ES2212048T3

ES2212048T3 - Compuestos de benzo(b)tiofeno, productos intermedios, procesos, composiciones y procedimientos.

Info

Publication number: ES2212048T3
Application number: ES97306546T
Authority: ES
Inventors: Alan David Palkowitz
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-08-29
Filing date: 1997-08-27
Publication date: 2004-07-16
Anticipated expiration: 2017-08-27
Also published as: DE69726513D1; US5977382A; CA2214072A1; JPH1095778A; EP0827959A2; EP0827959B1; US5843965A; US5952513A; US5977098A; ATE255574T1; EP0827959A3; DE69726513T2; CA2214072C

Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA NUEVOS COMPUESTOS DE BENZO[B]TIOFENO, INTERMEDIARIOS DE LOS MISMOS, PROCEDIMIENTOS DE OBRENCION, COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN Y METODOS DE UTILIZACION DE LOS MISMOS. LOS NUEVOS BENZO[B]TIOFENOS, SE REPRESENTAN MEDIANTE LA SIGUIENTE FORMULA: DONDE R SUP,1} ES O FENILO SUSTITUIDO, USTITUIDO, -OCO(ALQUILO C SUB,1} SUB,1} R SUB,2} ES }, DO AR FENILO O FENILO SUSTITUIDO, -OCO(ALQUILO C SUB,1} B,6}), ILO C SUB,4} TEMENTE, SUB,1} SUB,2}(ALQUILO C SUB,4} R SUP,3} Y R SUP,4} NO SEAN AMBOS HIDROGENO; N ES 2 O 3; Y R SUP,5} ES 1 INIL, DIMETIL DIETILAMINO O 1 SALES O SOLVATOS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE DICHOS COMPUESTOS.

Description

Compuestos de benzo[b]tiofeno, productos intermedios, procesos, composiciones y procedimientos.

La osteoporosis describe un grupo de enfermedades que surgen de diversas etiologías, pero que se caracterizan por la pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen. La consecuencia de esta pérdida de masa ósea, y la fractura ósea resultante, es el fallo del esqueleto para proporcionar el soporte adecuado al cuerpo. Uno de los tipos más comunes de osteoporosis está asociado con la menopausia. La mayoría de las mujeres pierden desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 60% de la masa ósea en el compartimiento trabecular del hueso en el plazo de 3 a 6 años después del cese de la menstruación. Esta rápida pérdida está asociada generalmente con un aumento de la formación y resorción ósea. Sin embargo, el ciclo de resorción es más predominante y el resultado es una pérdida neta de la masa ósea. La osteoporosis es una enfermedad seria y común entre las mujeres posmenopáusicas.

Hay una estimación de 25 millones de mujeres, sólo en Estados Unidos, que padecen esta enfermedad. Los resultados de la osteoporosis son personalmente dañinos, y también suponen una gran pérdida económica debida a su cronicidad y a la necesidad de apoyo intenso y a largo plazo (hospitalización y cuidado de enfermería asistencial en el domicilio) derivado de las secuelas de la enfermedad. Esto es especialmente cierto en las pacientes de más edad. Además, aunque a la osteoporosis no se le considera como un estado de amenaza para la vida, se relaciona una tasa de mortalidad del 20% al 30% con las fracturas de cadera en mujeres de mayor edad. Un gran porcentaje de esta tasa de mortalidad se puede asociar directamente con la osteoporosis posmenopáusica.

El tejido más vulnerable en el hueso a los efectos de la osteoporosis posmenopáusica es el óseo trabecular. Este tejido es, con frecuencia, referido como óseo esponjoso y se concentra particularmente cerca de los extremos del hueso (cerca de las articulaciones) y las vértebras de la columna vertebral. El tejido trabecular se caracteriza por sus pequeñas estructuras osteoideas que se interconectan unas con otras, así como el tejido cortical más sólido y denso que constituye la superficie externa y el eje central del hueso. Esta red de trabéculas interconectadas da apoyo lateral a la estructura cortical externa y es crítica para la resistencia biomecánica de la estructura global. En la osteoporosis posmenopáusica, es principalmente la resorción neta y la pérdida de las trabéculas lo que conduce al fallo y fractura del hueso. A la luz de la pérdida de las trabéculas en la mujer posmenopáusica, no resulta sorprendente que las fracturas más comunes son las asociadas con los huesos que son muy dependientes del soporte trabecular, por ejemplo las vértebras, el cuello de los huesos que soportan el peso, tales como el fémur y el antebrazo. Además, la fractura de cadera, fracturas de Colles, y fracturas por aplastamiento de vértebras son el sello de la osteoporosis
posmenopáusica.

El procedimiento generalmente más aceptado para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica es la terapia de reposición de estrógenos. Aunque la terapia generalmente tiene éxito, el cumplimiento de la terapia por parte del paciente es bajo, principalmente porque el tratamiento con estrógenos con frecuencia produce efectos secundarios indeseables. Un procedimiento adicional del tratamiento será la administración de un compuesto de bisfosfonato, tal como por ejemplo, Fosamax® (Merck & Co., Inc.).

Durante todo el periodo premenopáusico, la mayoría de las mujeres tienen menos incidencia de enfermedad cardiovascular que los hombres de la misma edad. A continuación de la menopausia, sin embargo, la tasa de enfermedad cardiovascular en las mujeres aumenta lentamente hasta emparejarse a la tasa vista en el hombre. Esta pérdida de protección se ha ligado a la pérdida de estrógeno y, en particular, a la pérdida de capacidad de los estrógenos para regular los niveles de los lípidos séricos. La naturaleza de la capacidad de los estrógenos para regular los lípidos séricos no se comprende bien, pero las evidencias, hasta la fecha, indican que los estrógenos pueden regular los receptores de los lípidos de baja densidad (LDL) en el hígado para eliminar el exceso de colesterol. Además, parece que los estrógenos tienen algún efecto sobre la biosíntesis del colesterol, y otros beneficiosos sobre la salud cardiovascular.

Se ha informado en la bibliografía de que los niveles de lípidos séricos en las mujeres posmenopáusicas que tenían terapia de reposición de estrógenos vuelven a concentraciones encontradas en el estado premenopáusico. Por eso, perece que los estrógenos van a ser un tratamiento razonable para este estado. Sin embargo, los efectos secundarios de la terapia de reposición de estrógenos no son aceptables para muchas mujeres, limitando así el uso de esta terapia. Una terapia ideal para este estado será un agente que regule los niveles de lípidos séricos de forma análoga a los estrógenos, pero que está desprovista de los efectos secundarios y los riesgos asociado con la terapia de estrógenos.

Los documentos EP 0731 100, EP 0 652 005, EP 0 605 193, EP 0 617 030, EP 0 584 952, US 5.492.922 y US 5.484.798 describen, cada uno, compuestos de benzotiofeno que tienen un grupo aminolacoxifenilo unido mediante un grupo ligante a la posición 3 del anillo del benzotiofeno y, además, teniendo un grupo fenilo no sustituido o 4-sustituido unido en la posición 2 del anillo del benzotiofeno. Los compuestos están indicados de forma diversa en el tratamiento de estados asociados con el síndrome posmenopáusico, la endometriosis, hipercolesterolemia, osteoporosis, y restenosis.

El documento US 5.474.962 se refiere a compuestos de benzotiofeno que tienen un grupo aminoalcoxifenilo unido mediante un grupo ligante a la posición 2 del anillo del benzotiofeno por un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior; o un grupo cicloalquenilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido. Los compuestos están indicados para el tratamiento de enfermedades dependientes de los estrógenos.

En respuesta a la clara necesidad de nuevos agentes farmacéuticos que sean capaces de aliviar los síntomas de, entre otros, el síndrome posmenopáusico, la presente invención proporciona compuestos de benzo[b]tiofeno, sus formulaciones farmacéuticas, y los procedimientos para usar tales compuestos en el tratamiento del síndrome posmenopáusico y otros estados patológicos relacionados con los estrógenos tal como los mencionados más adelante.

Así, será una contribución significativa a la técnica proporcionar nuevos compuestos de benzo[b]tiofeno útiles, por ejemplo en la inhibición, tratamiento, o prevención de los estados de enfermedad como los indicados en la presente memoria.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I

1

en la que: R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -O(CO)OAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -O(CO)O(alquilo C_{1}-C_{6}), o -OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6});

R^{2} es -H, -F, -Cl, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -O(CO)OAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -O(CO)O(alquilo C_{1}-C_{6}), o -OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6});

R^{3} y R^{4} son, independientemente, -H, -F, -Cl, -CH_{3},-OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -O(CO)OAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -O(CO)O(alquilo C_{1}-C_{6}), o -OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6}), con la condición de que R^{3} y R^{4} no sean ambos hidrógeno;

n es 2 ó 3; y

R^{5} es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, o 1-hexametilenimino;

o una sal o solvato suyo farmacéuticamente aceptable.

También se proporcionan mediante la presente invención procedimientos para usar los compuestos de fórmula I, formulaciones que contienen la fórmula I y productos intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula I.

La presente invención proporciona también compuestos intermedios de fórmula II que son útiles para preparar los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención

2

en la que:

R^{1a} es -H u -OR^{7};

R^{2a}, R^{3a}, y R^{4a} son, independientemente, -H, -F, -Cl, o -OR^{7}, con la condición de que R^{3a} y R^{4a} no sean ambos hidrógeno;

R^{6} es -H o -R^{8}; y

R^{7} y R^{8} son grupos protectores que contienen hidroxi que se pueden separar selectivamente en presencia uno del otro.

La presente invención proporciona también compuestos intermedios de fórmula III que son útiles en la preparación de los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención

3

en el que:

R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, y R^{4a} tienen sus significados previos, con la condición de que R^{3a} y R^{4a} no son ambos hidrógeno;

A es azufre o sulfóxido; y

R^{9} es halógeno.

La presente invención proporciona también compuestos intermedios de fórmula IV útiles en la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos de fórmula I

4

en la que:

R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, y R^{4a}, y n tiene sus significados previos, con la condición de que R^{3a} y R^{4a} no son ambos hidrógeno; y

Q es un grupo lábil.

La presente invención proporciona además formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I, que contiene opcionalmente una cantidad eficaz de un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo consistente de estrógeno, progestina, bisfosfonato, PTH, y sus subcombinaciones, y el uso de dichos compuestos y/o subcombinaciones al menos para la inhibición de la pérdida ósea o la resorción ósea, particularmente osteoporosis y estados patológicos cardiovasculares que incluyen hiperlipidemia y patologías cardiovasculares relacionadas.

Los términos generales usados en la descripción de compuestos descritos en la presente memoria tienen sus significados habituales. Por ejemplo, "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a cadenas alifáticas lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, y similares. De forma similar, el término "-O(alquilo C_{1}-C_{4})" representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} unido mediante un oxígeno, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxilo, isopropoxilo, y similares. De éstos grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, se prefiere metoxi.

El término "fenilo sustituido" se refiere a un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, tri(cloro o fluoro)metilo, y similares. "Alcoxi C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{4} unido mediante un puente de oxígeno, tal como metoxi, etoxi, n-propoxilo, e isopropoxilo, butoxilo, y similares. De estos grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, se prefiere sobre todo el metoxi.

El término "inhibe" incluye su significado generalmente aceptado que incluye prohibir, prevenir, impedir, ralentizar, parar o invertir la progresión, severidad, o mejorar un síntoma o efecto resultante.

Realizaciones preferidas de la actual invención son el hidrocloruro de 2-(3-metoxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxibenzo[b]tiofeno, por ejemplo, donde R^{1}, R^{2} y R^{4} son hidrógeno, R^{3} es metoxi, n es dos, R^{5} es piperidinilo, y su sal hidrocloruro; hidrocloruro de 2-(3-hidroxifenil)-3-[4-[2-(piperidinil)etoxi]fenoxibenzo[b]tiofeno donde R^{1}, R^{2} y R^{4} son hidrógeno, R^{3} es hidroxi, n es dos, R^{5} es piperidinilo, y su sal hidrocloruro; hidrocloruro de 2-(3-fluoro-4 -metoxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxibenzo[b]tiofeno, por ejemplo, R^{1} y R^{4} son hidrógeno, R^{2} es metoxi, R^{3} es fluoro, n es dos, R^{5} es piperidinilo, y su sal de hidrocloruro; e hidrocloruro de 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxibenzo[b]tiofeno, por ejemplo, donde R^{1} y R^{4} son hidrógeno, R^{2} es hidroxi, R^{3} es fluoro, n es dos, R^{5} es piperidinilo, y su sal de hidrocloruro,

Los compuestos de fórmula I son derivados del benzo[b]tiofeno, que se denomina y se numera según el Ring Index, The America Chemical Society, como sigue:

5

Compuestos de fórmula I en los que R^{1} es -H, se preparan mediante la vía sintética mostrada abajo en el Esquema I. Usando esta vía, un grupo lábil en posición 3, R^{9}, (donde R^{9} es, típicamente, un halógeno) se sitúa sobre un tianafteno (fórmula V) que se puede conseguir comercialmente, para formar un compuesto de fórmula VI, que se acopla luego con un 4-fenol(hidroxi-protegido), proporcionando compuestos de fórmula VII

Esquema I

6

en la que R^{6} es un grupo protector del hidroxi (R^{8}), que se puede separar selectivamente, y R^{9} es un halógeno:

El compuesto de fórmula V se puede conseguir comercialmente. En la primera etapa del Esquema I, se sitúa selectivamente un grupo lábil apropiado en la posición 3 del material de partida de fórmula V, mediante procedimientos estándar. Los grupos lábiles R^{9} apropiados incluyen los sulfonatos tales como metanosulfonato, 4-bromobencenosulfonato, toluenosulfonato, etanosulfonato, isopropanosulfonato, 4-metoxibencenosulfonato, 4-nitrobencenosulfonato, 2-clorobencenosulfonato, triflato, y similares, halógenos tales como bromo, cloro y yodo, y otros grupos lábiles relacionados. Sin embargo, para asegurar la colocación apropiada del grupo lábil, se prefieren los halógenos nombrados y especialmente se prefiere el bromo.

La presente reacción se lleva a cabo usando procedimientos estándar. Por ejemplo, cuando se usan los agentes halogenantes preferidos, un equivalente de este agente halogenante, preferiblemente bromo, se hace reaccionar con un equivalente del sustrato de fórmula V, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, cloroformo y ácido acético. La reacción se lleva a cabo a temperatura de aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 80ºC. La reacción se puede controlar por medios convencionales tales como, por ejemplo, cromatografía de capa fina, para determinar que se ha completado la reacción, que normalmente se completa al cabo de seis a cuarenta y ocho horas.

El producto de reacción procedente de la etapa anterior del procedimiento, un compuesto de fórmula VI, se hace reaccionar luego con un 4-fenol(hidroxi protegido) para formar compuestos de fórmula VII, en la que R^{6} es un grupo protector del hidroxi (R^{8}) que se puede separar selectivamente. Generalmente, el resto protector del 4-hidroxi del fenol puede ser cualquier grupo protector conocido que se pueda separar selectivamente que se separe, cuando esté presente, el resto R^{7} de un compuesto de fórmula IIa. Los grupos protectores R^{6} preferidos incluyen metoximetilo, 4-metoxibencilo, y bencilo. De estos, se prefiere especialmente el bencilo. Las sustancias reaccionantes de 4-fenol(hidroxi-protegidos) se pueden conseguir comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos estándar.

Esta reacción de acoplamiento para formar compuestos de fórmula VII es conocida en la técnica como una reacción de Ullman y se lleva a cabo según procedimientos estándar [véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, cuarta edición, 3-16, (J. March, ed., John Wiley & Sons, Inc. 1992); Jones, C.D., J. Chem. Soc. Perk. Trans. I, 4:407 (1992)].

En general, cantidades equivalentes de los dos sustratos arílicos, en presencia de hasta una cantidad equimolar de un catalizador de óxido de cobre (I) y un disolvente apropiado, se calientan a reflujo bajo una atmósfera inerte. Preferiblemente, un equivalente de un compuesto de fórmula VI, en la que R^{9} es bromo, se hace reaccionar con una cantidad equivalente de 4-benciloxifenol en presencia de un equivalente de óxido cuproso.

Los disolventes apropiados para esta reacción son aquellos disolventes o mezclas de disolventes que permanecen inertes a lo largo de toda la reacción. Típicamente, las bases orgánicas, en particular una base impedida, tal como, por ejemplo, la 2,4,6-colidina, son los disolventes preferidos.

La temperatura empleada en esta etapa será suficiente para efectuar la conclusión de esta reacción de acoplamiento e influirá la cantidad de tiempo requerido para ello. Cuando se calienta a reflujo la mezcla de reacción, bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno, el tiempo hasta la conclusión será, normalmente, desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 60 horas.

Los compuestos de fórmula VII se arilan luego en la posición 2 mediante un acoplamiento de Suzuki [véase, por ejemplo, Suzuki, A., Pure and Appl. Chem., 6(2):213-222 (1994)]. Usando una opción de acoplamiento de Suzuki, se halogena selectivamente un compuesto de fórmula VII en la posición 2 (VIIIa), y se acopla luego con un compuesto de ácido arilborónico, de fórmula IXa (Esquema II, Ruta A).

Preferiblemente, sin embargo, se forma un ácido arilborónico de fórmula VIIIb a partir de un compuesto de fórmula VII, y se hace reaccionar luego con un halo-areno de fórmula IXb para dar productos intermedios de fórmula Iia (Esquema II, Ruta B). Tales productos intermedios (IIa) son útiles para preparar compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención (compuestos de fórmula Ia).

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema II

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en las que:

R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} y R^{6} tienen sus significados previos, con la condición de que R^{3a} y R^{4a} no sean ambos hidrógeno; y

X es un halógeno.

La primera etapa en la Ruta A del Esquema II es la yodación o la bromación en la posición 2 de un compuesto de fórmula VII usando procedimientos estándar. Generalmente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula VII con un ligero exceso de n-butil-litio en hexano, en un disolvente apropiado y bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno, seguido de la adición gota a gota de un ligero exceso del agente halogenante deseado en un disolvente apropiado. Preferiblemente, el agente halogenante para esta etapa es yodo. Sin embargo, el uso de bromo, tal como, por ejemplo, N-bromosuccinimida es suficiente.

Los disolventes apropiados incluyen un disolvente inerte o mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, dietil-éter, dioxano, y tetrahidrofurano (THF). De estos, se prefiere el tetrahidrofurano, en particular el THF anhidro.

El presente selectivo, la reacción de halogenación en la posición 2, se lleva a cabo opcionalmente a una temperatura de aproximadamente -75ºC hasta aproximadamente 85ºC.

El producto de la reacción anterior, un halo-areno de fórmula VIIIa, se acopla luego con un ácido arilborónico de fórmula IXa, a través de procedimientos de acoplamiento Suzuki estándar, para proporcionar compuestos de fórmula IIa. Los compuestos de fórmula IXa, en los que R^{6} es -OR^{8} (R^{8} es un grupo protector del hidroxi como se definió anteriormente) se derivan de compuestos que se pueden conseguir comercialmente mediante procedimientos bien conocidos para un experto normal en la técnica (véase, por ejemplo, March J.; y Suzuki, A., supra).

En la presente reacción de acoplamiento, se hace reaccionar un ligero exceso de un compuesto de fórmula IXa con cada equivalente de un compuesto de fórmula VIIIa en presencia de un catalizador de paladio y una base apropiada en un disolvente inerte, tal como tolueno.

Aunque diversos catalizadores de paladio conducen llevan a reacciones de acoplamiento de Suzuki, el catalizador seleccionado es normalmente específico de la reacción. El uso de un catalizador de tetraquis-trifenilfosfina-paladio en la presente reacción es un catalizador preferido.

Del mismo modo, se pueden usar diversas bases en la presente reacción de acoplamiento. Sin embargo, se prefiere usar un carbonato de metal alcalino, particularmente preferido es el carbonato de sodio 2N.

La temperatura empleada en esta etapa será suficiente para efectuar la conclusión de la reacción de acoplamiento. Típicamente, es adecuado calentar la mezcla de reacción a reflujo durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas.

En la ruta B del Esquema II, se prepara un ácido arilborónico en posición 2 de fórmula VIIIb, usando procedimientos bien conocidos. Generalmente, se trata un compuesto de fórmula VII con un ligero exceso de n-butil-litio en hexanos, en un disolvente apropiado, y bajo una atmósfera apropiada, tal como nitrógeno, seguido de la adición gota a gota de un borato de trialquilo.

Los disolventes apropiados incluyen un disolvente inerte o mezcla de disolventes tales como, por ejemplo, dietil-éter, dioxano, y tetrahidrofurano (THF). Se prefiere THF, en particular THF anhidro,. El borato de trialquilo preferido usado en la presente reacción es el borato de triisopropilo.

El producto de esta reacción, un compuesto de fórmula VIIIb, se hace reaccionar luego con un haluro de arilo o triflato de arilo de fórmula IXb, mediante procedimientos estándar de Suzuki, para proporcionar compuestos de fórmula IIa. Las condiciones de reacción preferidas para la presente reacción están descritas para la reacción de compuestos de las fórmulas VIIIa y IXa, del Esquema II, que también proporciona compuestos de la fórmula IIa.

Los compuestos de la fórmula IIa se pueden convertir en los de Ia' a través de dos posibles rutas. En la primera ruta, se separa el grupo protector del hidroxi (R^{8}), y el fenol libre (IIa') se alquila con una cadena lateral aminoalquílica (X) como se muestra en el Esquema III.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema III

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en las que:

R^{2a}, R^{3a}, R^{4a}, y R^{6} tienen sus significados previos, con la condición de que R^{3a} y R^{4a} no sean, ambos, hidrógeno; y

X' es un halógeno.

Como alternativa, el grupo protector del hidroxi (R^{8}) se separa y el fenol libre (IIa') se alquila con una cadena lateral alquílica (XI) que lleva un grupo lábil, Q, para formar un compuesto de fórmula IVa. A continuación, se desplaza Q con una amina que forma un compuesto de fórmula Ia', como se muestra en el Esquema IV:

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Esquema IV

9

en las que:

R^{2a}, R^{3a}, R^{4a}, R^{5} y R^{6}, y n tienen sus significados previos, con la condición de que R^{3a} y R^{4a} no sea, ambos, hidrógeno; y

Q y Q' son, ambos, grupos lábiles.

A continuación del acoplamiento, que forma un compuesto de fórmula IIa, se preparan compuestos de fórmula IIa' separando selectivamente el grupo protector del hidroxi R^{8} de un compuesto de fórmula IIa mediante procedimientos de reducción bien conocidos. Es imperativo que el procedimiento seleccionado no afecte a R^{7} cuando esté presente (los grupos protectores del hidroxi).

Cuando R^{8} es el resto bencilo preferido, y R^{7}, cuando está presente, es metilo, la presente etapa del procedimiento se lleva a cabo mediante procedimientos estándar de hidrólisis. Típicamente, el sustrato de fórmula IIa se añade a un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, seguido de la adición de un donador de protones para acelerar la reacción y un catalizador de la hidrogenación apropiado.

Los catalizadores apropiados incluyen metales nobles y óxidos tales como óxido de paladio, platino y rodio sobre un vehículo tal como carbono o carbonato de calcio. De estos, el paladio sobre carbono, en particular 10% de paladio sobre carbono, es el catalizador preferido.

Los disolventes para esta reacción son aquellos disolventes o mezcla de disolventes que permanecen inertes a lo largo de toda la reacción. Típicamente, acetato de etilo y alcoholes alifaticos C_{1}-C_{4}, en particular se prefiere etanol.

Para la presente reacción, el ácido clorhídrico sirve como un donador de protones preferidos.

La presente reacción se lleva a cabo, típicamente, a temperatura ambiente, usando una presión que varía desde aproximadamente 206,8 kPa hasta aproximadamente 344,7 kPa. El progreso de esta reacción se puede controlar además mediante técnicas cromatográficas estándar, tales como cromatografía de capa fina.

En la segunda etapa del procedimiento mostrado en el Esquema III, la alquilación del 4-fenol se lleva a cabo mediante procedimientos estándar. Los compuestos de fórmula X se pueden conseguir comercialmente, o se preparan por medios bien conocidos para un experto normal en la técnica. Preferiblemente, se usa la sal de hidrocloruro de un compuesto de fórmula X, en particular el hidrocloruo de cloroetilpiperidina.

XR^{5}-(CH_{2})-Cl (Br)

en la que R^{5} es como se define previamente.

Generalmente, se hace reaccionar al menos aproximadamente 1 equivalente de sustrato de fórmula IIa' con 2 equivalentes de un compuesto de fórmula X en presencia de al menos aproximadamente 4 equivalentes de un carbonato de metal alcalino, preferiblemente carbonato de cesio, y un disolvente apropiado.

Los disolventes para esta reacción son aquellos disolventes o mezcla de disolventes que permanecen inertes a lo largo de toda la reacción. Se prefiere N,N-dimetilformamida, especialmente su forma anhidra.

La temperatura empleada en esta etapa deberá ser suficiente para efectuar la conclusión de esta reacción de alquilación. Típicamente, la temperatura ambiente es suficiente y preferida.

La presente reacción se lleva a cabo, preferiblemente, bajo una atmósfera inerte, en particular de nitrógeno.

Bajo las condiciones de reacción preferidas, esta reacción transcurrirá hasta su conclusión desde aproximadamente 16 horas hasta aproximadamente 20 horas. Desde luego, el progreso de la reacción se puede controlar mediante técnicas cromatográficas estándar.

Como un procedimiento alternativo para preparar compuestos de fórmula Ia', se hace reaccionar un compuesto de fórmula IIa' con un exceso de un agente alquilante de la fórmula XI en presencia de base alcalina,

XIQ-(CH_{2})_{n}-Q'

en la que cada Q y Q' son los mismo grupos lábiles o diferentes, en una solución de álcali. Los grupos lábiles adecuados serán cloro, bromo, tosilatos, mislatos, y similares. Los compuestos preferidos serán los que tanto Q como Q' son bromo.

Una solución de base alcalina preferida para esta reacción de alquilación contiene carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, y similares, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, metil-etil-cetona (MEC) o DMF. En esta solución, el grupo 4-hidroxi del resto feniloxilo de un compuesto de fórmula IIa' existe como un ión fenóxido, que desplaza uno de los grupos lábiles del agente alquilante (XI).

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Esta reacción es muy favorable cuando la solución de álcali que contiene las sustancias reaccionantes y los reactivos se llevan a reflujo y se deja que transcurra hasta la conclusión. Cuando se usa MEC como disolvente preferido, los tiempos de reacción van desde aproximadamente 6 horas hasta aproximadamente 20 horas.

Los productos de esta primera etapa son compuestos de fórmula IVa, que se hacen reaccionar luego con R^{5}H, por ejemplo, 1-piperidina, 1-pirrolidina, metil-1-pirrolidina, dimetil-1-pirrolidina, 4-morfolina, dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, o 1-hexametilenimina, mediante técnicas estándar, para formar compuestos de fórmula Ia'. Preferiblemente, la sal hidrocloruro de piperidina se hace reaccionar con el compuesto alquilado de fórmula IVa en un disolvente inerte, tal como DMF anhidra, y se calienta a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 110ºC. Cuando la mezcla se calienta a una temperatura preferida de aproximadamente 90ºC, la reacción únicamente dura desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 1 hora. Sin embargo, los cambios en las condiciones de reacción influirán en la cantidad de tiempo que necesita esta reacción para transcurrir hasta su conclusión. Desde luego, el progreso de esta etapa de la reacción se puede controlar mediante técnicas cromatográficas estándar.

Los compuestos de fórmula Ia' se pueden convertir en otros derivados (Ia), por ejemplo, derivados de acilo y sulfonilo de restos fenólicos, desprotegiendo, por ejemplo, grupos R^{7} que se separan, para formar los fenoles deseados, y acilar o sulfonar luego estos compuestos, como se proporciona a continuación n el Esquema V:

Esquema V

10

en las que:

R^{2a}, R^{3a}, R^{4a}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5}, y n tienen sus significados previos, con las condición de que R^{3a} y R^{4a} no son, ambos, hidrógeno, y R^{3} y R^{4} no son, ambos, hidrógeno.

Se obtienen otros compuestos de fórmula Ia escindiendo el grupo protector del hidroxi R^{7}, cuando está presente, de compuestos de fórmula Ia' usando procedimientos bien conocidos. En varios trabajos estándar, que incluyen por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (Londres y Nueva York, 1973); Green, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, (Nueva York, 1981); y The Peptides, Vol. 1, Schrooder y Lubke, Academic Press (Londres y Nueva York, 1965) se describen numerosas reacciones para la formación y separación de tales grupos protectores. Los procedimientos para separar los grupos protectores del hidroxi R^{7} y/o R^{8}, en particular metilo y metoximetilo, son esencialmente como se describe en los Ejemplos, infra.

Los compuestos de acilo y de sulfonilo de fórmula Ia se preparan sustituyendo los restos hidroxi de posición 2', 3', y/o 4', cuando están presentes, con un resto de la fórmula -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCAr, donde Ar es un fenilo o fenilo sustituido, -O-(CO)O(alquilo C_{1}-C_{6}) o -O-SO_{2}-(alquilo C_{2}-C_{6}) mediante procedimientos bien conocidos. Estos procedimientos están descritos en las Patente de EE.UU. números 5.393.763 y 5.482.949, cuyas divulgación se incorpora en la presente memoria como referencia.

Por ejemplo, cuando se desea un grupo -O-CO(alquilo C_{1}-C_{6}), se hace reaccionar un compuesto mono-, di- o trihidroxílico de fórmula Ia, con un agente tal como azida, bromuro, cianuro o cloruro de acilo o con un anhídrido apropiado o anhídrido mixto. Las reacciones se llevan a cabo de forma conveniente en un disolvente básico tal como piridina, lutidina, quinolina, o isoquinolina, o en un disolvente de amina terciaria tal como la trietilamina, tributilamina, metilpiperidina, y similares. La reacción se lleva a cabo también en un disolvente inerte tal como acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, dimetoxietano, acetonitrilo, acetona, metil-étil-ceona, y similares, a los que se les ha añadido al menos un equivalente de un eliminador del ácido (excepto como indica más adelante), tal como una amina terciaria. Si se desea, se pueden usar catalizadores de acilación tal como 4-dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina. Véase, por ejemplo, Haslam y colaboradores, Tetrahedron, 36:2409-2433 (1980).

Las presentes reacciones se llevan a cabo a temperaturas moderadas, en el intervalo desde aproximadamente -25ºC hasta aproximadamente 100ºC, generalmente bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno gas. Sin embargo, la temperatura ambiente es normalmente la adecuada para la que la reacción transcurra.

La acilación de grupos hidroxi en posición 2', 3' y/o 4', se puede realizar mediante reacciones catalizadas por ácido de los ácidos carboxílicos apropiados en disolventes orgánicos inertes. Se usan catalizadores ácidos tales como ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido metanosulfónico, y similares.

Los grupos R^{2}, R^{3}, y/o R^{4} anteriormente mencionados de los compuestos de fórmula Ia se pueden proporcionar también formando un éster activo del ácido apropiado, tal como los ésteres formados por estos reactivos conocidos tal como diciclohexilcarbodiimida, acilimidazoles, nitrofenoles, pentaclorofenol, N-hidroxisuccinimida, y 1-hidroxibenzotriazol. Véase, por ejemplo, Bull. Chem. Soc. Japan, 38:1979 (1965), y Chem. Ber., 788 y 2020 (1970).

Cada una de las técnicas anteriores que proporcionan restos -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}) se llevan a cabo en disolventes como se discutió anteriormente. Aquellas técnicas que no producen un producto ácido en el curso de la reacción, por supuesto no exigen el uso de un eliminador del ácido en la mezcla de reacción.

Cuando se desea un compuesto de fórmula Ia en la que el grupo hidroxi en posición 2', 3', y 4' de un compuesto de fórmula I se convierte en un grupo de la fórmula -O-SO_{2}-(alquilo C_{4}-C_{6}), el compuesto mono-, di- o trihidroxílico se hace reaccionar con, por ejemplo, un anhídrido sulfónico o un derivado del ácido sulfónico apropiado tal como un bromuro, cloruro de sulfonilo, o sal de sulfonil-amonio, como muestra King y Monoir, J. Am. Chem. Soc., 97:2566-2567 (1975). Los compuestos hidroxílicos se pueden hacer reaccionar también con el anhídrido sulfónico apropiado o anhídridos sulfónicos mixtos. Tales reacciones se llevan a cabo bajo condiciones tales como se explicaron anteriormente en la discusión de la reacción con haluros de ácido, y similares.

Se pueden emplear otros procedimientos químicos en la preparación de compuestos de fórmula I, y es el procedimiento preferido cuando R^{1} no es hidrógeno. Este procedimiento usa productos intermedios de fórmula III.

11

en la que:

R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, y R^{4a}, tenían sus significados previos, con la condición de que R^{3a} y R^{4a} no son, ambos, hidrógeno; y

R^{9} es un halógeno.

Se pueden sintetizar compuestos de fórmula III mediante variaciones de varias rutas conocidas. Primero, los compuestos de fórmula III se pueden prepara mediante una variación de la síntesis química que se describe en las Patentes de EE.UU. números 4.133.814, 4.418.068 y 4.358.593, cada una de las cuales se incorpora en la presente memoria como referencia. Se apreciará y será evidente para los expertos en la técnica de la química orgánica, como las modificaciones necesarias a las referencias, supra, para preparar los productos intermedios para la síntesis de los compuestos de fórmula III. En pocas palabras, un fenil-tiofenol sustituido (XII) se condensa con un haluro de fenacilo sustituido (XIII), se preferirá el bromuro de fenacilo, para formar un producto de diaril-ceto-sulfuro de fórmula XIV. Este producto intermedio se cicla y se dispone para formar los compuestos de IIIa. Esta secuencia química se ilustra en el Esquema VI, a continuación.

\newpage

Esquema VI

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en las que:

R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, y R^{4a}, tenían sus significados previos, con la condición de que R^{3a} y R^{4a} no son, ambos, hidrógeno.

Un segundo procedimiento para la síntesis de compuestos IIIa implicará una variación del acoplamiento de Suzuki discutido en la presente memoria descriptica, supra. Esta química se muestra también en el documento U.S. número de serie 08/541.014, presentado el 31 de marzo de 1995, cuya descripción se incorpora en la presente memoria como referencia. Esta reacción de acoplamiento se puede ejecutar mediante dos rutas diferentes que se muestran en el Esquema VII, de más adelante. Brevemente, un 2-(ácido borónico)-tianaftaleno (XV) se puede condensar con un fenilo halo-sustituido (XVI) (se prefiere el fenilo yodo-sustituido) como se muestra en la Ruta A. Como alternativa, un 2-halotianaftaleno (XVII) (se prefiere el 2-yodo) se condensa con un ácido fenil-borónico sustituido (XVIII), como se muestra en la Ruta B.

Esquema VII

13

en las que:

Será evidente para los expertos en la técnica de la química orgánica que habrá casos en la síntesis de compuestos de fórmula IIIa, donde se preferirá uno u otro de los esquemas descritos, supra. Por ejemplo, en un caso donde R^{2a}, R^{3a}, o R^{4a} es un halógeno desplazable, entonces no se preferirá la química del Esquema VII, en la medida de que un experto en la técnica esperará un significativo nivel de subproductos indeseables usando esta química. Sin embargo, uno, o ambos, esquemas anteriores (VI o VII) proporcionará la síntesis de la totalidad de los compuestos de fórmula IIIa.

Los compuestos de fórmula IIIa se pueden convertir en los compuestos de IIIb, donde R^{9} es un halógeno. Un grupo de compuestos preferidos de fórmula IIIb serán aquellos en los que R^{9} es bromo. Estos compuestos se pueden sintetizar mediante los procedimientos descritos para la conversión de compuestos V a VI en el Esquema I, supra. Esta síntesis química se ilustra en el Esquema VIII a continuación.

Esquema VIII

14

en las que

R^{9} es un halógeno.

También, los compuestos de fórmula IIIb se pueden convertir en aquellos de IIIc por oxidación del azufre del benzo[b]tiofeno al sulfóxido. Este procedimiento está descrito en la solicitud en trámite conjunto, número de serie 08/552.679, (EP 96301304.0, publicada el 4 de septiembre de 1996) es una continuación, en parte, de la Patente de EE.UU. número 5.510.357, cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria como referencia. Esto se ilustra más en el Esquema IX a continuación

Esquema IX

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en las que

R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, y R^{4a}, tenían sus significados previos, con la condición de que R^{3a} y R^{4a} no son, ambos, hidrógeno;

R^{9} es un halógeno.

Cada uno de los compuestos de IIIb o IIIc se puede convertir en un compuesto de IIb a través de la química descrita en el Esquema I, supra. Una sustancia reaccionante preferida para esta secuencia sintética será el 4-beciloxifenol (XX). En el caso en el que el material de partida sea un compuesto de fórmula IIIc, el compuesto intermedio XIX se puede reducir a un compuesto de IIb mediante una reducción, que se describe completamente en las referencias proporcionadas, supra. Esta secuencia sintética se ilustra en el Esquema X a continuación.

\newpage

Esquema X

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en las que

R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, y R^{4a}, y A tenían sus significados previos, con la condición de que R^{3a} y R^{4a} no son, ambos, hidrógeno;

R^{8} es un grupo protector del hidroxi; y

R^{9} es un halógeno.

Los compuestos de IIb se convierten además en compuestos IIb' separando R^{8} para generar el fenol. En el caso preferido, donde R^{8} es bencilo, esta separación es como se describe en el Esquema III, supra.

17

en las que

Los compuestos de fórmula IIb' se convierten además en Ib o en IVb por O-alquilación del fenol libre. Los compuestos de IIb' se convierten en Ib por alquilación con un compuesto de fórmula X, como se describe en el Esquema III, supra.

Como alternativa, un compuesto IIb' se puede alquilar con un compuesto de fórmula XI para formar un compuesto de fórmula IVb mediante la química descrita en el Esquema IV, supra.

A continuación, los compuestos de fórmula IVb se convierten en compuestos de Ib mediante el desplazamiento del grupo lábil Q con una amina, R^{5}H, como se describe en el Esquema IV, supra. Esta química se describe más en el Esquema XI a continuación.

\newpage

Esquema XI

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en las que

R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a}, y R^{5a}, tenían sus significados previos, con la condición de que R^{3a} y R^{4a} no son, ambos, hidrógeno.

Q es un grupo lábil.

Los compuestos de fórmula Ib se pueden convertir en otros compuestos de fórmula I por separación de los grupos protectores del hidroxi (-OR^{7}) sobre R^{2a}, R^{3a} o R^{4a}, cuando están presente, para formar fenoles libres. Esta química se discute también en la presente memoria, supra. Los fenoles libres se pueden acilar o sulfonar con agentes apropiados. Esta química también se describe en la presente memoria.

Los compuestos de fórmula I incluyen los compuestos de fórmula Ia, Ia', y Ib. Los compuestos de fórmula I incluyen, pero no se limitan a:

2-(3-metoxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;

hidrocloruro de 2-(3-metoxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;

hidrocloruro de 2-(3-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

hidrocloruro de 2-(3-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]benzo[b]tiofeno;

2-(3-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]benzo[b]tiofeno;

hidrocloruro de 2-(3-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]benzo[b]tiofeno;

2-(3,4-dimetoxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3,4-dimetoxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;

2-(3,4-dihidroxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;

2-(3,4-dihidroxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-hidroxi-4-fluorofenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;

2-(2-metil-3-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-acetiloxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-benzoiloxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-n-butilsulfoniloxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;

2-(2-hidroxi-3-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;

citrato de 2-(2-fluoro-3-acetiloxi-4-fluorofenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]benzo[b]tiofeno;

2-(2-acetiloxi-3-acetiloxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-6-acetiloxibenzo[b]tiofeno;

oxalato de 2-(3-metoxifenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-[4-[3-(1-piperidinil)propoxi]fenoxi]benzo[b]tiofeno;

2-(3-hidroxifenil)-3-[4-[3-(1-hexametilenimino)propoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;

hidrocloruro de 2-(3-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-hexametilenimino)etoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;

2-(3,4-dihidroxifenil)-3-[4-[3-(1-hexametilenimino)propoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno; y

2-(2-metil-3-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenoxi]-6-hidroxibenzo[b]tiofeno.

Los compuestos de fórmula II incluyen los compuestos de fórmula IIa, IIa', y IIb. Los compuestos de fórmula II incluyen, pero no se limitan a:

2-(3-metoxifenil)-3-(4-benciloxifenoxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-(4-hidroxifenoxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-(4-benciloxifenoxi)benzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-(4-hidroxifenoxi)benzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-3-(4-benciloxifenoxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenoxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(2-metoxifenil)-3-(4-benciloxifenoxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(2-metoxifenil)-3-(4-hidroxifenoxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-(4-hidroxifenoxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-3-(4-benciloxifenoxi)benzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenoxi)benzo[b]tiofeno;

2-(2-cloro-3-metoxi-4-metoxifenil)-3-(4-benciloxifenoxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

y

2-(2-cloro-3-metoxi-4-metoxifenil)-3-(4-hidroxifenoxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno.

Los compuestos de fórmula III incluyen los compuestos de fórmula IIIa, IIIb, y IIIc. Los compuestos de fórmula III incluyen, pero no se limitan a:

2-(3-metoxifenil)-3-(4-belciloxifenoxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-tosil-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-cloro-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-1-óxido;

2-(3-metoxifenil)-3-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno-1-óxido;

2-(2-metoxifenil)-3-(4-benciloxifenoxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(2-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(2-metoxifenil)-3-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(2-metoxifenil)-3-tosil-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(2-metoxifenil)-3-cloro-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(2-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-1-óxido;

2-(2-metoxifenil)-3-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno-1-óxido;

2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-3-(4-benciloxifenoxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-3-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-3-tosil-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-3-(cloro-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-1-óxido;

2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-3-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno-1-óxido;

2-(3-metoxifenil)-3-(4-benciloxifenoxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-tosil-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-cloro-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-1-óxido;

2-(3-metoxifenil)-3-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno-1-óxido;

2-(3-metoxifenil)-3-(4-benciloxifenoxi)benzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)benzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-bromobenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-tosilbenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-clorobenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-1-óxido;

2-(3-metoxifenil)-3-bromobenzo[b]tiofeno-1-óxido.

Los compuestos de fórmula IV incluyen los de fórmula IVa y IVb. Los compuestos de fórmula IV incluyen, pero no se limitan a:

2-(3-metoxifenil)-3-[4-(2-bromoetoxi)fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-[4-(2-bromopropoxi)fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-[4-(2-cloropropoxi)fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-[4-(2-tosiletoxi)fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-[4-(2-bromoetoxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-[4-(2-bromopropoxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-[4-(2-cloroprpoxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxifenil)-3-[4-(2-tosiletoxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-3-[4-(2-bromoetoxi)fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-3-[4-(2-bromopropoxi)fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-3-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-3-[4-(2-cloropropoxi)fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-3-[4-(2-tosiletoxi)fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(2-metoxifenil)-3-[4-(2-bromoetoxi)fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(2-metoxifenil)-3-[4-(2-bromopropoxi)fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(2-metoxifenil)-3-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno;

2-(2-metoxifenil)-3-[4-(2-cloropropoxi)fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno; y

2-(2-metoxifenil)-3-[4-(2-tosiletoxi)fenoxi]-6-metoxibenzo[b]tiofeno.

El término "solvato" representa un agregado que comprende una o más moléculas del soluto, tal como un compuesto de fórmula I, con una o más moléculas de disolvente. Aunque en los procedimientos de la presente invención se puede usar la forma exenta de base de fórmula I, se prefiere preparar y usar una forma de sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiera tanto a sales de adición de ácido o de base, que se sabe que no son tóxicas y se usan comúnmente en la bibliografía farmacéuticas. Las sales farmacéuticamente aceptables tienen, generalmente, potenciadas características de solubilidad comparadas con las del compuesto del que se derivan y, por eso, son con frecuencia más sensibles a las formulaciones como líquidos o como emulsiones. Los compuestos usados en los procedimientos de esta invención forman principalmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que con frecuencia se usan en la química farmacéutica. Estas sales forman también parte de esta invención.

Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar estas sales incluyen el clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, y similares. También se pueden usar sales derivadas de ácidos orgánicos tales como ácidos alifáticos mono- y di-carboxílicos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Estas sales farmacéuticamente aceptables incluye así acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, \beta-hidroxibutirato, butino-1,4-dioato, hexino-1,4-dioato, caproato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato, y similares. Una sal preferida es la sal de hidrocloruro.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se forman, típicamente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar, o en exceso, de ácido. Las sustancias reaccionantes generalmente se combinan en un disolvente mutuo tal como dietil-éter o acetato de etilo. La sal, normalmente, precipita de la solución en el plazo de aproximadamente una hora a diez días y se puede aislar mediante filtración, o el disolvente se puede quitar por medios convencionales. La presente invención proporciona además formulaciones farmacéuticamente aceptables para administrar a un mamífero, incluyendo seres humanos, que necesite tratamiento, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según se usa en la presente memoria, el término "cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de inhibir, aliviar, mejorar, tratar, o prevenir síntomas adicionales en los mamíferos, incluyendo seres humanos, que padecen de privación de estrógenos, por ejemplo menopausia u ovariectomía, o la estimulación inapropiada de estrógenos tal como fibrosis uterina o endometriosis, o que sufren proliferación celular del músculo liso aórtico o restenosis. En el caso de cánceres dependientes de los estrógenos, el término "cantidad eficaz" se significa la cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de aliviar, mejorar, inhibir el crecimiento del cáncer, tratar, o prevenir el cáncer y/o sus síntomas en mamíferos, incluyendo seres humanos.

Por "formulación farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente, excipientes y sales deben ser compatibles con el ingrediente activo (un compuesto de fórmula I) de la formulación, y no es perjudicial para su recipiente. Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden formular con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y conformarse en comprimidos, cápsulas, y similares. Ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: cargas y aditivos tales como almidón, azúcares, manitol, y derivados silícicos; agentes que favorecen las combinaciones tales como carboximetil-celulosa y otros derivados de la celulosa, alginatos, gelatina, y polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución tal como la parafina; aceleradores de la resorción tal como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales como el alcohol cetílico, monoesterato de glicero; vehículos absorbentes tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato de calcio y de magnesio y polietilenglicoles sólidos. Las formas farmacéuticas finales pueden ser: píldoras, comprimidos, polvos, pastillas, jarabes, aerosoles, bolsitas, cápsulas, elixires, suspensiones, emulsiones, ungüentos, supositorios, soluciones inyectables estériles, o polvos envasados estériles y similares, dependiendo del excipiente usado.

Adicionalmente, los compuestos de esta invención se adecuan bien a la formulación como formas de dosificación de liberación continua. Las formulaciones pueden también estar constituidas de forma que liberen el ingrediente activo únicamente, o preferiblemente, en una parte concreta del tracto intestinal, posiblemente durante un periodo de tiempo. Estas formulaciones implicarán recubrimientos, envolturas o matrices protectoras que pueden estar elaboradas de sustancias poliméricas y ceras.

La dosificación concreta de un compuesto de fórmula I requerida para tratar, inhibir, o prevenir los síntomas y/o la enfermedad de un mamífero, incluyendo seres humanos, que padecen las anteriores enfermedades, según esta invención, dependerá de la enfermedad concreta, los síntomas, y la severidad. La dosificación, vías de administración y frecuencia de dosificación se decide mejor mediante atención médica. Generalmente, las dosis aceptadas y eficaces serán de 15mg a 1000mg y más típicamente de 15 mg a 80 mg. Estas dosificaciones se administrarán a un paciente que necesite tratamiento de una a tres veces al día o con la frecuencia que sea necesaria para su eficacia, normalmente durante al menos seis meses.

La presente invención proporciona también procedimientos para inhibir la patología de estrógeno deficiente que incluyen, por ejemplo, falta de control de natalidad, síndrome posmenopáusico que incluye, por ejemplo, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, restenosis, e hiperlipidemia, ciertos cánceres en los hombres, tales como cáncer de próstata, acné, hirsutismo, sangrado uterino disfuncional, dismenorrea, y vaginitis atrófica, que comprende administrar a un mamífero que necesite tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y, opcionalmente, una cantidad eficaz de una progestina. Un experto en la materia reconocerá que los agentes estrogénicos tienen una multitud de aplicaciones para tratar patologías de estrógeno deficiente además de las listadas infra. La presente invención contempla y abarca tales enfermedades aunque no se especifique el nombre.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar también junto con otros agonistas/antagonistas de estrógenos mixtos, especialmente los que una incrementada estimulación perjudicial del tejido uterino, tal como, por ejemplo, tamoxifeno, droloxifeno, nafoxideno, o clomifeno.

Como una realización más de la invención, los compuestos de fórmula I se pueden administrar junto con una cantidad eficaz de un agente terapéutico eficaz, que incluyen pero no se limitan a estrógeno, progestina, otros compuestos del benzotiofeno que incluyen raloxifeno, compuestos de bisfosfonato tales como alendronato y tiludronato, hormona paratiroidea (PTH), incluyendo formas truncadas y/o recombinantes de la PTH tal como, por ejemplo, PTH (1-34), calcitonina, proteínas morfogénicas óseas (BMPs), o sus combinaciones. Las diferentes formas de estos agentes terapéuticos adicionales disponibles, así como las diversas utilidades asociadas con los mismos y los regímenes de dosificación aplicables son bien conocidos para los expertos en la materia.

Se pueden conseguir comercialmente diversas formas de estrógeno y progestina. Según se usa en la presente memoria, el término "estrógeno" incluye compuestos que tienen actividad de estrógeno y agentes basados en estrógeno. Los compuestos de estrógeno útiles en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, estradiol, estrona, estriol, equilina, equilenina, cipionato de estradiol, valerato de estradiol, etinil-estradiol, poli(fosfato de estradiol), estropipato, dietilestribestrol, dienestrol, clorotrianiseno, y sus mezclas. Los agentes basados en estrógeno incluyen, por ejemplo, 17-\alpha-etinil-estradiol, (0,01-0.03 mg/día), mestranol (0,05-0,15 mg/día), y hormonas estrogénicas conjugadas tales como Premarin® (Wyeth-Ayerst; 0,2-2,5 mg/día). Según se usa en la presente memoria, el término "progestina" incluye compuestos que tienen actividad progestacional tal como, por ejemplo, progesterona, noretinodrel, norgestrel, acetato de megestrol, noretindrona, agentes basados en la progestina, y similares. Los agentes basados en la progestina incluyen, por ejemplo, medroxiprogesterona tal como Provera® (Upjohn; 2,5-10 mg/día), noretilnodrel (1,0-10,0 mg/día), y noretindrona (0,5-2,0 mg/día). Un compuesto preferido basado en estrógeno es el Premarin®, y el noretilnodrel y la noretindrona son los agentes basados en la progestina preferidos. El procedimiento de administración de cada agente basado en la progestina y en estrógeno está de acuerdo con los conocidos en la técnica.

Las formulaciones que siguen se proporcionan a modo de ilustración y no se pretende que sean limitantes en modo alguno. Los ingredientes activos totales en tales formulaciones comprenden de 0,1% a 99,9% en peso de la formulación. El término "ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula I.

Formulación 1

Cápsulas de gelatina

Ingrediente	Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo	0,1-1000
Almidón NF	0-500
Polvo suelto de almidón	0-500
Fluido de silicona 3,5 cm^{2}/s	0-15

Los ingredientes se mezclan, se les hace pasar a través de un tamiz de luz de malla 45 U.S., y se echa en cápsulas de gelatina dura.

Formulación 2

Comprimidos

Ingrediente	Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo	2,5-1000
Almidón	10-50
Celulosa, microcristalina	10-20
Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua)	5
Carboximetilcelulosa de sodio	5
Estearato de magnesio	1
Talco	1-5

El ingrediente activo, almidón, y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de luz de malla 45 U.S. y se mezcla a fondo. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultante que se hacen pasar luego a través de un tamiz de luz de malla 14 U.S. Los gránulos así producidos se secan a 50-60ºC y se hace pasar a través de un tamiz de luz de malla 18 U.S. La carboximetilcelulosa de sodio, el estearato de magnesio, y el talco, hecho pasar previamente a través de un tamiz de luz de malla 60 U.S., se añaden a los gránulos anteriores y se mezclan a fondo. Para producir las comprimidos, el material resultante se comprime en una máquina formadora de comprimidos.

Formulación 3

Aerosol

Ingrediente	% en peso
Ingrediente activo	0,25
Etanol	29,75
Propulsor 22 (clorodifluorometano)	70,00
Total	100,00

El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfría a -30ºC y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida se pasa luego a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Luego se acoplan al recipiente las unidades de válvulas.

Formulación 4

Supositorios

Ingrediente	Peso
Ingrediente activo	150 mg
Glicéridos de ácido graso saturado	3000 mg

El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de luz de malla 60 U.S. y se pone en suspensión en los glicéridos de ácidos grasos que se han calentado previamente hasta sus puntos de fusión. La mezcla se vierte en un molde de supositorios y se deja enfriar.

Formulación 5

Suspensión

Suspensiones que contienen cada una 0,1-1000 mg de un compuesto de fórmula I por dosis de 5 ml.

Ingrediente	Peso
Ingrediente activo	0,1-1000 mg
Carboximetil-celulosa de sodio	50 mg
Jarabe	1,25 ml
Solución de ácido benzoico (0,1M)	0,10 ml
Sabor	c.v.
Color	c.v.
Agua purificada hasta el total	Total 5 ml

Se hace pasar un compuesto de fórmula I a través de un tamiz de luz de malla 45 U.S. y se mezcla con la carboximetil-celulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta suave. Se añaden la solución de ácido benzoico, y el color diluido en agua y la mezcla se agita afondo. Se añade agua adicional para llevar la formulación al volumen final.

Se proporcionan los siguientes ejemplos y preparaciones para aclarar mejor la práctica de la presente invención y no se deberá interpretar, en modo alguno, como para limitar el alcance de la misma. Los expertos en la materia reconocerán que se pueden hacer diversas modificaciones mientras que no se salgan del espíritu y alcance de la invención. Todas las publicaciones y solicitudes de patentes mencionadas en la memoria son indicativas del nivel de los expertos en la técnica a la que pertenece esta invención.

Ejemplos

Los datos de RMN para los siguientes ejemplos se generaron en un instrumento de RMN GE 300 MHz, y se utilizó d-6 DMSO anhidro como disolvente a menos que se indique otra cosa.

Preparación 1

3-(4-benciloxifenoxi)benzo[b]tiofeno

19

A una solución de 3-bromo-benzo[b]tiofeno (69,62 g, 0,325 moles) en 55 ml de colidina anhidra bajo N_{2} se le añadió 4-benciloxifenol (97,6 g, 0,488 moles) y óxido cuproso (23,3 g, 0,136 moles). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Tras enfriar, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (200 ml) y la mezcla cruda se filtró a través de una almohadilla de Celite® (Aldrich, Milwaukee, WI) para separar las sales inorgánicas. Se lavó el filtrado con ácido clorhídrico 1N (3 \times 150 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró a vacío hasta formar un líquido. Se separó el tianafteno por destilación (10 mm Hg, 115-120ºC). El resto del material se sometió a cromatografía (dióxido de silicio, hexanos: acetato de etilo 85:15) para proporcionar 12,2 g de benzo[b]tiofeno y 12,95 g (35% basado en el material de partida recuperado) de 3-(4-benciloxifenoxi)benzo[b]tiofeno como un sólido blancuzco. P.f. 84-86ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d 7,91-7,83(m, 2H), 7,47-7,34(m, 7H), 7,04(q, J_{AB} = 9,0 Hz, 4H), 6,47(s, 1H), 5,07(s, 2H). Análisis calculado para C_{21}H_{16}O_{2}S: C, 75,88; H, 4,85.

Encontrado: C, 75,75; H, 5,00.

Preparación 2

2-yodo-3-(4-benciloxifenoxi)benzo[b]tiofeno

20

A una solución de 3-(4-benciloxifenoxi)benzo[b]tiofeno (6,00 g, 18,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) bajo N_{2} a -78ºC se le añadió, gota a gota, mediante una jeringa, n-butil-litio (12,4 ml, 19,9 mmol, 1,6 M en hexanos). La solución se pasó de incolora a naranja oscuro. Después de agitar durante 20 minutos a -78ºC, las especies de litio se trataron con I_{2} (5,03, 19,9 mmol), se añadieron gota a gota, mediante una cánula, como solución en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro. Tras completar la adición, la reacción se hizo de color amarillo claro, y se dejó que se calentara lentamente a temperatura ambiente. La reacción se calmó mediante la adición de solución de sulfito de sodio 0,1N (200 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 \times 150 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (sulfato de sodio), y se concentró a vacío para dar un aceite que cristalizó en reposo. La recristalización en hexanos/etil-éter produjo 7,10 g (86%) de 2-yodo-3-(4-benciloxifenoxi)benzo[b]tiofeno como un polvo cristalino blanco. P.f. 87-92ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d 7,72(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47-7,20(m, 8H), 6,89(s. 4H), 5,01(s, 2H). Análisis calculado para C_{21}H_{15}O_{2}SI: C, 55,03; H, 3,30.

Encontrado: C, 55,29; H, 3,31.

Preparación 3

2-(3-metoxifenil)-3-(4-benciloxifenoxi)benzo[b]tiofeno

21

A una solución de 2-yodo-3-(4-benciloxifenoxi)benzo[b]tiofeno (5,00 g, 11,0 mmol) en 50 ml de tolueno bajo N_{2} se le añadió ácido 3-metoxifenilborónico (2,00 g, 13,0 mmol), (Ph_{3}P)_{4}Pd (0,75 g, 0,66 mmol), y 18,0 ml de solución de Na_{2}CO_{3} 2,0 N. Se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 2 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo varias veces con NaOH 0,1 N. La fase orgánica se secó luego (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta dar un aceite. La cromatografía (SiO_{2}, 0-10% Et_{2}O/hexanos) proporcionó 4,8 g (99%) de 2-(3-metoxifenil)-3-(4-benciloxifenoxi)benzo[b]tiofeno como un aceite marrón.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d 7,79(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,27(m, 11H), 6,94-6,85(m, 5H), 5,00(s, 2H), 3,76(s, 3H). Masa específica FD: 438. Análisis calculado para C_{28}H_{22}O_{3}S: C, 76,69; H, 5,06.

Encontrado: C, 76,74; H, 5,15.

\newpage

Preparación 4

2-(3-metoxifenil)-3-(4-hidroxifenoxi)benzo[b]tiofeno

22

A una solución de 2-(3-metoxifenil)-3-(4-benciloxifenoxi)benzo[b]tiofeno (8,30 g, 29,0 mmol) en EtOH/EtOAc 1:1 (100 ml) en un frasco Parr se añadió 10% Pd/C (4,0 g). A esta suspensión se le añadieron 2,0 ml de HCl conc. La mezcla resultante se hidrógeno a 275,8 kPa, durante 20 minutos. Se filtró la reacción a través de Celite®, y el filtrado se concentró a vacío para dar un aceite. El producto crudo se repartió entre CHCl_{3} y solución saturada de NaHCO_{3}. Se separaron las capas, y se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 3,8 g (61%) de 3-(3-metoxifenil)-3-(4-hidroxifenoxi) benzo[b]tiofeno como una espuma marrón-ámbar. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d 7,80(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46-7,27(m, 6H), 6,88-6,84(m, 3H), 6,71-6,74(m, 2H), 4,57(s, 1H), 3,77(s, 3H). Masa específica FD: 348. Análisis calculado para C_{21}H_{16}O_{3}S: C, 72,39; H, 4,63.

Encontrado: C, 72,10; H, 4,63.

Ejemplo 1 Hidrocloruro de 2-(3-metoxifenil)3-[4-[2-(1- piperidinil)etoxi]fenoxi]benzo[b]tiofeno

23

A una solución de 2-(3-metoxifenil)-3-(4-hidroxifenoxi)benzo[b]tiofeno (3,27 g, 9,40 mmol) en 200 ml de DMF anhidro se le añadió K_{2}CO_{3} anhidro finamente molido (13,0 g, 94 mmol) y 2-cloroetilpiperidina (2,40 g, 14,1 mmol). La solución resultante se agitó bajo N_{2}, a temperatura ambiente, durante 16 horas. La reacción se repartió luego entre EtOAc y H_{2}O. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó varias veces con H_{2}O. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta dar un aceite que se sometió a cromatografía (SiO_{2}, 0-5% CH_{3}OH/CHCl_{3}) para proporcionar 3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)benzo [b]tiofeno como un aceite marrón. Este material se trató con Et_{2}O\cdotHCl para proporcionar 2,0 g (43%) de hidrocloruro de 3-[4-[2-(1- piperidinil)etoxi] fenoxi]-2-(3-metoxifenil)benzo[b]tiofeno como un sólido blanco.

P.f. 184-185ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d 7,79(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42-7,25(m, 7H), 6,92-6,77(m, 4H), 4,49(br s, 2H), 3,78(s, 3H), 3,65-3,60(m, 2H), 3,35(br s, 2H), 2,81.2,77(m, 2H), 2,30-2,26(m, 2H), 1,90-1,70(m, 3H), 1,34(m, 1H). Masa específica FD: 459. Análisis calculado para C_{28}H_{29}NO_{3}S\cdot1,0 HCl: C, 67,80; H, 6,10; N, 2,82.

Encontrado: C, 67,95; H, 5,99; N, 3,05.

Ejemplo 2 Hidrocloruro de 2-(3-hidroxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]benzo[b]tiofeno

24

A una solución de hidrocloruro de 3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi] -2-(3-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno (1,14 g, 2,30 mmol) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro, bajo N_{2} a 0ºC, se le añadió BBr_{3} (0,54 ml, 5,75 mmol). La solución oscura resultante se agitó durante 2 horas a 0ºC, y luego se vertió en solución saturada de NaHCO_{3} fría (200 ml). Se separaron las capas, y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar un sólido de color marrón claro. La base libre se disolvió en EtOAc (20 ml) y se trató con EtO_{2}\cdotHCl. Se recogió un precipitado blanco formado mediante filtración a vacío y se secó para proporcionar 0,55 g (50%) de hidrocloruro de 2-(3-hidroxifenil)-3-[4-(2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]benzo [b]tiofeno como un sólido blanco. P.f. 195-197ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d 10,29(br, s, 1H), 9,73(s, 1H), 7,99(d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53-7,35(m, 3H), 7,35-7,23(m, 3H), 7,05-6,88(m, 4H), 6,73(m, 1H), 4,27(br s, 2H), 3,45-3,29(m, 4H), 3,00-2,87(m, 2H), 1,95-1,70(m, 5H), 1,03(m, 1H). Masa específica FD: 446. Análisis calculado para C_{27}H_{27}NO_{3}S\cdot1,0 HCl: C, 67,28; H, 5,85; N, 2,91.

Encontrado: C, 67,18; H, 5,97; N, 2,85.

Preparación 5

2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-benciloxifenoxi)benzo[b]tiofeno

25

De forma similar a la usada en la Preparación 3, se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 42%, y se aisló como un sólido amarillo. P.f. 122-123ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d 7,78(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70-7,60(m, 2H), 7,43-7,27(m, 9H), 6,99-6,89(m, 4H), 5,00(s, 2H), 3,91(s, 3H). Masa específica FD: 456. Análisis calculado para C_{28}H_{21}NO_{3}FS: C, 73,66; H, 4,64.

Encontrado: C, 73,42; H, 4,69.

Preparación 6

2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-hidroxifenoxi)benzo[b]tiofeno

26

De forma similar a la usada en la Preparación 4, se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 96%, y se aisló como un aceite marrón. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d 7,78(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80-7,60(m, 2H), 7,49-7,27(m, 3H), 6,95(t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87-6,72(m, 4H), 4,94(s, 1H), 3,90(s, 3H). Masa específica FD: 366. Análisis calculado para C_{21}H_{15}O_{3}FS\cdot1,0 HCl: C, 68,84; H, 4,13.

Encontrado: C, 68,74; H, 4,24.

Ejemplo 3 Hidrocloruro de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]benzo[b]tiofeno

27

\newpage

De forma similar a la usada en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 51%, y se aisló como un sólido blanco. P.f. 195-197ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) d 7,98(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66-7,46(m, 2H), 7,66-7,21(m, 3H), 6,90(s, 5H), 4,31-4,28(m, 2H), 3,83(s, 3H), 3,45-3,38(m, 4H), 2,96-2,90(m, 2H), 2,48-2,46(m, 5H), 1,83(m, 1H). Masa específica FD: 477. Análisis calculado para C_{28}H_{28}FNO_{3}S\cdot1,0 HCl: C, 65,42; H, 5,69; N,
2,73.

Encontrado: C, 65,53; H, 5,76; N, 2,77.

Ejemplo 4 Hidrocloruro de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]benzo[b]tiofeno

28

De forma similar a la usada en el Ejemplo 2, se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 82%, y se aisló como un sólido blanco. P.f. 244-246ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) d 10,41(s, 1H), 7,96(d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47(m, 1H), 7,37-7,30(m, 4H), 7,04(t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,94-6,87(m, 4H), 4,31-4,00(m, 2H), 3,45-3,34(m, 4H), 2,96-2,90(m, 2H), 1,75-1,62(m, 5H), 1,16(m, 1H). Masa específica FD: 463. Análisis calculado para C_{27}H_{26}FNO_{3}S: C, 64,85; H, 5,44; N, 2,80.

Encontrado: C, 64,83; H, 5,62; N, 2,74.

Las siguientes exposiciones ilustran procedimientos de uso para los compuestos de fórmula I en modelos experimentales o en estudios clínicos. Estos ejemplos tienen fines ilustrativos y no significa que vaya a ser limitativo, en modo alguno.

A. Osteoporosis

Los modelos experimentales de la osteoporosis posmenopáusico son conocidos en la técnica. Relacionado con esta invención está el procedimiento de la rata ovariectomizada que se proporciona en el documento U.S. 5.393.763. Los compuestos de fórmula I serán activos en este modelo y mostrarán un tratamiento eficaz o la prevención de la pérdida ósea debido a la privación de estrógeno.

Una demostración adicional del procedimiento del tratamiento o la prevención de la osteoporosis debido a la privación de estrógeno será como sigue: Se elegirá un centenar de pacientes, que son mujeres posmenopáusicas sanas, de 45-60 años de edad, y que normalmente se considerarán candidatas para la terapia de reposición de estrógenos. Esto incluye a mujeres con un útero intacto, que han tenido un último periodo menstrual hace más de seis meses pero menos de seis años. Las pacientes excluidas para el estudio serán aquellas que hayan tomado estrógenos, progestinas, o corticosteroides seis meses antes del estudio o que hayan tomado siempre bis-fosfonatos.

Cincuenta mujeres (grupo de prueba) recibirán 15-80 mg de un compuesto de fórmula I, por ejemplo, Formulación 1 (anterior), por día. Las otras cincuenta mujeres (grupo de control) recibirán un placebo, de la misma forma, por día. Ambos grupos recibirán comprimidos de carbonato de calcio (648 mg) por día. El estudio es un diseño doble ciego. Ni los investigadores ni los pacientes conocerán a qué grupo está asignado cada paciente.

Un examen básico de cada paciente incluye la medida cuantitativa del calcio en orina, creatinina, hidroxiprolina, y retículos de piridinolina. En muestras de sangre se miden los niveles séricos de osteocalcina y la fosfatasa alcalina osteoespecífica. Las medidas básicas incluirán también un examen uterino y la determinación de densidad mineral ósea mediante absorciometría de fotones.

El estudio continuará durante seis meses, y cada uno de los pacientes será examinado respecto a los cambios de los anteriores parámetros. Durante en transcurso del tratamiento, los pacientes del grupo de tratamiento mostrarán un cambio disminuido en los marcadores bioquímicos de la resorción ósea comparados con los del grupo de control. También, el grupo de tratamiento mostrará una pequeña, o ninguna, disminución en la densidad mineral ósea comparado con el grupo de control. Ambos grupos tienen similar histología uterina, indicando que los compuestos de fórmula I tienen poco o no tienen ningún efecto utrotrópicos.

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B. Hiperlipidemia

Los modelos experimentales de la hiperlipidemia posmenopáusica son bien conocidos en la técnica. Relacionada con esta invención está el modelo de la rata ovariectomizada que se detalla en el documento U.S. 5.464.845. Los datos presentados en la Tabla 1 muestran resultados comparativos entre ratas ovariectomizadas, ratas tratadas con 17-\alpha-etinil-estradiol (EE_{2}), y ratas tratadas con ciertos compuestos de esta invención. Aunque EE_{2} originaba una disminución en el colesterol sérico cuando se administraba oralmente a 0,1 mg/kg/día, también ejercía un efecto estimulante sobre el útero de forma que el peso uterino con EE_{2} era sustancialmente mayor que el peso uterino de los animales ovariectomizados. Esta respuesta uterina al estrógeno está bien reconocida en la técnica.

No sólo los compuestos de la presente invención redujeron el colesterol sérico comparado con los animales ovariectomizados, sino que se incrementó el peso uterino en menor medida que los dados con EE_{2}. Comparado con los compuestos estrogénicos conocidos en la técnica, el beneficio de la reducción del colesterol sérico mientras que se reduce el efecto sobre el peso uterino, es inusual y deseable.

Como se manifiesta en los datos siguientes, se valoró también la estrogenicidad evaluando la respuesta de la infiltración de eosinófilos en el útero. Los compuestos de esta invención no originaron un aumenta tan grande en el número de eosinófilos observados en la capa estrómica de los úteros de las ratas ovariectomizadas. El EE_{2} originó un aumento sustancial, y esperado, de la infiltración de eosinófilos.

Los datos presentados en la Tabla I reflejan la respuesta por grupo de tratamiento.

TABLA 1

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^{a} mg/kg PO ^{b} Aumento, en %, de peso uterino frente a los controles ovariectomizados ^{c} Eosinófilo-peroxidasa, Vmáximo ^{d} Disminución del colesterol sérico frente a los controles ovariectomizados ^{e} 17-\alpha-etinil-estradiiol ^{f} Raloxifeno: hidrocloruro de [2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxibenzo[b]tien-3-il][4-[2-(1-piperdinil)etoxi] fenil]metanona (véase; Jones, ibid.) \text{*} p<0,05

Una demostración adicional del procedimiento del tratamiento de la hiperlipidemia debida a la privación de estrógeno será como sigue: Se elegirá un centenar de pacientes, que son mujeres posmenopáusicas sanas, de 45-60 años de edad, y que normalmente serán consideradas candidatas para la terapia de reposición de estrógenos. Esto incluirá mujeres con un útero intacto, que no hayan tenido un periodo menstrual durante más de seis meses, pero menos de seis años. Las pacientes excluidas para el estudio serán aquellas que hayan tomado estrógenos, progestinas, o corticosteroides.

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Cincuenta mujeres (grupo de prueba) recibirán 15-80 mg de un compuesto de fórmula I, por ejemplo, Formulación 1, por día. Las otras cincuenta mujeres (grupo de control) recibirán un placebo, de la misma forma, por día. El estudio será un diseño doble ciego. Ni los investigadores ni los pacientes conocerán a qué grupo está asignado cada paciente. Al final del periodo de estudio (seis meses), se habrá tomado el perfil sérico de cada paciente. El análisis de los datos confirmará una disminución de los lípidos séricos, por ejemplo, colesterol y/o triglicéridos, en el grupo de prueba frente al control.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I

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en la que

R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCOAr en la que Ar es fenilo o fenilo sustituido, -O(CO)Oar, en el que Ar es fenilo o fenilo sustituido, - OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -O(CO)O(alquilo C_{1}-C_{6}), o -OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6});

R^{2} es -H, -F, -Cl, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCOAr, en el que Ar es fenilo o fenilo sustituido, -O(CO)Oar, en el que Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -O(CO)O(alquilo C_{1}-C_{6}), o -OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6});

R^{3} y R^{4} son, independientemente, -H, -F, -Cl, -CH_{3},-OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCOAr, en el que Ar es fenilo o fenilo sustituido, -O(CO)OAr, en el que Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -O(CO)O(alquilo C_{1}-C_{6}), o -OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6}), con la condición de que R^{3} y R^{4} no sean ambos hidrógeno;

n es 2 ó 3; y

R^{5} es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil -1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, o 1-hexametilenimino;

y en la que "fenilo sustituido" significa un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, y tri(cloro o fluoro)metilo;

o una sal o solvato suyo farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es metoxi.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es metoxi y R^{3} es fluoro.

4. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal o solvato suyo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, una cantidad eficaz de estrógeno o progestina, asociados con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en el alivio de los síntomas del síndrome posmenopáusico.

6. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en el alivio de los síntomas del estado patológico del síndrome posmenopáusico de la osteoporosis.

7. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en el alivio de los síntomas del estado patológico del síndrome posmenopáusico relacionado con una enfermedad cardiovascular.

8. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en el alivio de los síntomas de una enfermedad cardiovascular relacionada con la hiperlipidemia.

9. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en el alivio de los síntomas del estado patológico del síndrome posmenopáusico del cáncer dependiente de los estrógenos.

10. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en el alivio de los síntomas del cáncer de útero o de mama.

11. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en el alivio de los síntomas de la enfermedad fibroide uterina.

12. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en el alivio de los síntomas de la endometriosis.

13. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en el alivio de los síntomas de la proliferación celular del músculo liso aórtico.

14. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en el alivio de los síntomas de la restenosis.

15. Un compuesto de fórmula II

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en la que:

R^{1a} es -H u -OR^{7};

R^{6} es -H o -R^{8}; y

16. Un compuesto de fórmula III

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en la que:

R^{1a} es -H u -OR^{7};

A es azufre o sulfóxido;

R^{7} es un grupo protector del hidroxi; y

R^{9} es halógeno.

17. Un compuesto de fórmula IV

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en la que:

R^{1a} es -H o OR^{7};

R^{2a}, R^{3a}, y R^{4a} son, independientemente, -H, -F, -Cl, o -OR^{7}, con la condición de que R^{3a} y R^{4a} no son ambos hidrógeno;

R^{7} es un grupo protector del hidroxi; y

Q es un grupo lábil.