RS49954B - Postupak za sintezu inhibitora hiv proteaze - Google Patents
Postupak za sintezu inhibitora hiv proteazeInfo
- Publication number
- RS49954B RS49954B YUP-559/00A YU55900A RS49954B RS 49954 B RS49954 B RS 49954B YU 55900 A YU55900 A YU 55900A RS 49954 B RS49954 B RS 49954B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- iii
- carried out
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Postupak dobijanja jedinjenja formule (I) naznačen time, što: i) reaguje p-nitrofenilsulfonil grupa sa jedinjenjem formule (A) gde je P aminska zaštitna grupa; ii) deprotektuje se jedinjenje nastalo u koraku i); iii) reaguje jedinjenje nastalo u koraku ii) sa tetrahidrofuriloksikarbonil grupom; ili reaguje jedinjenje nastalo u koraku ii) sa fozgenom, ili ekvivalentom, pa nastali intermedijar reaguje sa (S)-tetrahidro-3-furanolom; i iv) redukuje se jedinjenjenastalo u koraku iii) uz formiranje jedinjenja formule (I).Prijava sadrži još 11 patentnih zahteva.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak za sintezu (3S)-tetrahidro-3-furilA/[(1S>2R)-3-(4-amino-/V-izobutiibenzensuffonilamido)-1-benzil-2-hidroksipropiO karbamata, koji će se u nastavku nazivati jedinjenjem formule (I), i na njegove nove intermedijare.
Jedinjenej formule (I) ima sledeću strukturu
i prvi put je opisano u PCT patentnoj publikaciji broj VVO94/05639, u Primeru 168. Danas postoji značajno interersovanje za jedinjenjem formule (I), kao za novim
hemoterapeutskim jedinjenjem za tretman infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV) i povezanih stanja, kao što su sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS) i AiDS-demencija.
Danas postoji potreba za proizvodnjom velikih količina jedinjenja formule (I) za klinička ispitivanja efikasnosti i bezbednosti ovog jedinjenja kao hemoterapeutskog sredstva za tretiranje HIV infekcija.
Idealan put za sintezu jedinjenja treba da daje jedinjenje formule (I) u visokim prinosima, prihvatljivom brzinom i uz nisku cenu, sa minimumom otpadnih materijala, na način da minimalno deluje na okolinu u pogledu odlaganja otpadnih materijala, i potrošnje energije.
Mi smo pronašali novi postupak za sintezu jedinjenja formule (I) sa mnogim prednostima u odnosu na ranije poznate puteve sinteze. Ove prednosti obuhvataju nižu cenu, manje otpada i efikasnije iskorišćenje materijala. Novi postupak omogućava pogodno dobijanje jedinjenja formule (I) na proizvodnoj skali.
Put sinteze jedinjenje formule (I) je opisan u prijavi VVO94/05639, a u njoj specifično u prirnerima 39A, 51 A, 51B, 51C, 51D, 167 i 168. Ukupni prinos iz ovih primera je 33,2% od teorijskog.
Obično, put koji je opisan u VVO94/05639, sastoji se od protekcije amino alkohola formule (A) (primer 39)
gde je P zaštitna grupa, uz formiranje jedinjenja formule (B); gde su nezavisno, svaka od P i P' zaštitna grupa; deprotekcije jedinjenja formule (B) uz formiranje jedinjenja formule (C) (Primer 51 A):
gde je P' zaštitna grupa;
formiranja hidrohloridne soli jedinjenja (C) (primer 51B), a zatim reagovanja sa N-imidazolil-(S)-tetrahidrofuril karbamatom uz formiranje jedinjenja formule (D)
(primer 51C):
gde je P' zaštitna grupa; deprotekcije jedinjenja formule (D) (Primer 51D), gde je P<*>zaštitna grupa, uz formiranje jedinjenja formule D u kome je P' H (primer 51E); i kuplovanja nastalog sekundarnog amina u jedinjenju formule (D) sa p-nitrofenilsuifonil grupom, uz formiranje jedinjenja formule (E) (Primer 167): ;a nastalo jedinjenje formule (E) se zatim redukuje u jedinjenje formule I) (Primer 168). ;Sumarno, postupak opisan u VVO94/05639 za dobijanje jedinjenja formule (I) iz jedinjenja formule (A), sastoji se iz 6 različitih koraka: 1) protekcije; 2) deprotekcije; 3) reagovanja nastalog jedinjenja sa aktiviranom tetrahidrofuranil grupom; 4) deprotekcije; ;5) kuplovanja sa p-nitrofenilsulfonil grupom, i ;6) redukovanja nastalog jedinjenja uz formiranje jedinjenja formule (l). ;Podnosioci ove prijave su sada pronašli postupak po kome se jedinjenje formule (I) može dobiti, na proizvodnoj skali, od istog polaznog intermedijara, jedinjenja formule (A), u samo 4 različita koraka, umesto u 6. Pored pogodnosti koje su u vezi sa manjim brojem koraka, kao što su uštede u vremenu i ceni, poboljšani postupak smanjuje broj nastalih otpadnih proizvoda. Pored toga, proizvod se može dobiti sa višim prinosom, približno 50% od teorijskog. ;Postupak iz ovog pronalaska se sastoji od sledećih koraka idući od jedinjenja formule (A) do jedinjenja formule (1): ;1) kuplovanje (A) sa p-nitrofenilsulfonskom grupom, ;2) deprotekcija nastalog jedinjenja, ;3) reagovanje nastalog jedinjenja sa derivatom tetrahidrofuranola, i ;4) redukovanje nastalog jedinjenja uz formiranje jedinjenja formule (i). ;Idealno, derivat tetrahidrofuranola se dobija kuplovanjem sa jedinjenjem nastalim u koraku 2), u jednom koraku. ;Stoga, kao karakteristika ovog propnalaska se daje postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) ; ;koji se sastoji od: ;i) reagovanja p-nitrofenilsulfonil grupe sa jedinjenjem formule (A) ;gde je P aminska zaštitna grupa; ;ii) deprotekcije jedinjenja nastalog u koraku (i); ;iii) reagovanja jedinjenja nastalog u koraku (ii) sa tetrabiđrofuriloksi karbonilnom grupom; ili reagovanjern jedinjenja nastalog u koraku (ii) sa fozgenom, ili ekvivalentom, i reagovanjern nastalog intermedijara sa (S)-tetrahidro-3-furanolom; i ;iv) redukovanjem jedinjenja nastalog u koraku (iii) uz formiranje jedinjenja ;formule (I). ;Poželjno je da je zaštitna grupa P u jedinjenju formule A aminska zaštitna grupa, koja se bira između aikil, aril, benzoil ili heterilkarbamata, alkil ili aril amida ili silil grupa. Najpoželjnija P je f-butil karbamat. ;Poželjno je da se korak (i) obavlja tretiranjem jedinjenja formule (A) sa p-nitrofenilsurfonilhalidom, poželjno p-nitrobenzensulfonilhloridom, u podesnom rastvaraču koji se bira između: ketona kao što je aceton, estra kao što je etilacetat, etra kao što je dietiletar, amina kao što je trietilamin, amida kao što su dimetiformamid ili dimetilacetamid, hlorovanog rastvarača kao što je dihlorometan i drugih rastvarača, kao što su acetonitril ili toluen, ili njihovih smeša. Poželjno je da se reakcija obavlja na temperaturi koja je u opsegu oko 30°C prema temperaturi refluksa, poželjno u opsegu od 70-90°C, sa dimetilacetamiđom ili toluenom kao rastvaračem. ;Poželjno je da se korak (ii) obavlja u podesnom rastvaraču koji se bira između alkohola kao Što je etanol, estra kao što je etilacetat, etra kao što je dietiletar, hlorovanog rastvarača kao što je dihlorometan i drugih rastvarača, kao što su acetonitril ili toluen, ili njihovih smeša. Idealno, reakcija se obavlja tretiranjem rastvora, na primer etanolskog ili toluenskog rastvora, jedinjenja nastalog u koraku (i) sa kiselinom ili bazom, na primer mineralnom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina ili gasoviti hlorovodonik. Idealno, reakcija se obavija na temperaturi u opsegu između oko 50°C prema temperaturi refluksa, sa hlorovodoničnom kiselinom. Poželjno je da se reakcija vodi na atmosferskom pritisku. ;Poželjno je da se proizvod koraka (ii) kristaiiše kao sofvat, poželjno kao etanolat, koji se naknadno uklanja sušenjem. Ovo daje prednosti u pogledu prinosa. ;Proizvod koraka (ii), (2R,3S)-/V-(3-amino-2-hidroksM-fenilbutil)-A/-izobutiM-nitrobenzensulfonamid hidrohlorid i njegovi solvati, su nova jedinjenja i predstavljaju sedeću karakteristiku ovog pronalaska. ;Poželjno je da se korak (iii) obavlja reagovanjern jedinjenja nastalog u koraku (ii) sa tetrabiđrofuriloksi karbonilnom grupom (dobijenorn, na primer, reagovanjern (S)-tetrahsdro-3-furanola sa 1,1'-karbonildiimidazolom, hloroformijatom ili fozgenom), ili reagovanjern jedinjenja iz koraka (ii) sa fozgenom, ili ekvivalentom, uz nastajanje izocijanatnog intermedijara, koji zatim može da reaguje sa (S)-tetrahiđro-3-furanolom ili njegovim prekursorom. Podesan rastvarač se može izabrati između estara kao što je etilacetat, amida kao što je dimetilformamid, hlorovanog rastvarača kao što je dihlorometan i drugih rastvarača kao što su acetonitril ili toluen, ili njihovih smeša. Idealno, reakcija se obavlja u jednom koraku, reagovanjern (S)~tetrahidro-3-furanola sa 1,1'-karbonildiimidazolom i jedinjenjem nastalim u koraku (ii), u etilacetatu, na temperaturi u opsegu od 50°C u odnosu na temperaturu refluksa. Poželjno je da se reakcija obavija na atmosferskom pritisku. ;Poželjno je da se korak (iv) obavlja tretiranjem jedinjenja nastalog u koraku (iii) sa redukcionim sredstvom, na primer, plemenitim metalom kao katalizatorom, kao što je paladijum, u atmosferi vodonika, u podesnom rastvaraču, koji se bira izmeđui alkohola kao što su etanol ili izopropanol, ketona kao što je aceton, estra kao što je etilacetat, amida kao što je dimetilformamid i drugih rastvarača, kao što je tetrahkfrofuran, i njihovih smeša. Idealno, reakcija se obavlja u alkoholu, kao što je izopropanol, sa katalitičkom količinom od 5 do 10% paladijuma na nosaču od uglja, na 0X do 60<*>0, u atmosferi vodonika.
Sledeća shema predstavlja postupak u skladu sa ovim pronalskom, koji nema nameru da ograniči, nego samo da ilustruje obim ovog pronalaska.
Jedinjenja formule (A) se mogu dobiti otvaranjem prstena u jedinjenju formule
(F):
dodavanjem izobutilamina.
Jedinjenja formule (F) su poznata u stanju tehnike i mogu se dobiti postupcima koji su opisani uTetrahedron Letters(1995), 36(19), 3317-20 iTetrahedron Letters(1995), 36(31), 5453-6.
Sa ciljem da se ovaj pronalazak bolje razume, daju se primeri koji slede, ali smo u svrhu ilustracije.
U intermedijarima i primerima, ukoliko se drugačije ne naglasi: sve temperature se odnose na °C. Spektri protonske magnetne rezonancije (<1>H NMR) su registrovani na 400, 500 MHz, hemijska pomeranja su data u ppm u silaznom smeru polja (d) za Me4Si, koji je korišćen kao unutrašnji standard, a pripisuju se singletima (s), dubletima (d), dubletima dubleta (dd), tripletima (t), kvartetima (q) i multipletima (m). U tekstu se koriste sledeće skraćenice: THF = tetrahidrofuran, ETOH = etanol, DMA = dimetilacetamid, TEAHCI = trietilamin hidrohlorid.
Primer 1
Zagreva se(1 S,2f?)-efrc-butilA/-[1-benzil-2-hidroksi-3-(izobutilamino)propil] karbamat (127,77 g, 379,7 mmol) u toluenu (888 mL) na 80°C, pa se doda trietilamin (42,6 g, 417,8 mmol). Smeša se zagreje do 90°C, pa se tokom 30 min dodaje p-nitrobenzensulfonilhioriđ (94,3 g, 425,4 mmol) u toluenu (250 mL), pa se još 2 h meša. Nastali rastvor nozilovanog intermedijara {(1 S,2R)-terc-butilA/[1-benzil-2-hidroksi-3-(A/-izobutii-4-nitrobenzensulfonilamido)propil]karbamata} se zatim ohladi na 80°C. Ovaj rastvor se održava na približno 80°C, pa se tokom 20 min dodaje knncentrovana HCI (31,4 mL, 376,8 mmol). Smeša se zagreva pod refluksom (približno 86°C) i održava 1 h na ovoj temperaturi, pa se doda sledeća količina koncentrovane HCI (26,4 mL, 316,8 mmol). Rastvarao (smeša toluena i vode) se ukloni iz reakcione smeše azeotropskom destilacijom (ukupna zapremina uklonjenog rastvarača približno 600 mL), pa se nastala suspenzija ohladi na 70-75<D>C. Doda se denaturisani etanol (600 mL), pa se rastvor ohladi na 20°C. Smeša se i dalje hladi, do približno -10<o>C, a nastali talog se odvoji filtriranjem, opere denaturisanim etanolom (50 mL) i približno 12 h suši na približno 50°C, pod vakuumom, dajući (2f?l3S)-A/-(3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutil)-A/-izobutil-4-nitrobenzensulfonamid hidrohlorid (160 g, 73% od teorijskog prinosa korigovano za test).
NMR:<1>H NMR (300 MHz DMSO-d5): 8,37 (2H, d, J=9Hz), 8,16 (NH3\ s), 8,06 (2H, d, J=9Hz), 7,31 (5H, m), 5,65 (1H, d, J=6Hz), 3,95 (1H, m), 3,39 (2H, m); 2,95 (5H, m), 1,90 (1H, m), 0,77 (6H, dd, J=21Hz i6Hz).
Uz mešanje se doda 1,1'-karboni!diimidazol (27,66 kg, 170,58 mol) etilacetatu (314,3 kg), dajući 3-(S)-tetrahidrofuraniI imidazil-1-karboksilat. Tokom 30 min dodaje se (S)-3-h'idroksitetrahidrofuran (157 kg, 178,19 mol), opran etilacetatom (9,95 kg), pa se zatim smeša još jedan sat meša. Doda se (2R,3S)-A/-(3-amino-2-hidroksi-4-feniIbutil)-A/-izobutil-4-nitrobenzensulfonamid hidrohlorid (65,08 kg, 142,10 mol), pa se smeša zagreva pod refluksom približno 22 h. Rastvor se malo ohladi, pa se doda denaturisani etanol (98 L). Rastvor se 10 min meša na 60°C, a zatim ohladi i ostavi da prozvod kristališe. Smeša se ohladi na <10"C, pa se 2 h meša. Proizvod se izoluje filtriranjem, opere denaturisanim etanolom (33 L) i suši na približno 50°C pod vakuumom, dajući (3S)-tetrahidro-3-furil A/-[(1S,2R)-1-benzil-2-hidroksi-3-(A/-izobutil-4-nitrobenzensulfonamido)propil]karbamat u prinosu 82% od teorijskog.
NMR:<1>H NMR (500 MHz DMSO-d6): 8,38 (2H, d, J=9Hz), 8,06 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (6H, m), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 4,94 (1H, m), 4,35 (EtOH, bs,), 3,71 (EtOH, q), 3,65 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,51 (2H, bm), 3,40 (2H, m), 3,15 (1H, đd, J=8Hz i 14Hz), 3,07 (1H, dd, J=8Hz i 15Hz), 2,94 (2H, m), 2,48 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,97 (1H, m). 1.78 (IH, m) 1,05 (EtOH,t), 0,83 (6H, dd, J=7Hz i 16Hz).
Proizvod iz gornjeg koraka (80,0 g, 149,4 mmoi) se hidrogenuje u izopropanolu (880 mL) sa 5% paladijumom na uglju (16 g, vlažne paste) i pritisku vodonika (pribl. 0,5 do 1,5 bar), na 25-50°C, tokom približno 5 h. Smeša se ohladi, a katalizator odvoji filtriranjem. Rastvor se destiliše do zapremine od približno 320 mL, pa se doda vođa (80 mL). Ovaj rastvor se podeli na dva dela za korak kristalizacije.
Polovini gornjeg rastvora se doda aktivni ugalj za obezbojavanje (2 g), pa se smeša 4 h meša na približno 32°C i zatim filtrira. Talog na filteru se opere izopropanolom (20 mL), a zatim se filtratu doda još vode (40 mL). Rastvor se zaseje da se indukuje kristalizacija, pa se 5 h meša. Tokom 1 h lagano se dodaje voda (130 mL), pa se smeša još 4 h meša. Nastala suspenzija se ohladi na približno 20°C, a proizvod se izoluje filtriranjem i opere sa smešom 1:4 izopropanol/voda (120 mL). Proizvod se približno 12 h suši pod vakuumom na približno 50°C, dajući (3S)-tetrahidro-3-furil A/-[(1 S,2/?)-3-(4-amino-W-izobutiibenzensuifonilamido)-1-benzil-2-hidroksipropil]karbamat (30,3 g, 80% od teorijskog prinosa).
NMR:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): 7,39 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (6H, m), 6,60 (2H, d, J=9Hz), 6,00 (2H, s), 4,99 (1H, d, J=6Hz), 4,93 (1H, ddt), 3,64 (5H, m), 3,34 (1H, m), 2,66 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,94 (1H, m), 1,78 (1H, m), 0,81 (6H, dd, J=16Hzi7Hz).
m/z:506,2(M+ II ).
Primer2
Alternativno dobiianie ( 2f?. 3S)- A/-( 3- amino- 2- hidroksi- 4- fenilbutin- A/- izobutil- 4-nitrobenzensulfonilamido hidrohlorida)
Meša se (1 S,2f?)-terc-butil N-[1-benzil-2-hidroksi-3-(izobutilamino)propilj karbamat (212,1 kg, 630,36 mol) u dimetailacetamidu (259,1 kg) na 40°C, pa se doda trietiamin (70,9 kg, 700,66 mol). Tokom 2 h i 35 min dodaje se rastvor p-nitrobenzen sulfonilhlorida (153,6 kg, 693,08 mol) u tetrahidrofuranu (205, 3 kg), pa se zatim još 1 h meša, uz održavanje temperature reakcije na 40°C. Smeša se ohladi na 30°C, pa se nastalom rastvoru doda voda (1079 L). Rastvor se zatim ohladi na 25°C. Ova smeša se 1 h meša, a zatim se proizvod izoluje filtriranjem, i opere vodom (332 L), pa denaturisanim etanolom (664 L), dajući sirovi (1 S,2R)-terc-butil A/-[1-benzil-2-hidroksi-3-(A/-izobutil-4-nitrobenzen-sulfoni!amido)propil] karbamat (618 kg).
NMR<1>H NMR (500 mHz, DMSO-d6): 8,36 (2H, d, J=9Hz), 8,05 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (5H, m), 6,67 (IH, d, J=9Hz), 5,02 (1H, bs), 3,63 (3H, bm), 3,63 (EtOH, bs), 3,58 (THF, bm), 3,44 (EtOH, q), 3,10 (2H, m), 2,93 (2H, m), 2,93 (DMA, s), 2,78 (DMA, s), 2,48 (1H, m); 1,97 (1H, m), 1,95 (DMA, s), 1,74 (THF, m), 1,23 (9H, s), 1,18 (TEA HCI, t), 1,05 (EtOH, t), 0,82 (6H, dd, J=6Hz i 12Hz).
Sirovi proizvod iz gornjeg koraka (602,5 kg, 423,9 mol, korigovan za sadržaj rastvarača) meša se u denaturisanom etanolu (1646 L), pa se doda koncentrovana HCI (104,6 kg). Smeša se zagreje do refluksa i 3 h se održava na toj temperaturi. Rastvor se zatim ohladi do približno 35°C, pa se zaseje i zatim ohladi na -5°C da bi se dovršila kristalizacija. Proizvod se izoluje filtriranjem, opere denaturisanim etanolom (221, 7 L) i približno 6 h suši na približno 50°C pod vakuumom, dajući (2f?,3S)-A/-(3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutil)-A/-izobutil-4-nitrobenzensulfonamid hidrohlorid (153,8 kg; 80% od teorijskog prinosa).
NMR:<1>H NMR (500 MHz DMSO-d6): 8,37 (2H, d, J=9Hz), 8,18 (NH3<+>, s), 8,06 (2H, d, J=9Hz), 7,31 (511.m), 5,63 (IH, đ, J=5Hz), 3,93 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,39 (1H, dd, J=4Hz i 15Hz), 3,06 (2H, m), 2,98 (2H, m), 1,90 (1H, m), 0,77 (6H, dd, J=21Hz i6Hz).
Proizvod iz gornjeg koraka se može koristiti za dobijanje jedinjenja formule (I) na sličan način kao što je opisano gore u Primeru 1.
Primer 3
Alternativno dobiianie ( 2R3S)- A/-( 3- amino- 2- hidroksi- 4- feniibutii)- A/- i2obutil- 4-nitrobenzensuifonilamid hidrohlorida
Osuši se(1 S,2/?)-ferc-butiIA/-[1-benzi(-2-hidroksi-3-(A/-izobutil-4-nitrobenzen sulfonamido)propil3karbamat (18 kg, 34,5 mol, dobijen na sličan način onom koji je opisan u Primeru 2), a zatim se meša u etilacetatu (62,6 kg) na 15°C. Uvodi se gasoviti HCI (pribl. 9 kg) u ovu smešu, pa se reakcija približno 4 h meša ispod 40°C. Reakcija se ohladi do približno 5°C. Proizvod se izoluje filtriranjem, opere hladnim etilacetatom (20 L), a zatim fere-butiletrom (37,8 L) i približno 12 h suši na približno 50°C, pod vakuumom, dajući (2F?,3S)-A/-(3-amino-2-hidroksi-4-feniibutil)-A/-izobutil-4-nitrobenzensuifnamid hidrohlorid (13,6 kg; 86% od teorijskog prinosa).
Proizvod iz gornjeg koraka se može koristiti u obliku jedinjenja formule (i) na sličan način onome koji je opisan gore u Primeru 1.
Claims (12)
1. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I)
naznačen time, što: i) reaguje p-nitrofenilsulfonil grupa sa jedinjenjem formule (A)
gde je P aminska zaštitna grupa; ii) deprotektuje se jedinjenje nastalo u koraku i); iii) reaguje jedinjenje nastalo u koraku ii) sa tetrahidrofuriloksikarbonil grupom; ili reaguje jedinjenje nastalo u koraku ii) sa fozgenom, ili ekvivalentom, pa nastali intermedijar reaguje sa (S)-tetrahidro-3-furanolom; i iv) redukuje se jedinjenje nastalo u koraku iii) uz formiranje jedinjenja formule (I).
2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je zaštitna grupa P u jedinjenju formule (A) alkil, aril, benzi! ili hetero karbamat, alkii ili aril amid, ili silil grupa.
3. Postupak prema Zahtevu 2, naznačen time, što je zaštitna grupa P u jedinjenju formule (A) ć-butilkarbamat.
4. Postupak prema bilo kome od pethodnih Zahteva, naznačen time, što je p-nitrofenilsulfonil grupa u koraku i) p-nitrofenilsulfonilhalid.
5. Postupak prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačen time, što se korak i) obavlja u dimetilacetamidu iii toluenu.
6. Postupak prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačen time, što se korak ii) obavlja u etanolu ili toluenu.
7. Postupak prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačen time, što proizvod koraka ii) kristališe kao solvat,
8. Postupak prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačen time, što se korak iii) obavlja reagovanjern (S)-tetrahidro-3-furanola sa 1,1'-karbonildiimidazolom i proizvodom koraka ii) u jednom koraku.
9. Postupak prema Zahtevu 8, naznačen time, što se korak iii) obavlja u etilacetatu.
10. Postupak prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačen time, što se korak iv) obavlja tretiranjem proizvoda koraka iii) sa paladijumom, u atmosferi vodonika.
11. Postupak prema Zahtevu 10, naznačen time, što se korak iv) obavlja u izopropanolu.
12. Jedinjenje, naznačeno time, što je to (2R3S)-A/-(3-amino-2-hidroksh4-fenilbutil)-A/-izobutil-4-nitrobenzensu!fonamid hidrohlorid i njegovi s olvati.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9805898.5A GB9805898D0 (en) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Process for the sythesis of hiv protease inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU55900A YU55900A (sh) | 2003-02-28 |
| RS49954B true RS49954B (sr) | 2008-09-29 |
Family
ID=10828884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-559/00A RS49954B (sr) | 1998-03-20 | 1999-03-18 | Postupak za sintezu inhibitora hiv proteaze |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6281367B1 (sr) |
| EP (1) | EP1066276B1 (sr) |
| JP (1) | JP3363439B2 (sr) |
| KR (1) | KR100555278B1 (sr) |
| CN (1) | CN1308319C (sr) |
| AP (1) | AP1226A (sr) |
| AT (1) | ATE242772T1 (sr) |
| AU (1) | AU751534B2 (sr) |
| BR (1) | BR9908970A (sr) |
| CA (1) | CA2324217C (sr) |
| CZ (1) | CZ299193B6 (sr) |
| DE (1) | DE69908761T2 (sr) |
| DK (1) | DK1066276T3 (sr) |
| EA (1) | EA003022B1 (sr) |
| EE (1) | EE04750B1 (sr) |
| ES (1) | ES2203090T3 (sr) |
| GB (1) | GB9805898D0 (sr) |
| HR (1) | HRP20000609B1 (sr) |
| HU (1) | HUP0105439A3 (sr) |
| ID (1) | ID26587A (sr) |
| IL (1) | IL138127A (sr) |
| IS (1) | IS2273B (sr) |
| NO (1) | NO317648B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ506563A (sr) |
| PL (1) | PL201810B1 (sr) |
| PT (1) | PT1066276E (sr) |
| RS (1) | RS49954B (sr) |
| SK (1) | SK283939B6 (sr) |
| TR (1) | TR200002698T2 (sr) |
| WO (1) | WO1999048885A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200004482B (sr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2123065T3 (es) | 1992-08-25 | 1999-01-01 | Searle & Co | Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas. |
| EP2314563A3 (en) * | 1999-12-23 | 2012-04-04 | Ampac Fine Chemicals LLC | Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines |
| US6548706B2 (en) * | 1999-12-23 | 2003-04-15 | Aerojet Fine Chemicals Llc | Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines |
| BRPI0311176B8 (pt) | 2002-05-16 | 2021-05-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | pseudopolimorfo na forma de etanolato, seu uso, processo de preparação do mesmo e composição farmacêutica |
| PT1725566E (pt) * | 2003-12-23 | 2009-09-16 | Tibotec Pharm Ltd | Processo para a preparação de (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil](isobutil)amino]-1-benzil-2-hidroxipropilcarbamato de (3r,3as,6ar)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo |
| JP4818124B2 (ja) * | 2003-12-23 | 2011-11-16 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，１Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造方法 |
| TWI482775B (zh) | 2008-09-01 | 2015-05-01 | Tibotec Pharm Ltd | 用於製備（３ｒ，３ａｓ，６ａｒ）－六氫呋喃并〔２，３－ｂ〕呋喃－３－基（１ｓ，２ｒ）－３－〔〔（４－胺基苯基）磺醯基〕（異丁基）胺基〕－１－苯甲基－２－羥基丙基胺基甲酸酯之方法 |
| LT3494972T (lt) | 2010-01-27 | 2024-03-12 | Viiv Healthcare Company | Dolutegraviro ir lamivudino kompozicija živ infekcijai gydyti |
| EP2614055A2 (en) | 2010-09-10 | 2013-07-17 | Lupin Limited | Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates |
| CN111233794A (zh) * | 2020-03-27 | 2020-06-05 | 江巨东 | 一种安普那韦的精制方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1071930A (zh) * | 1991-07-10 | 1993-05-12 | 伊莱利利公司 | 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂 |
| ES2123065T3 (es) * | 1992-08-25 | 1999-01-01 | Searle & Co | Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas. |
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
-
1998
- 1998-03-20 GB GBGB9805898.5A patent/GB9805898D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-03-18 PT PT99910543T patent/PT1066276E/pt unknown
- 1999-03-18 KR KR1020007010359A patent/KR100555278B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-18 RS YUP-559/00A patent/RS49954B/sr unknown
- 1999-03-18 BR BR9908970-0A patent/BR9908970A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-18 WO PCT/GB1999/000852 patent/WO1999048885A1/en not_active Ceased
- 1999-03-18 CZ CZ20003457A patent/CZ299193B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 AT AT99910543T patent/ATE242772T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 SK SK1373-2000A patent/SK283939B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 TR TR2000/02698T patent/TR200002698T2/xx unknown
- 1999-03-18 US US09/646,277 patent/US6281367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 EA EA200000859A patent/EA003022B1/ru unknown
- 1999-03-18 PL PL342602A patent/PL201810B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 JP JP2000537868A patent/JP3363439B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 IL IL13812799A patent/IL138127A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 HR HR20000609A patent/HRP20000609B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 ID IDW20001857A patent/ID26587A/id unknown
- 1999-03-18 AU AU29475/99A patent/AU751534B2/en not_active Ceased
- 1999-03-18 DE DE69908761T patent/DE69908761T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 AP APAP/P/2000/001911A patent/AP1226A/en active
- 1999-03-18 HU HU0105439A patent/HUP0105439A3/hu unknown
- 1999-03-18 EE EEP200000568A patent/EE04750B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 CN CNB998042242A patent/CN1308319C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-18 DK DK99910543T patent/DK1066276T3/da active
- 1999-03-18 NZ NZ506563A patent/NZ506563A/en unknown
- 1999-03-18 ES ES99910543T patent/ES2203090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 CA CA002324217A patent/CA2324217C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-18 EP EP99910543A patent/EP1066276B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-29 ZA ZA200004482A patent/ZA200004482B/en unknown
- 2000-08-29 IS IS5605A patent/IS2273B/is unknown
- 2000-09-19 NO NO20004664A patent/NO317648B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS55900B1 (sr) | Fermentisana mešavina na bazi soje koja obuhvata izoflavone-aglikone, equol i lunasil, postupak za pripremanje i njene upotrebe u prehrambenim, medicinskim i kozmetičkim oblastima | |
| SU927110A3 (ru) | Способ получени производных 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина или их солей | |
| RS49954B (sr) | Postupak za sintezu inhibitora hiv proteaze | |
| CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| JPH11349567A (ja) | ３―アミノ―２―オキソ―ピロリジンの製造方法、新規中間体およびその使用 | |
| KR101695346B1 (ko) | 이보두탄트（ｍｅｎ15596）및 관련 중간체의 제조 방법 | |
| RU2761167C1 (ru) | Способ получения картолина-2 | |
| US3621042A (en) | Process for the preparation of methyl {11 -aminobenzenesulphonylcarbamate | |
| MXPA00008925A (en) | Process for the synthesis of hiv protease inhibitors | |
| HK1032047B (en) | Process for the synthesis of hiv protease inhibitors | |
| US20080242861A1 (en) | Synthesis of amino-protected cyclohexane-1,4-diyldimethanamine and its derivatives | |
| JPH09124630A (ja) | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 | |
| JPH0525111A (ja) | 脂肪族アミドまたはその塩の製法 | |
| WO1995025096A1 (en) | Benzoylurea derivatives and antineoplastic compositions containing them | |
| JPWO2005035493A1 (ja) | アミノピロリジン誘導体の製造方法および中間体化合物 |