ES2202834T3 - Uso de d-metionina para reducir la toxicidad de farmacos ototoxicos y ruido. - Google Patents
Uso de d-metionina para reducir la toxicidad de farmacos ototoxicos y ruido.Info
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Abstract
Uso de metionina, un análogo o un derivado de metionina o una combinación de los mismos para preparar una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de ototoxicidad provocada por: (a) la administración de un antibiótico aminoglicosídico, eritromicina o vancomicina a un paciente humano o animal; (b) la administración de un agente diurético del asa a un paciente humano o animal; (c) la administración de un agente quelante de hierro a un paciente humano o animal; (d) la administración de quinina o quinidina a un paciente humano o animal; o (e) la exposición de un paciente humano o animal a ruido a un nivel y durante un tiempo suficientes para provocar dicha ototoxicidad.
Description
Uso de D-metionina para reducir
la toxicidad de fármacos ototóxicos y ruido.
La presente invención se refiere al uso de
D-metionina y compuestos estructuralmente
relacionados como agentes receptores que tienen efectos
otoprotectores contra la pérdida de audición inducida por ruido,
inducida por diuréticos del asa, inducida por antibióticos
aminoglicosídicos, inducida por queladores de hierro e inducida por
quinina y quinidina.
La D-metionina
(D-Met) es un nucleófilo que contiene azufre que
proporciona nefroprotección frente a CDDP altamente eficaz en
animales sin disminuir la acción antitumoral (Jones y Basinger,
1989). Aunque sólo se probó en ese único estudio a un solo nivel de
dosis, la D-Met era el nefroprotector frente a CDDP
más eficaz que no interfería con la acción tumoricida del CDDP de
los casi 40 agentes que contenían azufre probados en una serie de
estudios por Jones y colegas (Jones y Basinger, 1989; Jones y
otros, 1986; 1991a, b, c; 1992). En lo que se sabe por el inventor,
la D-Met nunca se ha probado previamente como un
otoprotector frente a CDDP, y todavía no se ha probado clínicamente
(Treskes y van der Vijgh, 1993).
Los estudios indican que los agentes protectores
que contienen azufre individuales sólo pueden ser eficaces para
reducir tipos específicos de toxicidad, tales como nefrotoxicidad,
mientras que permanecen ineficaces al bloquear otras complicaciones
relacionadas con el platino tales como la neuropatía periférica y
la autotoxicidad (Schweitzer, 1993). Además, un agente que es
eficaz como un quimioprotector regional después del uso específico
para un sitio (intraperitoneal) de compuestos que contienen platino
tales como CDDP puede no proporcionar una protección sistémica
adecuada, o puede inhibir la actividad antitumoral (Schweitzer,
1993).
No todos los compuestos que contienen azufre
proporcionan protección contra todas las toxicidades provocadas por
CDDP, y no es posible predecir qué agentes protectores serán
eficaces o ineficaces para este propósito. Por ejemplo, la
cefoxitina (Jones y otros, 1992) no proporciona nefroprotección. El
L-cisteinato de etilo y la
N-(2-mercaptopropionil)glicina (Jones y
Basinger, 1989) exacerban la nefrotoxicidad provocada por CDDP. El
ácido 2 (metiltio) nicotínico no proporciona nefroprotección en
ratas (Jones y otros, 1991b). La sal sódica de la penicilina G no
protege contra la nefrotoxicidad o la pérdida de peso provocadas por
CDDP (Jones y otros, 1992). De forma similar, la
tiamina-HCl no protege contra la toxicidad o la
pérdida de peso provocadas por cisplatino (Jones y otros,
1992).
Por otra parte, los compuestos que contienen
azufre protectores contra un tipo de toxicidad provocada por CDDP
frecuentemente no protegen contra otras toxicidades provocadas por
CDDP, y no es posible predecir la eficacia antitóxica específica de
tales compuestos. La cefalexina (Jones y otros, 1992) protege
contra la disfunción renal y la pérdida de peso inducidas por CDDP,
pero curiosamente no evita la patología renal. La cefoxitina (Jones
y otros, 1992) proporciona alguna protección contra la pérdida de
peso inducida por CDDP, pero no protege contra la nefrotoxicidad
provocada por CDDP. La sal sódica de la penicilina G no protege
contra la nefrotoxicidad o la pérdida de peso inducidas por CDDP
(Jones y otros, 1992). El sulfotiazol proporciona protección contra
nefrotoxicidad, pero no contra pérdida de peso, provocada por CDDP
(Jones y otros, 1992).
WR2721 proporciona excelente nefroprotección
frente a CDDP (Mollman y otros, 1988), pero no mejora las náuseas o
los vómitos (Glover y otros, 1987). WR2721 tampoco parece
proporciona fotoprotección frente a CDDP: Glover y otros (1987)
encontraron una pérdida de audición de media a grave en 20 de 36
pacientes que recibían WR2721 antes de CDDP, aunque se obtenía
nefroprotección. Rubin y otros (1995) presentaron una incidencia de
45% de cambio del umbral de audición significativo en pacientes
pretratados con WR2721 antes de la administración de CDDP.
Desgraciadamente, ni los estudios de Glover y otros (1987) ni los de
Rubin y otros (1995) empleaban un grupo de control, y ambos
presentaban una amplia incidencia de ototoxicidad en pacientes que
recibían WR2721. En hámsters, Church y otros, (1995) no presentaron
protección por WR2721 de la ototoxicidado la mortalidad.
Incluso cuando se encuentra que un agente que
contiene azufre es protector, sus efectos secundarios pueden ser
tan graves que se impida la aplicabilidad clínica. Además, incluso
entre los agentes que proporcionan otoprotección frente a CDDP, la
protección puede ser tan inconstante y/o los efectos secundarios tan
grandes que no se usarían clínicamente. Por ejemplo DDTC
proporciona protección contra nefrotoxicidad (Qazi y otros, 1988;
Berry y otros, 1989; Gandara y otros, 1989a, 1989b, y 1991) y
ototoxicidad (Church y otros, 1995) inducidas por CDDP, pero la
protección contra la ototoxicidad sólo puede ser parcial (Gandara y
otros, 1989a; Ravi y otros, 1992) y sus efectos secundarios son
graves (Rothenberg y otros, 1988; Berry y otros, 1990). Si se reduce
la dosificación de DDTC para mejorar sus efectos secundarios, puede
no producirse una protección adecuada de los efectos secundarios de
CDDP (Paredes y otros, 1988). De forma similar, el disulfiram
(Antabuse), que puede usarse como un precursor para su metabolito
DDTC, puede provocar neuropatía sensorimotriz (Argov y Mastiglia,
1979) y confusión reversible que puede ser limitativa de la dosis
(Stewart y otros, 1987). Por consiguiente, es improbable que se use
ampliamente clínicamente DDTC como un quimioprotector frente a CDDP.
En contraste, según se describe más adelante, la
D-Met proporciona otoprotección completa sin
efectos secundarios adversos aparentes.
Finalmente, muchos compuestos que contienen
azufre inhiben la acción antitumoral de CDDP, y no es posible
predecir qué agentes actuarán o no de esta manera. Así, muchos
agentes que proporcionan protección frente a CDDP no son
clínicamente útiles. Por ejemplo, el Captopril (Jones y otros, 1992)
protege contra la nefrotoxicidad provocada por CDDP, pero reacciona
inmediatamente con CDDP para formar un precipitado si se
coadministran, impidiendo de ese modo la eficacia antitumoral. La
L-metioninamida (Jones y otros, 1991b) proporciona
excelente nefroprotección frente a CDDP, pero impide la acción
antitumoral de CDDP. La metalotioneína, un compuesto que contiene
azufre cuya síntesis es inducida por la administración de
subnitrato de bismuto, proporciona nefroprotección frente a CDDP,
pero también inhibe la acción antitumoral de CDDP (Nanaguma y otros,
1987; Boogaard y otros, 1991; Satoh y otros, 1993; Imura y otros,
1992; Endresen y otros, 1994). STS reduce la nefrotoxicidad (Pfeifle
y otros, 1985; Howell y otros, 1982) y la ototoxicidad (Otto y
otros, 1988; Church y otros, 1995) de CDDP, aunque algunos autores
presentan una otoprotección inadecuada (Markman y otros, 1985). Sin
embargo, STS probablemente no será clínicamente útil ya que la
coadministración con CDDP reduce la acción tumoricida del último
(Pfeile y otros, 1985; Aamdal y otros, 1987; Jones y otros, 1991b),
y dos rutas de administración no proporcionan nefroprotección
(Jones y otros, 1991b). Incluso en ausencia de otros agentes, STS
también puede incrementar la mortalidad e inducir pérdida de peso
(Otto y otros, 1988). La biotina, otro compuesto que contiene azufre
que proporciona buena nefroprotección frente a CDDP, inhibe la
actividad antitumoral (Jones y otros, 1992).
Así, una variedad de compuestos que contienen
azufre pueden actuar como agentes protectores para toxicidades
particulares. Una comparación de compuestos que contenían
C-SH- y C-S-C-
demostraba que el grupo C-S-C- era
más eficaz para prevenir la nefrotoxicidad en ratas (Jones y otros,
1989). Sin embargo, se encontró que no todos los compuestos que
poseían el grupo C-S-C- eran
antagonistas de cisplatino eficaces.
El análisis precedente demuestra que no es
posible predecir fiablemente qué nucleófilo que contiene azufre
particular exhibirá un efecto protector de compuestos que contienen
platino en cualquier tipo particular de célula, tejido u órgano. En
efecto, los compuestos individuales parecen ejercer sus efectos
protectores sólo en ciertos tejidos. Así, la capacidad de cualquier
compuesto de azufre nucleófilo particular para actuar como un
agente protector en cualquier tejido particular sólo puede
terminarse mediante experimentación directa. Por supuesto, tal
compuesto sólo será valioso si no reduce sustancialmente la
eficacia antitumoral del cisplatino o compuestos antitumorales que
contienen platino relacionados.
Deegan y otros (1994) demostraron que ratas
Wistar macho que recibían una sola dosis intraperitoneal de
cisplatino-metionina en una relación 1:5 en peso no
exhibía nefrotoxicidad inducida por cisplatino. Sus resultados
indicaban que cisplatino-metionina es
significativamente citotóxico, y sin embargo carece de la toxicidad
renal asociada con el cisplatino. Estos investigadores sugirieron
un papel el cotratamiento con metionina o los compuestos de
cisplatino-metionina en el tratamiento de cánceres
humanos. Sin embargo, ni describieron ni sugirieron los efectos
otoprotectores, protectores contra la pérdida de peso, protectores
del tracto gastrointestinal, neuroprotectores, protectores frente a
la alopecia o mejoradores de la supervivencia específicos de la D-
metionina descubiertos sorprendentemente por el presente inventor.
No proporcionaban ninguna motivación para investigar la
D-metionina como un agente otoprotector, protector
sin la pérdida de peso, mejorador de la supervivencia, etc., o
cualquier expectativa razonable de que la metionina pudiera actuar
de estos modos durante la administración del cisplatino.
Finalmente, Deegan y otros no proporcionaron una guía o una
sugerencia en cuanto a cómo podía usarse la metionina como un
agente protector para diversas toxicidades en seres humanos, según
se describe aquí. Según se apunta por Schweitzer (1993, página 12),
aunque se ha observado que diversos agentes protectores de azufre
nucleófilos son eficaces para bloquear o invertir la toxicidad renal
provocada por CDDP mientras que retienen la actividad
quimioterapéutica del fármaco, cada agente ha de considerarse
individualmente. Los efectos sobre la actividad antineoplástica,
las toxicidades provocadas por CDDP individuales y los esquemas de
dosificación apropiados necesitan determinarse de por sí para cada
compuesto.
En vista de lo precedente, no podía haberse
predicho la utilidad de la D- Met como un otoprotector altamente
eficaz, que no parece provocar ningún efecto secundario grave. De
hecho, el descubrimiento de los efectos beneficiosos de la
D-Met es sorprendente en vista de los muchos
problemas significativos, analizados previamente, encontrados con
nucleófilos que contienen azufre descritos previamente que impiden
su uso clínico.
El presente inventor se dirigió a la necesidad
percibida desde hace mucho tiempo de la técnica de agentes
protectores eficaces para prevenir o mejorar diversos efectos
tóxicos de antibióticos aminoglicosídicos, diuréticos del asa,
agentes quelantes de hierro, quinina, quinidina y ruido.
De acuerdo con esto, en un aspecto, la presente
invención proporciona un uso de metionina, un análogo o un derivado
de metionina o una combinación de los mismos para preparar una
composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de
ototoxicidad provocada por:
(a) la administración de un antibiótico
aminoglicosídico, eritromicina o vancomicina a un paciente humano o
animal;
(b) la administración de un agente diurético del
asa a un paciente humano o animal;
(c) la administración de un agente quelante de
hierro a un paciente humano o animal;
(d) la administración de quinina o quinidina a un
paciente humano o animal; o
(e) la exposición de un paciente humano o animal
al ruido a un nivel y durante un tiempo suficiente para provocar
dicha ototoxicidad.
Tales agentes protectores pueden administrarse
antes de, simultáneamente con o subsiguientemente a la
administración del antibiótico aminoglicosídico, el agente
diurético del asa, el agente quelante de hierro, la quinina, la
quinidina o la exposición a un nivel tóxico de ruido. También
pueden emplearse combinaciones d estos períodos de tiempo.
El alcance adicional de la aplicabilidad de la
presente invención se hará evidente a partir de la descripción
detallada y los dibujos proporcionados más adelante. Sin embargo,
debe entenderse que la descripción detallada y los ejemplos
siguientes, aunque indican modalidades preferidas de la invención,
se dan solamente a modo de ilustración ya que diversos cambios y
modificaciones dentro del alcance de la invención serán evidentes
para los expertos en la técnica a partir de esta descripción
detallada.
La siguiente descripción detallada se proporciona
para ayudar a los expertos en la técnica a poner en práctica la
presente invención. Sin embargo, no debe considerarse que esta
descripción detallada limite excesivamente la presente invención ya
que modificaciones y variaciones en las modalidades analizadas aquí
pueden ser realizadas por el experto normal en la técnica sin
apartarse del alcance del presente descubrimiento inventivo.
La D-Met y los análogos y
derivados de la misma descritos aquí son eficaces en el tratamiento
de ototoxicidad inducida por ruido, inducida por diuréticos del
asa, inducida por antibióticos aminoglicosídicos, inducida por
queladores de hierro, inducida por quinina y quinidina.
Según se usa aquí, el término "ototoxicidad"
incluye, pero no se limita a, cualquier cambio perjudicial o
patológico en la estructura o la función del oído, incluyendo
cambios en la audición y el equilibrio. Cambios funcionales
auditivos pueden incluir, pero no se limitan a, pérdida de audición
u otros cambios en el umbral auditivo para cualquiera estímulo,
percepción de sonido incluyendo reclutamiento (crecimiento anormal
en la percepción del volumen sonoro), la capacidad para
identificar, localizar, reconocer, distinguir entre o procesar
sonidos y/o la distorsión de sonidos o cualquier anormalidad que se
mida mediante pruebas auditivas convencionales. Este término también
incluye fundido (campanilleo o ruidos en el oído), que incluye
cualquier percepción del sonido que no sean respuesta a una señal
externa. Además, la ototoxicidad incluye cualquier cambio funcional
percibido o medido en el equilibrio o el sistema vestibular,
incluyendo, pero no limitado a, vértigo inducido o espontáneo,
desequilibrio, susceptibilidad incrementada al malestar frente al
movimiento, las náuseas, los vómitos, el nistagmus, el síncope,
mareos, el vértigo, la dificultad en la localización visual
secundaria a un trastorno o una anormalidad vestibular o del
equilibrio según se mide en cualquier prueba de la función
vestibular o del equilibrio. Los cambios estructurales pueden
incluir cualquier cambio intra- o extra-celular,
multicelular o de los órganos en las rutas auditiva o vestibular
desde el oído externo hasta e incluyendo el córtex y todas las rutas
intermedias.
El término "agente otoprotector" se refiere
a un agente que evita, mejora o protege de otro modo contra la
ototoxicidad.
El médico o veterinario, empleando los usos
descritos más adelante, podrá mantener cualquiera de los parámetros
precedentes en un mamífero, especialmente un ser humano, a un nivel
de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% del nivel de
pretratamiento o exposición, más preferiblemente de aproximadamente
80% a aproximadamente 90% del nivel de pretratamiento o exposición,
lo más preferiblemente de aproximadamente 90% a aproximadamente
100% del nivel de pretratamiento o exposición, según se mide
mediante pruebas estándar empleadas habitualmente en la técnica.
Estos usos también son para el tratamiento de animales domésticos,
tales como perros y gatos.
Las enseñanzas descritas actualmente permiten el
diseño de regímenes terapéuticos útiles para prevenir o reducir los
efectos secundarios ototóxicos indeseables del ruido, los
diuréticos del asa, los antibióticos aminoglicosídicos, los
queladores de hierro, la quinina y la quinidina.
La D-Met y los compuestos
estructuralmente afines pueden usarse junto con el uso de
diuréticos del asa, antibióticos aminoglicosídicos, queladores de
hierro, quinina y quinidina, según se describe más adelante. Estos
agentes también pueden usarse para prevenir o reducir los efectos
ototóxicos del ruido, según se describe también más adelante.
La D-Met se ha administrado a
seres humanos con diversos propósitos. Por ejemplo,
D-Met marcada en el C se ha usado para obtención
radiográfica de imágenes (Meyer y otros, 1985) y la
DL-metionina se ha administrado para nutrición
parenteral (Printen y otros, 1979). La D-Met también
se ha administrado seguramente a seres humanos oralmente para
estudios de nutrición (Kaji y otros, 1987; Kies y otros, 1975;
Stegink y otros, 1986). Se vende metionina oral como una preparación
sin receta para controlar el pH urinario (Drug Facts and
Comparisons, 1991). Las contraindicaciones son para pacientes con
una historia de enfermedad hepática, y que una alta dosificación de
metionina puede inhibir el crecimiento en niños cuando se administra
durante un período de tiempo prolongado.
Análogos o derivados de metionina útiles en la
presente invención son compuestos que contienen un resto de
metionina o un resto similar a metionina incluyendo un grupo
tioéter, que exhiben un efecto otoprotector, cuando se usan junto
con un compuesto diurético del asa, un antibiótico aminoglicosídico,
un quelador de hierro, quinina o junto con exposición al ruido.
Entre los compuestos estructuralmente relacionados con la
D-Met que pueden emplearse en la presente invención
están los que contienen el resto
C-S-C- (tioéter). Estos incluyen,
pero no se limitan a, compuestos que tienen la fórmula
estructural:
CH_{3}(CH_{2})_{m}S(CH_{2})_{n}---
\delm{C}{\delm{\para}{Y}}H---X
en la que m es un número entero de 0 a 3; n es un
número entero de 1 a 3; X = -OR^{1}, -OCOR^{1}, -COOR^{1},
-CHO, -CH(OR^{1})_{2} o –CH_{2}OH; Y =
-NR^{2}R^{3} o -OR; R^{1} = H o un grupo alquilo lineal, de
cadena ramificada o cíclico sustituido o no sustituido que tiene de
1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} = H o un grupo acilo de cadena lineal o ramificada
sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono; y R^{3} = H o un
grupo acilo de cadena lineal o ramificada sustituido o no
sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de
1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de
los
mismos.
Los grupos alquilo inferior y acilo descritos
así, solos o conteniendo los diversos sustituyentes definidos aquí,
pueden contener de uno a seis átomos de carbono en la cadena
principal, y hasta aproximadamente 15 átomos de carbono totales.
Los grupos alquilo inferior incluyen, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y similares. Sustituyentes de los grupos alquilo y
acilo sustituidos descritos aquí pueden incluir, por ejemplo, grupos
seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, heteroarilo, O, S, N, P o átomos de halógeno (Cl, F, Br o
I). Opcionalmente, estos grupos alquilo, cicloalquilo, etc.
sustituyentes pueden estar sustituidos con O, S, N, P o átomos de
halógeno (Cl, F, Br o I). Estos grupos alquilo, cicloalquilo, etc.
sustituyentes incluyen, por ejemplo, grupos alcoxi inferior tales
como metoxi, etoxi y butoxi, y grupos tales como halo, nitro, amino
y ceto.
Los grupos alquenilo descritos aquí, solos o con
los diversos sustituyentes definidos aquí, son preferiblemente
alquenilo inferior que contiene de dos a seis átomos de carbono en
la cadena principal y hasta aproximadamente 15 átomos de carbono
totales. Pueden ser sustituidos, de cadena lineal o ramificada e
incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo,
hexenilo y similares.
Los grupos alquinilo descritos aquí, solos o con
los diversos sustituyentes definidos aquí, son preferiblemente
alquinilo inferior que contiene de dos a seis átomos de carbono en
la cadena principal y hasta aproximadamente 15 átomos de carbono
totales. Pueden ser sustituidos, de cadena lineal o ramificada e
incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y
similares.
Los restos arilo descritos aquí, solos o con
diversos sustituyentes definidos aquí, pueden contener de
aproximadamente 6 a aproximadamente 15 átomos de carbono, e
incluyen fenilo. Sustituyentes incluyen alcanoxi, hidroxi
protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi,
nitro, amino, amido, etc. El fenilo es un arilo preferido.
Los restos heteroarilo descritos, solos o con
diversos sustituyentes definidos aquí, pueden contener de
aproximadamente 5 a aproximadamente 15 átomos, e incluyen furilo,
tienilo, piridilo y similares. Sustituyentes incluyen alcanoxi,
hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo,
aciloxi, nitro, amino y amido.
Los grupos aciloxi descritos aquí pueden contener
grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o
heteroarilo.
Los átomos de carbono, es decir los grupos metilo
y metileno, que constituyen la cadena principal de la metionina o
sus análogos o derivados también pueden estar sustituidos como se
describe diversamente previamente.
Ejemplos no limitativos de tales agentes incluyen
D-metionina (D-Met),
L-metionina, una mezcla de
D-metionina y L-etionina,
normetionina, homometionina, metioninol, hidroximetionina, etionina
o sales farmacéuticamente aceptables de losmismos. También puede
emplearse
S-adenosil-L-metionina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La metionina,
sus análogos o derivados pueden estar en la forma D, L o DL, e
incluyen derivados de N-(ácido mono- y
di-carboxílico) acilados farmacéuticamente
aceptables y ésteres alquílicos de los mismos. Derivados acilados
ejemplares incluyen los derivados de formilo, acetilo, propionilo y
succinilo. Derivados de éster ejemplares incluyen los ésteres
metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos y butílicos. La
D-Met es un compuesto preferido.
La metionina, junto con sus análogos y derivados,
puede usarse sola o en diversas combinaciones entre sí en los
métodos descritos aquí.
Estos compuestos pueden administrarse solos o en
combinación con otros compuestos farmacológicos analizados aquí, en
la forma del ácido soluble en agua, la base libre o como sales
fisiológicamente aceptables, incluyendo sales de adición de ácidos
formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo,
hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, citratos,
fumaratos y maleatos, y cationes tales como sodio, potasio, etc.
Estos compuestos pueden formularse para la administración a seres
humanos y animales con portadores, excipientes y diluyentes
farmacéuticamente aceptables, tales como agua destilada estéril,
solución de Ringer, solución salina normal, glucosa al 5%,
dextrosa, fructosa, sacarosa, etc., y mezclas de los mismos, como
es bien conocido en la técnica. También pueden incluirse agentes
antimicrobianos, conservantes, etc. Las composiciones para la
administración oral pueden incluir agentes colorantes y
saboreantes. Métodos adicionales para formular los compuestos de la
presente invención para la administración en los métodos descritos
aquí pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's
Pharmaceutical Sciences, Decimoquinta Edición, Mack Publishing
Company, Easton, Pennsylvania, 1975.
Los diuréticos del asa son un grupo de compuestos
con estructura química diferente, pero que comparten un mecanismo y
un sitio de acción similares dentro del riñón: estos compuestos
inhiben la reabsorción de cloruro sódico en el sitio de alta
capacidad en el limbo ascendente grueso del asa de Henle, provocando
una excreción muy incrementada de cloruro sódico en la orina, y en
una extensión menor de potasio. Los diuréticos del asa están entre
los compuestos que exhiben el mayor efecto diurético, y se usan
comúnmente en el tratamiento de edema de origen cardíaco, hepático
o renal. El uso de estos compuestos puede provocar ototoxicidad
como resultado de la alteración de la composición de electrolitos
en el oído interno. En adultos, la ototoxicidad es generalmente
reversible, desapareciendo al retirar el fármaco; sin embargo, se ha
presentado una pérdida de audición permanente con el ácido
etacrínico. En recién nacidos, la reversibilidad de la pérdida de
audición puede observarse menos frecuentemente. Comúnmente,
diuréticos del asa usados incluyen, pero no se limitan a, furosemida
(Lasix y otros compuestos), ácido etacrínico (Edecrin), bumetanida
(Bumex y otros compuestos), piretanida, muzolimina, indapamida
(Lozol) y xipamida.
Los diuréticos del asa exacerban mucho la
ototoxicidad de compuestos antitumorales que contienen platino y
antibióticos aminoglicosídicos. La interacción de estos compuestos
ototóxicos es sinérgica; la D-Met y los otros
agentes protectores de metionina descritos aquí pueden evitar su
ototoxicidad o interacción sinérgica ototóxica.
Los antibióticos aminoglicosídicos comparten
varias características estructurales: cada uno contiene uno o más
restos de azúcar y un anillo de estreptidina, y cada uno tiene uno
o más grupos amino o guanidino. Los antibióticos aminoglicosídicos
disponibles actualmente incluyen estreptomicina, kanamicina,
gentamicina, amikacina, neomicina, netilmicina, paromomicina,
higromicina y tobramicina. Uno de los principales peligros asociados
con el uso de antibióticos aminoglicosídicos así como eritromicina
y vancomicina es su ototoxicidad, que está asociada con la pérdida
de audición (daño coclear), el vértigo (daño vestibular) o ambos. Un
signo primario es el zumbido acompañado por pérdida de audición de
alta frecuencia. La detección primaria de la pérdida de audición
puede invertirse; el tratamiento prolongado da como resultado una
pérdida de audición permanente. La administración concomitante de
otros fármacos que provocan efectos adversos similares potencia los
efectos adversos de los aminoglicósidos. Tales otros fármacos
incluyen agentes diuréticos del asa, según se analiza
previamente.
Los agentes quelantes de hierro, tales como el
mesilato de deferoxamina (mesilato de desferrioxamina, por ejemplo
Desferal), se usan para tratar pacientes que exhiben niveles
elevados de hierro en sangre. Tales pacientes incluyen los que
sufren anemia de células falciformes, trastornos hereditarios que
dan como resultado niveles de hierro en sangre elevados, los que
reciben frecuentes transfusiones de sangre, los que han ingerido
grandes cantidades de sales ferrosas de hierro (envenenamiento con
hierro), etc. El uso de agentes quelantes de hierro, tal como
deferoxamina, puede dar como resultado ototoxicidad.
La quinina (Quinamm) se ha usado durante mucho
tiempo como un antipirético, analgésico y antimalárico.
Recientemente, se ha usado para estabilizar membranas musculares
contra una actividad repetitiva. Específicamente, se usa para
tratar la miotonia congénica (enfermedad de Thomsen) y los
calambres musculares nocturnos. La quinidina es un agente
antiarrítmico de clase IA útil en el tratamiento de arritmias
auriculares y ventriculares.
Los efectos secundarios adversos de la quinina y
la quinidina son similares, y se les ha dado el nombre
"cinconismo", que se deriva del hecho de que la quinina se
obtiene de la corteza del árbol de la chinchona. Estos efectos
secundarios incluyen perturbaciones de la audición, incluyendo
zumbidos, sordera y vértigo.
La pérdida de audición inducida por ruido, tanto
la exposición a impulsos como crónica, puede dañar la audición. En
el ruido pulsatorio, incluyendo la exposición a explosiones, el
paciente puede sufrir daño de la membrana timpánica y el oído medio
significativo. En la exposición crónica, que generalmente se
produce a niveles de intensidad inferiores, los daños del oído medio
y la membrana timpánica son improbables. En la exposición al ruido,
el daño primario e inicial es generalmente coclear, con una
degeneración neural secundaria del sistema auditivo que se produce
a lo largo del tiempo. La pérdida de audición inducida por ruido ha
sido revisada por el presente inventor en el libro titulado
Essential Audiology For Physicians (1998) Singular Publishing
Group, Inc., San Diego.
La pérdida de audición inducida por ruido puede
producirse secundaria a una exposición a un solo ruido muy alto, o
secundaria a una exposición a ruido de nivel relativamente alto
durante un período de tiempo prolongado. El riesgo de pérdida de
audición inducida por ruido se relaciona tanto con la intensidad
como con la duración del sonido. Tanto the Occupational Health and
Safety Administration (OSHA) como the Environmental Protection
Agency (EPA) han establecido patrones relativos a los niveles de
exposición a ruido en la industria. Los Niveles de Exposición a
Ruido Permisibles de la OSHA varían desde una duración de 32 horas a
un nivel de sonido de 80 dBA a 0,25 horas a 115 dBA. Para cada
incremento de 5 dB en el nivel de ruido, la duración de exposición
permisible se divide. Los ruidos no industriales, por ejemplo
recreativos, suficientemente intensos para dañar la audición pueden
variar, por ejemplo, de aproximadamente 90 dBA (cortacésped) a
aproximadamente 140 dBA (explosión de disparo).
Los agentes de la presente invención han de
administrarse oralmente o parenteralmente, por ejemplo
intraperitonealmente, mediante inyección intravenosa, infusión
intravenosa, etc., según se describe en Remington's
Pharmaceutical Sciences, Decimoquinta Edición, Mack Publishing
Company, Easton, Pennsylvania, 1975. Estos agentes protectores
también se aportan mediante administración local. La administración
localizada de metionina, sus análogos y derivados puede llevarse a
cabo mediante aplicación tópica empleando formulaciones
farmacéuticas diseñadas para este propósito como se sabe en la
técnica, inyección local, etc.
La administración de los agentes protectores de
la presente invención simultáneamente con la administración de un
agente diurético del asa, un antibiótico aminoglicosídico, un
agente quelante de hierro o quinina o quinidina puede efectuarse de
varios modos. Por ejemplo, cada agente puede formularse
individualmente y administrarse separadamente en el mismo momento a
través de cualquiera de las rutas descritas aquí o que son de otra
manera convencionales en la técnica. Alternativamente, ambos pueden
estar contenidos juntos en una sola formulación de dosificación que
puede administrarse mediante una sola ruta. Como en el caso del
agente diurético del asa, etc., la dosis de agente protector puede
administrarse en un solo día.
Los agentes protectores analizados previamente
pueden emplearse para el tratamiento de pacientes humanos y animales
sometidos a tratamiento con cantidades eficaces como diurético de
agentes diuréticos del asa, cantidades eficaces como antibiótico de
antibióticos aminoglicosídicos, cantidades eficaces como quelante
de hierro de agentes quelantes de hierro, cantidades eficaces de
quinina o quinidina, o pacientes humanos y animales expuestos a
niveles de ruido ototóxicos.
Estos usos comprenden administrar una cantidad
eficaz apropiada de metionina, sus análogos o derivados al paciente
antes de, simultáneamente con o subsiguientemente a la
administración de un agente diurético del asa, un antibiótico
aminoglicosídico, un agente quelante de hierro o quinina o
quinidina, o la exposición del paciente a ruido. También pueden
emplearse combinaciones de estos períodos de tiempo.
Cuando se administra parenteralmente, la cantidad
eficaz de metionina, sus análogos o derivados puede estar en el
intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a
aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de
aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 400 mg/kg
de peso corporal, aún más preferiblemente de aproximadamente 10
mg/kg de peso corporal a aproximadamente 300 mg/kg de peso
corporal, y aún más preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg de
peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Una
cantidad preferida es de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal
a aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal.
Si es necesario, las cantidades y las relaciones
descritos previamente pueden modificarse para diferentes agentes
diuréticos del asa, antibióticos aminoglicosídicos, agentes
quelantes de hierro y quinina y quinidina, o la exposición al
ruido, mediante optimización habitual, incluyendo el control de la
eficacia y la valoración del efecto deseado, mediante los métodos
descritos aquí.
Cuando pueden administrarse oralmente, la
metionina, sus análogos o derivados han de aportarse en una
cantidad que dará como resultado un nivel en suero sanguíneo
equivalente al alcanzado por las dosis administradas
parenteralmente indicadas previamente. Tales dosis orales eficaces
pueden determinarse fácilmente mediante alguien de experiencia
normal en la técnica a través de métodos in vitro o in
vivo convencionales tales como los descritos en Remington's
Pharmaceutical Sciences, Decimoquinta Edición, Mack Publishing
Company, Easton, Pennsylvania, 1975.
Los diversos usos de la presente invención, la
cantidad eficaz de metionina, sus análogos o derivados ha de
administrarse antes de, contemporáneamente con o subsiguientemente
a la administración de la cantidad eficaz de agente diurético del
asa, antibiótico aminoglicosídico, agente quelante de hierro o
quinina o quinidina, o la exposición del paciente a un ruido
dañino. También pueden emplearse combinaciones de estos períodos de
tiempo. La administración previa de la cantidad eficaz de metionina,
sus análogos o derivados ha de ser dentro de aproximadamente 36
horas antes de la administración del agente diurético del asa, etc.,
o la exposición al ruido. La administración subsiguiente puede ser
dentro de aproximadamente 36 horas después de la administración del
agente diurético del asa, etc., o la exposición al ruido. Más
preferiblemente, la administración previa puede ser dentro de
aproximadamente 25 horas antes y la administración subsiguiente
puede ser dentro de aproximadamente 25 horas después de la
administración del agente diurético del asa, etc. o la exposición a
niveles dañinos de ruido. Más preferiblemente, la administración
previa puede ser dentro de aproximadamente 6 horas antes y la
administración subsiguiente puede estar dentro de aproximadamente 1
hora después de la administración del agente diurético del asa,
etc., o la exposición al ruido. Aún más preferiblemente, la
administración previa de la cantidad eficaz de metionina, su análogo
o derivado puede estar dentro de aproximadamente 1 hora antes y la
administración subsiguiente puede estar dentro de aproximadamente 1
hora después de la administración del agente diurético del asa,
etc., o la exposición al ruido. Todavía más preferiblemente, la
administración previa de la cantidad eficaz de metionina, su
análogo o derivado puede estar dentro de aproximadamente media hora
antes, y la administración subsiguiente puede estar dentro de
aproximadamente media hora después de la administración del agente
diurético del asa, etc., o la exposición al ruido.
Los agentes diuréticos del asa han de
administrarse oralmente o parenteralmente, por ejemplo mediante
infusión intravenosa lenta o mediante inyección local, como se sabe
bien en la técnica. Los antibióticos aminoglicosídicos, los agentes
quelantes de hierro, la quinina y la quinidina también han de
administrarse mediante rutas y en dosis convencionales en la
técnica. La metionina, su análogo o derivado puede administrarse
oralmente o parenteralmente mediante inyección intravenosa o
infusión lenta, o intraperitonealmente.
Los efectos protectores de los presentes agentes
protectores pueden mejorarse mediante la administración de una
manera complementaria durante y/o después del transcurso del
tratamiento del paciente con diuréticos del asa, antibióticos
aminoglicosídicos, agentes quelantes de hierro, quinina, quinidina
o la exposición al ruido. Así, los usos descritos aquí pueden
comprender además la administración parenteral diaria o semanal de
una cantidad complementaria de agente protector en el intervalo de
aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 500
mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 1
mg/kg de peso corporal a aproximadamente 400 mg/kg de peso
corporal, aún más preferiblemente de aproximadamente 10 mg/kg de
peso corporal a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal, y
todavía más preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg de peso
corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Una cantidad
preferida es de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal a
aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal.
Dosis orales o parenterales administrables
diariamente pueden estar dentro de los intervalos inferiores
listados previamente. Cuando se administran oralmente, las dosis
diarias o semanales deben diseñarse para alcanzar niveles en suero
equivalentes a los alcanzados mediante la administración de las
diversas dosis parenterales descritas previamente.
La metionina complementaria, su análogo o su
derivado ha de administrarse parenteralmente mediante inyección
intravenosa o infusión lenta, o intraperitonealmente.
En los usos para prevenir o reducir la
ototoxicidad de la presente invención, pueden probarse diversos
parámetros asociados con los sistemas auditivo y vestibular del
paciente mediante métodos bien conocidos en la técnica para
establecer valores de línea de base de pretratamiento. Después de la
administración del agente protector, los efectos ototóxicos pueden
controlarse mediante pruebas convencionales, y los resultados pueden
compararse con los obtenidos antes del tratamiento para determinar
si se ha producido algún cambio. Si se observa cualquier deterioro,
la cantidad y/o el momento de la administración del agente
protector administrado junto con dosis subsiguientes del agente
diurético del asa, el antibiótico aminoglicosídico, el agente
quelante de hierro, quinina, quinidina o la exposición a ruido puede
ajustarse a fin de reducir o evitar cambios ototóxicos adicionales
sin disminuir sustancialmente el efecto diurético del agente
diurético del asa, etc.
Habiéndose descrito así la invención, será obvio
que la misma puede variarse de muchos modos. Tales variaciones no
deben considerarse como una separación del alcance de la presente
invención, y todas estas modificaciones y equivalentes que serán
obvios para un experto en la técnica pretenden incluirse dentro del
alcance de las siguientes reivindicaciones:
Ugihara, K., Nalkano, S.,
Koda, M., Tanaka, K., Fukuishi, N. y
Gemba, M. (1987b) Stimulatory Effect of Cisplatin on
Production of Lipid Peroxidation in Renal Tissues. Jpn. J.
Pharmacol. 43, 247-252.
Verma, S., Stewart, D.J.,
Maroun, J.A. y Nair, R.C. (1990) A Randomized
Phase II Study of Cisplatin Alone Versus Cisplatin Plus Dieulfiram.
Am. J. Clin. Oncol. 13:119.
Vermorken, J.B., Kapteijn, T.S.,
Hart, A.A.M. y Pinedo, H.M. (1983) Ototoxicity
of Cis-Diamminedichloroplatinum(II):
Influence of Dose, Schedule and Mode of Administration. Eur. J.
Cancer Clin. Oncol. 19 (1), 53-58.
En la presente descripción, cualquier referencia
a un método de tratamiento debe considerarse como una mera
ilustración de un posible uso o posibles usos de los medicamentos
implicados en las reivindicaciones.
Claims (5)
1. Uso de metionina, un análogo o un derivado de
metionina o una combinación de los mismos para preparar una
composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de
ototoxicidad provocada por:
- (a)
- la administración de un antibiótico aminoglicosídico, eritromicina o vancomicina a un paciente humano o animal;
- (b)
- la administración de un agente diurético del asa a un paciente humano o animal;
- (c)
- la administración de un agente quelante de hierro a un paciente humano o animal;
- (d)
- la administración de quinina o quinidina a un paciente humano o animal; o
- (e)
- la exposición de un paciente humano o animal a ruido a un nivel y durante un tiempo suficientes para provocar dicha ototoxicidad.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que un compuesto que tiene la fórmula estructural:
CH_{3}(CH_{2})_{m}S(CH_{2})_{n}---
\delm{C}{\delm{\para}{Y}}H---Xen la que m es un número entero de 0 a 3; n es un
número entero de 1 a 3; X = -OR^{1}, -OCOR^{1}, -COOR^{1},
-CHO, -CH(OR^{1})_{2} o –CH_{2}OH; Y =
-NR^{2}R^{3} o -OH; R^{1} = H o un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; R^{2} = H o un grupo acilo de cadena lineal o
ramificada sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; y R^{3} = H o un grupo acilo de cadena lineal o
ramificada sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa
para preparar dicha composición
farmacéutica.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que dicha metionina o dicho análogo o derivado de metionina está en
la forma D, L o DL.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
D-metionina, L-metionina, una mezcla
de D-metionina y L-metionina,
metioninol, hidroximetionina, etionina,
S-adenosil-L-metionina,
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y una combinación
de los mismos se usa para preparar dicha composición
farmacéutica.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que se usa D-metionina para preparar dicha
composición farmacéutica.
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