ES2203131T3

ES2203131T3 - 2-fenil-1-(-(2-aminoetoxi) bencilindol en combinacion con estrogenos.

Info

Publication number: ES2203131T3
Application number: ES99921834T
Authority: ES
Inventors: James Harrison Pickar; Barry Samuel Komm
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1998-05-15
Filing date: 1999-05-11
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2019-05-11
Also published as: AR020074A1; WO1999059581A1; LTC1076558I2; HRP20000778A2; JP2014159472A; NZ508200A; BE2015C026I2; CU23241B7; JP5872624B2; DE69909616D1; KR100620772B1; AU3894499A; IL139130A0; KR20010043641A; DE69909616T2; SI1076558T1; CN1230163C; IL139130A; OA11552A; SK17202000A3

Abstract

Composición farmacéutica que comprende uno o más estrógenos y un compuesto que tiene la estructura: **(Ver fórmula)** en las que: R1 se selecciona entre H, OH o los ésteres C1-C12 (de cadena recta o ramificada) o los éteres de alquilo C1-C12 (de cadena recta o ramificada o cíclicos) del mismo, o halógenos; o éteres halogenados C1-C4, incluidos el trifluorometil éter y el triclorometil éter; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, OH o los ésteres C1-C12 (de cadena recta o ramificada) o los éteres de alquilo C1-C12 (de cadena recta o ramificada o cíclicos) del mismo, halógenos o éteres halogenados C1-C4, incluidos el trifluorometil éter y el triclorometil éter, ciano, alquilo C1-C6 (de cadena recta o ramificada) o trifluorometilo, con la condición de que, cuando R1 es H, R2 no es OH. X se selecciona entre H, alquilo C1-C6, ciano, nitro, trifluorometilo, halógeno; n es 2 ó 3; Y se selecciona.

Description

2-fenil-1[-(2-aminoetoxi) bencilindol en combinación con estrógenos.

La presente invención se refiere a la utilización de nuevos compuestos de 2-fenil-1-[4-(2-aminoetoxi)bencil]indol que, junto con estrógenos, son útiles como agentes estrogénicos, así como a composiciones farmacéuticas.

Fundamento de la invención

La utilización de la terapia de sustitución hormonal para la prevención de la pérdida de hueso en las mujeres posmenopáusicas tiene numerosos precedentes. El protocolo normal requiere la adición de un suplemento de estrógenos utilizando formulaciones tales que contienen estrona, estriol, etinil estradiol, 17\beta-estradiol, estrógenos esterificados o estrógenos conjugados aislados a partir de fuentes naturales (esto es, Premarin®, estrógenos conjugados de Wyeth-Ayerst) o estrógenos sintéticos. En algunas pacientes, la terapia puede estar contraindicada debido a los efectos proliferativos que los estrógenos no opuestos (estrógenos no dados en combinación con progestinas) tienen sobre el tejido uterino. Esta proliferación va asociada a un riesgo aumentado de endometriosis y/o cáncer de endometrio. Los efectos de los estrógenos no opuestos sobre el tejido de la mama están menos claros, pero son algo preocupantes. La necesidad de estrógenos que puedan mantener el efecto ahorrativo del hueso al tiempo que minimizando los efectos proliferativos en el útero y la mama es evidente. Se ha mostrado que ciertos antiestrógenos no esteroideos mantienen la masa ósea en el modelo de la rata ovariectomizada, así como en ensayos clínicos humanos. El tamoxifeno (vendido como Novadex®, marca de fábrica del citrato de tamoxifeno de Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware), por ejemplo, es un paliativo útil para el tratamiento del mastocarcinoma y se ha demostrado que ejerce un efecto de tipo agonista de los estrógenos sobre el hueso, en los seres humanos, Sin embargo, es también un agonista parcial en el útero y esto es motivo de cierta preocupación. Se ha mostrado que el raloxifeno, un antiestrógeno de tipo benzotiofeno, estimula el crecimiento del útero en la rata ovariectomizada en menor grado que el tamoxifeno, mientras que mantiene la capacidad de ahorrar hueso. Una revisión adecuada de estrógenos selectivos de tejidos se ve en el artículo "Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs" [Acciones selectivas de tejidos de análogos de estrógenos], Bone, Vol. 17, No.4, octubre de 1995, 181S-190S.

La utilización de indoles como antagonistas de los estrógenos ha sido reportada por Von Angerer, Chemical Abstracts, Vol. 99, No. 7 (1983), Abstract No. 53886u. Véase también, J. Med. Chem., 1990, 33, 2635-2640; J. Med. Chem., 1987, 30, 131-136. Véanse también los documentos Ger. Offen., DE 3821148 A1 891228 y WO 96/03375. Estos compuestos del estado de la técnica anterior comparten similitudes estructurales con los presentes compuestos, pero son funcionalmente diferentes. Para los compuestos que contienen una amina básica, no hay ningún grupo fenilo para volver rígida la cadena lateral.

El documento WO A 95 17383 (Karo Bio AB) describe antiestrógenos de tipo indol con cadenas rectas largas. Otra patente relacionada, la WO A 10741, describe 5-hidroxiindoles con una amplia gama de cadenas laterales. El documento WO 93/23374 (Otsuka Pharmaceuticals, Japón) describe compuestos que comparten similitudes estructurales con los de la presente invención, excepto que la estructura denominada R_{3} en las presentes fórmulas I y II, que se aportan más adelante, se define como tioalquilo, y la cita bibliográfica no da a conocer ninguno de tales compuestos que posea cadenas desde el nitrógeno del indol que tengan la misma estructura que las proporcionadas por la presente invención.

En su artículo "Postmenopausal Hormone replacement therapy with estrogen periodically supplemented with antiestrogen" [Terapia de sustitución hormonal posmenopáusica con un estrógeno periódicamente complementado con un antiestrógeno], Am. J. Obstet. Gynecol., Vol, 140, No. 7, 1981, págs. 787-792, Kauppila et al. describen su estudio de una terapia de estrógenos posmenopáusica consistente en regímenes de estrógeno de siete semanas, seguido por tratamientos de 10 días con el antiestrógeno citrato de clomifeno.

Asimismo, en su artículo "Comparison of Megestrol Acetate and Clomiphene Citrate as Supplemental Medication in Postmenopausal Estrogen Replacement Therapy" [Comparación del acetato de megestrol y el citrato de clomifeno como medicación suplementaria en la terapia posmenopáusica de sustitución de estrógenos], Arch. Gynecol., (1983) 234:49-58, Kauppila et al. describen, en las mujeres posmenopáusicas, terapias de combinación de un estrógeno con la adición aleatoria de un suplemento de acetato de megestrol o citrato de clomifeno.

La Patente Estadounidense No. 4.894.373 (Young) enseña la utilización de antiestrógenos, incluido el clomifeno y sus isómeros, citratos y derivados, en ausencia de estrógeno para tratar los síntomas menopáusicos y tratar o prevenir la osteoporosis. La Patente Estadounidense No. 5.552.401 (Cullinan et al.) describe compuestos de benzotiofeno como útiles para el tratamiento de varias indicaciones médicas asociadas con el síndrome posmenopáusico y la enfermedad fibroide uterina, la endometriosis y la proliferación de las células de la musculatura lisa aórtica, siendo utilizados los compuestos en formulaciones farmacéuticas que opcionalmente contienen un estrógeno o una progestina. Las Patentes Estadounidenses Nos. 5.646.137 y 5.591.753 (ambas concedidas a Black et al.) dan o conocer métodos de tratar la osteoporosis con formulaciones de compuestos de arilbenzotiofeno, del tipo raloxifeno, junto con una progestina seleccionada entre la medroxiprogesterona, la noretindrona o el noretinodrel, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La Patente Estadounidense No. 5.550.107 (Labrie) reivindica una invención que comprende el tratamiento del cáncer de mama o de endometrio con un antiestrógeno junto con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo de un andrógeno, una progestina, por lo menos un inhibidor de la formación de esteroides sexuales, especialmente con actividad de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa y de aromatasa, por lo menos un inhibidor de la secreción de prolactina, un inhibidor de la secreción de la hormona somatotrópica y un inhibidor de la secreción de ACTH. La Patente Estadounidense No. 5.672.609 (Bryant et al.) da a conocer compuestos de piridina útiles en tratar el síndrome posmenopáusico y formulaciones que, por consiguiente, contienen un estrógeno o una progestina. La Patente Estadounidense No. 5.534.527 (Black et al.) enseña la utilización de aroilbenzotiofenos y estrógenos en la inhibición de la pérdida de hueso.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas, y métodos para utilizarlas, que comprenden compuestos de fórmulas (I) y (II), que se aportan más adelante, junto con estrógenos, preferentemente junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Entre las utilizaciones de las presentes formulaciones está aliviar los síntomas del síndrome posmenopáusico en las mujeres, incluyendo los síntomas perimenopáusicos y posmenopáusicos. Las presentes formulaciones y tratamientos se pueden utilizar para minimizar los efectos secundarios indeseables del tratamiento o terapia con estrógenos y pueden utilizarse para minimizar las cantidades de estrógeno(s) necesario(s) para un régimen particular.

Los compuestos del tipo de estructura general mostrados en las fórmulas (I) y (II) son agonistas / antagonistas de los estrógenos, útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a la deficiencia de estrógenos, y se dan a conocer en el documento EP-A-0802183 publicado el 22 de octubre de 1997. Los compuestos son capaces de antagonizar los efectos del 17\beta-estradiol al tiempo que muestran poca estimulación uterina cuando se administran solos.

La presente invención incluye, junto con uno o más estrógenos, la utilización de compuestos de las fórmulas (I) o (II), que se indican a continuación:

1

en las que:

R_{1} se selecciona entre H, OH o los ésteres C_{1}-C_{12} (de cadena recta o ramificada) o los éteres de alquilo C_{1}-C_{12} (de cadena recta o ramificada o cíclicos) del mismo, o halógenos; o éteres halogenados C_{1}-C_{4}, incluidos el trifluorometil éter y el triclorometil éter.

R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, OH o los ésteres C_{1}-C_{12} (de cadena recta o ramificada) o los éteres de alquilo C_{1}-C_{12} (de cadena recta o ramificada o cíclicos) del mismo, halógenos o éteres halogenados C_{1}-C_{4}, incluidos el trifluorometil éter y el triclorometil éter, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} (de cadena recta o ramificada) o trifluorometilo, con la condición de que, cuando R_{1} es H, R_{2} no es OH.

X se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, ciano, nitro, trifluorometilo, halógeno;

n es 2 ó 3;

Y se selecciona entre:

a) la fracción molecular

2

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en la que R_{7} y R_{8} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo opcionalmente sustituido con CN, alquilo C_{1}-C_{6} (de cadena recta o ramificada), alcoxi C_{1}-C_{6} (de cadena recta o ramificada), halógeno, -OH, -CF_{3} u -OCF_{3}; o R_{7} y R_{8} están encadenados juntos en forma de -(CH_{2})_{p}-, donde p es un número entero de 2 a 6, preferentemente de 4 a 6, estando el anillo formado opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, halógeno, hidrógeno, fenilo, nitro y -CN;

b) un heterociclo saturado, no saturado o parcialmente no saturado, de cinco eslabones, que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo consistente en -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})-, -N= y -S(O)_{m}-, donde m es un número entero de 0 a 2, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, trihalometilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, trihalometoxi, aciloxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO_{2}H, -CN, -CONHR_{1}, -NH_{2}, (alquilo C_{1}-C_{4})amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NHSO_{2}R_{1}, -NHCOR_{1}, -NO_{2}, y fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, donde R_{1} es como se ha definido anteriormente o alquilo C_{1}-C_{6};

c) un heterociclo saturado, no saturado o parcialmente no saturado, de seis eslabones, que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo consistente en -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})-, -N= y -S(O)_{m}-, donde m es un número entero de 0 a 2, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, trihalometilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, trihalometoxi, aciloxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO_{2}H, -CN, -CONHR_{1},

\hbox{-NH _{2} ,}

(alquilo C_{1}-C_{4})amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NHSO_{2}R_{1}, -NHCOR_{1}, -NO_{2} y fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{4};

d) un heterociclo saturado, no saturado o parcialmente no saturado, de siete eslabones, que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo consistente en -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})-, -N= y -S(O)_{m}-, donde m es un número entero de 0 a 2, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, trihalometilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, trihalometoxi, aciloxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO_{2}H, -CN, -CONHR_{1},

\hbox{-NH _{2} ,}

(alquilo C_{1}-C_{4})amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NHSO_{2}R_{1}, -NHCOR_{1}, -NO_{2} y fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{4}; o

e) un heterociclo bicíclico que contiene de 6 a 12 átomos de carbono, ya sea formando un puente ya sea fusionado, y que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo consistente en -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})- y -S(O)_{m}-, donde m es un número entero de 0 a 2, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, trihalometilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, trihalometoxi, aciloxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO_{2}H, -CN, -CONHR_{1}, -NH_{2}, (alquilo C_{1}-C_{4})amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NHSO_{2}R_{1}, -NHCOR_{1}, -NO_{2} y fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{4};

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las formulaciones más preferidas de esta invención son aquéllas que tienen, junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticos:

a) uno o más estrógenos; y

b) uno o más compuestos seleccionados de las estructuras generales I o II, anteriores, en las que:

R_{1} se selecciona entre H, OH o los ésteres C_{1}-C_{12} o los éteres de alquilo del mismo, halógeno;

R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, OH o los ésteres C_{1}-C_{12} o los éteres de alquilo del mismo, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} o trihalometilo, preferentemente trifluorometilo, con la condición de que, cuando R_{1} es H, R_{2} no es OH;

Y es la fracción molecular

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R_{7} y R_{8} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, o combinados por -(CH_{2})_{p}-, donde p es un número entero de 2 a 6, para formar un anillo, estando el anillo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, trihalometilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, trihalometoxi, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO_{2}H,

\hbox{-CN,}

\hbox{-CONH}

(alquilo C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, (alquilo C_{1}-C_{4})amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NHSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -NHCO(alquilo C_{1}-C_{4}) y -NO_{2};

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los anillos formados por R_{7} y R_{8} encadenados, arriba mencionados, pueden incluir, pero no se limitan a, los anillos de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, hexametilenamina o heptametilenamina.

Los compuestos más preferidos de las presentes formulaciones son aquéllos que tienen las fórmulas estructurales I o II, anteriores, en las que R_{1} es OH; R_{2} - R_{6} son como se han definido anteriormente; X se selecciona del grupo de Cl, NO_{2}, CN, CF_{3} o CH_{3}; e Y es la fracción molecular

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y R_{7} y R_{8} están encadenados juntos en forma de -(CH_{2})_{r}-, donde r es un número entero de 4 a 6, para formar un anillo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, trihalometilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, trihalometoxi, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO_{2}H, -CN, -CONH(alquilo C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, (alquilo C_{1}-C_{4})amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NHSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -NHCO(alquilo C_{1}-C_{4}) y -NO_{2};

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización de esta invención, cuando R_{7} y R_{8} están encadenados juntos en forma de -(CH_{2})_{p}-, donde p es un número entero de 2 a 6, preferentemente de 4 a 6, el anillo así formado está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, halógeno, fenilo, nitro y -CN.

La invención incluye sulfatos, sulfamatos y ésteres de sulfato de grupos fenólicos. Los sulfatos se pueden preparar fácilmente por reacción de los compuestos fenólicos libres con anhídrido sulfúrico complejado con una amina tal como la piridina, la trimetilamina, la trietilamina, etc. Los sulfamatos se pueden preparar tratando el compuesto fenólico libre con el cloruro de amino, alquilamino o dialquilamino, deseado, en presencia de una base adecuada tal como la piridina. Los ésteres de sulfato se pueden preparar por reacción del fenol libre con el cloruro de alcanosulfonilo deseado en presencia de una base adecuada tal como la piridina. Adicionalmente, esta invención incluye compuestos que contienen fosfatos en el fenol así como fosfatos de dialquilo. Los fosfatos se pueden preparar por reacción del fenol con el clorofosfato apropiado. Los fosfatos de dialquilo se pueden hidrolizar para dar los fosfatos libres. También se reivindican fosfinatos donde el fenol se hace reaccionar con el cloruro dialquilfosfínico deseado para dar el dialquilfosfinato deseado del fenol.

La invención incluye formas de sal aceptables formadas por una reacción de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Son útiles ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido nítrico, así como ácidos orgánicos tales como el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido cítrico, el ácido maleico, el ácido málico, el ácido tartárico, el ácido ftálico, el ácido succínico, el ácido metanosulfónico, el ácido toluenosulfónico, el ácido naftalensulfónico, el ácido canfosulfónico y el ácido bencenosulfónico. Se sabe que los compuestos que poseen un nitrógeno básico se pueden complejar con muchos ácidos diferentes (tanto próticos como no próticos) y normalmente se prefiere administrar un compuesto de esta invención en forma de una sal de adición de ácido. Adicionalmente, esta invención incluye sales de amonio cuaternario de los compuestos reseñados aquí. Éstos se pueden preparar haciendo reaccionar las aminas nucleofílicas de la cadena lateral con un agente alquilante adecuadamente reactivo tal como un haluro de alquilo o un haluro de bencilo.

Los compuestos utilizados en esta invención se preparan por un procedimiento que comprende uno de los siguientes procesos:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

5

en la que n, R_{1} - R_{6} y X son como se han definido anteriormente y hal es cloro o bromo, con un compuesto de fórmula:

HNR_{7}R_{8}

en la que R_{7} y R_{8} son como se han definido anteriormente, para dar un compuesto correspondiente de fórmula I o II;

o

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

6

en la que R_{1} - R_{4} y X son como se han definido anteriormente, en presencia de una base, como por ejemplo NaH, con un compuesto de fórmula,

7

en la que n, R_{5}, R_{6} e Y son como se han definido anteriormente y hal es un halógeno, por ejemplo Cl o Br, para dar un compuesto correspondiente de Fórmula I;

si es necesario, protegiendo cualquier grupo sustituyente reactivo durante cada uno de los procesos anteriores y luego eliminando el mismo; y

si se desea, transformando un grupo fenólico presente en un fosfato, sulfato, sulfamato o éster de sulfato; y adicionalmente, si se desea, transformando el compuesto de fórmula I o II en una sal farmacéuticamente aceptable.

Métodos

Los compuestos de esta invención se pueden sintetizar en un sentido general de acuerdo con el Esquema 1 que se incluye a continuación.

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Esquema 1

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La síntesis del indol inicial se consigue calentando una alfa-bromocetona apropiadamente sustituida (b) con la anilina deseada (a), en DMF, para formar el indol (c). El producto se alquila luego con un cloruro de bencilo (e) para dar el indol sustituido (f). El cloruro de bencilo (e) se puede preparar fácilmente a partir del aldehído (d) en 2 etapas, tal como se indica. El producto (g) se puede preparar a partir de (f) por reducción del éster, transformación del alcohol en un bromuro, desplazamiento del bromuro con la amina deseada en un disolvente adecuado, tal como THF o DMF, y, finalmente, por desprotección si es necesario. La desprotección es necesaria cuando R_{1} o R_{2}, o ambos, es/son un fenol protegido. El grupo protector preferido es un grupo bencilo que se puede eliminar convenientemente por varios métodos convencionales, especialmente por hidrogenólisis.

Para la síntesis de compuestos con X = H, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, puede ser preferible una síntesis alternativa mostrada en el Esquema 2. La formación de halógenos en la posición 3 se puede realizar fácilmente con reactivos tales como la N-clorosuccinamida, la N-bromosuccinamida o la N-yodosuccinamida. Un compuesto de 3-yodoindol obtenido se puede utilizar como precursor para el compuesto de 3-trifluorometilo por una reacción de acoplamiento utilizando un catalizador de paladio y bis(trifluorometil)mercurio (II). Un compuesto con un grupo ciano en la posición 3 se puede preparar por cianuración elecrotrofílica o, alternativamente, la posición 3 se puede formilar (con una sal de formiliminio, por ejemplo) y luego el grupo formilo se transforma en una oxima y seguidamente se deshidrata a un nitrilo. Alternativamente, el compuesto 3-ciano se puede sintetizar por reacción del indol no substituido en la posición 3 con clorosulfonilisocianato seguido por trietilamina. Un compuesto con el grupo nitro en la posición 3 se puede preparar tratando el indol con nitrito sódico y ácido acético. Un experto en la materia reconoce que estas vías no son limitativas y que también están disponibles otras vías.

Esquema 2

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Las síntesis de ejemplos representativos seleccionados se dan en los esquemas siguientes:

(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 3

10

La síntesis de análogos con una cadena de 3 carbonos (Ejemplo No. 166) entre el oxígeno y la amina básica se puede conseguir tal como se muestra en el Esquema 4.

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Esquema 4

11

El procedimiento de síntesis mostrado en el Esquema 4 se puede utilizar para los compuestos con dos cadenas de carbono análogas a las del compuesto del Ejemplo No. 97 en el Esquema 3. Esto se muestra en el Esquema 4a para la síntesis del compuesto del Ejemplo No. 127.

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Esquema 4a

12

Las síntesis de indoles con sustituyentes alternativos (CN, Cl) en la posición 3 del indol utilizan, ambas, el indol no substituido en posición 3 del Ejemplo No. 141 como precursor. El indol se sintetiza por el método de Fischer utilizando la hidrazona derivada de la condensación de la 4-benciloxiacetofenona CAS No. [54696-05-8] y la 4-benciloxifenilhidrazina CAS No. [51145-58-5]. La hidrazona No. 140 se cicla luego en ácido acético, utilizando cloruro de cinc, para dar el indol No. 141 deseado. Esta síntesis se puede ver en el Esquema 5

Esquema 5

13

La síntesis de compuestos de 3-cloroindol se muestra para el compuesto del Ejemplo No. 134 y se expone, a continuación, en el Esquema 6. El indol No. 141 del Esquema 5 se clora con N-clorosuccinamida. El 3-cloroindol No. 142, así obtenido, se transforma en el producto final de una manera análoga a la mostrada en el Esquema 3.

Esquema 6

14

Los análogos con un grupo ciano en la posición 3 se sintetizan a partir del indol precursor No. 141, tal como se muestra en el Esquema 7. La reacción del indol precursor No. 141 con isocianato de clorosulfonilo, seguido por adición de trietilamina, da el 3-cianoindol del ejemplo No. 155. La cadena lateral se hace por transformación del alcohol bencílico del producto CAS No. [111728-87-1] en el bromuro bencílico No. 156 utilizando bromuro de tionilo en THF. El indol se alquila en la cadena lateral, en DMF, utilizando hidruro sódico, para dar el producto intermedio No. 157. Éste se puede transformar luego en el producto final No. 138 de una manera análoga a la mostrada en el Esquema 4.

(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 7

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Los compuestos de Fórmulas (I) y (II) son agonistas parciales de los estrógenos y manifiestan una elevada afinidad por el receptor de estrógenos. Al contrario de muchos estrógenos, sin embargo, estos compuestos no causan aumentos en el peso húmedo del útero. Estos compuestos son antiestrogénicos en el útero y pueden antagonizar completamente los efectos tróficos de los agonistas de los estrógenos en el tejido uterino. Estos compuestos son útiles en tratar o prevenir estados de enfermedad o síndromes de un mamífero causados por, o asociados a, una deficiencia de estrógenos. Esta selectividad por los tejidos permite su utilización para una actividad estrógenica deseable en ciertos tejidos, tales como el hueso, al tiempo que limitando esta actividad en otros, tales como el tejido uterino.

Los estrógenos útiles en las formulaciones de esta invención incluyen los siguientes: estrona, estriol, equilina, estradieno, equilenina, etinil estradiol, 17\beta-estradiol, 17\alpha-dihidroequilenina, 17\beta-dihidroequilenina (Patente Estadounidense No. 2.834.712), 17\alpha-dihidroequilina, 17\beta-dihidroequilina, menstranol y hormonas estrógenas conjugadas, como las de los productos Premarin® de Wyeth-Ayerst Laboratories. En las presentes formulaciones y métodos también se pueden utilizar fitoestrógenos, como el equol o la enterolactona. Una realización preferida de esta invención comprende composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que utilizan hormonas estrógenas conjugadas, como las de los productos Premarin® de los Laboratorios Wyeth-Ayerst, con uno o más de los compuestos de fórmulas (I) o (II) listados aquí. Con las formulaciones presentes también se pueden utilizar estrógenos esterificados, como los vendidos por Solvay Pharmaceuticals Inc. bajo el nombre comercial de Estratab®. También son preferidas para utilizar con la presente invención las sales de los estrógenos aplicables, lo más preferentemente las sales sódicas. Ejemplos de estas sales preferidas son el sulfato de estrona sódico, el sulfato de equilina sódico, el sulfato de 17\alpha-dihidroequilina sódico, el sulfato de 17\alpha-estradiol sódico, el sulfato de \delta-8,9-deshidroestrona sódico, el sulfato de equilenina sódico, el sulfato de 17\beta-dihidroequilina sódico, el sulfato de 17\alpha-dihidroequilenina sódico, el sulfato de 17\beta-estradiol sódico, el sulfato de 17\beta-dihidroequilenina sódico, el sulfato de estrona 3-sódico, el sulfato de equilina 3-sódico, el sulfato de 17\alpha-dihidroequilina 3-sódico, el sulfato de 3\beta-hidroxi-estra-5(10),7-dien-17-ona 3-sódico, el sulfato de 5\alpha-pregnan-3\beta-20R-diol 20-sódico, el sulfato de 5\alpha-pregnan-3\beta,16\alpha-diol-20-ona 3-sódico, el sulfato de \delta-(8,9)-deshidroestrona 3-sódico, el sulfato de estra-3\beta,17\alpha-diol 3-sódico, el sulfato de 3\beta-hidroxi-estr-5(10)-en-17-ona 3-sódico o el sulfato de 5\alpha-pregnan-3\beta,16\alpha,20R-triol 3-sódico. Las sales de estrona preferidas incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio y piperato.

Los presentes compuestos de Fórmulas (I) y (II) son compuestos selectivos de tejidos, que tienen la capacidad de comportarse como agonistas de los estrógenos, tal como disminuyendo el colesterol y previniendo la pérdida de hueso, o como antagonistas de los estrógenos. Por consiguiente, estos compuestos en las presentes formulaciones son útiles para tratar muchas enfermedades, incluidas la osteoporosis, la hipertrofia prostática, la infertilidad, el cáncer de mama, la hiperplasia del endometrio, el cáncer de endometrio, la endometriosis, la hiperplasia glandular cística, la hiperplasia uterina, la hiperplasia cervical, la hiperplasia prostática benigna, la enfermedad cardiovascular, la contracepción, la enfermedad de Alzheimer y el melanoma. Las formulaciones de esta invención también se pueden utilizar para tratar la pérdida de hueso que es el resultado de una osteoporosis secundaria, incluida la catalogada como de naturaleza endocrina, incluyendo la que es el resultado de un exceso de glucocorticoides, del hiperparatiroidismo, del hipertiroidismo, del hipogonadismo, de la hiperprolactinemia y de la diabetes mellitus. La pérdida de hueso también puede ser inducida por fármacos, como la que resulta de los tratamientos con heparina, del consumo de alcohol, o del uso de tabaco, barbitúricos o corticoesteroides. La pérdida de hueso inducida por fármacos también puede provenir del tratamiento con la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH o LHRH) o antagonistas o agonistas de la GnRH sintéticos, tales como el inyectable de acetato de leuprolida vendido por TAP Pharmaceuticals Inc. bajo el nombre comercial de LUPRON®, o el implante de acetato de goserelina vendido por Zeneca Pharmaceuticals bajo el nombre comercial de Zoladex®. Tal pérdida de hueso también puede ser el resultado de la inmovilización del individuo, la insuficiencia renal crónica, el síndrome de malabsorción, una enfermedad hepática, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la artritis reumatoide o la sarcoidosis.

Adicionalmente, estas formulaciones se pueden utilizar para la terapia de sustitución hormonal en las mujeres posmenopáusicas o en otros estados de deficiencia de estrógenos donde la adición de un suplemento de estrógenos sería beneficiosa. La actividad simbiótica de los compuestos y el (los) estrógeno(s) de los presentes métodos de tratamiento reviste un particular interés en el sentido de obviar las consecuencias no deseadas de la terapia con estrógenos, tales como una hemorragia intermenstrual y/o una estimulación excesiva del endometrio, que pueden llevar a la hiperplasia del endometrio o a la endometriosis. Por consiguiente, estas formulaciones se pueden utilizar en los métodos de tratar o prevenir la estimulación uterina estrogénica excesiva en un mamífero.

Las formulaciones de esta invención también se pueden utilizar en métodos de tratamiento para la pérdida de hueso que puede ser el resultado de un desequilibrio en la formación de nuevos tejidos óseos y la resorción de tejidos más viejos en un individuo, lo que conduce a una pérdida neta de hueso. Tales resultados de depleción del hueso se producen en una gama de individuos, particularmente en las mujeres posmenopáusicas, las mujeres que han experimentado una histerectomía / ooforectomía, las que reciben o han recibido terapias prologadas con corticoesteroides, las que experimentan una disgénesis gonadal (síndrome de Turner) y las que padecen el síndrome de Cushing. Necesidades especiales de sustitución de hueso se pueden manejar también utilizando estas formulaciones en los individuos con fracturas de hueso, estructuras óseas defectuosas, y las que se someten a cirugías relacionadas con los huesos y/o a la implantación de prótesis. Además de estos problemas descritos más arriba, estas formulaciones se pueden utilizar en los tratamientos para la osteoartritis, la enfermedad de Paget, la osteomalacia, la osteohalistéresis, el cáncer de endometrio, el mieloma múltiple y otras formas de cáncer que tienen efectos nocivos sobre los tejidos del hueso. Se entiende que los métodos de tratar las enfermedades listadas aquí comprenden administrar a un individuo que precise de un tratamiento tal una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del (de los) mismo(s), junto con una cantidad terapéuticamente deseable de un estrógeno. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que utilizan uno o más de los presentes compuestos, y/o las sales farmacéuticamente aceptables del (de los) mismo(s), junto con uno o más portadores, excipientes, etc., farmacéuticamente aceptables.

Los estrógenos regulan varios procesos fisiológicos. Los tejidos diana primarios para los estrógenos incluyen el tracto reproductor (el ovario; el útero; la vagina), el tejido mamario, el esqueleto, el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central (SNC). La reducción en los estrógenos circulantes se traduce en varios cambios. Hay una cesación en la función reproductora con una amenorrea asociada, una atrofia uterina y un aumento de la sequedad vaginal (falta de queratinización). El tejido mamario se vuelve relativamente inactivo. Hay un aumento en la velocidad de pérdida de masa de hueso (del 2 al 7%) en comparación con la normal del 0,5 al 1,0 % / año observada en todos los individuos de más de 35 años de edad. Se produce un cambio en el perfil de lípidos con aumentos de la Lipoproteína de Baja Densidad (LDL) y disminuciones en la Lipoproteína de Alta Densidad (HDL), comúnmente medidas, y un riesgo aumentado asociado con un episodio cardiovascular (ataque cardíaco, ataque de apoplejía). Los cambios en el sistema nervioso central incluyen un aumento en los síntomas vasomotores (sofocaciones) y potencialmente cambios en la cognición y la memoria.

La terapia de sustitución de estrógenos (ERT) normaliza algunos de estos cambios, particularmente aquéllos asociados con el sistema cardiovascular (LDL reducida, HDL aumentada, riesgo reducido de ataque cardíaco), el esqueleto (mantenimiento de la masa ósea, riesgo de fractura reducido) y el sistema nervioso central (reducción en la frecuencia y gravedad de las sofocaciones). Mientras el tracto reproductor responde, no todo es positivo. Del lado positivo, la sequedad vaginal se alivia. Sin embargo, las respuestas uterinas negativas incluyen la hipertrofia e hiperplasia, junto con algunas hemorragias de tipo menstrual. La mama también se ve afectada y hay datos que relacionan la terapia con estrógenos exógenos con un riesgo aumentado de mastocarcinoma.

Actualmente, a las mujeres con los úteros intactos por lo general no se prescriben estrógenos solos, sino estrógenos en combinación con una progestina a fin de reducir la estimulación uterina. Si bien los riesgos de cáncer de endometrio se reducen a los niveles no tratados con hormonas, los otros efectos secundarios de las progestinas reducen la aceptación en las mujeres sometidas a la terapia de sustitución hormonal.

Los compuestos estrógenos selectivos de tejidos (TSE) de esta invención proporcionan efectos esqueléticos y cardiovasculares positivos similares a los de los estrógenos, sin los efectos negativos asociados con el útero y la mama. Las combinaciones de TSEs y estrógenos consiguen los efectos positivos de los estrógenos sobre el SNC, el hueso y cardiovasculares, proporcionando la combinación efectos complementarios o aditivos sobre el hueso y los sistemas cardiovasculares. La variable principal es la capacidad de los TSEs de bloquear la influencia estrogénica sobre el útero y la mama, que son los principales efectos negativos de los estrógenos no opuestos.

Se entiende que las dosis, el régimen y el modo de administración de estos compuestos de Fórmulas (I) y (II) variarán de acuerdo con la enfermedad y el individuo que se está tratando, y estarán sometidos al juicio del médico implicado. Se prefiere que la administración de uno o más de los compuestos de esta invención se inicie a una dosis baja y que ésta se aumente hasta que se consigan los efectos deseados. Análogamente, se entenderá que la(s) dosis del (de los) estrógeno(s) utilizado(s) en las presentes formulaciones se seleccionará(n) de acuerdo con métodos convencionales. Lo más preferido es que la dosis se monitorice para conseguir el resultado deseado con el mínimo de estrógeno(s) necesario.

La administración eficaz de estos compuestos de Fórmulas (I) y (II) se puede realizar a una dosis de aproximadamente 0,01 mg / día a aproximadamente 1.000 mg/día. Preferentemente, la administración será de alrededor de 1 mg / día a alrededor de 600 mg / día en una sola dosis, o en dos o más dosis divididas. Lo más preferentemente, se administrará una dosis diaria de entre alrededor de 1 mg / día y alrededor de 150 mg / día. Tales dosis se pueden administrar de cualquier manera útil para dirigir los compuestos activos de esta invención al receptor, incluyendo la vía oral, la vía parenteral (incluidas las inyecciones intravenosas, intraperitoneales y subcutáneas, así como los implantes, etc.), la vía intravaginal y la vía transdérmica. Para los propósitos de esta descripción, se entiende que las administraciones transdérmicas incluyen todas las administraciones a través de la superficie del cuerpo y los revestimientos interiores de los conductos corporales, incluidos los tejidos epiteliales y los de las mucosas. Tales administraciones se pueden llevar a cabo utilizando los presentes compuestos, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones y supositorios (rectales y vaginales).

Las formulaciones orales que contienen los compuestos activos de Fórmulas (I) y (II) pueden consistir en cualquier forma oral convencionalmente utilizada, incluidos los comprimidos, las cápsulas, las formas bucales, los trociscos, las pastillas y líquidos, suspensiones o soluciones orales. Las cápsulas pueden contener mezclas del (de los) compuesto(s) activo(s) con cargas y/o diluyentes inertes tales como almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, de patata o de tapioca), azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas pulverizadas, tales como celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatinas, gomas, etc. Formulaciones en forma de comprimido útiles se pueden preparar por compresión convencional, granulación húmeda o por métodos de granulación en seco, y se pueden utilizar diluyentes, agentes aglomerantes, lubricantes, desintegrantes, agentes suspensionantes o estabilizantes, farmacéuticamente aceptables, que incluyen, pero no se limitan a, estearato magnésico, ácido esteárico, talco, laurilsulfato sódico, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa cálcica, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma de acacia, goma xanthan, citrato sódico, silicatos complejos, carbonato cálcico, glicina, dextrina, sacarosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, lactosa, caolín, manitol, cloruro sódico, talco, almidones secos y azúcar pulverizado. Las formulaciones orales de la invención pueden utilizar formulaciones de cesión retardada estándar para alterar la absorción del (de los) compuesto(s) activo(s). Las formulaciones en forma de supositorio se pueden elaborar a partir de materiales tradicionales, incluida la manteca de cacao, con o sin adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerina. También se pueden utilizar bases de supositorio solubles en agua, como polietilenglicoles de varios pesos moleculares.

Se entenderá que el estrógeno de esta invención se administrará a las dosis de los regímenes convencionales, de acuerdo con la tolerancia del receptor y el tratamiento o programa de mantenimiento particular que se pretenda. Los compuestos de Fórmulas (I) y (II) de esta invención se administrarán en una cantidad necesaria para agonizar o antagonizar el (los) estrógeno(s) de la actividad de la formulación al nivel deseado. Cuando se utilizan estrógenos conjugados, USP, se prefiere que la dosis diaria sea de 0,1 mg a 5,0 mg, más preferentemente de entre alrededor de 0,3 mg y alrededor de 2,5 mg, lo más preferentemente de entre alrededor de 0,3 y alrededor de 1,25 mg/día. Para el mestranol o el etinil estradiol, una dosis diaria puede ser de aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 0,15 mg/día y una dosis de aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 0,3 mg/día se puede utilizar para el etinil estradiol, preferentemente de entre alrededor de 2 \mug y alrededor de 0,15 mg/día de etinil estradiol.

Para su administración, los compuestos de esta invención se pueden formular sin mezcla o con un portador farmacéutico, cuya proporción viene determinada por la solubilidad y la naturaleza química del compuesto, la vía de administración escogida y la práctica farmacológica estándar. El portador farmacéutico puede ser sólido o líquido.

Un portador sólido puede incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes suspensionantes, cargas, deslizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o agentes desintegradores de comprimidos; también puede ser un material de encapsular. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está íntimamente mezclado con el principio activo también finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo está mezclado, en las proporciones adecuadas, con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias, y luego se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos contienen preferentemente hasta el 99% de principio activo. Por ejemplo, portadores sólidos adecuados incluyen fosfato cálcico, estearato magnésico, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.

Los portadores líquidos se utilizan en preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizadas. El principio activo se puede disolver o poner en suspensión en un portador líquido farmacéuticamente aceptable como el agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes suspensionantes, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u reguladores de la presión osmótica. Ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen el agua (que contiene parcialmente aditivos como los anteriormente mencionados, por ejemplo derivados de celulosa, preferentemente una disolución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluidos los alcoholes monohidroxílicos y los alcoholes polihidroxílicos como, por ejemplo, los glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionados). Para la administración parenteral, el portador puede ser también un éster aceitoso como el oleato de etilo y el miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son útiles en las composiciones estériles en forma de líquido para la administración parenteral. El portador líquido para las composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas líquidas que son disoluciones o suspensiones estériles se pueden utilizar, por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las disoluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. El compuesto también se puede administrar por vía oral en forma de una composición tanto líquida como sólida.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal en la forma de supositorio, cremas, geles, etc., convencionales. Para la administración por inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial, los compuestos de esta invención pueden formularse como una solución acuosa o parcialmente acuosa que luego se puede utilizar en forma de aerosol. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por vía transdérmica utilizando un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que sea inerte frente al compuesto activo, no sea tóxico para la piel, y que permita la cesión del agente para la absorción sistémica en el torrente circulatorio a través de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y pomadas, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y las pomadas pueden ser un líquido viscoso o emulsiones semisólidas del tipo aceite-en-agua o agua-en-aceite. También pueden resultar adecuadas las pastas constituidas por polvos absorbentes dispersados en petróleo, o petróleo hidrófilo, que contienen el principio activo. Se puede utilizar una variedad de dispositivos oclusivos para ceder el principio activo en el torrente circulatorio, como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el principio activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el principio activo. En la literatura se conocen otros dispositivos oclusivos.

Los requisitos de dosificación varían con las composiciones particulares empleadas, la vía de administración, la gravedad de los síntomas presentados y el sujeto particular bajo tratamiento. El tratamiento generalmente se comenzará con dosis pequeñas, menores que la dosis óptima del compuesto. Después de esto, la dosis se aumenta hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias particulares; el médico tratante, basándole en la experiencia con el sujeto individual tratado, determinará las dosis precisas para la administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial. Preferentemente, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas. En tal forma, la composición está subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo; las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones acondicionadas, por ejemplo, polvos empaquetados, viales, ampollas, jeringas prellenadas o sobres que contienen líquidos. Por ejemplo, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o un comprimido por sí mismos, o puede estar constituida por el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma acondicionada.

El (los) compuesto(s) de Fórmulas (I) y (II) y el (los) estrógeno(s) de las formulaciones presentes se pueden administrar en unidades de dosificación separadas, tales como píldoras, comprimidos, polvos, etc., separados, o combinados en una formulación. Cuando se han determinado las dosis óptimas para los compuestos de Fórmulas (I) y (II) y los estrógenos de estas formulaciones, puede ser preferible incorporar los dos en una sola formulación para facilidad de administración. También se entiende que las formulaciones de esta invención pueden o no pueden incluir otros componentes farmacéuticamente activos.

Los disolventes utilizados para las reacciones descritas aquí eran Aldrich Sure Seal^{TM} anhidros sin ulterior purificación. Los reactivos eran típicamente Aldrich y se utilizaron sin purificación adicional. Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno. La cromatografía se realizó utilizando gel de sílice de 230-400 mallas (Merck Grade 60, Aldrich Chemical Company). La cromatografía en capa fina se realizó con placas de gel de sílice 60 F254 de EM Science. Los espectros de ^{1}H-RMN se obtuvieron en un instrumento Bruker AM-400 en DMSO y los desplazamientos químicos se reportan en ppm. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Thomas-Hoover y no están corregidos. Los espectros de IR se registraron en un espectrofotómetro de red de difracción Perkin-Elmer o en un espectrofotómetro Perkin-Elmer 784. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas Kratos MS 50 o Finnigan 8230. Los análisis elementales se obtuvieron con un analizador elemental Perkin-Elmer 2400. Los valores del análisis reportados para los compuestos en los que se realizó un análisis de CHN estaban dentro del 0,4% de los valores teóricos.

Síntesis de \alpha-bromocetonas Método a

La síntesis de las alfa-bromocetonas se consigue de manera adecuada simplemente disolviendo la fenilcetona de partida en éter etílico (0,05 - 0,10 M) y agregando, gota a gota a la temperatura ambiente, 1,1 equivalentes de bromo. La reacción se puede monitorizar por TLC para determinar el consumo de los materiales de partida. La mezcla reaccionante se trabaja lavando con una disolución acuosa de bicarbonato sódico seguido por una disolución acuosa al 10% de sulfito sódico. La capa de éter se lava con salmuera y se seca sobre sulfato magnésico. Por concentración de la mezcla reaccionante típicamente se obtienen las bromocetonas con un buen rendimiento y una elevada pureza. Las bromocetonas se emplearon "tal cual" (sin purificación ni caracterización) para la etapa subsiguiente.

3-Metilindoles

Esquema 8

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TABLA 1

Ejemplo No.	X	Q
No. 1	H	H
No. 1a	F	OBn
No. 2	H	4'-OBn
No. 6	OBn	4'-OEt
No. 7	OBn	4'-OBn
No. 8	OBn	4'-F
No. 9	OBn	3'-OMe, 4'-OBn
No. 10	OBn	3',4'-OCH_{2}O-
No. 11	OBn	4'-O-iPr
No. 12	OBn	4'-O-Cp
No. 13	OBn	4'-CF_{3}
No. 14	OBn	4'-CH_{3}
No. 15	OBn	4'-Cl
No. 16	OBn	2'-OMe, 4'-OMe

TABLA 1 (continuación)

Ejemplo No.	X	Q
No. 17	OBn	3'-OBn
No. 18	OBn	4'-OBn, 3'-F
No. 19	OBn	3'-OMe
No. 20	OBn	4'-OCF_{3}

Método 1

Ilustrado para el Ejemplo No. 7

5-benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-1H-indol

Un matraz se cargó con clorhidrato de 4-benciloxianilina CAS No. [51145-58-5] (45 g, 0,23 mol), 4'-benciloxi-2-bromofenilpropiofenona CAS No. [66414-19-5] (21 g, 0,066 mol) y 50 ml de DMF. La mezcla reaccionante se calentó a reflujo durante 30 minutos, seguidamente se enfrió hasta la temperatura ambiente y luego se sometió a un proceso de reparto entre 250 ml de EtOAc y 100 ml de HCl 1N (acuoso). El EtOAc se lavó con NaHCO_{3} (acuoso) y con salmuera, y luego se secó sobre MgSO_{4}. La disolución se concentró y el residuo se tomó en CH_{2}Cl_{2}, y se le agregaron hexanos para separar, por precipitación, 25 g de un sólido bruto. El sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y la disolución resultante se evaporó sobre gel de sílice y se cromatografió utilizando CH_{2}Cl_{2} / hexano (1:5) como eluyente, para proporcionar 9,2 g de un sólido de color canela (33%):

P.f. = 150 - 152ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,88 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 4H, J = 7,9 Hz), 7,42 - 7,29 (m, 6H), 7,21 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,33 (s, 3H); IR (KBr) 3470, 2880, 2820, 1620 cm^{-1};MS el m/z 419.

Método 2

(Mostrado en el Esquema 8). También ilustrado para el Ejemplo No. 7

Los reactivos utilizados eran los mismos que en el Método 1, salvo la utilización adicional de trietilamina en este método. La bromocetona CAS No. [66414-19-5] (50,0 g, 0,16 mol) en 200 ml de DMF se trató con el clorhidrato de anilina CAS No. [51145-58-5] (44 g, 0,22 mol) y la mezcla reaccionante se purgó con nitrógeno durante aproximadamente 10 minutos. Se agregó la trietilamina (54,6 ml), y la mezcla reaccionante se calentó a 120ºC durante 2 horas. El análisis por TLC (EtOAc / hexanos) muestra que el material de partida ha desaparecido, formándose una mancha más polar. La mezcla reaccionante se dejó enfriar y se le agregaron 48 g más del clorhidrato de anilina. La mezcla reaccionante se calentó a 150ºC durante 2 horas. Se agregaron 5 gramos más del clorhidrato de anilina y la mezcla reaccionate se calentó a 150ºC durante 30 minutos más. La mezcla reaccionante se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y luego se vertió sobre aproximadamente 1,5 litros de agua y se extrajo con 2 litros de acetato de etilo. Los sólidos se disolvieron con acetato de etilo adicional según fuera necesario. La capa de acetato de etilo se lavó con 1 litro de una disolución acuosa 1N de NaOH, 1 litro de agua, salmuera, y luego se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. Las capas orgánicas se concentraron para dar un sólido bruto que se agitó con 500 ml de metanol y se filtró. Este sólido se agitó luego con 500 ml de éter etílico y se filtró. El sólido se agitó alternativamente con metanol y éter hasta adquirir un color blancuzco, y tenía un punto de fusión similar al descrito para el compuesto del Ejemplo No. 7 en el Método 1. La reacción dio 36 gramos de producto.

Datos físicos para los indoles

Los 3-metilindoles siguientes (No. 1 - No. 20) se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Esquema 2 empleando el Método 2 utilizando las bromocetonas (preparadas como se ha indicado anteriormente) y las anilinas (comercialmente asequibles; Aldrich), apropiadamente sustituidas, como materiales de partida.

Ejemplo No. 1

2-Fenil-3-metil-1H-indol

P.f. = 90 - 94ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 11,13 (s, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 2H), 7,54 - 7,46 (m, 3H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H); MS el m/z 207 (M^{+}).

\newpage

Ejemplo No. 1a

5-Fluoro-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-1H-indol

P.f. = 143 - 146ºC.

Ejemplo No. 2

2-(4-Benciloxifenil)-3-metil-1H-indol

P.f. = 118 - 120ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 11,03 (s, 1H), 7,57 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 7,48 - 7,46 (m, 3H), 7,44 - 7,28 (m, 4H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 7,0 - 6,95 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,36 (s, 3H); MS el m/z 313 (M^{+}).

Ejemplo No. 3

5-Benciloxi-2-fenil-3-metil-1H-indol

P.f. = 141 - 144ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,98 (s, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 4H), 7,42 - 7,28 (m, 4H), 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,36 (s, 3H); MS el m/z 313 (M^{+}).

Ejemplo No. 4

5-Benciloxi-2-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-indol

P.f. = 158ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,85 (s ancho, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,09 - 7,04 (m, 3H), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); IR (KBr) 3400, 2900, 1610 cm^{-1}; MS el m/z 343 (M^{+}); CHN calculado para C_{23}H_{21}NO_{2} + 0,25 H_{2}O.

Ejemplo No. 5

5-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-indol

P.f. = 139 - 142ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,85 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); MS el m/z 267 (M^{+}); CHN calculado para C_{17}H_{17}NO_{2}.

Ejemplo No. 6

5-Benciloxi-2-(4-etoxifenil)-3-metil-1H-indol

P.f. = 143 - 145ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,86 (s, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,32 - 7,30 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,07 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 357 (M^{+}).

Ejemplo No. 8

5-Benciloxi-2-(4-fluorofenil)-3-metil)-1H-indol

P.f. = 132ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 11,0 (s, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 2H), 7,49 - 7,47 (m, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 5H), 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); MS EI m/z 331; CHN calculado para C_{22}H_{18}FNO.

Ejemplo No. 9

5-Benciloxi-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-3-metil-1H-indol

P.f. = 155 - 158ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,88 (s, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 4H), 7,41 - 7,35 (m, 6H), 7,22 - 7,20 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); MS el m/z 449 (M^{+}).

\newpage

Ejemplo No. 10

2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-5-benciloxi-3-metil-1H-indol

P.f. = 142 - 145ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,86 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,10 - 7,05 (m, 3H), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,06 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,31 (s, 3H); MS el m/z 357 (M^{+}); CHN calculado para C_{23}H_{19}NO_{3}.

Ejemplo No. 11

5-Benciloxi-2-(4-isopropoxifenil)-3-metil-1H-indol

P.f. = 136 - 138ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,86 (s, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,50 - 7,47 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,68 - 4,62 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (d, 6H, J = 6,0 Hz); MS el m/z 371 (M^{+}).

Ejemplo No. 12

5-Benciloxi-2-(4-ciclopentiloxifenil)-3-metil-1H-indol

P.f. = 161 - 167ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,85 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,88 - 4,84 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,99 - 1,88 (m, 2H), 1,78 - 1,69 (m, 4H), 1,64 - 1,52 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2920, 1600 cm^{-1}; MS el m/z 397 (M^{+}); CHN calculado para C_{27}H_{27}NO_{2} + 0,25 H_{2}O.

Ejemplo No. 13

5-Benciloxi-2-(4-trifluorometilfenil)-3-metil-1H-indol

^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 11,0 (s ancho, 1H), 7,87 - 7,82 (m, 4H), 7,48 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 5,12 (s, 2H), 2,41 (s, 3H); CHN calculado para C_{23}H_{18}F_{3}NO.

Ejemplo No. 14

5-Benciloxi-2-(4-metilfenil)-3-metil-1H-indol

P.f. = 144 - 146ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta; 10,91 (s, 1H), 7,56 - 7,20 (m, 10H), 7,08 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); MS el m/z 327(M^{+}).

Ejemplo No. 15

5-Benciloxi-2-(4-clorofenil)-3-metil-1H-indol

P.f. = 134 - 136ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 11,04 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); IR (KBr) 3380, 1210 cm^{-1}, MS el m/z 347 (M^{+}); CHN calculado para C_{22}H_{18}ClNO_{2}.

Ejemplo No. 16

5-Benciloxi-2-(2,4-dimetoxifenil)-3-metil-1H-indol

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,58 (s, 1H), 7,50 - 7,18 (m, 7H), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 6,69 - 6,62 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).

Ejemplo No. 17

5-Benciloxi-2-(3-benciloxifenil)-3-metil-1H-indol

P.f. = 83 - 86ºC.

\newpage

Ejemplo No. 18

5-Benciloxi-2-(4-benciloxi-3-fluorofenil)-3-metil-1H-indol

P.f. = 135 - 137ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,94 (s, 1H), 7,50 - 7,31 (m, 13H), 7,22 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,23 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); MS el m/z 437 (M^{+}); CHN calculado para C_{29}H_{24}FNO_{2}.

Ejemplo No. 19

5-Benciloxi-2-(3-metoxifenil)-3-metil-1H-indol

P.f. = 107 - 109ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 11,00 (s, 1H), 7,51 - 7,48 (m, 2H), 7,43 - 7,20 (m, 7H), 7,13 - 7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,93 - 6,90 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 5,7 Hz), 6,86 - 6,82 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); IR (KBr) 3400, 2900, 1600 cm^{-1}; MS el m/z 343 (M^{+}); CHN calculado para C_{23}H_{21}NO_{2}.

Ejemplo No. 20

5-Benciloxi-3-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)-1H-indol

P.f. = 127 - 128ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 11,07 (s, 1H), 7,77 - 7,74 (dd, 2H, J = 1,8 Hz, J = 5,0 Hz), 7,50 - 7,48 (d, 4H, J = 8,3 Hz), 7,42 - 7,25 (m, 4H), 7,14 - 7,13 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 - 6,83 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,13 (s, 2H), 2,37 (s, 3H); IR (KBr) 3360, 1600 cm^{-1}; MS el m/z 396 (M^{+}); CHN calculado para C_{23}H_{18}F_{3}NO_{2}.

Ésteres etílicos del ácido 3-metilindolacético

Esquema 9

17

TABLA 2

Ejemplo No.	X	Q
No. 21	H	H
No. 22	OBn	H
No. 23	OBn	4'-OMe
No. 24	OMe	4'-OMe
No. 25	OBn	4'-OEt
No. 26	OBn	4'-OBn
No. 27	OBn	4'-F
No. 28	OBn	3'-OMe, 4'-OBn
No. 29	OBn	4'-O-iPr
No. 30	OBn	3',4'-OCH_{2}O-
No. 31	OBn	4'-OCp
No. 32	OBn	4'-CF_{3}
No. 33	OBn	4'-Cl
No. 34	OBn	2'-OMe, 4'-OMe

Procedimiento experimental para los ésteres etílicos del ácido de 3-metilindolacético

Método de síntesis 3

Ilustrado para el Ejemplo No. 26

Éster etílico del ácido {4-[5-benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metilindol-1- ilmetil]fenoxi}acético

Una disolución de 5-benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-1H-indol (el indol del Ejemplo No. 7) (32 g, 77 mmol) en DMF (0,15 l) se enfrió hasta 0ºC y se trató con hidruro sódico (2,2 g, 89 mmol). La mezcla reaccionante se agitó durante 20 minutos y luego se le agregó el cloruro de bencilo CAS No. [80494-75-3] (29 g, 127 mmol) y la mezcla reaccionante se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente. La mezcla reaccionante se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. El acetato de etilo se concentró y se trituró con éter para obtener 21 g de un sólido blanco. El filtrado se concentró y se trituró con éter para dar 7 g más de un sólido blanco, con lo que se alcanzó un rendimiento total de 28 g:

P.f. = 129 - 131ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,47 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 7,39 (q, 4H, J = 7,9 Hz), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,09 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS el m/z 612.

Datos físicos para los ésteres etílicos del indol

Los siguientes productos de alquilación del indol se prepararon de acuerdo con el Esquema 9 utilizando el Método 3 con el 3-metilindol apropiadamente sustituido seleccionado de los ejemplos No. 1 - No. 16, como material de partida.

Ejemplo No. 21

Éster etílico del ácido {4-[2-fenil-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}acético

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,57 - 7,30 (m, 7H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,77 - 6,70 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,09 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 399 (M^{+}).

Ejemplo No. 22

Éster etílico del ácido {4-[5-benciloxi-2-fenil-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}acético

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,50 - 7,40 (m, 10H), 7,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,14 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 505 (M^{+}).

Ejemplo No. 23

Éster etílico del ácido {4-[5-benciloxi-2-(4-metoxifenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}acético

P.f. = 90 - 96ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,47 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2990, 2900, 1760, 1610 cm^{-1}; MS FAB m/z 536 (M+H^{+}).

Ejemplo No. 24

Éster etílico del ácido {4-[5-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}acético

P.f. = 109 - 113ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,78 - 6,70 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 459 (M^{+}).

Ejemplo No. 25

Éster etílico del ácido {4-[5-benciloxi-2-(4-etoxifenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}acético

P.f. = 113 - 115ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,15 - 4,01 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 5,7 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 549 (M^{+}).

Ejemplo No. 27

Éster etílico del ácido {4-[5-benciloxi-2-(4-fluorofenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}acético

^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,50 - 7,15 (m, 16H), 5,20 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

Ejemplo No. 28

Éster etílico del ácido {4-[5-benciloxi-2-(3-metoxi-4-benciloxi)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}acético

Espuma; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,50 - 7,30 (m, 10H), 7,22 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,85 - 6,70 (m, 6H), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Ejemplo No. 29

Éster etílico del ácido {4-[5-benciloxi-2-(4-isopropoxifenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}acético

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70 - 4,60 (m, 3H), 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,27 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 563 (M^{+}).

Ejemplo No. 30

Éster etílico del ácido {4-[5-benciloxi-2-(3,4-metilendioxibenciloxi)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}acético

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 5,0 Hz), 6,82 - 6,75 (m, 6H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 549 (M^{+}).

Ejemplo No. 31

Éster etílico del ácido {4-[5-benciloxi-2-(4-ciclopentiloxifenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}acético

P.f. = 96 - 98ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,47 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,86 - 4,80 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,98 - 1,85 (m, 2H), 1,79 - 1,65 (m, 4H), 1,62 - 1,55 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2950, 2910, 2890, 1760, 1610 cm^{-1}; MS el m/z 589 (M^{+}); CHN calculado para C: 77,39; H: 6,67; N: 2,38; hallado: C: 76,76; H: 6,63; N: 2,27.

Ejemplo No. 32

Éster etílico del ácido {4-[5-benciloxi-3-metil-2-(4-trifluorometilfenil)indol-1-ilmetil]fenoxi}acético

P.f. = 221ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,83 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,36 (m, 4H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2920, 1730 cm^{-1}; MS el m/z 573 (M^{+}); CHN calculado para C_{34}H_{30}F_{3}NO_{4} + 0,25 H_{2}O.

Ejemplo No. 33

Éster etílico del ácido {4-[5-benciloxi-2-(4-clorofenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}acético

P.f. = 99 - 101ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,52 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,42 - 7,38 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS el m/z 539 (M^{+}); CHN calculado para C_{33}H_{30}ClNO_{4}.

Ejemplo No. 34

Éster etílico del ácido {4-[5-benciloxi-2-(2,4-dimetoxi)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}acético

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,30 - 6,45 (m, 15H), 4,95 (s, 2H), 4,75 - 4,65 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,97 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 1,87 (3H), 1,01 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

(Esquema pasa a página siguiente)

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3-metilindol feniletanoles

Esquema 10

18

TABLA 3

Ejemplo No.	X	Q
No. 35	H	H
No. 36	OMe	4'-OMe
No. 37	OBn	4'-OEt
No. 38	OBn	4'-OBn
No. 39	OBn	4'-F
No. 40	OBn	3',4'-OCH_{2}O-
No. 41	OBn	4'-O-iPr
No. 42	OBn	4'-OCp
No. 43	OBn	4'-CF_{3}
No. 44	OBn	4'-CH_{3}
No. 45	OBn	4'-Cl
No. 46	OBn	2'-OMe, 4'-OMe

Procedimiento experimental para la síntesis de 3-metilindol-fenetanoles Método 4

Ilustrado para el Ejemplo No. 38

2-{4-[5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}etanol

Una disolución del producto del Ejemplo No. 26 de la etapa anterior (5,5 g, 8,8 mmol) en THF (50 ml) se enfrió a 0ºC y se le agregó, gota a gota, una disolución de LiAlH_{4} (10 ml, 1 M) en THF. Después de 30 minutos a 0ºC, la mezcla reaccionante se templó cuidadosamente con agua, y se sometió a un proceso de reparto entre EtOAc y HCl 1N. El EtOAc se secó con MgSO_{4}, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice EtOAc / hexano (2:3) para dar 4,0 g del compuesto No. 38 en forma de una espuma blanca:

^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,48 - 7,46 (m, 4H), 7,42 - 7,27 (m, 8H), 7,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,80 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,3 Hz), 2,15 (s, 3H).

Datos físicos para los indol-fenetanoles

Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el Esquema 10 y el Método 4 utilizando el éster etílico del indol apropiadamente sustituido seleccionado de los Ejemplos No. 21 - No. 34.

Ejemplo No. 35

2-{4-[2-fenil-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}etanol

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,57 - 7,32 (m, 7H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 3,86 - 3,83 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,20 (s, 3H); MS el m/z 357 (M^{+}).

Ejemplo No. 36

2-{4-[5-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}etanol

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,78 - 6,70 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,80 (s ancho, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 417 (M^{+}).

Ejemplo No. 37

2-{4-[5-benciloxi-2-(4-etoxifenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}etanol

Espuma; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (s ancho, 1H), 4,06 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 6,9 Hz); MS el m/z 507 (M^{+}).

Ejemplo No. 39

2-{4-[5-benciloxi-2-(4-fluorofenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}etanol

^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,40 - 6,60 (m, 16H), 5,10 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,76 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,06 (s, 3H).

Ejemplo No. 40

2-{4-[5-benciloxi-2-(3,4-metilendioxifenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}etanol

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 5,0 Hz), 6,82 - 6,75 (m, 6H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 507 (M^{+}).

Ejemplo No. 41

2-{4-[5-benciloxi-2-(4-isopropoxifenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}etanol

Espuma; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (s ancho, 1H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J = 5,9 Hz); MS el m/z 521 (M^{+}).

Ejemplo No. 42

2-{4-[5-benciloxi-2-(4-ciclopentiloxifenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}etanol

P.f. = 129 - 131ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,47 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,84 - 4,80 (m, 1H), 4,79 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,1 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 4H), 1,62 - 1,53 (m, 2H); IR (KBr) 3490 (ancho), 2920, 1620 cm^{-1}; MS el m/z 547 (M^{+}).

Ejemplo No. 43

2-{4-[5-benciloxi-2-(4-trifluorometilfenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}etanol

Espuma; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,83 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 6,77 - 6,68 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,81 (s ancho, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,19 (s, 3H); MS el m/z 531.

Ejemplo No. 44

2-{4-[5-benciloxi-2-(4-metilfenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}etanol

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,46 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,45 - 7,18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (s ancho, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 477 (M^{+}).

Ejemplo No. 45

2-{4-[5-benciloxi-2-(4-clorofenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}etanol

P.f. = 110 - 113ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,38 (m, 4H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,76 - 6,70 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 497 (M^{+}).

Ejemplo No. 46

2-{4-[5-benciloxi-2-(2,4-dimetoxifenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}etanol

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,46 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 3H), 6,82 - 6,72 (m, 5H), 6,68 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,3 Hz), 5,0 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,85 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,58 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,80 (s, 3H).

(Esquema pasa a página siguiente)

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Datos para los feniletilbromuros de 3-metilindol

Esquema 11

19

TABLA 4

Ejemplo No.	X	Q
No. 47	H	H
No. 48	OMe	4'-OMe
No. 49	OBn	4'-OEt
No. 50	OBn	4'-OBn
No. 51	OBn	4'-F
No. 52	OBn	3',4'-OCH_{2}O-
No. 52ª	OBn	3'-OMe, 4'-OBn
No. 53	OBn	4'-O-iPr
No. 54	OBn	4'-OCp
No. 55	OBn	4'-CF_{3}
No. 56	OBn	4'-CH_{3}
No. 57	OBn	4'-Cl

Procedimiento experimental para el fenetilbromuro de 3-metilindol

Síntesis

Método 5. Ilustrado para el Ejemplo No. 50

Ejemplo No. 50

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-3-metil-1H-indol

A una disolución del producto del Ejemplo No. 38 (3,3 g, 5,8 mmol) en THF (50 ml) se agregó CB_{4} (2,9 g, 8,7 mmol) y PPH_{3} (2,3 g, 8,7 mmol). La mezcla reaccionante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando una elución en gradiente de EtOAc / hexano (1:4) a EtOAc, para dar 3,2 g de un sólido blanco:

P.f. = 131 - 134ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,64 - 7,30 (m, 10H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,09 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,77 - 6,73 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,15 (s, 3H); MS FAB 631/633 (M+H^{+}, Br presente).

Datos físicos para los fenetilbromuros de indol

Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el Esquema 11, tal como se describe en Método 5, utilizando el indol apropiadamente sustituido seleccionado entre los productos de los Ejemplos No. 35 - No. 45.

Ejemplo No. 47

1-[4-(2-Bromoetoxi)bencil]-2-fenil-3-metil-1H-indol

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,57 - 7,32 (m, 7H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,20 (s, 3H); MS el m/z 419 (M^{+}).

Ejemplo No. 48

5-Metoxi-2-(4-metoxifenil)-1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-3-metil-1H-indol

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,80 - 6,69 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 479 (M^{+}).

Ejemplo No. 49

5-Benciloxi-2-(4-etoxifenil)-1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-3-metil-1H-indol

P.f. = 118 - 120ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,41 - 7,26 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,78 - 6,74 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,22 - 4,18 (m, 2H), 4,04 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 569 (M^{+}).

Ejemplo No. 51

5-Benciloxi-1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-indol

P.f. = 114 - 116ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,20 (m, 8H), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 6,80 - 6,70 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,27 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 543 (M^{+}); CHN calculado para C_{31}H_{27}BrFNO_{2}.

Ejemplo No. 52

2-Benzo[1,3]dioxil-5-il-5-benciloxi-1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-3-metil-1H-indol

P.f. = 133 - 136ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,41 - 7,38 (m, 2H), 7,35 -7,30 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 1,4 Hz), 6,82 - 6,78 (m, 2H), 6,77 (s, 4H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 569 (M^{+}).

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Ejemplo No. 52a

5-Benciloxi-1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-2-(3-metoxi-4-benciloxifenil)-3-metil-1H-indol

Espuma; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,47 - 7,42 (m, 4H), 7,40 - 7,30 (m, 6H), 7,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 2H), 6,86 - 6,84 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,78 (s, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,63 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); MS FAB m/z 662 (M+H^{+}).

Ejemplo No. 53

5-Benciloxi-1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-2-(4-isopropoxifenil)-3-metil-1H-indol

P.f. = 125 - 128ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J = 5,9 Hz); MS el m/z 583 (M^{+}).

Ejemplo No. 54

5-Benciloxi-1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-2-(4-ciclopentiloxifenil)-3-metil-1H-indol

P.f. = 110 - 112ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,47 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 6,78 - 6,74 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,86 - 4,83 (m, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,15 (s, 3H), 2,00 - 1,87 (m, 2H), 1,79 - 1,65 (m, 4H), 1,63 - 1,56 (m, 2H); IR (KBr) 2950, 2910, 1610 cm^{-1}; MS el m/z 609, 611 (M^{+}, Br presente).

Ejemplo No. 55

5-Benciloxi-1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-3-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-1H-indol

P.f. = 106 - 109ºC; ^{1}H-RMN, (DMSO) \delta: 7,83 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,48 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,6 Hz), 6,77 - 6,71 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2,20 (s, 3H); IR (KBr) 2910, 2850, 1620 cm^{-1}; MS el m/z 595, 593 (M^{+}).

Ejemplo No. 56

5-Benciloxi-1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-3-metil-2-(4-metilfenil)-1H-indol

P.f. = 82 - 95ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,46 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,45 - 7,18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 539 (M^{+}).

Ejemplo No. 57

5-Benciloxi-1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-3-metil-2-(4-clorofenil)-1H-indol

^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,38 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,72 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 559 (M^{+}).

(Esquema pasa a página siguiente)

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Datos para algunos feniletilcloruros de 3-metilindol utilizados como productos intermedios

Esquema 12

20

TABLA 5

Ejemplo No.	X	Q
No. 58	OBn	3'-OBn
No. 59	OBn	3'-F, 4'-OBn
No. 60	OBn	4'-OCF_{3}

Procedimiento experimental para el fenetilcloruro de 3-metilindol

Síntesis

Método 5a. Ilustrado para el Ejemplo No. 58

5-benciloxi-2-(3-benciloxifenil)-1-[4-(2-cloroetoxi)bencil]-3-metil-1H-indol

A una disolución de 9,7 g (0,0231 mol) de 5-benciloxi-3-metil-2-(3-benciloxifenil)-1H-indol (el indol del ejemplo No. 17) en 80 ml de DMF seca se agregaron 0,85 g de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral). Después de dejar que esta mezcla se agitara durante 30 minutos (hasta que no se advirtió ningún burbujeo más), se agregaron 4,8 g de 1- clorometil-4-(2-cloroetoxi)benceno CAS No. [99847-87-7]. La mezcla reaccionante se dejó reaccionar toda la noche a la temperatura ambiente. A la mezcla reaccionante se agregaron 200 ml de acetato de etilo y luego se lavó con agua (3 x 100 ml). La solución orgánica se recogió, se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El producto se recristalizó en acetato de etilo.

P.f. = 125 - 127ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,48 - 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,40 - 7,35 (m, 7H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,23 - 7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,13 - 7,12 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,07 - 7,04 (m, 1H), 6,94 - 6,92 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 6,83 - 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 6,3 Hz), 6,78 - 6,72 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,13 - 4,10 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,86 - 3,84 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,14 (s, 3H); IR 3420, 2900 cm^{-1}; MS el m/z 587 (M^{+}); CHN calculado para C_{38}H_{34}ClNO_{3}.

Datos físicos para los fenetilcloruros de indol

Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el Esquema 12, tal como se describe en el Método 5a, utilizando los indoles apropiadamente sustituidos de los Ejemplos No. 18, No. 20.

Ejemplo No. 59

5-Benciloxi-2-(4-benciloxi-3-fluorofenil)-1-[4-(2-cloroetoxi)bencil]-3-metil-1H-indol

P.f. = 88 - 91ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,49 - 7,43 (m, 4H), 7,43 - 7,28 (m, 7H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 2H), 6,88 - 6,72 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,13 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 605 (M^{+}); CHN calculado para C_{32}H_{33}ClFNO_{3}.

Ejemplo No. 60

5-Benciloxi-1-[4-(2-cloroetoxi)bencil]-3-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)-1H-indol

P.f. = 108 - 110ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,49 - 7,48 (m, 6H), 7,40 - 7,25 (m, 4H), 7,17 - 7,16 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 6,77 - 6,72 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 5,14 - 5,13 (d, 2H, J = 2,3 Hz), 4,16 - 4,11 (m, 2H), 3,89 - 3,84 (m, 2H), 2,19 - 2,17 (m, 3H); IR 3400, 2900, 1600 cm^{-1}; MS el m/z 566 (M^{+}); CNH calculado para C_{32}H_{27}ClF_{3}NO_{3} + 0,25 H_{2}O.

Aminoetoxiindoles

Esquema 13

21

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 6

23

24

25

Procedimiento experimental para la síntesis de 3-metil-aminoetoxiindol

Método 6. Ilustrado para el Ejemplo No. 63

Sustitución del bromuro 5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-2-iletoxi)bencil]-1H-indol

Una disolución del producto del ejemplo No. 50 (3,2 g, 5,0 mmol) en THF (50 ml) se trató con piperidina (5,0 ml, 50 mmol) y se calentó a reflujo. Después de 5 horas, la mezcla reaccionante se concentró y se tomó en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se cromatografió en columna sobre gel de sílice utilizando una elución en gradiente de EtOAc / hexano a EtOAc. El producto (2,7 g) era un sólido blanco con un punto de fusión = 93 - 95ºC;

^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,48 - 7,46 (m, 4H), 7,42 - 7,38 (m, 4H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 2,41 - 2,30 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,47 - 1,42 (m, 4H), 1,36 - 1,32 (m, 2H); MS FAB 637 (M+H^{+}).

Procedimiento alternativo

Método 6a Sustitución de cloruros

Síntesis ilustrada para el producto No. 76

Ejemplo No. 76

5-benciloxi-2-(3-benciloxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol

A una disolución de 1,1 g (0,00953 mol) de 5-benciloxi-2-(3-benciloxifenil)-1-[4-(2-cloroetoxi)bencil]-3-metil-1H-indol (producto del ejemplo No. 58) en 10 ml de DMF se agregaron 1,1 ml (0,0112 mol) de piperidina y 0,93 g (0,0561 mol) de yoduro de potasio. La mezcla reaccionante se calentó a 40 - 50ºC durante 4 horas. Después de enfriar dicha mezcla hasta la temperatura ambiente, se le agregaron 150 ml de acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó con agua (3 x 100 ml). La disolución orgánica se recogió, se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó, para dar 1,0 g de producto después de la purificación.

P.f. = 125 - 126ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,48 - 7,45 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,41 - 7,35 (m, 7H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,23 - 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,06 - 7,03 (m, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 2H), 6,83 - 6,80 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz), 6,75 - 6,70 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,93 - 3,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 - 2,53 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,49 - 2,48 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,46 - 1,40 (m, 4H), 1,35 - 1,31 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900 cm^{-1}; MS el m/z 636 (M^{+}); CHN calculado para C_{43}H_{44}N_{2}O_{3} + 0,25 H_{2}O.

Datos físicos para los compuestos sustituidos con aminas

Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el Esquema 13 utilizando el Método 6, salvo los compuestos de los Ejemplos No. 76 - No. 84 que se prepararon empleando el Método 6a.

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Ejemplo No. 61

5-Benciloxi-2-(4-etoxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1il-etoxi)bencil]-1H-indol

P.f. = 188 - 191ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,41 - 2,35 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,46 - 1,40 (m, 4H), 1,38 - 1,30 (m, 5H); MS el m/z 574 (M^{+}).

Ejemplo No. 62

5-Benciloxi-2-fenil-3-metil-1-[4-(2-azepan-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,50 - 7,43 (m, 4H), 7,42 - 7,37 (m, 5H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,81 - 2,75 (m, 2H), 2,68 - 2,59 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,58 - 1,43 (m, 8H); MS el m/z 544 (M^{+}).

Ejemplo No. 64

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-1-[4-(2-azepan-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

P.f. = 106 - 107ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,47 (d, 4H, J = 8,3 Hz), 7,41 - 7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,64 - 2,56 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,58 - 1,44 (m, 8H); MS FAB m/z 651 (M+H^{+}).

Ejemplo No. 65

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-1-[4-(2-diisopropilamino-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

P.f. = 148 - 150ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,47 (d, 4H, J = 8,3 Hz), 7,41 - 7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,76 - 6,68 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,95 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 0,93 (d, 12H, J = 6,4 Hz); MS FAB m/z 653 (M+H^{+}).

Ejemplo No. 66

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-1-[4-(2-butilmetilamino-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

P.f. = 101 - 104ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,45 (d, 4H, J = 7,5 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 8H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 6,5 Hz, J = 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,64 - 2,59 (m, 2H), 2,35 - 2,29 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,40 - 1,31 (m, 2H), 1,25 - 1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, 7,2 Hz); MS el m/z 638 (M^{+}).

Ejemplo No. 66a

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-1-{4-dimetilamino)etoxi]benciI}-1H-indol

P.f. = 123 - 124ºC.

Ejemplo No. 67

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-1-{4-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etoxi]bencil}-1H-indol

P.f. = 121ºC.

Ejemplo No. 68

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-1-{4-[2-(3-metilpiperidin-1-il)etoxi]bencil}-1H-indol

P.f. = 90ºC.

Ejemplo No. 69

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-1-{4-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]bencil}-1H-indol

P.f. = 98ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,46 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 7,42 - 7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,85 - 2,78 (m, 2H), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,97 - 1,87 (m, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 2H), 1,30 - 1,20 (m, 1H), 1,15 - 1,02 (m, 2H), 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz); MS el m/z 651

\hbox{(M+1) ^{+} .}

Ejemplo No. 70

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-1-{4-[2-((cis)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)etoxi]bencil}-1H-indol

P.f. = 106 - 107ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,46 (d, 4H, J = 8,1 Hz), 7,42 - 7,36 (m, 4H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 - 7,09 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,44 - 2,37 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,60 - 1,43 (m, 3H), 1,32 - 1,18 (m, 1H), 1,16 - 1,06 (m, 2H), 1,01 (d, 6H, J = 6,2 Hz).

Ejemplo No. 71

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-{4-[2-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3,2,1]oct-6-il)etoxi]bencil}-1H-indol

P.f. = 107ºC; MS ESI m/z 705 (M+1)^{+}.

Ejemplo No. 71a

(1S,4R)-5-benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-{4-[2-(2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-il)etoxi]bencil}-1H-indol

El (1S,2R)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano utilizado para sustituir el bromuro se preparó de acuerdo con el procedimiento indicado en Syn. Comm., 26(3), 577-584 (1996).

P.f. = 95 - 100ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,32 - 6,55 (m, 21H), 5,10 - 4,90 (m, 6H), 3,69 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,65 -2,5 (m, 3H), 2,10 (s, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,50 - 1,0 (m, 7H).

Ejemplo No. 72

5-Benciloxi-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1-[4-(2-azepan-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 4H), 7,32 - 7,20 (m, 4H), 7,13 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 6,7 Hz), 6,71 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,20 (m, 4H), 2,74 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,60 - 1,40 (m, 8H); MS el m/z 562 (M^{+}).

Ejemplo No. 72a

5-Benciloxi-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1il-etoxi)bencil]-1H-indol

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,32 - 6,53 (m, 16H), 5,00 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,77 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,22 - 3,14 (m, 4H), 2,40 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,0 (s, 3H), 1,29 - 1,17 (m, 6H).

Ejemplo No.72b

5-Benciloxi-2-(4-clorofenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 4H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,72 - 6,65 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41 - 2,26 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,44 - 1,39 (m, 4H), 1,38 - 1,29 (m, 2H); MS el m/z 564 (M^{+}).

Ejemplo No. 73

5-Benciloxi-2-[3,4-metilenedioxifenil]-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

Espuma; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 1,4 Hz), 6,82 - 6,78 (m, 2H), 6,74 (s, 4H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41 - 2,35 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,48 - 1,41 (m, 4H), 1,38 - 128 (m, 4H); MS el m/z 574 (M^{+}).

Ejemplo No. 74

5-Benciloxi-2-[4-isopropoxifenil]-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

Espuma; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 3,92 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,55 (t, 2H, 5,7 Hz), 2,40 - 2,30 (s ancho, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,50 - 1,40 (m, 4H), 1,40 - 1,30 (m, 2H), 1,28 (d, 6H, J = 6,2 Hz); MS el m/z 588 (M^{+}).

Ejemplo No. 75

5-Benciloxi-2-[4-metilfenil]-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,46 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,45 - 7,18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,45 - 2,30 (m, 7H), 2,10 (s, 3H), 1,50 - 1,40 (m, 4H), 1,48 - 1,35 (m, 2H); MS el m/z 544 (M^{+}).

Ejemplo No. 77

1-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)bencil]-5-benciloxi-2-(3-benciloxifenil)-3-metil-1H-indol

P.f. = 103 - 105ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,47 - 7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,41 - 7,35 (m, 7H), 7,32 - 7,29 (t, 2H, 7,0 Hz), 7,23 - 7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,13 - 7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,06 - 7,03 (m, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 2H), 6,83 - 6,80 (m, 1H), 6,75 - 6,73 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,90 - 3,87 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,76 - 2,73 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,49 - 2,48 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,51 (s, 8H); IR 3400, 2900 cm^{-1}; MS el m/z 650 (M^{+}); CHN calculado para C_{44}H_{46}N_{2}O_{3}.

Ejemplo No. 78

5-Benciloxi-2-(4-benciloxi-3-fluorofenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

P.f. = 125 - 128ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,50 - 7,45 (m, 4H), 7,43 - 7,28 (m, 7H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 2,41 - 2,36 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,45 - 1,40 (m, 4H), 1,40 - 1,31 (m, 2H); MS el m/z 654 (M^{+}); CHN calculado para C_{43}H_{43}FN_{2}O_{3}.

Ejemplo No. 79

5-Benciloxi-2-(4-benciloxi-3-fluorofenil)-3-metil-1-[4-(2-azepan-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

P.f. = 122 - 124ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,50 - 7,28 (m, 10H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 6,88 - 6,76 (m, 2H), 6,70 (s, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,92 - 3,86 (m, 2H), 2,82 - 2,65 (m, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,60 - 1,4 (m, 8H); MS el m/z 668 (M^{+}); CHN calculado para C_{44}H_{45}FN_{2}O_{3}.

Ejemplo No. 80

5-Benciloxi-2-(3-metoxifenil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-3-metil-1H-indol

P.f. 86 - 87ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,50 - 7,49 (m, 2H), 7,46 - 7,31 (m, 4H), 7,24 – 7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,15 - 7,14 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 6,75 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,96 - 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,71 (s, 3H), 2,59 - 2,55 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,37 (s, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,49 - 1,42 (m, 4H), 1,37 - 1,34 (m, 2H); MS el m/z 561 (M^{+}); CHN calculado para C_{37}H_{40}N_{2}O_{3} + 0,25 H_{2}O.

Ejemplo No. 81

5-Benciloxi-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-2-(4-trifluorometoxifenil)-1H-indol

P.f. = 107 - 108ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,52 - 7,45 (m, 6H), 7,41 - 7,26 (m, 4H), 7,17 - 7,16 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,87 - 6,84 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,4 Hz), 6,75 - 6,68 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,95 - 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,58 - 2,54 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,38 - 2,34 (m, 4H), 2,17 - 2,15 (s, 3H), 1,49 - 1,42 (m, 4H), 1,35 - 1,34 (d, 2H, J = 4,9 Hz); IR 3400, 2900, 1600 cm^{-1}; MS el m/z 615 (M^{+}); CHN calculado para C_{37}H_{37}F_{3}N_{2}O_{3}.

Ejemplo No. 82

(2-{4-[5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}etil)ciclohexilamina

P.f. = 87 - 90ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,46 (dd, 4H, J = 6,9 Hz, 0,6 Hz), 7,42 - 7,27 (m, 9H), 7,19 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,14 - 7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 6,4 Hz, J = 2,4 Hz), 6,75 - 6,70 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,6), 2,84 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 0,96 - 1,19 (m, 5H); MS el m/z 650 (M^{+}); CHN calculado para C_{44}H_{46}N_{2}O_{4}.

\newpage

Ejemplo No. 83

5-Benciloxi-2-{(4-benciloxifenil)-3-metil-1-[(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]bencil}-1H-indol

P.f. = 88 - 91ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,47 (m, 4H), 7,26 - 7,42 (m, 8H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8), 7,10 - 7,12 (m, 3H), 6,80 (q, 1H, J = 6,3 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,59 (t, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,29 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); MS el m/z 652 (M^{+}); CHN calculado para C_{43}H_{45}N_{3}O_{3}.

Ejemplo No. 84

1-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)bencil]-5-benciloxi-2-(3-metoxifenil)-3-metil-1H-indol

Datos y procedimientos para los compuestos de la Tabla 11 (Tabla de datos del receptor ER, infra) del texto

26

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 7

27

28

29

30

31

Hidrogenación de indoles que contienen éter(es) bencílico(s) Método 7

Ilustrado para el Ejemplo No. 97

2-(4-Hidroxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1H-indol-5-ol

Una suspensión de Pd al 10% / C (1,1 g) en EtOH se trató con una disolución del compuesto del Ejemplo No. 63 (2,2 g, 3,4 mmol) en THF / EtOH. Se agregó ciclohexadieno (6,0 ml, 63 mmol) y la mezcla reaccionate se agitó durante 48 horas. El catalizador se filtró a través de celite y la mezcla reaccionante se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando una elución en gradiente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} (1:19 a 1:10), para dar 0,8 g del producto en forma de un sólido blanco.

P.f. =109 - 113ºC; CHN calculado para C_{29}H_{32}N_{2}O_{3} + 0,5 H_{2}O; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,95 - 3,93 (m, 2H), 2,60 - 2,51 (m, 2H), 2,39 - 2,38 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,46 - 1,45 (m, 4H), 1,35 - 1,34 (m, 2H); IR (KBr) 3350 (ancho), 2920, 1620, 1510 cm^{-1}; MS (EI) m/z 456.

Alternativamente, los compuestos se pueden disolver en una disolución de THF / EtOH (u otro disolvente apropiado) y se hidrogena con H_{2} y Pd al 10% / C utilizando un globo o un hidrogenador de Parr. Cualquiera de los dos procedimientos es eficaz. En muchos de los ejemplos, los compuestos se transformaron en sales de adición de ácido. El procedimiento para la preparación de una sal de HCl se aporta a continuación (Método 8).

Método 8

1,0 g del producto del Ejemplo No. 97 (base libre), procedente del proceso de hidrogenación anterior, se disolvió en 20 ml de MeOH en un tubo de ensayo grande. Esto se trató con la adición lenta de 2,6 ml de HCl 1,0 N y luego 4,0 ml de agua desionizada. El tubo se abrió parcialmente a la atmósfera para estimular la evaporación lenta de los disolventes. Al cabo de aproximadamente diez minutos, empezaron a aparecer cristales, y después de 4 horas, la disolución se filtró y los cristales sólidos se lavaron con agua. El producto estaba presente en forma de 0,42 g de placas cristalinas blancas con un punto de fusión de 184 - 185ºC. Las aguas madres dieron una cosecha adicional de 0,30 g de un sólido blanco con un punto de fusión de 177 - 182ºC. CHN calculado para C_{29}H_{32}N_{2}O_{3} + HCl + 1 H_{2}O.

Alternativamente, los compuestos se pueden transformar en sales de amonio cuaternario. A continuación se aporta un procedimiento de ejemplo para la síntesis del compuesto del Ejemplo No. 107 (Método 9).

Método 9

Ejemplo No. 107

Metilyoduro de 2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol

0,8 g del producto del ejemplo No. 97 se disolvieron en 18 ml de THF y se trataron con 2 ml de yoduro de metilo. La disolución se calentó a reflujo durante una hora. Se dejó que la mezcla reaccionante alcanzara la temperatura ambiente y los sólidos se filtraron para dar 0,72 g de producto en forma de un sólido cristalino.

P.f. = 214 - 217ºC, CHN calculado para C_{29}H_{32}N_{2}O_{3} + CH_{3}I + 0,5 H_{2}O.

\newpage

Ejemplo No. 106

Metilyoduro de 2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1-[4-(2-dimetil-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol

El compuesto se preparó de una manera semejante a la del producto del Ejemplo No. 106, salvo que, como material de partida, se utilizó el producto del Ejemplo No. 100:

P.f. = 245 - 250ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,66 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,81 - 6,75 (m, 6H), 6,56 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,70 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,11 (s, 9H), 2,09 (s, 3H); IR (KBr) 3250, 1500, 1250 cm^{-1}; MS el m/z 416 (M^{+}); CHN calculado para C_{26}H_{28}N_{2}O_{3} + 1,09 CH_{3}I + 0,8 H_{2}O.

Datos físicos para los compuestos desprotegidos finales

Los compuestos siguientes son bases libres, sales de HCl o bien sales acetato. Dichos compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Método 7 utilizando el éter bencílico apropiado como precursor. Cuando un compuesto de la Tabla 1 no contenía una funcionalidad fenólica libre, entonces era innecesario desbencilarlo, y el Método 7 no se aplicó. Los datos físicos para estos compuestos (No. 85, No. 90 - No. 91) se presentan a continuación.

Ejemplo No. 85

4-{3-Metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol) (HCl)

P.f. = 134 - 137ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,33 (s, 1H), 7,56 - 7,38 (m, 6H), 7,32 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,14 - 7,0 (m, 2H), 6,80 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,50 - 3,40 (m, 4H), 3,0 - 2,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 5H), 1,40 - 1,35 (m, 1H); IR 3400, 2900, 1510, 1250 cm^{-1}; MS(^{+}) FAB m/z 425 [M+H]+; CHN calculado para C_{29}H_{32}N_{2}O + 1,0 HCl + 1,0 H_{2}O.

Ejemplo No. 86

Clorhidrato del 4-{3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1H-indol-2-il}fenol (HCl)

P.f. = 192 - 194ºC; ^{1}H-RMN (DMSO), \delta: 10,28 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, 0,7 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,86 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,80 (s, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,50 - 3,35 (m, 4H), 3,0 - 2,85 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 5H), 1,40 - 1,30 (m, 1H); IR 3400, 3100, 2600, 1500, 1225 cm^{-1}; MS el m/z 440 (M^{+}); CHN calculado para C_{29}H_{32}N_{2}O_{2} + 1 HCl.

Ejemplo No. 87

3-Metil-2-fenil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol (HCl)

P.f. = 228 - 230ºC; ^{1}H-RMN \delta: 10,1 (s ancho, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 5H), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 - 6,80 (m, 5H), 6,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,47 - 3,35 (m, 4H), 2,96 - 2,87 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,75 - 1,65 (m, 5H), 1,31 - 1,28 (m, 1H); MS el m/z 440 (M^{+}); CHN calculado para C_{29}H_{32}N_{2}O_{2} + 1 HCl + 0,33 H_{2}O; IR (KBr) 3200, 2500, 1450, 1200 cm^{-1}.

Ejemplo No. 88

4-{5-Metoxi-3-metil-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]bencil}-1H-indol-2-il}fenol

P.f. = 87 - 90ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,67 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,16 (1H cubierto), 6,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,69 (dd, 1H, J = 8,8, J = 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,43 - 2,31 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,49 - 1,40 (m, 4H), 1,39 - 1,25 (m, 2H); IR (KBr) 3400 (ancho), 2920, 1610, 1520 cm^{-1}; MS el m/z 470; CHN calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{3} + 0,1 H_{2}O.

Ejemplo No. 89

2-(4-Metoxifenil)-3-metil-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]bencil}-1H-indol-5-ol

P.f. = 188 - 189ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 8,70 (s, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,41 - 2,32 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,47 - 1,41 (m, 4H), 1,34 - 1,31 (m, 2H); MS el m/z 470; CHN calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{3} + 0,1 H_{2}O.

\newpage

Ejemplo No. 90

5-Metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol (HCl)

P.f. = 188 - 191ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,35 (s ancho, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 - 6,78 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,31 - 4,22 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,43 - 3,36 (m, 4H), 2,97 - 2,83 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,80 - 1,59 (m, 5H), 1,41 - 1,26 (m, 1H); IR (KBr) 2920, 1450, 1250 cm^{-1}; MS el m/z 484 (M^{+}); CHN calculado para C_{31}H_{36}N_{2}O_{3} + 1 HCl.

Ejemplo No. 91

1-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)bencil]-5-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-indol (HCl)

P.f. = 161 - 163ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,65 (s ancho, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 - 6,77 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,44 - 3,30 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,82 - 1,77 (m, 4H), 1,63 - 1,48 (m, 4H); MS el m/z 499 (M^{+}); CHN calculado para C_{32}H_{38}N_{2}O_{3} + 1 HCl.

Ejemplo No. 92

2-(4-Etoxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol

P.f. = 173 - 175ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 8,69 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J = 6,8 Hz, J = 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 7,03 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 2,41 - 2,36 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,45 - 1,41 (m, 4H), 1,38 - 1,30 (m, 5H); MS el m/z 484 (M^{+}); CHN calculado para C_{31}H_{36}N_{2}O_{3} + 0,25 H_{2}O.

Ejemplo No. 93

1-(4-(2-Azepan-1-iletoxi)bencil]-2-(4-etoxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol

P.f. = 133 - 135ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 8,69 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J = 6,8 Hz, J = 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 7,03 Hz), 3,90 (t, 2H J = 6,1 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,62 - 2,58 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,58 - 1,44 (m, 8H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2930, 1470, 1250 cm^{-1}; MS el m/z 498 (M^{+}); CHN calculado para C_{32}H_{38}N_{2}O_{3}.

Ejemplo No. 94

4-{5-Fluoro-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-2-il}fenol (HCl)

P.f. = 223 - 225ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,30 (s ancho, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,88 - 6,79 (m, 7H), 5,20 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,42 - 3,35 (m, 4H), 3,00 - 2,85 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,78 - 1,70 (m, 4H), 1,67 - 1,59 (m, 1H), 1,40 - 1,26 (m, 1H); MS el m/z 458 (M^{+}).

Ejemplo No. 95

1-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)bencil]-3-metil-2-fenil-1H-indol-5-ol (HCl)

P.f. = 203 - 204ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,50 (s ancho, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 5H); 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83 - 6,77 (m, 5H), 6,60 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,45 - 3,35 (m, 4H), 3,21 - 3,10 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 4H), 1,70 - 1,51 (m, 4H); MS el m/z 454 (M^{+}); CHN calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{2} + 1 HCl.

Ejemplo No. 96

2-(4-Hidroxifenil)-3-metil-1-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol

P.f. = 105 - 110ºC; CHN calculado para C_{28}H_{30}N_{2}O_{3} + 0,4 H_{2}O; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 2H), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,09 (s, 2H), 3,95 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,39 - 3,23 (m, 4H), 2,80 - 2,75 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,67 - 1,64 (m, 4H); IR (KBr) 3410 (ancho), 1620, 1510 cm^{-1}; MS (EI) m/z 442.

\newpage

Ejemplo No. 97

1-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol (HCl)

P.f. = 168 - 171ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,11 (s ancho, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,71 (s, 1H); 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,80 - 6,77 (m, 5H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,48 - 3,30 (m, 4H), 3,22 - 3,08 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,83 - 1,76 (m, 4H), 1,67 - 1,48 (m, 4H); IR (KBr) 3500 (ancho), 3250 (ancho), 2900, 1610 cm^{-1}; MS FAB m/z 471 (M+H^{+}); CHN calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{3} + 2,5 H_{2}O + HCl.

Ejemplo No. 98

Sal acetato del compuesto del Ejemplo No. 97

Hecha por precipitación del compuesto del Ejemplo No. 97, base libre, en acetona y ácido acético.

P.f. = 174 - 178ºC.

Ejemplo No. 99

1-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol

P.f. = 98 - 102ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,63 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,15 - 7,13 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,83 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, J = 6,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,74 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,55 (s ancho, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,55 (s, 2H), 1,46 (s, 8H); IR 3400, 2900, 1250 cm^{-1}; MS el m/z 484 (M^{+}); CHN calculado para C_{31}H_{36}N_{2}O_{3} + 0,30 H_{2}O.

Ejemplo No. 100

2-(4-Hidroxifenil)-3-metil-1-[4-(2-dimetil-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol

P.f. = 95 - 105ºC; IR (KBr) 3400 (ancho), 2900, 1610 cm^{-1}; MS el m/z 416 (M^{+}); CHN calculado para C_{26}H_{28}N_{2}O_{3} + 0,5 H_{2}O.

Ejemplo No. 101

2-(4-Hidroxifenil-3-metil-1-[4-(2-dietil-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol

P.f. = 100 - 107ºC; CHN calculado para C_{28}H_{32}N_{2}O_{3} + 0,25 H_{2}O; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8, J = 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 2,80 - 2,60 (m, 2H), 2,58 - 2,40 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 0,93 (t, 6H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 3410 (ancho), 2950, 1610, 1510 cm^{-1}; MS FAB 445 (M+H^{+}).

Ejemplo No. 102

1-[4-(2-Dipropilaminoetoxi)bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol

P.f. = 83 - 86ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,72 (m, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,80 - 2,63 (m, 2H), 2,59 - 2,45 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,41 - 1,30 (m, 4H), 0,79 (t, 6H, J = 7,3 Hz); IR 3400, 2900, 1250 cm^{-1}; MS FAB m/z 473 [M+H^{+}]; CHN calculado para C_{30}H_{36}N_{2}O_{3} + 0,20 H_{2}O.

Ejemplo No. 103

1-[4-(2-Dibutilaminoetoxi)bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol

Espuma; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,63 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 6,78 - 6,71 (m, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,4Hz), 5,10 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,68 - 2,62 (m, 2H), 2,42 - 2,34 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,38 - 1,19 (m, 8H), 0,82 (t, 6H, J = 7,2 Hz); IR (KBr) 3400, 1450 cm^{-1}; MS el m/z 501 (M^{+}).

Ejemplo No. 104

1-[4-(2-Diisopropilaminoetoxi)bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol

P.f. = 96 - 102ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,77 - 6,69 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,2 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,01 - 2,92 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,09 (s, 3H), 0,93 (d, 12H, J = 6,6 Hz); IR (KBr) 3400 (ancho), 2940, 1620 cm^{-1}; MS FAB m/z 473 (M+H^{+}); CHN calculado para C_{30}H_{36}N_{2}O_{3} + 0,5 H_{2}O.

Ejemplo No. 105

1-{4-[2-(Butilmetilamino)etoxi]bencil}-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol

P.f. = 102 - 107ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,60 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,64 - 2,59 (m, 2H), 2,38 - 2,29 (m, 2H), 2,20 (s ancho, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,40 - 1,31 (m, 2H), 1,25 - 1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, 7,2 Hz); IR (KBr) 3420, 1460, 1230 cm^{-1}; MS el m/z 638 (M^{+}).

Ejemplo No. 108

2-(4-Hidroxifenil)-3-metil-1-{4-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etoxi]bencil}1H-indol-5-ol

P.f. = 121 - 123ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,65 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,97 - 3,86 (m, 2H), 2,95 - 2,73 (m, 2H), 2,62 - 2,53 (m, 1H), 2,36 - 2,14 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,61 - 1,30 (m, 4H), 1,28 - 1,09 (m, 2H), 0,98 (d, 3H, J = 5,1 Hz); IR (KBr) 3400, 2920, 2850, 1610 cm^{-1}; CHN calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{3} + 0,25 H_{2}O.

Ejemplo No. 109

2-(4-Hidroxifenil)-3-metil-1-{4-[2-(3-metilpiperdin-1-il)etoxi]bencil}1H-indol-5-ol

P.f. = 121 - 123ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (dd, 2H, J = 8,3 Hz, J = 1,4 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 1,2 Hz), 6,84 (dd, 2H, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,79 (s, 4H), 6,56 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,86 - 2,71 (m, 2H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,92 - 1,79 (m, 2H), 1,63 - 1,35 (m, 5H), 0,79 (d, 3H, J = 5,2 Hz); IR (KBr) 3400, 2910, 1625 cm^{-1}; CHN calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{3} + 0,25 H_{2}O.

Ejemplo No. 110

2-(4-Hidroxifenil)-3-metil-1-{4-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]bencil}1H-indol-5-ol (HCl)

P.f. = 154 - 162ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,00 (s ancho, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,83 - 6,77 (m, 4H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,2 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,51 - 3,35 (m, 4H), 3,01 - 2,87 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,74 (d, 2H, J = 13,4 Hz), 1,61 - 1,37 (m, 4H), 0,88 (d, 3H, J = 6,4 Hz); IR (KBr) 3410, 2910, 1620 cm^{-1}; MS el m/z 470 (M+H^{+}); CHN calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{3} + HCl + 2 H_{2}O.

Ejemplo No. 111

1-{4-[2-(3,3-Dimetilpiperidin-1-il)etoxi]bencil}-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol

P.f. = 100ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 2,37 - 2,25 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,10 - 1,99 (m, 2H), 1,46 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 1,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 0,86 (s, 6H); MS el m/z 484.

Ejemplo No. 112

1-{4-[2-((cis)-2,6-Dimetilpiperidin-1-il)etoxi]bencil}-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol

P.f. = 114 - 121ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,62 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,11 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,72 - 6,66 (m, 4H), 6,53 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,2 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,86 - 3,72 (m, 2H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,78 - 1,59 (m, 3H), 1,29 - 1,17 (m, 1H), 1,12 - 0,92 (m, 8H); IR (KBr) 3400 (ancho), 2920, 1630 cm^{-1}; MS FAB m/z 485 (M+H^{+}); CHN calculado para C_{31}H_{36}N_{2}O_{3} + 0,1 acetona + 0,75 H_{2}O.

Ejemplo No. 113

2-(4-Hidroxifenil)-1-{4-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etoxi]bencil}-3-metil-1H-indol-5-ol

P.f. = 80 - 90ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,66 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, J = 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,6 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,50 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,40 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,10 (s, 3H),
2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,42 - 1,28 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900, 1250 cm^{-1}; MS el m/z 472 (M^{+}); CHN calculado para C_{29}H_{32}N_{2}O_{4} + 0,11 CH_{2}Cl_{2}.

Ejemplo No. 114

(1S,4R)-1-{4-[2-(2-Azabiciclo[2,2,1]hept-2-il)etoxi]bencil}-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol

P.f. = 125 - 130ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,83 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, J = 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,95 - 3,8 (m, 2H), 2,90 - 2,70 (3H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,60 - 1,30 (m, 4H), 1,25 - 1,15 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2950, 1500 cm^{-1}; MS (+) FAB m/z 469 [M+H]^{+}; CHN calculado para C_{30}H_{32}N_{2}O_{3} + 0,34 EtOAc.

Ejemplo No. 115

2-(4-Hidroxifenil)-3-metil-1-{4-[2-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3,2,1]oct-6-il)etoxi]bencil}-1H-indol-5-ol

P.f. = 98 - 100ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,75 - 6,69 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,83 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,12 - 3,07 (m, 1H), 2,94 - 2,87 (m, 1H), 2,85 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 2,78 - 2,70 (m, 1H), 2,17 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 2,09 (s, 3H), 1,55 - 1,42 (m, 2H), 1,29 (q, 2H, J = 13,6 Hz), 1,14 (s, 3H), 1,11 - 1,02 (m, 2H) 0,96 (s, 3H), 0,82 (s, 3H); IR (KBr) 3400 (ancho), 2940, 2900, 1630 cm^{-1}; MS ESI m/z 525 (M+H^{+}); CHN calculado para C_{34}H_{40}N_{2}O_{3} + 0,5 H_{2}O.

Ejemplo No. 116

2-(4-Fluorofenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol (HCl)

P.f. = 201 - 203ºC: ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,22 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,90 - 6,70 (m, 5H), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, 4,8 Hz), 3,50 - 3,34 (m, 4H), 3,0 - 2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80 (m, 5H), 1,40 - 1,25 (m, 1H); MS el m/z 458 (M^{+}); CHN calculado para C_{29}H_{31}FN_{2}O_{2} + 1 HCl.

Ejemplo No. 117

1-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)bencil]-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-indol-5-ol

P.f. = 181 - 184ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,68 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,86 - 6,73 (m, 5H), 6,63 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,5 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,50 - 3,30 (m, 4H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,90 - 1,70 (m, 4H), 1,68 - 1,45 (m, 4H); IR (KBr) 3500, 3100, 2910, 1450, 1250 cm^{-1}; MS e/I m/z 472 (M^{+}); CHN calculado para C_{30}H_{33}FN_{2}O_{2} + 1 HCl.

Ejemplo No. 118

2-(3-Metoxi-4-hidroxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1H-indol-5-ol (HCl)

P.f. = 161 - 163ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,12 (s ancho, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,85 - 6,79 (m, 8H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,44 - 3,37 (m, 4H), 2,93 - 2,85 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 5H), 1,40 - 1,25 (m, 1H); MS el m/z 486 (M^{+}); CHN calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{4} + HCl + 1 H_{2}O; IR (KBr) 3190, 1470, 1230 cm^{-1}.

Ejemplo No. 119

2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol (HCl)

P.f. = 122 - 125ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,80 (s ancho, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,80 - 6,75 (m, 6H), 6,58 (dd, 1H, J = 6,4 Hz, J = 2,2 Hz), 6,06 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,30 - 4,19 (m, 2H), 3,51 - 3,30 (m, 4H), 2,99 - 2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,81 - 1,59 (m, 5H), 1,41 - 1,26 (m, 1H); MS el m/z 484 (M^{+}); CHN calculado para C_{30}H_{32}N_{2}O_{3} + HCl + 0,26 H_{2}O.

Ejemplo No. 120

2-(4-Isopropoxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol (HCl)

P.f. = 120 - 125ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,18 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,82 - 6,80 (m, 5H), 6,59 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,6 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,67 - 4,61 (m, 1H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,50 - 3,35 (m, 4H), 3,0 - 2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 5H), 1,40 - 1,25 (m, 7H); IR (KBr) 3400, 3000, 1500, 1250 cm^{-1}; MS el m/z 498 (M^{+}); CHN calculado para C_{32}H_{38}N_{2}O_{3} + 1,0 HCl + 0,70 H_{2}O.

Ejemplo No. 121

1-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)bencil]-2-(4-isopropoxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol (HCl)

P.f. = 120 - 125ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,36 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01 - 6,98 (m, 2H), 6,85 - 6,75 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,6 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,67 - 4,61 (m, 1H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,50 - 3,30 (m, 4H), 3,20 - 3,10 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 4H), 1,65 - 1,50 (m, 4H), 1,27 (d, 6H, J = 6,1 Hz); IR (KBr) 3400, 1500, 1250 cm^{-1}: MS el m/z 512 (M^{+}); CHN calculado para C_{33}H_{40}N_{2}O_{3} + 1,0 HCl + 5 H_{2}O.

Ejemplo No. 122

2-(4-Ciclopentiloxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]1H-indol-5-ol

P.f. = 121 - 135ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,80 (s ancho, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,83 - 6,78 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,86 - 4,82 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,50 - 3,38 (m, 4H), 2,92 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,98 - 1,85 (m, 2H), 1,81 - 1,56 (m, 11H), 1,41 - 1,29 (m, 1H); IR (KBr) 3400, 2920, 1620 cm^{-1}; MS el m/z 524 (M^{+}); CHN calculado para C_{34}H_{40}N_{2}O_{3} + 0,5 H_{2}O.

Ejemplo No. 123

3-Metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-2-(4-trifluorometilfenil)-1H-indol-5-ol

P.f. = 174ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 8,8 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,75 - 6,68 (m, 4H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,48 - 1,40 (m, 4H), 1,39 - 1,29 (m, 2H); IR (KBr) 3410, 2910, 2850, 1620 cm^{-1}; MS el m/z 508 (M^{+}); CHN calculado para C_{30}H_{31}F_{3}N_{2}O_{2} + 0,25 H_{2}O.

Ejemplo No. 124

3-Metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-2-para-tolil-1H-indol-5-ol

P.f. = 162 - 164ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 8,70 (s, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 4H), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,45 - 2,30 (m, 7H), 2,10 (s, 3H), 1,50 - 1,40 (m, 4H), 1,48 - 1,35 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900, 1200 cm^{-1}; MS el m/z 454 (M^{+}); CHN calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{2}.

Ejemplo No. 125

2-(4-Clorofenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1H-indol-5-ol (HCl)

P.f. = 161 - 164ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,12 (s ancho, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 - 6,75 (m, 5H), 6,63 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,29 - 4,22 (m, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 4H), 2,97 - 2,84 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,83 - 1,61 (m, 5H), 1,37 - 1,25 (m, 1H); MS el m/z 475 (M^{+}); CHN calculado para C_{29}H_{31}ClN_{2}O_{2} + HCl + 0,25 H_{2}O.

Ejemplo No. 126

2-(2,4-Dimetoxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol

P.f. = 85 - 92ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 8,62 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,80 - 6,70 (m, 5H), 6,69 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,83 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,0 - 3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,65 - 2,50 (m, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 1,55 - 1,40 (m, 4H), 1,39 - 1,30 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900, 1520, 1250 cm^{-1}; MS el m/z 500 (M^{+}); CHN calculado para C_{31}H_{36}N_{2}O_{4} + 0,05 CH_{2}Cl_{2}.

Ejemplo No. 127

2-(3-Hidroxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol

P.f. = 115 - 118ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,57 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,27 - 7,23 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,06 - 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,81 - 6,74 (m, 8H), 6,59 - 6,56 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,94 - 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,57 - 2,54 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,36 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,45 - 1,41 (m, 4H), 1,34 - 1,33 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900 cm^{-1}; MS el m/z 456 (M^{+}); CHN calculado para C_{29}H_{32}N_{2}O_{3}+ 1,0 H_{2}O.

Ejemplo No. 128

1-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)bencil]-2-(3-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol

P.f. = 94 - 97ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,58 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,27 - 7,23 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,07 - 7,04 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,81 - 6,74 (m, 8H), 6,59 - 6,56 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,9 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,65 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,54 - 1,50 (m, 8H); IR 3400, 2900 cm^{-1}; MS el m/z 470 (M^{+}); CHN calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{3} + 0,75 H_{2}O + 0,23 acetato de etilo.

Ejemplo No. 129

2-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol

P.f. = 117 - 119ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,1 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,10 - 6,95 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,5 Hz), 5,1 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,44 - 2,30 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,45 -1,40 (m, 4H), 1,36 -1,32 (m, 2H); MS el m/z 475 (M^{+}); CHN calculado para C_{29}H_{31}FN_{2}O_{3}.

Ejemplo No. 130

2-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-3-metil-1-[4-(azepan-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol

P.f. = 88 - 91ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,10 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,12 - 6,94 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,5 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 5,9), 2,62 - 2,60 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,70 - 1,40 (m, 8H); MS el m/z 488 (M^{+}); CHN calculado para C_{30}H_{33}FN_{2}O_{3}.

Ejemplo No.131

2-(3-Metoxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol

P.f. = 120 - 123ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 8,76 (s, 1H), 7,42 - 7,46 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,12 - 7,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,99 - 6,92 (m, 2H), 6,86 - 6,83 (m, 2H), 6,76 (s, 4H), 6,63 - 6,60 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 6,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 3,96 - 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,70 (s, 3H), 2,59 - 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,37 (s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,49 - 1,44 (m, 4H), 1,35 - 1,34 (m, 2H); IR 3400, 2950, 1600 cm^{-1}; MS el m/z 471 (M^{+}); CHN calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{3}.

Ejemplo No. 132

3-Metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-2-(4-trifluorometoxifenil)-1H-indol-5-ol

P.f. = 122 - 125ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 8,80 (s, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 4H), 7,17 - 7,14 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,85 - 6,84 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,75 - 6,69 (m, 4H), 6,66 - 6,62 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,95 - 3,92 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,59 - 2,55 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,49 - 2,38 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,47 - 1,44 (m, 4H), 1,36 - 1,34 (d, 2H, J = 4,8 Hz); IR 3400, 2900, 1600 cm^{-1}; MS el m/z 525 (M^{+}); CHN calculado para C_{30}H_{31}F_{3}N_{2}O_{3} + 0,25 H_{2}O.

Procedimientos de síntesis y datos físicos para los compuestos sustituidos con grupos cloro, etilo o ciano en la posición 3 del indol

32

TABLA 8

33

Síntesis de los análogos con un grupo cloro en posición 3 No. 133 - No. 136

Esquema 14

Síntesis del 3-cloroindol

34

Ejemplo No. 140

Formación de hidrazona

4-Benciloxifenilhidrazina CAS No. [51145-58-5] (50,0 g, 233,4 mmol) se mezcló con 4-benciloxiacetofenona CAS No. [54696-05-8] (63,0 g, 280,0 mmol) en etanol puro (800 ml). Se agregó una cantidad catalítica de ácido acético (5 gotas). La mezcla reaccionante se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Durante el curso del calentamiento a reflujo, el producto condensado se separó de la disolución caliente por solidificación. La mezcla reaccionante se enfrió hasta la temperatura ambiente. El producto deseado se recogió por filtración al vacío en forma de un sólido de color amarillo claro (85 g, 86%).

P.f. = 165 - 174ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 8,91 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 - 7,32 (m, 10H), 7,12 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,11 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,17 (s, 3H); MS el m/z 422 (M^{+}).

Ejemplo No. 141

Formación del indol a partir de la hidrazona: 5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-1H-indol

Un matraz se cargó con N-(4-benciloxifenil)-N'-[1-(4-benciloxifenil)etiliden]hidrazina (No. 140) (10,0 g, 23,7 mmol), ZnCl_{2} (8,06 g, 59,17 mmol) y ácido acético (70 ml). El matraz de reacción se calentó a 105ºC por espacio de no más de 20 minutos. Durante el período de calentamiento, la reacción se monitorizó cuidadosamente por TLC para determinar la desaparición del material de partida. El progreso de la reacción se podía mostrar a medida de que el producto se iba separando de la disolución, por solidificación, durante el proceso de calentamiento. La mezcla reaccionante se enfrió luego hasta la temperatura ambiente y se observó que se separaba bruscamente más producto. El contenido de la reacción se vertió en un embudo de decantación que contenía éter (100 ml) y H_{2}O (200 ml) y se agitó vigorosamente. El residuo insoluble, en forma del producto deseado, se quedó en la capa de éter y se recogió por filtración al vacío. El producto se purificó adicionalmente por trituración en éter, para dar un sólido de color gris claro (4,4 g, 46%).

P.f. = 202 - 204ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 11,24 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 - 7,41 (m, 4H), 7,45 - 7,27 (m, 6 H), 7,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,12 - 7,04 (m, 3H), 6,77 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 5,08 (s, 2H); IR 3420, 3000, 1625 cm^{-1}; MS el m/z 405 (M^{+}); CHN calculado para C_{28}H_{23}NO_{2} + 0,40 H_{2}O.

Ejemplo No. 142

Cloración del indol para dar el 5-benciloxi-3-cloro-2-(4-benciloxifenil)-1H-indol

Un matraz se cargó con el 5-benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-1H-indol No. 141 (8,0 g, 20,0 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La mezcla reaccionante se enfrió a 0ºC y se le agregó N-clorosuccinimida (2,9 g, 22 mmol). La mezcla reaccionante se agitó a 0ºC durante 20 minutos y seguidamente se lavó con una disolución de sulfito sódico al 10%, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Al sólido de color pardo resultante se agregó MeOH y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El sólido se filtró para dar 6,8 g de un sólido de color canela (78%).

P.f. = 157 - 160ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 11,5 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 11H), 7,17 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H); MS el m/z 439 (M^{+}).

Ejemplo No. 143

5-benciloxi-3-cloro-2-(2-metil-4-benciloxifenil)-1H-indol

Este indol se sintetizó de manera análoga al indol No. 142 inmediatamente anterior:

P.f. = ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 11,34 (s, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 4H), 7,42 - 7,24 (m, 8H), 7,02 (dd, 2H, J = 9,3 Hz, J = 2,4 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS el m/z 453 (M^{+}).

Ejemplo No. 144

Alquilación del indol para dar el éster etílico del ácido {4-[5-benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-cloro-indol-1-ilmetil]fenoxi}acético

Este procedimiento se realizó de manera análoga a la esbozada para la síntesis de los ésteres etílicos del ácido 3-metilindolacético indicada en el Método 3.

P.f. = 90 - 94ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,41 - 7,26 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,80 - 6,74 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS el m/z 631(M^{+}).

\newpage

Ejemplo No. 145

Reducción del compuesto No. 144 para dar el No. 145 2-{4-[5-benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-cloroindol-1-ilmetil]fenoxi}etanol

Esta reacción se realizó de manera análoga a la esbozada para la síntesis de 3-metilindoles indicada en el Método 4. El compuesto ni se purificó ni se caracterizó, sino que se utilizó tal como se obtuvo para la etapa posterior.

Ejemplo No. 146

Bromación del compuesto No. 145 para dar el benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-3-cloro-1H-indol

Esta reacción se realizó de manera análoga a la esbozada para la síntesis de 3-metilindoles indicada en el Método 5.

P.f. = 155 - 158ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,41 - 7,25 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,74 (t, 2H, J = 5,3 Hz); MS el m/z 651 (M^{+}).

Ejemplo No. 147

Reemplazo del compuesto No. 146 con piperidina para dar el 5-benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-cloro-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

Esta reacción se realizó de manera análoga a la esbozada para la síntesis de 3-metilindoles indicada en el Método 6, utilizando piperidina en sustitución del bromuro.

P.f. 96 - 98ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,40 - 7,30 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41 - 2,32 (m, 4H), 1,48 - 1,39 (m, 4H), 1,38 - 1,31 (m, 2H).

Ejemplo No. 148

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-cloro-1-[4-(2-azepan-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

Reacción realizada igual que antes salvo que la amina sustituyente utilizada fue la hexametilenamina.

P.f. = 94 - 97ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,42 - 7,30 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,63 - 2,59 (m, 4H), 1,58 - 1,44 (m, 8H); MS el m/z 671 (M^{+}).

Ejemplo No. 149

5-Benciloxi-2-(2-metil-4-benciloxifenil)-3-cloro-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

Las reacciones empleadas para preparar este compuesto son análogas a las utilizadas para preparar el compuesto del Ejemplo No. 147.

Aceite; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,50 - 7,29 (m, 11H), 7,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,93 - 6,85 (m, 2H), 6,75 - 6,65 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,07 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,42 - 2,29 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 1,44 - 1,40 (m, 4H), 1,38 - 1,34 (m, 2H).

Ejemplo No. 133

3-Cloro-2-(4-hidroxifenil)-1-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol (HCl)

Sintetizado como se describe para el Ejemplo No. 134.

P.f. = 233 - 235ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,50 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 3H), 6,90 - 6,80 (m, 7H), 6,68 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,47 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,10 (m ancho, 4H), 1,90 (s, 4H); IR (KBr) 3400, 1625, 1475, 825 cm^{-1}; MS el m/z 462 (M^{+}); CHN calculado para C_{27}H_{27}ClN_{2}O_{3} + 1 HCl + 0,75 H_{2}O.

\newpage

Ejemplo No. 134

Eliminación de los éteres bencilicos para dar 3-cloro-2-(4-hidroxifenil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol (HCl)

Los éteres bencílicos se eliminaron de manera análoga a la del procedimiento esbozado para los 3-metilindoles indicado en el Método 7, Este compuesto se transformó luego en la sal clorhidrato tal como se ha descrito previamente en el Método 8.

P.f. = 207 - 209ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,10 (s ancho, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,26 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,81 - 6,78 (m, 5H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,44 - 3,37 (m, 4H), 3,00 - 2,85 (m, 2H), 1,81 - 1,60 (m, 5H), 1,41 - 1,26 (m, 1H); IR (KBr) 3350, 1470,1250 cm^{-1}; MS el m/z 476 (M^{+}); CHN calculado para C_{28}H_{29}ClN_{2}O_{3} + HCl + 1,5 H_{2}O.

Ejemplo No. 135

3-Cloro-2-(4-hidroxifenil)-1-[4-(2-azepan-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol (HCl)

Sintetizado como se describe para el producto del Ejemplo No. 134,

P.f. = 196 - 198ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,10 (s ancho, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,26 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,84 - 6,78 (m, 5H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,45 - 3,30 (m, 4H), 3,21 - 3,10 (m, 2H), 1,82 - 1,76 (m, 4H), 1,65 - 1,46 (m, 4H); MS el m/z 491 (M^{+}); CHN calculado para C_{29}H_{31}ClN_{2}O_{3} + 1 HCl + 0,37 H_{2}O; IR (KBr) 3400, 3200, 1450, 1125 cm^{-1}.

Ejemplo No. 136

3-Cloro-2-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol

Este compuesto se sintetizó como se ha descrito para el producto del Ejemplo No. 134 salvo que el compuesto no se transformó en una sal.

Espuma; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,64 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,78 - 6,65 (m, 7H), 5,06 - 4,92 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,62 - 2,57 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,48 - 1,40 (m, 4H), 1,40 - 1,32 (m, 2H); MS el m/z 490 (M^{+}); IR (KBr) 3430, 2900, 1450 cm^{-1}; CHN calculado para C_{29}H_{31}ClN_{2}O_{3} + 1,0 H_{2}O.

Síntesis del análogo del 3-etilindol No. 137

Este compuesto se sintetizó de una manera exactamente análoga a la del ejemplo dado para los 3-metilindoles, más arriba, utilizando los Métodos a, y 2-8, La única diferencia es que el material de partida utilizado es la 4'-(benciloxi)butirofenona CAS No. [26945-71-1] en lugar de la 4'-(benciloxi)propiofenona. Los datos para los productos intermedios son los siguientes.

Ejemplo No. 150

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-etil-1H-indol

P.f. = 101 - 108ºC; MS el m/z 433 (M^{+}).

Ejemplo No. 151

Éster etílico del ácido {4-[5-benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-etilindol-1-ilmetil]fenoxi}acético

P.f. = 72 - 75ºC; MS el m/z 625 (M^{+}).

Ejemplo No. 152

2-{4-[5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-etilindol-1-ilmetil]fenoxi}etanol

P.f. = 105 - 113ºC; MS el m/z 583 (M^{+}).

Ejemplo No. 153

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-3-etil-1H-indol

P.f. = 140ºC (con descomposición); MS el m/z 647, 645 (M^{+}, Br presente).

Ejemplo No. 154

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-etil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

P.f. = 92 - 96ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,47 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 7,42 - 7,39 (m, 4H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,27 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 4H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,62 - 2,53 (m, 4H), 2,40 - 2,33 (m, 4H), 1,49 - 1,42 (m, 4H), 1,37 - 1,30 (m, 2H), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS el m/z 650 (M+H^{+}).

Ejemplo No. 137

2-(4-Hidroxifenil)-3-etil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol (HCl)

P.f. = 160 - 164ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,78 (s ancho, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,87 - 6,78 (m, 7H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 3,45 - 3,38 (m, 5H), 3,00 - 2,86 (m, 2H), 2,57 - 2,50 (m, 2H), 1,83 - 1,59 (m, 5H), 1,41 - 1,28 (m, 1H), 1,10 (t, 2H, J = 7,5 Hz); IR (KBr) 3400 (ancho), 3200 (ancho), 2920, 1610 cm^{-1}; MS el m/z 470 (M^{+}); CHN calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{3} + HCl +1,5 H_{2}O.

Esquema 15

Síntesis de análogos de 3-cianoindol

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Ejemplo No. 155

5-benciloxi-3-ciano-2-(4-benciloxifenil)-1H-indol

En un matraz de reacción, el 5-benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-1H-indol No. 141 (5,90 g, 14,6 mmol) se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (90 ml) y se enfrió hasta 0ºC (el material de partida no se disolvió completamente en CH_{2}Cl_{2}). Al tiempo que agitando vigorosamente, se agregó gota a gota, durante un período de 45 minutos, una disolución de isocianato de clorosulfonilo (2,26 g, 16,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml). La reacción se efectuó a 0ºC durante 2 horas, detectando por TLC la formación del producto intermedio N-clorosulfonilamida insoluble. Después de este período, se agregó, gota a gota a 0ºC, Et_{3}N (1,47 g, 14,6 ml) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) por espacio de 45 minutos. El residuo insoluble se volvió soluble en el disolvente de reacción a medida que la adición de Et_{3}N se aproximaba a su terminación. La reacción se dejó proseguir por espacio de una hora más a 0ºC y 2 horas a la temperatura ambiente. El progreso de la reacción se podía observar por la formación de un sólido insoluble del producto a medida que avanzaba la reacción. El disolvente se eliminó y el residuo sólido se purificó por trituración con metanol, para dar 4,0 g (63,8 %) de producto.

P.f. = 238 - 242ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 12,31 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 4H, J = 7,25 Hz), 7,55 - 7,30 (m, 7H), 7,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 5,17 (s, 2H); MS el m/z 430 (M^{+}).

Ejemplo No. 156

Bromuro de 4-(2-cloroetoxi)bencilo

Al alcohol 4-(2-cloroetoxi)bencílico CAS No. [111728-87-1] (6,4 g, 34,31 mmol) en dioxano (100 ml), a 0ºC, se agregó lentamente bromuro de tionilo (7,13 g, 34,31 mmol), La reacción se efectuó a 0ºC durante 5 minutos. La mezcla reaccionante se diluyó con éter (200 ml) y se lavó con H_{2}O (1 x 30 ml) y luego con NaHCO_{3} (2 x 25 ml) y con salmuera (30 ml). El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 15% / hexano) para dar 5,0 g (58%) del producto deseado.

P.f. = 64 - 66ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,37 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,24 (t, 2H, J = 5,05 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 5,27 Hz); MS el m/z 248 (M^{+}).

Ejemplo No. 157

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-1-(4-(2-cloroetoxi)bencil]-3-ciano-1H-indol

En un matraz de reacción, el material de partida 3-cianoindol del Ejemplo No. 155 (2,86 g, 6,64 mmol) se disolvió en DMF (25 ml) a 0ºC y a la disolución resultante se agregó lentamente NaH (191,2 mg, 8 mmol). La mezcla reaccionante se agitó a 0ºC durante 20 minutos, En un matraz de reacción aparte que contenía el bromuro de 4-(2-cloroetoxi)bencilo No. 156 (1,81 g, 7,28 mmol) en DMF (15 ml), a 0ºC, se agregó lentamente, mediante una jeringa, la disolución del anión del indol anteriormente preparada. La mezcla reaccionante se agitó a 0ºC durante 20 minutos y se elevó hasta la temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. La reacción se templó con unas gotas de H_{2}O. La mezcla reaccionante se sometió a un proceso de reparto entre EtOAc (2 x 100 ml) y H_{2}O (80 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (80 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto bruto se purificó por trituración con éter, para dar el producto en forma de un sólido blanco (2,80 g, 70,4%).

P.f. = 160 - 162ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,53 - 7,28 (m, 13H), 7,23 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,86 - 6,78 (m, 4H), 5,37 (s, 2H), 5,18 (s, 4H), 4,15 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 5,3 Hz); MS el m/z 598 (M^{+}).

Ejemplos Nos. 158 y 159

La sustitución del grupo cloro por piperidina y hexametilenamina se realizó de una manera análoga al procedimiento esbozado en el Método 6 utilizando el producto del Ejemplo No. 157, ut supra, como material de partida.

Ejemplo No. 158

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-ciano-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

P.f. = 148 - 150ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,54 - 7,30 (m, 13H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H, 3 = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,84 - 6,74 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 5,17 (s, 4H), 3,94 (t, 2H, 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, 5,7 Hz), 2,35 (s ancho, 4H), 1,50 - 1,40 (m, 4H), 1,38 - 1,25 (m, 2H); IR 3400, 2910, 2250, 1250 cm^{-1}; MS FAB 648 [M+H]^{+}.

Ejemplo No. 159

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-ciano-1-[4-(2-azepan-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 8,60 (s ancho, 1H), 7,60 - 7,28 (m, 12H), 7,25 - 7,16 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 9,0 Hz), 6,88 - 6,75 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 5,17 (s, 4H), 3,92 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,08 - 3,00 (m, 2H), 2,77 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,63 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 1,78 - 1,68 (m, 2H), 1,60 - 1,40 (m, 4H); MS el m/z 661 (M^{+}).

Ejemplos No. 138 y No. 139

Los éteres bencílicos se eliminaron por transferencia de hidrógeno utilizando 1,4-ciclohexadieno y Pd al 10% / C tal como se describe en el Método 7. Los compuestos se transformaron en sus respectivas sales clorhidrato tal como se describe en el Método 8.

Ejemplo No. 138

5-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-3-carbonitrilo (HCl)

P.f. = 173 - 175ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,40 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,02 - 6,90 (m, 3H), 6,88 (s, 4H), 6,75 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,30 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,51 - 3,38 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 1,85 - 1,73 (m, 4H), 1,68 - 1,59 (m, 1H), 1,26 - 1,21 (m, 1H); IR 3400, 2200, 1250 cm^{- 1}; MS el m/z 467 (M^{+}); CHN calculado para C_{29}H_{29}N_{3}O_{3} + 1,0 HCl + 1,0 H_{2}O.

Ejemplo No. 139

1-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)bencil]-5-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1H-indol-3-carbonitrilo (HCl)

P.f. = 160 - 163ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,22 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, 8,8 Hz), 7,0 - 6,90 (m, 3H), 6,87 (s, 4H), 6,74 (dd, 1H, J = 2,41 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,50 - 3,30 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 1,85 - 1,70 (m, 4H), 1,65 - 1,50 (m, 4H); IR 3300, 2200, 1250 cm^{-1}; MS el m/z 481 (M^{+}); CHN calculado para C_{30}H_{31}N_{3}O_{3} + 1 HCl + 1 H_{2}O.

Ésteres del indol Nos. 97 y 98

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TABLA 9

37

Método 9

Ejemplo No. 162

Éster dipivalato del 2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol

La base libre del compuesto del Ejemplo No. 97 se utilizó como material de partida para esta síntesis. El compuesto del Ejemplo No. 97 (1,0 g, 2,5 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con diisopropiletilamina (0,7 g, 6,3 mmol) y DMAP catalítico. La mezcla reaccionante se enfrió hasta 0ºC y se trató con cloruro de pivaloílo (0,7 ml, 5,6 mmol), y seguidamente se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla reaccionante se manipuló diluyendo con CH_{2}Cl_{2} y lavando con agua y salmuera. Después de secar sobre MgSO_{4}, la disolución se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice (MeOH / CH_{2}Cl_{2}, 1:19) para dar el material deseado en forma de una espuma de color anaranjado (1,08 g). Este material se tomó luego en 15 ml de acetato de etilo y se trató con 2,5 ml de una disolución 1 M de HCl / Et_{2}O. Se agregó hexano hasta que la disolución se volvió turbia. El producto se separó por precipitación en forma de la sal de HCl. Este material se recristalizó en acetato de etilo / hexano para dar 0,42 g del producto puro del Ejemplo No. 162: P.f. = 182 - 185ºC; CHN calculado para C_{39}H_{48}N_{2}O_{5} + HCl + 0.25 H_{2}O.

Ejemplo No. 160

Dipropionato del 1-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol (HCl)

El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo No. 162 salvo que el material de partida utilizado era el producto del Ejemplo No. 98 y el agente acilante utilizado era el cloruro de propionilo: P.f. = 170,5 - 172ºC; CHN calculado para C_{36}H_{42}N_{2}O_{5} + HCl + 0,75 H_{2}O; MS FAB 605 (M+Na)^{+}.

Ejemplo No. 161

Dipivalato del 1-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol (HCl)

El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo No. 162, salvo que el material de partida utilizado era el producto del Ejemplo No 98: P.f. = 143 - 151ºC; CHN calculado para C_{40}H_{50}N_{2}O_{5} + HCl + 0,75 H_{2}O.

Experimental para el Ejemplo No. 166

38

(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 16

Síntesis del compuesto del Ejemplo No. 166

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Ejemplo no. 166

2-(4-Hidroxifenil)-3-metil-1-{4-[3-(piperidin-1-il)propoxi]bencil}-1H-indol-5-ol

El compuesto reseñado en el título se preparó de acuerdo con el Esquema 16 y las etapas que se aportan a continuación:

Método 11

Ejemplo No. 163a

Alcohol 4-(3-cloropropoxi)bencílico

Una disolución del alcohol 4-hidroxibencílico CAS No. [623-05-2] (10 g, 80,5 mmol) en etanol (70 ml) se trató con 1,3-bromocloropropano (16,0 g, 100 mmol) e hidróxido potásico (5,0 g, 89 mmol) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La disolución se enfrió y se filtró, y luego el filtrado se concentró. El concentrado se tomó en éter y se lavó con agua, con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. El material se cromatografió sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo / hexanos (3:7) como eluyente, para dar 11,6 g del producto en forma de un sólido blanco. P.f. = 65ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,21 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,03 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 4,40 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 6,4 Hz); MS el m/z 200.

Método 12

Ejemplo No. 163b

Bromuro de 4-(3-cloropropoxi)bencilo

Una disolución consistente en el alcohol 4-(3-cloropropoxi)bencílico No. 162 (10,6 g, 52,8 mmol) en dioxano (0,125 l) se enfrió hasta 0ºC y se trató por adición, gota a gota, de bromuro de tionilo (12,0 g, 58,0 mmol). Al cabo de 10 minutos, la reacción se había completado. El dioxano se diluyó con éter etílico y se lavó con agua y con salmuera, y luego se secó sobre MgSO_{4}. El material se concentró para dar 15 g de un aceite: ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 6,4 Hz); MS (FAB) 266 (M+H^{+}).

Método 13

Ejemplo No. 164

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-1-[4-(3-cloropropoxi)bencil]-3-metil-1H-indol

Una disolución consistente en el 5-benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-1H-indol No 7 (6,5 g, 15,5 mmol) en DMF (60 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató por adición de hidruro sódico (0,68 g, 17,0 mmol) y se agitó durante 20 minutos. Seguidamente, se agregó despacio una disolución del bromuro de 4-(3-cloropropoxi)bencilo No. 163 en DMF (10 ml). La mezcla reaccionante se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla reaccionante se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con agua y con salmuera, y se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El concentrado se trató con metanol, con lo cual precipitaron 5 g del producto deseado en forma de un sólido blanco con un punto de fusión de 130 - 132ºC.

Método 14

Ejemplo No. 165

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-1-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]-3-metil-1H-indol

Una disolución del 5-benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-1-[4-(3-cloropropoxi)bencil]-3-metil-1H-indol No. 164 (3 g, 5,1 mmol), yoduro potásico (2,5 g, 15,3 mmol) y piperidina (3,0 ml, 30,6 mmol) se calentó en DMF (30 ml) a 100ºC durante 18 horas. La mezcla reaccionate se trabajó vertiéndola sobre agua y extrayendo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, y se secó sobre sulfato magnésico. La disolución se concentró hasta dar un aceite, y el producto se separó por precipitación agregando metanol. El producto se obtuvo en forma de un sólido blanco:

P.f. = 104 - 106ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,47 (d, 4H, J = 7,5 Hz), 7,38 (q, 4H, J = 7,9 Hz), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,28 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, J = 2,0 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,35 - 2,20 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 1,78 - 1,75 (m, 2H), 1,47 - 1,42 (m, 4H), 1,40 - 1,31 (m, 2H); MS el m/z 650.

Método 15

Ejemplo No. 166

Una disolución del 5-benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-1-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]-3-metil-1H-indol No. 165 (2,35 g) en tetrahidrofurano (25 ml) y etanol (25 ml) se agregó a 2,3 g de paladio al 10% sobre carbono. Se agregó ciclohexadieno (10 ml) y la mezcla reaccionante se dejó que se agitara a la temperatura ambiente por espacio de 18 horas. El catalizador se filtró a través de celite y la mezcla reaccionante se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando diclorometano / metanol (4:1) para eluir el producto (0,8 g), en forma de una espuma blanca:

P.f. = 125 - 130ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,68 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,74 (d, 4H, J = 2,6 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,60 - 3,15 (m, 2H), 2,62 - 2,38 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,92 - 1,78 (m, 2H), 1,55 - 1,43 (m, 4H), 1,42 - 1,30 (m, 2H); IR (KBr) 3400 (ancho), 2900, 1620, 1515 cm^{-1}; MS el m/z 470.

Síntesis de los compuestos No. 167 y No. 168

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TABLA 10

41

(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 17

Esquema de síntesis para los ejemplos No. 167 y No.168

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Síntesis del compuesto del Ejemplo No. 167

2-(4-Hidroxifenil)-1-[3-metoxi-4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-3-metil-1H-indol-5-ol

Ejemplo No. 169

Éster etílico del ácido (4-formil-2-metoxifenoxi)acético

Un matraz que contenía vainillina (20 g, 0,13 mol), bromoacetato de etilo (28,4 g, 0,17 mol), carbonato potásico (32,7 g, 0,24 mol) y acetona (200 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla reaccionante se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La acetona se eliminó y el residuo se sometió a un proceso de reparto entre agua y acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La capa orgánica se concentró y el sólido se trituró con hexanos para dar 28,4 gramos del Ejemplo No. 169.

P.f. = 56 - 59ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 9,83 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,3 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,91 (s, 2H), 4,16 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 238 (M^{+}); CHN calculado para C_{12}H_{14}O_{5}.

Ejemplo No. 170

Éster etílico del ácido (4-clorometil-2-metoxifenoxi)acético

Una disolución del producto del Ejemplo No. 169 (28,8 g, 0,119 mol) en 600 ml de EtOH / THF(1:1) se trató con borohidruro sódico (2,25 g, 0,06 mol) a 0ºC y se agitó durante 45 minutos. Los disolventes se evaporaron y la mezcla reaccionante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una disolución de HCl 1N. El producto así obtenido (14,2 g, 0,059 mol), en forma de un aceite, se disolvió en 140 ml de THF y se enfrió a 0ºC. Esta disolución se trató luego por adición, gota a gota, de cloruro de tionilo (7,38 g, 0,062 mol) a 0ºC. Al cabo de 1 hora, la mezcla reaccionante se vertió sobre 400 ml de agua y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con una disolución de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato magnésico. Esto se concentró y se cromatografió por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo / hexanos (1:9) como eluyente. El producto se obtuvo en forma de 10,5 g de un sólido blanco.

P.f. = 64 - 66ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,06 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 2,2 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,75 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 258 (M^{+}); CHN calculado para C_{12}H_{15}ClO_{4}.

Ejemplo No. 171

Éster etílico del ácido {2-metoxi-4-[5-benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metilindol-1-ilmetil]fenoxi}acético

La alquilación del indol del Ejemplo No. 7 se realizó como se ha descrito anteriormente en el Método No. 3 utilizando el producto del Ejemplo No. 170 como electrófilo.

P.f. = 120 - 123ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,48 - 7,20 (m, 13H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 641 (M^{+}).

Ejemplo No. 172

2-{2-Metoxi-4-[5-benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]fenoxi}etanol

La reducción del éster del Ejemplo No. 171 se realizó tal como se ha descrito anteriormente en el Método 4.

P.f. = 86 - 90ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,48 - 7,20 (m, 13H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,76 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,3 Hz), 3,56 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 599 (M^{+}).

Ejemplo No. 173

5-benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-1-[3-metoxi-4-(2-bromoetoxi)bencil]-3-metil-1H-indol

La transformación del alcohol del Ejemplo No. 172 en el bromuro se realizó de una manera análoga a la descrita en el Método 5.

P.f. = 150 - 152ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,48 - 7,20 (m, 13H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,15 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 661 (M^{+}).

Ejemplo No. 174

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-1-(3-metoxi-4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

La sustitución del bromuro por piperidina se realizó tal como se ha descrito anteriormente en el Método 6.

^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,48 - 7,20 (m, 13H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,62 - 2,50 (s ancho, 2H), 2,45 - 2,30 (s ancho, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,50 - 1,40 (m, 4H), 1,40 - 1,35 (m, 2H); MS FAB m/z 667 (M+H^{+}).

Ejemplo No. 175

5-Benciloxi-2-(4-benciloxifenil)-3-metil-1-(2-metoxi-4-(2-azepan-1-iletoxi)bencil]-1H-indol

La reacción se realizó exactamente como para el Ejemplo No. 174, salvo que para desplazar el bromuro se utilizó hexametilenamina en lugar de piperidina.

Espuma; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,48 - 7,20 (m, 13H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,85 - 2,70 (s ancho, 2H), 2,70 - 2,55 (s, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,60 - 1,15 (m, 8H); MS FAB m/z 681 (M+H^{+}).

\newpage

Ejemplo No. 167

El compuesto del Ejemplo No. 173 se hidrogenó por hidrogenación de transferencia, tal como se ha descrito previamente en el Método 7. El compuesto se aisló en forma de la sal clorhidrato disolviendo en éter y tratando la disolución con 1,2 equivalentes de una disolución de HCl 1N / éter (ésta es una variación del Método 8).

P.f. = 123 - 127ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,20 (s ancho, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,33 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, J = 8,1 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,23 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70 (m, 5H), 1,35 (m, 1H); IR 3500, 1500, 1275 cm^{-1}; MS (^{+}) FAB m/z 487 (M+H)^{+}; CHN calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{4} + 1 HCl + 1,0 H_{2}O.

Ejemplo No. 168

2-(4-hidroxifenil)-1-[3-metoxi-4-(2-azepan-1-iletoxi)bencil]-3-metil-1H-indol-5-ol

Este compuesto se preparó de la misma manera que la descrita para el Ejemplo No. 167.

P.f. = 142 - 146ºC; ^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 10,36 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,6 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,33 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 8,1 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,24 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,75 (m, 4H), 1,55 (m, 4H); IR (KBr) 3300, 1500, 1270, 1200 cm^{-1}; MS (^{+}) FAB m/z 501 (M+H)^{+}; CHN calculado para C_{31}H_{36}N_{2}O_{4} + 1,0 HCl + 0,12 CH_{3}OH.

Datos biológicos Método 16 Ensayo de unión in vitro al receptor de estrógenos Preparación del receptor

Células CHO que sobreexpresan el receptor de estrógenos se hicieron crecer, en discos de 150 mm^{2}, en DMEM + 10% de suero fetal bovino despojado de carbón recubierto con dextrano. Las placas se lavaron dos veces con PBS y una vez con Tris-HCl 10 mM, pH 7,4 y EDTA 1 mM. Las células se cosecharon raspando la superficie y luego la suspensión de células se puso sobre hielo. Las células se rompieron con una trituradora de tejidos motorizada, portátil, utilizando dos impulsos de 10 segundos. La preparación bruta se centrifugó a 12.000 x g durante 20 minutos, seguido por una centrifugación de 60 minutos a 100.000 x g para producir un citosol exento de ribosomas. El citosol se congeló luego y se guardó a -80ºC. La concentración de proteínas del citosol se estimó utilizando el ensayo BCA con una proteína de referencia estándar.

Condiciones del ensayo de unión

El ensayo de competición se realizó en una placa de 96 pocillos (poliestireno*) que liga < 2,0% del aporte total de [^{3}H]-17\beta-estradiol, y cada punto de datos se obtuvo por triplicado. Se tomaron partes alícuotas de 100 \mug / 100 \mul de la preparación del receptor por pocillo. Una dosis de saturación de [^{3}H]-17\beta-estradiol 2,5 nM + competidor (o tampón) en un volumen de 50 \mul se agregó en la competición preliminar. Cuando se evaluaron concentraciones 100x y 500x de competidor, se utilizó [^{3}H]-17\beta-estradiol tan sólo 0,8 nM. La placa se incubó a la temperatura ambiente durante 2,5 horas. Al final de este período de incubación, a cada uno de los pocillos se agregaron 150 \mul de carbón recubierto de dextrano enfriado con hielo (5% de carbón activado recubierto con un 0,05% de dextrano de 69 K) y la placa se centrifugó inmediatamente a 99 x g durante 5 minutos, a 4ºC. Seguidamente se extrajeron 200 \mul de la disolución sobrenadante para proceder al recuento de centelleo. Las muestras se contaron hasta un 2% o 10 minutos, lo que sucediera primero. Dado que el poliestireno absorbe una pequeña cantidad de [^{3}H]-17\beta-estradiol, los pocillos que contenían radiactividad y citosol, pero no procesados con carbón, se incluyeron para cuantificar cantidades de isótopo disponible. Asimismo, los pocillos que contenían radiactividad pero ningún citosol se procesaron con carbón para estimar las DPM (desintegraciones por minuto) irremovibles de [^{3}H]-17\beta-estradiol. Se utilizaron placas de 96 pocillos Corning No. 25880- 96, puesto que han demostrado ligar la menor cantidad de estradiol.

Análisis de los resultados

Los recuentos por minuto (CPM) de radiactividad se transformaron automáticamente en desintegraciones por minuto (DPM) mediante el contador de centelleo Beckman LS 7500 utilizando un conjunto de estándares atenuados para generar un número de Hs para cada una de las muestras. Para calcular el porcentaje de unión de estradiol en presencia de 100 o 500 veces la cantidad de competidor se aplicó la fórmula siguiente:

\newpage

((DPM de la muestra - DPM no eliminadas por el carbón) / (DPM del estradiol - DPM no eliminadas por el carbón)) x 100% = % de unión de estradiol

Para la generación de las curvas de CI_{50}, el porcentaje de unión se representa gráficamente frente el compuesto. Se generan CI_{50}'s para los compuestos que muestran > 30% de competición a 500x la concentración de competidor. Para una descripción de estos métodos, véase Hulme, E. C., ed. 1992. "Receptor-Ligand Interactions: A Practical Approach" [Interacciones receptor-ligando: un enfoque práctico], IRL Press, Nueva York (véase especialmente el capítulo 8).

TABLA 11 Unión al receptor de los estrógenos

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TABLA 12 Unión al receptor de los estrógenos

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TABLA 13 Unión al receptor de los estrógenos

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TABLA 14 Unión al receptor de los estrógenos

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TABLA 15 Unión al receptor de los estrógenos

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Método 17 Ensayo de la fosfatasa alcalina con células Ishikawa Mantenimiento y tratamiento de las células

Células Ishikawa se mantuvieron en DMEM / F12 (50% : 50%), que contenía rojo de fenol + 10% de suero fetal bovino, y el medio se complementó con Glutamax 2 mM, 1% de Pen/Strap y piruvato sódico 1 mM. Cinco días antes del principio de cada uno de los experimentos (tratamiento de las células) el medio se cambió a DMEM / F12 exento de rojo de fenol + un 10% de suero despojado de carbón recubierto con dextrano. El día antes del tratamiento, las células se cultivaron utilizando 0,5% de tripsina / EDTA y se sembraron a una densidad de 5 x 104 células / pocillo en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos. Los compuestos de ensayo se dosificaron a 10^{-6}, 10^{-7} y 10^{-8} M, además de 10^{-6} M (compuesto) + 17\beta-estradiol 10^{-9} M para evaluar la capacidad de los compuestos de funcionar como antiestrógenos. Las células se trataron durante 48 horas antes del ensayo. Cada una de las placas de 96 pocillos contenía un control de 17\beta-estradiol. La población de muestras para cada una de las dosis era de n = 8.

Ensayo de la fosfatasa alcalina

Al cabo de 48 horas, se aspira el medio y las células se lavan tres veces con solución salina tamponada con fosfatos (PBS). A cada uno de los pocillos se agregan 50 \mul de tampón de lisis (Tris-HCl 0,1 M, pH 9,8, Tritón X-100 al 0,2 %). Las placas se ponen a -80ºC durante un mínimo de 15 minutos. Las placas se descongelan a 37ºC seguido por la adición, a cada uno de los pocillos, de 150 \mul de Tris-HCl 0,1 M, pH 9,8, que contenía fosfato de para-nitrofenilo (pNPP) 4 mM (concentración final, pNPP 3 mM).

Los cálculos de la absorbancia y la pendiente se llevaron a cabo utilizando el programa KineticCalc Aplication (Bio-Tek Instruments, Inc., Winooski, VT). Los resultados se expresan como la media \pm D.E. de la velocidad de la reacción enzimática (pendiente) promediada sobre la porción lineal de la curva cinética de reacción (lecturas de la densidad óptica cada 5 minutos durante 30 minutos de lectura de la absorbancia). Los resultados para los compuestos se resumen en forma de porcentaje de respuesta referida al 17\beta- estradiol 1 nM.

Se ensayaron varios compuestos para determinar la actividad estrogénica por el método de la fosfatasa alcalina y se calcularon los correspondientes valores de la DE_{50} (intervalo de confianza (C.I.) 95%). Los cuatro compuestos listados a continuación se utilizaron como estándares de referencia:

\newpage

17\beta-estradiol	0,03 nM
17\alpha-estradiol	1,42 nM
Estriol	0,13 nM
Estrona	0,36 nM

Una descripción de estos métodos viene detallada por Holinka, C. F., Hata, H., Kuramoto, H. y Gurpide, E. (1986) "Effects of steroid hormones and antisteroids on alkaline phosphatase activity in human endometrial cancer cells (Ishikawa line)" [Efectos de las hormonas esteroides y los antiesteroides sobre la actividad de la fosfatasa alcalina en las células del cáncer de endometrio humano (linaje Ishikawa)], Cancer Research, 46: 2771-2774, y por Littlefield, B. A., Gurpide, E., Markiewicz, L., McKinley, B. y Hochberg, R. B. (1990) "A simple and sensitive microtiter plate estrogen bioassay based on stimulation of alkaline phosphatase in Ishikawa cells; Estrogen action of D5 adrenal steroids" [Un bioensayo de estrógenos simple y sensible en una placa para microvaloraciones basado en la estimulación de la fosfatasa alcalina en las células Ishikawa; acción estrogénica de los esteroides suprarrenales D5], Endocrinology, 6: 2757-2762.

Ensayo de la fosfatasa alcalina de Ishikawa

Compuesto	% de activación
17\beta-estradiol	100% de actividad
tamoxifeno	0% de actividad (45% con 17\beta-estradiol 1 nM)
raloxifeno	5% de actividad (5% con 17\beta-estradiol 1 nM)
Ejemplo No. 98	1% de actividad (1% con 17\beta-estradiol 1 nM)

Método No. 18 Ensayo de infección 2X VIT ERE Mantenimiento y tratamiento de las células

Células de ovario de hámster chino (células CHO) que se habían transfectado establemente con el receptor de estrógenos humano se mantuvieron en DMEM + 10% de suero fetal bovino (FBS). Cuarenta y ocho horas antes del tratamiento, el medio de crecimiento se reemplazó por DMEM carente de rojo de fenol + 10% de FBS despojado de carbón recubierto con dextrano (medio de tratamiento). Las células se sembraron a una densidad de 5.000 células / pocillo en placas de 96 pocillos que contenían 200 \mul de medio / pocillo.

Transfección de fosfato cálcico

ADN informador (plásmido pGL2 Promega que contiene dos copias en tándem de la vitelogenina ERE frente al promotor de la timidinquinasa mínimo que dirige el gen de la luciferasa) se combinó con el plásmido de expresión de la B-galactosidasa pCH110 (Pharmacia) y ADN portador (pTZ18U) en la siguiente proporción:

10 \mug de ADN informador

5 \mug de ADN pCH110

5 \mug de pTZ18U

20 \mug de ADN / 1 ml de disolución de transfección

El ADN (20 \mug) se disolvió en 500 \mul de CaCl_{2} 250 mM estéril y se agregó, gota a gota, a 500 \mul de 2 x HeBS (NaCl 0,28 M, HEPES 50 mM, Na_{2}HPO_{4} 1,5 mM, pH 7,05) y se incubó a la temperatura ambiente durante 20 minutos. A cada uno de los pocillos de células se agregaron 20 \mul de esta mezcla, que se dejó permanecer sobre las células durante 16 horas. Al final de esta incubación, se eliminó el precipitado, las células se lavaron con el medio, el medio de tratamiento se reemplazó por medio fresco y las células se trataron con vehículo, o con 17\beta-estradiol 1 nM, o con compuesto 1 \muM o con compuesto 1 \muM + 17\beta-estradiol 1 nM (tests para el antagonismo de estrógenos). Cada condición de tratamiento se realizó sobre ocho pocillos (n = 8) que se incubaron durante 24 horas antes del ensayo de la luciferasa.

Ensayo de la luciferasa

Después de 24 horas de exposición a los compuestos, se eliminó el medio y cada uno de los pocillos se lavó con 2 x 125 \mul de PBS que carecía de Mg^{++} y Ca^{++}. Después de eliminar el PBS, se agregaron 25 \mul de tampón de lisis Promega a cada uno de los pocillos, y se dejó reposar a la temperatura ambiente durante 15 minutos, seguido por 15 minutos a -80ºC y 15 minutos a 37ºC. 20 \mul de lisato se transfirieron a una placa de 96 pocillos opaca para la evaluación de la actividad de luciferasa y el lisato restante (5 \mul) se utilizó para la evaluación de la actividad de B-galactosidasa (normalizar la transfección). A cada uno de los pocillos se agregó automáticamente el sustrato luciferano (Promega) en partes alícuotas de 100 \mul mediante el luminómetro, y la luz producida (unidades de luz relativas) se leyó 10 segundos después de la adición.

Ensayo de luciferasa en la infección (estándares)

Compuesto	% de activación
17\beta-estradiol	100% de actividad
estriol	38% de actividad
tamoxifeno	0% de actividad (10% con 17\beta-estradiol 1 nM)
raloxifeno	0% de actividad (0% con 17\beta-estradiol 1 nM)

Ensayo de la B-galactosidasa

A los 5 \mul restantes de lisato se agregaron 45 \mul de PBS. Luego, se agregaron 50 \mul de tampón de ensayo para la B-galactosidasa 2X Promega, se mezcló bien y se incubó a 37ºC durante 1 hora. Para cada una de las pruebas experimentales se estableció una placa que contenía una curva estándar (de 0,1 a 1,5 miliunidades por triplicado). Las placas se analizaron en un lector de placas espectrofotométrico de Molecular Devices a 410 nm. Las densidades ópticas para las incógnitas se transformaron en miliunidades de actividad por extrapolación matemática a partir de la curva estándar.

Análisis de los resultados

Los datos de la luciferasa se generaron en forma de unidades de luz relativas (RLUs) acumuladas durante una medición de 10 segundos y automáticamente se transfirieron a un archivo JMP (SAS Inc) donde se substrajeron las RLUs de fondo. Los valores de la B-galactosidasa se importaron automáticamente en el archivo y estos valores se dividieron en las RLUs para normalizar los datos. La media y las desviaciones estándar se determinaron a partir de n = 8 para cada tratamiento. La actividad de los compuestos se comparó con la del 17\beta-estradiol para cada placa. El porcentaje de actividad en comparación con el 17\beta-estradiol se calculó utilizando la fórmula: % = ((Estradiol-control) / (valor del compuesto)) x 100. Estas técnicas vienen descritas por Tzukerman, M. T., Esty, A., Santiso-Mere, D., Danielian, P., Parker, M. G., Stein, R. B., Pike, J. W. y McDonnel, D. P. (1994). La capacidad de transactivación del receptor de los estrógenos humano se determinó tanto por el contexto celular y promotor como por el mediado por dos regiones intramoleculares funcionalmente distintas (véase Molecular Endocrinology, 8: 21-30).

TABLA 16 Actividad de luciferasa en la infección

Ejemplo No.	1 \muM	1 \muM + 17\beta-estradiol
No. 85	-2	43
No. 86	-5	2
No. 87	0	0
No. 88	4	44
No. 89	16	18
No. 90	3	58
No. 91	-3	56
No. 92	-4	-2
No. 93	-3	-2
No. 94	-5	15
No. 95	-4	-4
No. 96	12	8

TABLA 16 (continuación)

Ejemplo No.	1 \muM	1 \muM + 17\beta-estradiol
No. 97	-4	-5
No. 98	5	5
No. 99	5	6
No. 100	9	10
No. 101	14	9
No. 102	9	10
No. 103	13	10
No. 104	7	7
No. 105	5	5
No. 106	10	81
No. 107	-1	54
No. 108	11	10
No. 109	6	5
No. 110	8	10
No. 111	25	23
No. 112	10	10
No. 113	14	16
No. 114	1	-1
No. 115	11	10
No. 116	-1	1
No. 117	0	1
No. 118	N/A	N/A
No. 119	-1	-1
No. 120	-1	1
No. 121	0	1
No. 122	1	5
No. 123	-1	1
No. 124	-2	_
No. 125	-3	-2
No. 126	-1	0
No. 127	-3	-4

TABLA 16 (continuación)

Ejemplo No.	1 \muM	1 \muM + 17\beta-estradiol
No. 132	-5	-2
No. 133	7	9
No. 134	9	5
No. 135	7	3
No. 136	16	10
No. 137	6	8
No. 138	-2	-1
No. 139	-12	-13
No. 160	N/A	N/A
No. 161	N/A	N/A
No. 162	-14	-13
No. 166	25	23
No. 167	4	10
No. 168	3	7

Método No. 19 Bioensayo uterotrófico / antiuterotrófico en la rata

Las propiedades estrogénicas y antiestrogénicas de los compuestos se determinaron en un ensayo uterotrófico en ratas inmaduras (4 días) (tal como ha sido descrito previamente por L. J. Black y R. L. Goode, Life Sciences, 26, 1453 (1980)). Ratas Sprague- Dawley inmaduras (hembra, 18 días de edad) se ensayaron en grupos de seis. Los animales se trataron por inyección intraperitoneal diaria con 10 \mug de compuesto, 100 \mug de compuesto, (100 \mug de compuesto + 1 \mug de 17\beta-estradiol) para verificar la antiestrogenicidad, y 1 \mug de 17\beta-estradiol, con 50% de DMSO / 50% de solución salina como vehículo de inyección. El día 4, los animales se sacrificaron por asfixia con CO_{2} y sus úteros se extrajeron y se despojaron del exceso de lípidos, se eliminaron todos los fluidos, y se determinó el peso húmedo. Un pequeño trozo de un cuerno se sometió a un estudio histológico y el resto se utilizó para aislar el ARN total a fin de evaluar la expresión del gen 3 del componente de complemento.

TABLA 17 Ensayo uterino de 3 días en la rata inmadura

	Peso uterino mg	Peso uterino mg	Peso uterino mg	Peso uterino mg
Ejemplo No.	100 \mug de compuesto	100 \mug de compuesto +	1 \mug de 17\beta-estradiol	Vehículo
		1 \mug de 17\beta-estradiol
Tamoxifeno	71,4 mg	N/A	98,2 mg	42,7 mg
No. 85	41,1 mg	92,4 mg	94,4 mg	26,6 mg
No. 94	28,1 mg	93,7 mg	88,5 mg	22,3 mg
No. 97	27,4 mg	24,3 mg	63,2 mg	30,7 mg
No. 98	29,4 mg	27,9 mg	94,1 mg	35,9 mg

TABLA 17 (continuación)

	Peso uterino mg	Peso uterino mg	Peso uterino mg	Peso uterino mg
Ejemplo No.	100 \mug de compuesto	100 \mug de compuesto +	1 \mug de 17\beta-estradiol	Vehículo
		1 \mug de 17\beta-estradiol
No. 100	59,9 mg	68,7 mg	91,9 mg	23,4 mg
No. 101	65,1 mg	71,0 mg	113,7 mg	27,7 mg
No. 122	46,7 mg	38,7 mg	103,4 mg	30,3 mg
No. 123	39,2 mg	61,4 mg	94,4 mg	26,1 mg
No. 138	28,4 mg	37,9 mg	93,9 mg	24,6 mg
No. 139	30,4 mg	45,0 mg	82,1 mg	20,5 mg
No. 168	43,2 mg	81,7 mg	98,9 mg	25,5 mg

Método No. 20 Modelo de la rata ovariectomizada, de 6 semanas de duración

Ratas CD Sprague-Dawley hembra, ovariectomizadas o simuladamente ovariectomizadas, se obtuvieron, 1 día después de la intervención quirúrgica, de Taconic Farm (intervalo de pesos 240 - 275 g). Los animales se alojaron a razón de 3 ó 4 ratas / jaula en una estancia con un programa de alternancia luz / oscuridad de 14/10 horas y se les suministró comida (pienso de rata Purina 500) y agua ad libitum. El tratamiento para todos los estudios empezó 1 día después de la llegada de los animales y éstos se dosificaron 5 ó 7 días por semana, tal como se ha indicado, durante 6 semanas. Un grupo de ratas simuladamente operadas, de edades equiparables, que no recibieron ningún tratamiento, sirvieron como grupo control repleto de estrógenos, intacto, para cada estudio. Todos los tratamientos se prepararon en Tween 80 al 1% en suero fisiológico, a concentraciones definidas de manera que el volumen de tratamiento fuera de 0,1 ml / 100 g de peso corporal. El 17\beta-estradiol se disolvió en aceite de maíz (20 \mug/ml) y se administró por vía subcutánea a razón de 0,1 ml / rata. Todas las dosis se ajustaron a intervalos de tres semanas, de acuerdo con las mediciones del peso corporal medio del grupo.

Cinco semanas después de la iniciación del tratamiento y una semana antes de la terminación del estudio, cada una de las ratas se evaluó para determinar la densidad mineral del hueso (BMD). Las BMDs de las tibias proximales (PT) y las cuartas vértebras lumbares (L4) se midieron en ratas anestesiadas utilizando un absorciómetro de rayos X de doble energía (Eclipse XR-26, Norland Corp Ft. Atkins, WI). Las mediciones con el absorciómetro de rayos X de doble energía (DXA) se realizaron para cada una de las ratas de la manera siguiente: Quince minutos antes de las mediciones con el DXA, la rata se anestesió con una inyección intraperitoneal de 100 mg/kg de ketamina (Bristol Laboratories, Syracuse, NY) y 0,75 mg/kg de acepromazina (Aveco, Ft.Dodge, IA). La rata se puso sobre una tabla acrílica bajo el escáner del DXA, perpendicular a su trayectoria; las patas se extendieron y se afianzaron con una cinta de papel a la superficie de la tabla. Se realizó una exploración preliminar a una velocidad de exploración de 50 mm / segundo con una resolución de exploración de 1,5 mm x 1,5 mm para determinar la región de interés en la PT y la L4. Se empleó un pequeño software propio a una velocidad de exploración de 10mm / segundo con una resolución de 0,5 mm x 0,5 mm para las mediciones finales de la BMD. El software le permite al operador definir una zona de 1,5 cm de anchura para cubrir la longitud total de la L4. Las BMDs para los sitios respectivos fueron computadas por el software como una función de la atenuación del rayo X de doble haz (46,8 KeV y 80 KeV) generado debajo del sujeto por la fuente y el detector que se desplaza a lo largo de la zona definida encima del sujeto. Los datos para los valores de la BMD (expresados en g/cm^{2}) y las exploraciones individuales se guardaron para el análisis estadístico. Una semana después de la evaluación de la BMD, las ratas se sacrificaron por asfixia con dióxido de carbono y se recogió sangre para la determinación del colesterol. Los úteros se extrajeron y se anotaron los pesos. El colesterol total se determina utilizando un analizador clínico Boehringer-Mannheim Hitachi 911 empleando el equipo (kit) Cholesterol/HP. Las estadísticas se compararon utilizando un análisis de varianza de un factor con el test de Dunnet.

TABLA 18 Estudio de 6 semanas de duración con ratas ovariectomizadas para el compuesto del Ejemplo No. 98

Tratamiento	BMD (mg/cm^{2})^{a,b}	Peso corporal	Peso uterino	Colesterol (mg/dl)^{a,c}
			(g)^{a,c}	(mg)^{a,c}
	Tibia proximal	L_{4}

Estudio ^{d}
Simuladamente
operadas (Intactas)	0,211**	0,183*	43,0	426,4**	71,6**
	\pm0,003	\pm0,003	\pm6,0	\pm25,0	\pm5,0
Vehículo
(Ovariectomizadas)	0,189	0,169	62,7	118,2	87,2
	\pm0,004	\pm0,004	\pm8,2	-78	\pm3,0
Ejemplo No. 98
0,3 mg/kg, p.o.	0,210**	0,173	46,8	149,3	59,0**
	\pm0,003	\pm0,003	\pm6,6	\pm4,4	\pm2,2
Raloxifeno
3 mg/kg, p.o.	0,207**	0,170	25,3**	191,6**	55,0**
	\pm0,006	\pm0,003	\pm5,4	\pm9,3	\pm2,4
17\beta-Estradiol
2\mug/rata, s.c.	0,224**	0,169	33,1**	426,0''	95,5
	\pm0,004	0,004	\pm4,9	\pm18,4	\pm3,9
a Media \pm SEM
b Tras 5 semanas de tratamiento
c Tras 6 semanas de tratamiento
d Tratamiento diario x 7 días / semana x 6 semanas
*p < 0,05 frente al correspondiente valor del vehículo
**p < 0,01 frente al correspondiente valor del vehículo

Claims

1. Composición farmacéutica que comprende uno o más estrógenos y un compuesto que tiene la estructura:

58

en las que:

R_{1} se selecciona entre H, OH o los ésteres C_{1}-C_{12} (de cadena recta o ramificada) o los éteres de alquilo C_{1}-C_{12} (de cadena recta o ramificada o cíclicos) del mismo, o halógenos; o éteres halogenados C_{1}-C_{4}, incluidos el trifluorometil éter y el triclorometil éter;

n es 2 ó 3;

Y se selecciona entre:

a) la fracción molecular

59

en la que R_{7} y R_{8} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo opcionalmente sustituido con CN, alquilo C_{1}-C_{6} (de cadena recta o ramificada), alcoxi C_{1}-C_{6} (de cadena recta o ramificada), halógeno, -OH, -CF_{3} u -OCF_{3}; o R_{7} y R_{8} están encadenados juntos en forma de -(CH_{2})_{p}-, donde p es un número entero de 2 a 6, preferentemente de 4 a 6, estando el anillo así formado opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, halógeno, hidrógeno, fenilo, nitro y -CN;

b) un heterociclo saturado, no saturado o parcialmente no saturado, de cinco, seis o siete eslabones, que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})-, -N= y -S(O)_{m}-, donde m es un número entero de 0 a 2, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, trihalometilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, trihalometoxi, aciloxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO_{2}H, -CN, -CONHR_{1}, -NH_{2}, (alquilo C_{1}-C_{4})amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NHSO_{2}R_{1}, -NHCOR_{1}, -NO_{2}, y fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, donde R_{1} es como se ha definido anteriormente o alquilo C_{1}-C_{6};

c) un heterociclo bicíclico que contiene de 6 a 12 átomos de carbono, ya sea formando puente ya sea fusionado, y que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})-, -N= y -S(O)_{m}-, donde m es un número entero de 0 a 2, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, trihalometilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, trihalometoxi, aciloxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO_{2}H, -CN, -CONHR_{1}, -NH_{2}, (alquilo C_{1}-C_{4})amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NHSO_{2}R_{1}, -NHCOR_{1}, -NO_{2}, y fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{4};

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que:

R_{1} se selecciona entre H, OH o los ésteres C_{1}-C_{4} o los éteres de alquilo del mismo, halógeno;

R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, OH o los ésteres C_{1}-C_{4} o éteres de alquilo del mismo, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, o trifluorometilo, con la condición de que, cuando R_{1} es H, R_{2} no es OH;

X se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{6}, ciano, nitro, trifluorometilo, halógeno;

Y es la fracción molecular

60

R_{7} y R_{8} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, o combinados por -(CH_{2})_{p}-, donde p es un número entero de 2 a 6, para formar un anillo, estando el anillo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, trihalometilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, trihalometoxi, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO_{2}H, -CN, -CONH(alquilo C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, (alquilo C_{1}-C_{4})amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NHSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -NHCO(alquilo C_{1}-C_{4}) y -NO_{2};

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 en la que:

R_{1} es OH;

R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, OH o los ésteres C_{1}-C_{4} o los éteres de alquilo del mismo, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, o trifluorometilo, con la condición de que, cuando R_{1} es H, R_{2} no es OH;

X se selecciona del grupo consistente en Cl, NO_{2}, CN, CF_{3}, o CH_{3};

Y es la fracción molecular

61

R_{7} y R_{8} están encadenados juntos en forma de -(CH_{2})_{r}-, donde r un número entero de 4 a 6, para formar un anillo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, trihalometilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, trihalometoxi, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{4}),

\hbox{-CO _{2} H,}

-CN, -CONH(alquilo C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, (alquilo C_{1}-C_{4})amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NHSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -NHCO(alquilo C_{1}-C_{4}) y -NO_{2};

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto es uno de lo siguientes:

5-benciloxi-2-(4-etoxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo;

1-[4-(2-azepan-1-iletoxi)bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

4-{3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol} o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

4-{5-fluoro-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-2-il}fenol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

1-[4-(2-azepan-1-iletoxi)bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1-[4-(2-dimetil-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1-[4-(2-dietil-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

2-(4-ciclopentiloxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-1H-indol-5-ol o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo;

3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-2-(4-trifluorometilfenil)-1H-indol-5-ol o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,

2-(4-hidroxifenil)-1-[3-metoxi-4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]-3-metil-1H-indol-5-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

o

2-(4-hidroxifenil)-1-[3-metoxi-4-(2-azepan-1-iletoxi)bencil]-3-metil-1H- indol-5-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que uno o más estrógenos se seleccionan entre equilina, equilenina, estradieno, etinil estradiol, 17\beta-estradiol, 17\alpha-dihidroequilenina, 17\beta-dihidroequilenina, menstranol, estrógenos conjugados, estrona, sulfato de 17\alpha-estradiol, delta-8,9-deshidroestrona, equol o enterolactona; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de uno o más estrógenos es una sal sódica.

7. Utilización de un estrógeno y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la pérdida de hueso en un mamífero.

8. Utilización de un estrógeno y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir estados de enfermedad o síndromes que son causados por, o van asociados a, una deficiencia de estrógenos en un mamífero.

9. Utilización de un estrógeno y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular en un mamífero.

10. Utilización de un estrógeno y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad en un mamífero, que es el resultado de la proliferación o el desarrollo anormal, las acciones o el crecimiento de tejido del endometrio o semejante al del endometrio.

11. Utilización según la reivindicación 10, en la que la enfermedad es la endometriosis

12. Producto que comprende uno o más estrógenos y un compuesto que tiene la estructura (I) o (II), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de una preparación combinada para la utilización simultánea, separada o secuencial en el tratamiento o la prevención de la enfermedad cardiovascular, o una enfermedad en un mamífero que es el resultado de la proliferación o el desarrollo anormal, las acciones o el crecimiento de tejido del endometrio o semejante al del endometrio, o estados de enfermedad o síndromes que son causados por, o van asociados a, una deficiencia de estrógenos.