósea resultante es la incapacidad del esqueleto de proporcionar un soporte adecuado para el cuerpo. Uno de los tipos más comunes de osteoporosis está asociado a la menopausia. La mayoría de las mujeres pierden de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 60% de la masa ósea en el compartimiento trabecular del hueso en los 3 a 6 años después de la terminación de las menstruaciones. Esta rápida pérdida está asociada generalmente a un aumento de la resorción y formación ósea. Sin embargo, el ciclo resortivo es más dominante y el resultado es una pérdida neta de masa ósea. La osteoporosis es una enfermedad común y grave entre las mujeres post-menopáusicas.
Se ha estimado en 25 millones de mujeres sólo en los Estados Unidos las afectadas por esta enfermedad. Los resultados de la osteoporosis son personalmente dañinos, y dan cuenta también de una gran pérdida económica debido a su cronicidad y a la necesidad de un apoyo extenso y a largo plazo (hospitalización y cuidados de enfermería en casa) por las secuelas de la enfermedad. Esto es especialmente cierto en las pacientes más ancianas. Adicionalmente, aunque la osteoporosis no se considera generalmente como una afección con riesgos mortales, un 20% a un 30% de tasa de mortalidad está relacionada con fracturas de cadera en mujeres ancianas. Un gran porcentaje de esta tasa de mortalidad puede asociarse directamente a la osteoporosis post-menopáusica.
El tejido más vulnerable en el hueso a los efectos de la osteoporosis postmenopáusica es el hueso trabecular. Este tejido se designa a menudo como hueso esponjoso o trabecular, y está particularmente concentrado cerca de los extremos del hueso (cerca de las articulaciones) y en las vértebras de la espina dorsal. El tejido trabecular se caracteriza por pequeñas estructuras osteoides que se interconectan entre sí, así como tejido cortical más sólido y denso que compone la superficie externa y el eje central del hueso. Esta red interconectada de trabéculas proporciona un soporte lateral a la estructura cortical exterior y es crítica para la resistencia biomecánica de la estructura global. En la osteoporosis post-menopáusica, es principalmente la resorción neta y la pérdida de trabéculas lo que conduce al fallo y fractura del hueso. A la vista de la pérdida de trabéculas en las mujeres post-menopáusicas, no resulta sorprendente que las fracturas más comunes sean las asociadas a huesos que son altamente dependientes del soporte trabecular, por ejemplo las vértebras, el cuello de los huesos que soportan peso tales como fémur y antebrazo. Es más, la fractura de cadera, las fracturas de cuellos óseos y las fracturas por aplastamiento vertebral son hitos de la osteoporosis post-menopáusica.
El procedimiento más generalmente aceptado para el tratamiento de la osteoporosis post-menopáusica es la terapia de sustitución de estrógenos. Aunque la terapia es generalmente exitosa, el cumplimiento del paciente con la terapia es bajo, principalmente debido a que el tratamiento con estrógeno produce frecuentemente efectos secundarios indeseados. Un procedimiento adicional de tratamiento sería la administración de un compuesto bisfosfonato, tal como por ejemplo Fosomax® (Merck & Co., Inc.).
Durante el periodo pre-menopáusico, la mayoría de las mujeres tienen menos incidencia de enfermedad cardiovascular que los hombres de la misma edad. Sin embargo, después de la menopausia, la tasa de enfermedad cardiovascular en las mujeres aumenta lentamente hasta igualar la tasa de enfermedad cardiovascular observada en los hombres. Esta pérdida de protección se ha ligado a la pérdida de estrógeno y, en particular, a la pérdida de la capacidad del estrógeno de regular los niveles de lípidos séricos. La naturaleza de la capacidad del estrógeno de regular los lípidos séricos no es bien comprendida, pero la evidencia hasta la fecha indica que el estrógeno puede regular el aumento de receptores de lípidos de baja densidad (LBD) en el hígado para eliminar el colesterol en exceso. Adicionalmente, el estrógeno parece tener cierto efecto sobre la biosíntesis del colesterol y otros efectos beneficiosos sobre la salud cardiovascular.
Se ha reseñado en la bibliografía que los niveles de lípidos séricos en mujeres post-menopáusicas que tienen terapia de sustitución de estrógenos vuelven a las concentraciones encontradas en el estado pre-menopáusico. Por tanto, el estrógeno parecería ser un tratamiento razonable para esta afección. Sin embargo, los efectos secundarios de la terapia de sustitución de estrógenos no son aceptables para muchas mujeres, limitando así el uso de esta terapia. Una terapia ideal para esta afección sería un agente que regulase los niveles de lípidos séricos de manera análoga al estrógeno, pero que estuviera desprovisto de los efectos secundarios y riesgos asociados a la terapia de estrógenos.
Los cánceres dependientes de estrógeno son enfermedades importantes que afectan tanto a mujeres como en menor extensión a hombres. Las células cancerosas de este tipo dependen de una fuente de estrógeno para mantener el tumor original, así como para proliferar y metastatizar a otras localizaciones. Las formas más comunes de cáncer dependiente de estrógeno son carcinomas de mama y útero. La quimioterapia actual de estas enfermedades se basa principalmente en el uso de antiestrógenos, predominantemente tamoxifeno. El uso de tamoxifeno, aunque eficaz, no carece de efectos secundarios indeseables, por ejemplo propiedades agonistas de estrógeno tales como hipertrofia uterina y potencial carcinogénico. Los compuestos de la presente invención, aún mostrando el mismo o mejor potencial para actividad anticancerosa, demuestran también un menor potencial de actividad agonista de estrógeno.
En respuesta a la clara necesidad de nuevos agentes farmacéuticos que sean capaces de aliviar los síntomas, entre otros, del síndrome post-menopáusico, la presente invención proporciona compuestos de dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno, formulaciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos de uso de dichos compuestos para el tratamiento del síndrome post-menopáusico y otras afecciones patológicas relacionadas con estrógenos.
Del documento EP0703231A son conocidos compuestos de 2-(4-hidroxifenil)benzotiofeno y su uso para aliviar los síntomas del síndrome post-menopáusico, pero esta solicitud no sugiere la provisión de dihidro[b]indeno[2,1-d]tiofenos.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:
1
en la que:
R^{1} es -H, -OH, -X, siendo -X halógeno, -Oalquilo C_{1}-C_{4}, -OCOalquilo C_{1}-C_{6}, -OCO(O)alquilo C_{1}-C_{6}, -OCOAr, -OCO(O)Ar, siendo Ar fenilo o fenilo sustituido, o –OSO_{2}alquilo C_{4}-C_{6};
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente -H, -OH, -X, siendo -X un halógeno, -Oalquilo C_{1}-C_{4}, -OCOalquilo C_{1}-C_{6}, -OCO(O)alquilo C_{1}-C_{6}, -OCOAr, -OCO(O)Ar, siendo Ar fenilo o fenilo sustituido, o –OSO_{2}alquilo C_{4}-C_{6};
n es 2 ó 3;
R^{5} es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino o 1-hexametilenimino; y
R^{6} es -H, -OH, -X, siendo -X un halógeno, -CN, -NH_{2}, -NHR^{8}, -NR^{8}R^{9}, siendo R^{8} y R^{9} ambos independientemente alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6};
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención se refiere también a compuestos de fórmula III que son útiles como intermedios para la síntesis de compuestos de fórmula I:
2
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente.
La presente invención proporciona además formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I, y el uso de dichos compuestos y/o formulaciones al menos para la inhibición de la pérdida ósea o la resorción ósea, particularmente de osteoporosis, afecciones patológicas de tipo cardiovascular incluyendo hiperlipidemia, y cáncer dependiente de estrógeno.
Los términos generales utilizados en la descripción de los compuestos de la presente memoria ostentan sus significados habituales. Por ejemplo, "alquilo C_{1}-C_{6}" designa cadenas alifáticas lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares. De forma similar, el término "O-alquilo C_{1}-C_{4}" representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} unido a través de un oxígeno tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares. De estos grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, el metoxi es altamente preferido.
La expresión "fenilo sustituido" designa un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, -Oalquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro o tri(cloro o fluoro)metilo, y similares.
La expresión "grupo protector de hidroxi" contempla numerosas funcionalidades utilizadas en la bibliografía para proteger una función hidroxi durante una secuencia química, y que pueden eliminarse para proporcionar el fenol. Se incluirían en este grupo acilos, mesilatos, tosilatos, bencilo, alquilsililoxis, -alquilos C_{1}-C_{4} y similares. Se describen numerosas reacciones para la formación y eliminación de dichos grupos protectores en una serie de trabajos estándar incluyendo, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (Londres y Nueva York, 1973); Green T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (Nueva York, 1981); y The Peptides, Vol. I, Schrooder y Lubke, Academic Press (Londres y Nueva York, 1965). Se describen los procedimientos preferidos para eliminar grupos protectores de hidroxi, particularmente metilo, en los ejemplos siguientes.
El término "inhibir" incluye su significado generalmente aceptado, que incluye impedir, prevenir, limitar y retardar, parar o revertir la progresión, gravedad o mejorar un síntoma o efecto resultante.
El término "solvato" representa un agregado que comprende una o más moléculas de soluto, tal como un compuesto de fórmula I, con una o más moléculas de disolvente.
Los compuestos de fórmula I incluyen, pero sin limitación:
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-3,7-dimetoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-3,7-dihidroxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi)fenil]-2,7-dimetoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
clorhidrato de 10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxidihidrobenzo-[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-3,7-dimetoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-3,7-dihidroxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-7-metoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-7-metoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxidihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
clorhidrato de 10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxidihidrobenzo-[b]indeno[2,1-d]tiofeno,
y similares.
La expresión "grupo saliente" significa una entidad química que puede ser desplazada por una función amino mediante una reacción SN_{2}. Dichas reacciones son bien conocidas en la técnica y dichos grupos incluirían halógenos, mesilatos, tosilatos y similares. Un grupo saliente preferido es el bromo.
Los compuestos de fórmula I son derivados de dihidrobenzo[b]indenotiofeno, que se nombra y se numera según el "Ring Index", The American Chemical Society, de la siguiente manera:
3
Están disponibles diversas rutas sintéticas para preparar intermedios y compuestos de la presente invención. Se ilustra una ruta sintética en el esquema I siguiente. El material de partida para la preparación de los compuestos de la presente memoria es un indenobenzotiofeno de fórmula XII. Es una síntesis representativa la que se proporciona en la preparación 4 siguiente.
Esquema I
4
en la que n y R^{5} son como se han definido anteriormente, R^{1a} es –H o –OR^{7}, siendo R^{7} un grupo protector de hidroxi, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son independientemente -H, -OR^{7}, siendo R^{7} un grupo protector de hidroxi, -F, -Cl y alquilo C_{1}-C_{4}.
Se reduce un indenobenzotiofeno de fórmula XIIIa, formando el dihidroindenobenzotiofeno de fórmula IIIa, típicamente en presencia de un catalizador reductor adecuado tal como por ejemplo paladio sobre carbón, en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, y un disolvente adecuado. Esta reacción se realiza típicamente a una variedad de temperaturas, habitualmente en el intervalo de 25ºC a 150ºC, y preferiblemente aproximadamente a 60ºC. La reacción se completa habitualmente en 1 a 20 horas.
La segunda etapa del esquema II continúa con la reacción de IIIa con un reactivo de Grignard de fórmula V. Los reactivos de Grignard de bromo preferidos pueden prepararse haciendo reaccionar los derivados de bromo de un compuesto de fórmula V con magnesio a temperatura ambiente en éter. Los precursores de bromo de los compuestos de fórmula V están comercialmente disponibles o pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos en la técnica. Dichos compuestos de fórmula V incluirían, pero sin limitación: 1-bromo-2-metoxibenceno, 1-bromo-3-metoxibenceno, 1-bromo-2-etilbenceno, 1-bromo-3-metilbenceno, 1-bromo-2,4-difluorobenceno, 1-bromo-3-clorobenceno, 1-bromo-2-clorobenceno, 1-bromo-2-fluorobenceno, 2-bromo-4-fluoroanisol, 4-bromo-2-fluoroanisol y similares. La reacción de adición puede realizarse a temperaturas entre 25ºC y –78ºC en disolventes inertes, tales como THF, éter etílico, dioxano y similares. La reacción de V con IIIa proporciona compuestos de fórmula Ic.
El carbinol de fórmula Ic se reduce mediante tratamiento con un ácido fuerte, que protona el carbinol y forma el carbocatión mediante eliminación de agua. Posteriormente, el carbocatión se reduce mediante un agente donante de hidrógeno. En la presente invención, es un ácido fuerte preferido el ácido trifluoroacético y la fuente donante de hidrógeno es un silano, particularmente trialquilsilanos, y lo más preferiblemente trietilsilano. Esta reacción puede realizarse en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC y se completa típicamente en dos horas.
Un compuesto de fórmula Ia en la que R^{1a} es metoxi puede desmetilarse selectivamente formando un compuesto de fórmula Ib mediante reacción de dicho compuesto con etanotiol y AlCl_{3} en CH_{2}Cl_{2}.
Es un medio alternativo de reducir el indenobenzotiofeno de fórmula XIIIa para proporcionar el dihidroindenobenzotiofeno de fórmula IIIa empleando borohidruro de litio en THF como se proporciona en el esquema II siguiente.
Esquema II
5
en el que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son como se han definido anteriormente.
Otra ruta en la síntesis de compuestos de fórmula I emplea las rutas ilustradas por los esquemas III, IV, V y VI proporcionados a continuación en la presente memoria.
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema III
6
en el que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} tienen sus significados anteriores; y X es un halógeno.
Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse al menos mediante los procedimientos descritos en Jones et al., J. Med. Chem., 27, 1057 (1984) y las patentes de EE.UU. nº 4.133.814, 4.380.635 y 4.418.068. Los compuestos de fórmula VIII se arilan en la posición 2 mediante acoplamiento de Suzuki [véase por ejemplo Suzuki, A., Pure and Appl. Chem., 6(2): 213-222 (1994)]. Utilizando una opción de acoplamiento de Suzuki, se halogena selectivamente un compuesto de fórmula VIII en la posición 2 (VIIIa), y después se acopla con un compuesto ácido arilbórico de fórmula IXa (esquema III, ruta A) proporcionando compuestos intermedios de fórmula XI.
Sin embargo, preferiblemente se forma un ácido arilbórico de fórmula IXb a partir de un compuesto de fórmula VIII, y después se hace reaccionar con un haloareno de fórmula Xb, proporcionando intermedios de fórmula XI (esquema III, ruta B). Dichos intermedios (XI) son útiles para preparar compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención (compuestos de fórmula I).
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La primera etapa de la ruta A del esquema III es la yodación o bromación en posición 2 de un compuesto de fórmula VIII utilizando procedimientos estándar. Generalmente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un ligero exceso de n-butil litio en hexano, en un disolvente apropiado y en una atmósfera inerte tal como nitrógeno, seguido de la adición gota a gota de un ligero exceso del agente de halogenación deseado en un disolvente apropiado. Preferiblemente, el agente de halogenación para esta etapa es yodo. Sin embargo, el uso de bromo tal como, por ejemplo, N-bromosuccinimida, es suficiente.
Los disolventes apropiados incluyen un disolvente inerte o mezcla de disolventes tales como, por ejemplo, dietiléter, dioxano y tetrahidrofurano (THF). De estos, se prefiere tetrahidrofurano, particularmente THF anhidro.
La presente reacción de halogenación selectiva en posición 2 se realiza opcionalmente a una temperatura de aproximadamente –75ºC a aproximadamente -85ºC.
El producto de la reacción anterior, un haloareno de fórmula IXa, se acopla después con un ácido arilbórico de fórmula Xa mediante procedimientos de acoplamiento de Suzuki estándar, proporcionando compuestos de fórmula XI. Los compuestos de fórmula Xa derivan de compuestos comercialmente disponibles mediante procedimientos bien conocidos por un experto en la técnica (véase, por ejemplo, March J.; y Suzuki, A., anteriormente).
En la presente reacción de acoplamiento, se hace reaccionar un ligero exceso de compuesto de fórmula Xa con cada equivalente de un compuesto de fórmula IXa en presencia de un catalizador de paladio y una base apropiada en un disolvente inerte, tal como tolueno.
Aunque diversos catalizadores de paladio conducen a reacciones de acoplamiento de Suzuki, el catalizador seleccionado es habitualmente específico de reacción. El uso de un catalizador de trifenilfosfinapaladio en la presente reacción es un catalizador preferido.
Igualmente, pueden utilizarse diversas bases en la presente reacción de acoplamiento. Sin embargo, se prefiere utilizar trietilamina. La temperatura empleada en esta etapa debe ser suficiente para efectuar la terminación de la reacción de acoplamiento. Típicamente, es adecuado calentar la mezcla de reacción a reflujo durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas.
En la ruta B del esquema III, se prepara un ácido arilbórico en posición 2 de fórmula IXb utilizando procedimientos bien conocidos. Generalmente, se trata un compuesto de fórmula VIII con un ligero exceso de n-butil litio en hexanos, en un disolvente apropiado, y en atmósfera inerte tal como nitrógeno, seguido de la adición gota a gota de un trialquilborato apropiado.
Los disolventes apropiados incluyen un disolvente inerte o mezcla de disolventes tales como, por ejemplo, dietiléter, dioxano y tetrahidrofurano (THF). Se prefiere THF, particularmente THF anhidro. El trialquilborato preferido utilizado en la presente reacción es triisopropilborato.
El producto de esta reacción, un compuesto de fórmula IXb, se hace reaccionar después con un haluro de arilo o triflato de arilo de fórmula Xb mediante procedimientos de acoplamiento Suzuki estándar, proporcionando compuestos de fórmula XI. Las condiciones de reacción preferidas para la presente reacción son como se describen para la reacción de compuestos de fórmula IXa y Xa, en el esquema III, que proporciona también compuestos de fórmula XI.
Los compuestos de fórmula XI se ciclan después proporcionando los intermedios indenobenzotiofeno de fórmula XIIIa, como se proporciona a continuación en el esquema IV.
(Esquema pasa a página siguente)
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Esquema IV
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Se desmetila un compuesto de fórmula XI proporcionando el derivado ácido carboxílico de fórmula XII, típicamente en presencia de una base fuerte.
Se cicla después un compuesto de fórmula XII proporcionando el intermedio indenobenzotiofeno de fórmula XIIIa. Esta ciclación se efectúa mediante acilación de Friedel-Crafts, que se ha descrito anteriormente en la presente memoria.
Se proporciona un medio adicional de generar los compuestos de fórmula XIIIa en el esquema V siguiente, en el que se cicla también un compuesto de fórmula XIVa utilizando acilación de Friedel-Crafts proporcionando un compuesto de fórmula XIIIa.
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Esquema V
8
Los compuestos de fórmula XIVa pueden prepararse convenientemente mediante los procedimientos proporcionados en el esquema VI siguiente.
Esquema VI
9
El compuesto de fórmula XIV, en la que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son como se han definido anteriormente, y R^{9} es cloro, bromo o hidroxilo, puede prepararse haciendo reaccionar en primer lugar un 3-alcoxibencenotiol con un bromuro de fenacilo o 4'-alcoxifenacilo en presencia de una base fuerte. Las bases adecuadas para esta transformación incluyen, pero sin limitación, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio. La reacción se lleva a cabo típicamente en etanol o una mezcla de agua y etanol a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC.
La siguiente etapa es la ciclación del sulfuro de arilfenacilo. La ciclación se lleva a cabo convenientemente calentando el sulfuro de arilfenacilo en ácido polifosfórico. La ciclación se lleva a cabo típicamente a una temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente entre 85ºC y 90ºC. El benzotiofeno intermedio se purifica típicamente mediante recristalización. Por ejemplo, cuando R^{1a} y R^{2a} son metoxi, el compuesto benzotiofeno intermedio puede recristalizarse con acetato de etilo.
El compuesto benzotiofeno intermedio se convierte en un compuesto de fórmula XIV mediante una secuencia de etapas que comprende halogenación, litiación y carboxilación. En primer lugar, el intermedio benzotiofeno se convierte en el correspondiente análogo 3-bromado mediante reacción con bromo en un disolvente hidrocarburo halogenado. Los disolventes halogenados adecuados para esta reacción incluyen tetracloruro de carbono, cloroformo y cloruro de metileno; preferiblemente una mezcla de tetracloruro de carbono y cloroformo. Esta transformación se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 55ºC. El compuesto 3-bromobenzotiofeno intermedio se aísla utilizando técnicas estándar, tales como mediante recristalización.
El intermedio 3-bromado se litia y se carboxila para preparar el compuesto de fórmula XIV. El compuesto 3-bromobenzotiofeno se hace reaccionar con un alquil litio, tal como n-butil litio en un disolvente orgánico polar seco, produciendo el compuesto litiado. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen dietiléter anhidro, tetrahidrofurano anhidro y dimetoxietano anhidro. Esta reacción se realiza típicamente a la temperatura de aproximadamente –78ºC a aproximadamente –50ºC. El compuesto benzotiofeno 3-litiado intermedio se trata con dióxido de carbono, sólido o gaseoso, produciendo el compuesto de fórmula XIV en la que R^{9} es -OH. Esta transformación se lleva a cabo convenientemente en el mismo disolvente que la reacción de litiación. El ácido se aísla típicamente mediante acidificación de la mezcla de reacción seguida de recristalización. Por ejemplo, cuando R^{1a} y R^{2a} son metoxi y R^{9} es hidroxi, el compuesto de fórmula XIV puede recristalizarse con etanol absoluto.
En un esquema sintético alternativo, se emplean intermedios de benzo[b]indenotiofeno de fórmula IIIa en la síntesis de los compuestos de fórmula I. Esto se ilustra en el esquema VII siguiente.
Esquema VII
10
El haluro de arilo de fórmula XV se acopla con el dihidroindenobenzotiofeno de fórmula IIIa generando un compuesto de fórmula Ic. Puede reducirse después un compuesto de fórmula Ic proporcionando un compuesto de fórmula Ia. La desprotección de un compuesto de fórmula Ia da como resultado un compuesto de fórmula Ib, un ejemplo del cual se proporciona a continuación en el esquema VIII.
Esquema VIII
11
Los compuestos de fórmula Ia, Ib y Ic están comprendidos en la fórmula I. Tanto isómeros como mezclas de isómeros generados en la posición 10 están contemplados, y están dentro del alcance de los compuestos de fórmula I.
Aunque la forma de base libre de los compuestos de fórmula I puede utilizarse en los procedimientos de la presente invención, resulta preferible preparar y utilizar una forma de sal farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" designa sales de adición de ácido o base que son conocidas por ser no tóxicas y que se utilizan habitualmente en la bibliografía farmacéutica. Las sales farmacéuticamente aceptables tienen generalmente características de solubilidad potenciadas en comparación con el compuesto del que derivan, y por tanto son a menudo más susceptibles de formulación en forma de líquidos o emulsiones. Los compuestos utilizados en los procedimientos de esta invención forman principalmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que a menudo se utilizan en la química farmacéutica. Dichas sales son también parte de esta invención.
Los ácidos inorgánicos típicos utilizados para formar dichas sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico y similares. Pueden utilizarse también sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen por tanto acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, \beta-hidroxibutirato, butin-1,4-dioato, hexin-1,4-dioato, caproato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato y similares. Una sal preferida es la sal clorhidrato.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se forman típicamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Los reactivos se combinan generalmente en un disolvente mutuo tal como dietiléter o acetato de etilo. La sal precipita normalmente de la solución en aproximadamente una hora a 10 días y puede aislarse mediante filtración, o el disolvente puede destilarse por medios convencionales. La presente invención proporciona además formulaciones farmacéuticamente aceptables para administrar a un mamífero, incluyendo seres humanos, necesitados de tratamiento, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que es capaz de inhibir, aliviar, mejorar, tratar o prevenir síntomas adicionales en mamíferos, incluyendo seres humanos, que padecen pérdida ósea o resorción ósea, particularmente osteoporosis, y afecciones patológicas de tipo cardiovascular incluyendo hiperlipidemia y patologías cardiovasculares relacionadas.
En el caso de cánceres dependientes de estrógeno, la expresión "cantidad eficaz" significa la cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de aliviar, mejorar, inhibir el crecimiento del cáncer, tratar o prevenir el cáncer y/o sus síntomas en mamíferos, incluyendo seres humanos.
Por "formulación farmacéuticamente aceptable" se quiere indica que el vehículo, diluyente, excipientes y sal deben ser compatibles con el ingrediente activo (un compuesto de fórmula I) de la formulación, y no nocivos para el receptor de la misma. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden formularse con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y conformarse en comprimidos, cápsulas y similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados para dichas formulaciones incluyen los siguientes: cargas y extensores tales como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpiroldona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes disgregantes tales como agar agar, carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución tales como parafina; aceleradores de la resorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos adsorbentes tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato de calcio y magnesio y polietilenglicoles sólidos. Las formas farmacéuticas finales pueden ser: píldoras, comprimidos, polvos, trociscos, jarabes, aerosoles, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, ungüentos, supositorios, soluciones inyectables estériles o polvos envasados estériles, y similares, dependiendo del tipo de excipiente utilizado.
Adicionalmente, los compuestos de esta invención son bien adecuados para formulación como formas de dosificación de liberación sostenida. Las formulaciones pueden estar también constituidas de modo que liberen el ingrediente activo sólo o preferiblemente en una parte particular del tracto intestinal, posiblemente durante un periodo de tiempo. Dichas formulaciones implicarían recubrimientos, cubiertas o matrices protectoras que pueden prepararse a partir de sustancias poliméricas o ceras.
La dosificación particular de un compuesto de fórmula I necesaria para tratar, inhibir o prevenir los síntomas y/o enfermedad de un mamífero, incluyendo seres humanos, que padece las enfermedades anteriores según esta invención dependerá de la enfermedad, síntomas y gravedad particulares. La dosificación, las vías de administración y la frecuencia de dosificación se deciden preferiblemente por parte del médico que atiende. Las dosis generalmente aceptadas y eficaces serán de 15 mg a 1000 mg, y más típicamente de 15 mg a 80 mg, de una a tres veces al día. Dichas dosificaciones se administrarán a un paciente necesitado de ello durante al menos 30 días, y más típicamente durante 6 meses o crónicamente.
Las formulaciones siguientes se dan con fines de ilustración y no se pretende que sean limitantes en modo alguno. Los ingredientes activos totales en dichas formulaciones comprenden de 0,1% a 99,9% en peso de la formulación. La expresión "ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula I.
Formulación 1 Cápsulas de gelatina
Ingrediente \hskip-1cm Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 0,1-1000
Almidón NF 0-500
Polvo de almidón fluido 0-500
Silicona fluida de 3,5 cm^{2}/s 0-15
Los ingredientes se mezclan, se pasan a través de un tamiz con una apertura de 4 x 10^{-4} m de número de malla 45 de EE.UU. y se rellenan con ellos cápsulas de gelatina dura.
Formulación 2 Comprimidos
Ingrediente \hskip-1.4cm Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 2,5-1000
Almidón 10-50
Celulosa microcristalina 10-20
Polivinilpiroldona (en forma de una
solución al 10% en agua) 5
Carboximetilcelulosa de sodio 5
Estearato de magnesio 1
Talco 1-5
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz con una apertura de 4 x 10^{-4} m de número de malla 45 de EE.UU. y se mezclan concienzudamente. La solución de polivinilpiroldona se mezcla con los polvos resultantes, que se pasan después a través de un tamiz con una apertura de 1,25 x 10^{-3} m de número de malla 14 de EE.UU. Los gránulos así producidos se secan a 50-60ºC y se pasan a través de un tamiz con una apertura de 10^{-3} m de número de malla 18 de EE.UU. Se añaden la carboximetilcelulosa de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz con una apertura de 2,5 x 10^{-4} m de número de malla 60 de EE.UU. a los gránulos anteriores y se mezclan concienzudamente. El material resultante se comprime en una máquina formadora de comprimidos proporcionando los comprimidos.
Formulación 3 Aerosol
Ingrediente % en peso
Ingrediente activo 0,25
Etanol 29,75
Propelente 22 70,00
(clorodifluorometano)
Total 100,00
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propelente 22, se enfría a –30ºC y se transfiere a un dispositivo de llenado. Se alimenta después la cantidad necesaria a un envase de acero inoxidable y se diluye con el resto del propelente. Se ajustan después las unidades de válvula al envase.
Formulación 4 Supositorios
Ingrediente Peso
Ingrediente activo 150 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados 3000 mg
Se pasa el ingrediente activo a través de un tamiz con una apertura de 2,5 x 10^{-4} m de número de malla 60 de EE.UU. y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos que se habían calentado anteriormente a su punto de fusión. La mezcla se vierte en un molde de supositorio y se permite enfriar.
Formulación 5 Suspensión
Suspensiones que contienen cada una 0,1-1000 mg de un compuesto de fórmula I por dosis de 5 ml
Ingrediente Peso
Ingrediente activo 0,1-1000 mg
Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg
Jarabe 1,25 ml
Solución de ácido benzoico (0,1 M) 0,10 ml
Aroma a voluntad
Color a voluntad
Agua purificada hasta el total total de 5 ml
Se pasa un compuesto de fórmula I a través de un tamiz con una apertura de 4 x 10^{-4} m de número de malla 45 de EE.UU. y se mezcla con carboximetilcelulosa de sodio y jarabe formando una pasta blanda. Se añade la solución de ácido benzoico, el aroma y el color diluidos en agua y la mezcla se agita concienzudamente. Se añade agua adicional para llevar la formulación al volumen final.
Los siguientes ejemplos y preparaciones se proporcionan para elucidar mejor la práctica de la presente invención.
Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en la memoria son indicativas del nivel de los expertos en la técnica a la que pertenece esta invención.
Los datos de RMN para los siguientes ejemplos se generaron en un instrumento de RMN GE a 300 MHz, y se utilizó CDCl_{3} anhidro como disolvente a menos que se indique otra cosa. La intensidad de campo para los espectros de ^{13}C-RMN fue de 75,5 MHz, a menos que se indique otra cosa.
Preparación 1 7-Metoxi-4a,9a-dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ona
12
Se trató una solución de 3,5 g de 7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno en 145 ml de tetrahidrofurano y 1,0 ml de ácido sulfúrico concentrado con 5,3 g de 5% de paladio sobre carbono a una presión manométrica de 414 kPa de hidrógeno durante dos horas a 60ºC. La solución se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta 2,5 g de un aceite amarillo. El aceite se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexanos, proporcionando 890 mg del compuesto del título en forma de una espuma amarilla: EM m/z 268 (M^{+}); 300 MHz, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,74 (s, 3H), 4,52 (d, J= 8 Hz, 1H), 5,38 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 2 Hz, 2H), 7,40-7,55 (m, 2H), 7,60-7,73 (m, 2H), 7,76 (d, J= 8 Hz, 1H).
Preparación 2 6-Metoxi-2-[4-metoxi-2-metilbenzoato]benzo[b]tiofeno
13
Se calentó a 100ºC durante 18 horas una mezcla de 0,50 g de ácido 6-metoxibenzo[b]tiofen-2-ilbórico, 0,60 g de benzoato de 5-metoxi-2-bromometilo, 0,017 g de acetato de paladio (II), 0,046 g de trifenilfosfina y 0,87 ml de trietilamina en 25 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo resultante se disolvió en cloroformo y agua. La porción orgánica se separó de la mezcla y la porción acuosa se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se evaporaron. El residuo resultante se cromatografió en gel de sílice eluyendo con 25% de hexanos en tolueno, proporcionando 0,38 g del compuesto del título: EM m/z 329 (M^{+}+1); Anal. calc. para C_{18}H_{16}O_{4}S: C 65,84, H 4,91. Encontrado: C 65,84, H 4,94.
Preparación 3 6-Metoxi-2-[ácido 4-metoxi-2-benzoico]benzo[b]tiofeno
14
Se añadieron 1,63 ml de NaOH 1 N a una solución de 0,11 g de 6-metoxi-2-[4-metoxi-2-metilbenzoato]benzo[b]tiofeno en 5 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de etanol a 22ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 22ºC y después se calentó a 50ºC durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se sobrecargó con agua y se extrajo con cloroformo. La porción acuosa se acidificó con HCl 1 N en exceso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se evaporaron, proporcionando 0,09 g del compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanquecino: p.f.: 201-202ºC; EM m/z 314 (M^{+}).
Preparación 4 4a. 7-Metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ona
15
Se añadieron 15,1 ml de cloruro de tionilo a una suspensión de 15,0 g de 6-metoxi-3-ácido carboxílico-2-fenilbenzo[b]tiofeno y 4 gotas de N,N-dimetilformamida en 300 ml de 1,2-dicloroetano a 22ºC. La suspensión se calentó a reflujo durante 45 minutos, después se evaporó hasta sequedad. El sólido se disolvió en 300 ml de diclorometano y se añadieron 15,5 g de cloruro de aluminio. La solución se calentó a reflujo durante 3 horas y después se vertió en hielo y se extrajo con tres porciones de cloroformo. Los extractos de cloroformo se lavaron con tres porciones de salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron, proporcionando 14,1 g del compuesto del título en forma de un sólido rojo: EM m/z 266 (M^{+}); 300 MHz, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,89 (s, 3H), 7,05-7,40 (m, 5H), 7,45 (d, J= 7 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 8 Hz, 1H); Anal. calc. para C_{16}H_{10}O_{2}S: C 72,16, H 3,79. Encontrado: C 72,00, H 3,74.
4b. 2,7-Dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ona
16
Siguiendo el procedimiento de la parte A, y sustituyendo 6-metoxi-3-ácido carboxílico-2-fenilbenzo[b]tiofeno por 6-metoxi-3-ácido carboxílico-2-[4-metoxifenil]benzo[b]tiofeno; se obtuvo el compuesto del título: EM m/z 296 (M^{+}). Anal. calc. para C_{17}H_{12}O_{3}S: C 68,90, H 4,08, S 10,82. Encontrado: C 69,12, H 4,10, S 10,68.
Preparación 5 2,7-Dimetoxi-4a,9a-dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ona
17 
\newpage
Se calentó a reflujo durante 18 horas una mezcla de 1,0 g de 2,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ona y 80 mg de borohidruro de litio en 30 ml de tetrahidrofurano. La reacción se enfrió a 22ºC, se inactivó mediante la adición de 200 ml de agua y se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con hidróxido de sodio 1 N, agua y salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se evaporaron. El residuo resultante se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y tolueno, proporcionando 0,20 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco: EM m/z 297 (M^{+}); IR (CHCl_{3}) 1710 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{17}H_{14}O_{3}S: C 68,42, H 4,74, N nada. Encontrado: C 68,51, H 4,71, N nada.
Ejemplo 1 10-[4-[2-(1-Piperidil)etoxi]fenil]-7-metoxi-4a,9a-dihidrobenzo[a]indeno[2,1-d]ditiofen-10-ol
18
Se añadieron 13,4 ml de 4-bromuro de magnesio-[2-(1-piperidil)etoxi]benceno en tetrahidrofurano (preparado calentando a reflujo 2,78 g del bromo original en 10 ml de tetrahidrofurano con 0,72 g de magnesio en polvo durante 1,5 horas) a 0ºC a una solución de 1,50 g de 7-metoxi-4a,9a-dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno en 20 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, y se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se añadieron 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se separaron, se lavaron dos veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta 2,77 g de un aceite amarillo. El aceite se cromatografió en gel de sílice eluyendo con hexanos, acetato de etilo y metanol, proporcionando 1,50 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo: EM m/z 474 (M^{+}); 300 MHz, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40-1,52 (m, 2H), 1,52-1,70 (m, 4H), 2,34 (s, 1H), 2,45-2,60 (m, 4H), 2,75-2,85 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,05-4,10 (m, 2H), 4,34 (d, J= 7 Hz, 1H), 5,65 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,71 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,85-6,96 (m, 4H), 7,14 (d, J= 7 Hz, 1H), 7,22-7,48 (m, 4H).
Ejemplo 2 10-[4-[2-(1-Piperidil)etoxi]fenil]-7-metoxi-4a,9a-dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno
19
Se añadió rápidamente una solución de 0,96 g de trietilsilano en 24 ml de ácido trifluoroacético a 0ºC a una solución de 1,43 g de 10-[4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil]-7-metoxi-4a,9a-dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol en 100 ml de dicloroetano a 0ºC. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se añadieron 100 ml de agua. La fase orgánica se separó, se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado, dos veces con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró, proporcionando 1,65 g del compuesto del título en forma de un aceite marrón: EM m/z 458 (M+); 300 MHz, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,35-1,50 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,70-2,95 (m, 2H), 3,30-3,42 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,40-4,50 (m, 2H), 4,70 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,88 (d, J= 9 Hz, 1H), 5,56 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,12 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,19 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,64 (d, J= 8 Hz, 2H), 6,86-7,00 (m, 3H), 7,23-7,35 (m, 2H), 7,30 (d, J= 4 Hz, 1H).
Ejemplo 3 10-[4-[2-(1-Piperidil)etoxi]fenil]-7-hidroxi-4a,9a-dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno
20
Se añadieron 1,3 ml de etanotiol y 2,4 g de cloruro de aluminio a una solución de 1,63 g de 10-[4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil]-7-metoxi-4a,9a- dihidrobenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno en 250 ml de dicloroetano. La solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y después se añadieron 20 ml de metanol. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a 1,24 g de un aceite marrón. El aceite se cromatografió en gel de sílice eluyendo con metanol y cloroformo, proporcionando 320 mg del compuesto del título en forma de una espuma amarilla: EM m/z 444 (M+); 300 MHz, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40-1,55 (m, 2H), 1,55-1,66 (m, 4H), 2,45-2,60 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 2H), 4,04 (t, J= 6 Hz, 2H), 4,65 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,85 (d, J= 9 Hz, 1H), 5,41 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,05 (ABc, J= 6 Hz, Dn= 19 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,59 (d, J= 8 Hz, 2H), 6,84 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,02 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,40 (d, J= 7 Hz, 1H); Anal. calc. para C_{28}H_{27}NO_{3}S: C 75,81, H 6,59, N 3,16. Encontrado: C 75,63, H 6,44, N 2,89.
En los ejemplos que ilustran los procedimientos, se utilizó un modelo post-menopáusico en el que se determinaron los efectos de diferentes tratamientos sobre los lípidos en circulación.
Se obtuvieron ratas hembra Sprague-Dawley de setenta y cinco días (intervalo de peso de 200 a 225 g) de Charles River Laboratories (Portage, MI). Los animales se ovariectomizaron bilateralmente (OVX) o bien se expusieron a un procedimiento quirúrgico ficticio en Charles River Laboratories, y después se enviaron tras una semana. Tras su llegada, se albergaron en jaulas colgantes de metal en grupos de 3 ó 4 por jaula, y tuvieron un acceso a voluntad al alimento (contenido de calcio de aproximadamente 0,5%) y al agua durante una semana. La temperatura ambiente se mantuvo a 22,2ºC \pm 1,7ºC con una humedad mínima relativa de un 40%. El periodo de iluminación en la sala fue de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.
Recogida de tejidos en régimen de dosificación
Después de un periodo de aclimatación de una semana (por lo tanto, dos semanas post-OVX), se inició la dosificación diaria con el compuesto de ensayo. Se administraron oralmente 17\alpha-etinilestradiol o el compuesto de ensayo, a menos que se indique otra cosa, en forma de una suspensión de carboximetilcelulosa al 1% o disuelto en ciclodextrina al 20%. Los animales se dosificaron diariamente durante 4 días. Después del régimen de dosificación, los animales se pesaron y anestesiaron con una mezcla de ketamina:xilazina (2:1, v:v) y se recogió una muestra de sangre mediante punción cardiaca. Los animales se sacrificaron después mediante asfixia con CO_{2}, se extirpó el útero mediante una incisión de línea media y se determinó el peso uterino en húmedo.
Análisis de colesterol
Se permitieron coagular muestras de sangre a temperatura ambiente durante 2 horas, y se obtuvo el suero después de centrifugación durante 10 minutos a 3000 rpm. Se determinó el colesterol sérico utilizando un ensayo de colesterol de alta resolución de Boehringer Mannheim Diagnostics. Brevemente, el colesterol se oxidó a colest-4-en-3-ona y peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno se hizo reaccionar después con fenol y 4-aminofenazona en presencia de peroxidasa para producir un tinte p-quinonaimina, que se leyó espectrofotométricamene a 500 nm. Se calculó después la concentración de colesterol frente a una curva patrón.
Ensayo de peroxidasa de eosinófilo uterino (EPO)
Se mantuvieron los úteros a 4ºC hasta el momento del análisis enzimático. Los úteros se homogeneizaron entonces en 50 volúmenes de tampón Tris 50 mM (pH 8,0) que contenía 0,005% de Triton X-100. Tras la adición de peróxido de hidrógeno al 0,01% y O-fenilendiamina 10 mM (concentraciones finales) en tampón Tris, se controló el aumento de la absorbancia durante 1 minuto a 450 nm. La presencia de eosinófilos en el útero es una indicación de actividad estrogénica de un compuesto. Se determinó la velocidad máxima de un intervalo de 15 s frente a la porción lineal inicial de la curva de reacción.
Fuente de compuesto: El 17\alpha-etinilestradiol se obtuvo de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
Influencia de los compuestos de fórmula I sobre el colesterol sérico y Determinación de la actividad agonista/no agonista.
Los datos presentados en la tabla 1 siguiente muestran los resultados comparativos entre ratas ovariectomizadas, ratas tratadas con 17\alpha-etinilestradiol (EE_{2}; una forma oralmente disponible de estrógeno) y ratas tratadas con ciertos compuestos de la presente invención. Aunque el EE_{2} causó una reducción del nivel de colesterol sérico cuando se administró oralmente a 0,1 mg/kg/día, ejerció también una acción estimulante sobre el útero, de modo que el peso uterino con EE_{2} era sustancialmente mayor que el peso uterino de animales de ensayo ovariectomizados. Esta respuesta uterina al estrógeno está bien reconocida en la técnica.
No sólo los compuestos de la presente invención redujeron generalmente el nivel de colesterol sérico en comparación con los animales de control ovariectomizados, sino que el peso uterino aumentó sólo mínimamente o se redujo ligeramente con la mayoría de los compuestos de la fórmula ensayados. En comparación con los compuestos estrogénicos conocidos en la técnica, el beneficio de la reducción del nivel de colesterol sérico sin afectar adversamente al peso uterino es bastante raro y deseable.
Como se expresa en los datos siguientes, se determinó también la estrogenicidad evaluando la respuesta adversa de la infiltración de eosinófilos en el útero. Los compuestos de la presente invención no causaron ningún aumento del número de eosinófilos observados en la capa de estroma de las ratas ovariectomizadas, mientras que el estradiol causa un aumento sustancial esperado en la infiltración de eosinófilos.
Los datos presentados en la Tabla 1 siguiente reflejan la respuesta de 5 a 6 ratas por tratamiento.
TABLA 1
Compuesto Dosis mg/kg^{a} Peso uterino % de aumento^{b} Eosinófilos uterinos Colesterol sérico % de
(Vmáx)^{c} reducción^{d}
EE_{2}^{e} 0,1 211,0* 357,3* 95,2*
Ejemplo 3 0,1 29,3* 5,4 12,0
1 26,7* 6,3 35,7*
10 28,6* 18,0* 65,0*
^{a}mg/kg oral
^{b}% de aumento de peso uterino frente a los controles ovariectomizados
^{c}Peroxidasa de eosinófilo
^{d}Reducción del nivel de colesterol sérico frente a controles ovariectomizados
^{e}17-\alpha-Etinilestradiol
*p < 0,05
Además de los beneficios demostrados de los compuestos de la presente invención, los datos anteriores demuestran claramente que los compuestos de fórmula I no son miméticos de estrógenos. Además, no se observaron efectos toxicológicos nocivos (por ejemplo número de supervivientes) con ningún tratamiento.
Procedimiento de ensayo de osteoporosis
Siguiendo el procedimiento de preparación general siguiente, se trataron las ratas diariamente durante 35 días (6 ratas por grupo de tratamiento) y se sacrificaron mediante asfixia con dióxido de carbono el día 36. El periodo de tiempo de 35 días es suficiente para permitir la reducción máxima de la densidad ósea, medida como se describe en la presente memoria. En el momento del sacrificio, se extirpan los úteros, se liberan de tejido extraño y se vacía el contenido de fluidos antes de la determinación del peso en húmedo para confirmar la deficiencia de estrógenos asociada a la ovariectomía completa. El peso uterino se reduce rutinariamente aproximadamente un 75% en respuesta a la ovariectomía. Los úteros se disponen después en formalina tamponada neutra al 10% para permitir el análisis histológico posterior.
Los fémures derechos se extraen y se digitalizan mediante la generación de rayos X, se analizan mediante un programa de análisis de imágenes (imagen NIH) en la metáfisis distal. El aspecto proximal de las tibias de estos animales se analiza también mediante tomografía computerizada cuantitativa.
Según los procedimientos anteriores, se administran oralmente los compuestos de la presente invención y etinilestradiol (EE_{2}) en hidroxipropil-\beta-ciclodextrina al 20% a animales de ensayo. Los resultados se reseñan como porcentaje de protección respecto a la ovariectomía.
La ovariectomía de los animales de ensayo causa una reducción significativa de la densidad del fémur en comparación con controles tratados con vehículo intactos. El etinilestradiol (EE_{2}) administrado oralmente previene esta pérdida, pero el riesgo de estimulación uterina con este tratamiento está siempre presente.
Ensayo de proliferación de MCF-7
Se mantuvieron células de adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC HTB 22) en MEM (medio esencial mínimo, exento de rojo fenol, Sigma, St. Louis, MO) suplementado con suero bovino fetal al 10% (FBS) (v/v), L-glutamina (2 mM), piruvato de sodio (1 mM), HEPES {ácido (N-[2-hidroxietil]piperazin-N'-[2-etanosulfónico] 10 mM}, aminoácidos no esenciales e insulina bovina (1 \mug/ml) (medio de mantenimiento). Diez días antes del ensayo, se cambiaron células MCF-7 a medio de mantenimiento suplementado con medio de ensayo de suero bovino fetal tratado con carbón recubierto de dextrano al 10% (DCC-FBS)) en lugar de FBS al 10% para agotar los almacenes internos de esteroides. Las células MCF-7 se extrajeron de los matraces de mantenimiento utilizando medio de disociación celular (HBSS exento de Ca++/Mg++ (exento de rojo fenol) suplementado con HEPES 10 mM y EDTA 2 mM). Se lavaron las células dos veces con medio de ensayo y se ajustó a 80.000 células/ml. Se añadieron aproximadamente 100 ml (8.000 células) a pocillos de microcultivo de fondo plano (Costar 3596) y se incubaron a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5% durante 48 horas para permitir la adherencia celular y el equilibrado después de la transferencia. Se prepararon diluciones en serie de fármacos o DMSO como control de diluyente en medio de ensayo, y se transfirieron 50 ml a microcultivos por triplicado seguido de 50 ml de medio de ensayo para un volumen final de 200 ml. Después de 48 horas adicionales a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5%, los microcultivos se expusieron a timidina tritiada (1 \muCi/pocillo) durante 4 horas. Los cultivos se terminaron congelando a –70ºC durante 24 horas seguido de descongelación y recogida de los microcultivos utilizando un recolector celular semiautomático Skatron. Las muestras se contaron mediante centelleo líquido utilizando un contador \beta Wallace BetaPlace. Un compuesto del ejemplo 3 demostró una EC_{50} de 100 nM.
Inhibición del tumor mamario inducido por DMBA
Se producen tumores mamarios dependientes de estrógeno en ratas hembra Sprague-Dawley que se adquirieron en Harlan Industries, Indianápolis, Indiana. A aproximadamente 55 días de edad, las ratas reciben una sola alimentación oral de 20 mg de 7,12-dimetilbenzo[b]antraceno (DMBA). Aproximadamente 6 semanas después de la administración de DMBA, las glándulas mamarias se palpan a intervalos semanales para la aparición de tumores. Cuando aparece uno o más tumores, se miden los diámetros más largo y más corto de cada tumor con un calibrador métrico, se registran las medidas y ese animal se selecciona para experimentación. Se hizo un intento de distribuir uniformemente los diversos tamaños de tumor en los grupos tratado y de control, de tal modo que los tumores de tamaño medio estuvieran distribuidos equivalentemente entre los grupos de ensayo. Los grupos de control y grupos de ensayo para cada experimento contienen de 5 a 9 animales.
Se administran los compuestos de fórmula I mediante inyecciones intraperitoneales en goma arábiga al 2% u oralmente. Los compuestos administrados oralmente se disuelven o suspenden en 0,2 ml de aceite de maíz. Cada tratamiento, incluyendo los tratamientos de control con goma arábiga y aceite de maíz, se administra una vez al día a cada animal de ensayo. Después de la medida inicial del tumor y de la selección de los animales de ensayo, los tumores se miden cada semana mediante el procedimiento citado anteriormente. El tratamiento y las medidas de los animales continúan durante 3 a 5 semanas, en cuyo momento se determinan las áreas finales de los tumores. Para cada compuesto y tratamiento de control, se determina el cambio en el área tumoral media.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula I:
21
en la que:
R^{1} es -H, -OH, -X, siendo -X halógeno, -Oalquilo C_{1}-C_{4}, -OCOalquilo C_{1}-C_{6}, -OCO(O)alquilo C_{1}-C_{6}, -OCOAr, -OCO(O)Ar, siendo Ar fenilo o fenilo sustituido o -OSO_{2}alquilo C_{4}-C_{6};
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente -H, -OH, -X, siendo -X un halógeno, -Oalquilo C_{1}-C_{4}, -OCOalquilo C_{1}-C_{6}, -OCO(O)alquilo C_{1}-C_{6}, -OCOAr, -OCO(O)Ar, siendo Ar fenilo o fenilo sustituido, o -OSO_{2}alquilo C_{4}-C_{6};
n es 2 ó 3;
R^{5} es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino o 1-hexametilenimino; y
R^{6} es -H, -OH, -X, siendo -X un halógeno, -CN, -NH_{2}, -NHR^{8}, -NR^{8}R^{9}, siendo R^{8} y R^{9} ambos independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, o alquilo C_{1}-C_{6};
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que n es dos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{5} es 1-piperidinilo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente una cantidad eficaz de estrógeno o progestina, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los síntomas del síndrome post-menopáusico.
6. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los síntomas de la afección patológica del síndrome post-menopáusico de la osteoporosis.
7. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los síntomas de la afección patológica del síndrome post-menopáusico relacionada con enfermedad cardiovascular.
8. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los síntomas de una enfermedad cardiovascular relacionada con la hiperlipidemia.
9. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los síntomas de la afección patológica del síndrome post-menopáusico del cáncer dependiente de estrógenos.
10. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los síntomas de cáncer de mama o uterino.
11. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los síntomas de enfermedad fibroide uterina.
12. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los síntomas de endometriosis.
13. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los síntomas de proliferación celular en músculo liso de aorta.
14. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en aliviar los síntomas de reestenosis.
15. Un compuesto de fórmula XIII
22
en la que:
R^{1} es -H, -OH, -Oalquilo C_{1}-C_{4}, -OCOalquilo C_{1}-C_{6}, -OCO(O)alquilo C_{1}-C_{6}, -OCOAr, -OCO(O)Ar, siendo Ar fenilo o fenilo sustituido, o –OSO_{2}alquilo C_{4}-C_{6}; y
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente -H, -OH, -X, siendo -X un halógeno, -Oalquilo C_{1}-C_{4}, -OCOalquilo C_{1}-C_{6}, -OCO(O)alquilo C_{1}-C_{6}, -OCOAr, -OCO(O)Ar, siendo Ar fenilo o fenilo sustituido, o –OSO_{2}alquilo C_{4}-C_{6}.
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