ES2203152T3 - Antagonistas del factor de liberacion de corticotropina a base de pirazolo(1,5-a)triazina. - Google Patents
Antagonistas del factor de liberacion de corticotropina a base de pirazolo(1,5-a)triazina.Info
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Abstract
1. Un compuesto de fórmula (I): en la que; X se selecciona de N, CH y CR5; R1 se selecciona de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, Cl, F, Br, I, -CN, N, haloalquilo C C1-4, NH2, NH (CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, N(CH3)C(O)CH3, OH, alcoxi C1-4, SH, SCH3, S(O)CH3, y S(O)2CH3; R2 se selecciona de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, haloalquilo C1-4, -CN, NH(CH3), N(CH3)2, NHC (O)CH3, N(CH3)C(O)CH3, OH, alcoxi C1, 4, SH, SCH3, S(O)CH3, y S(O)2CH3; R3 se selecciona de alquilo C1-10 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-10 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-10 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-3 Ra, y (cicloalquilo C3-6)-alquilo C1-4 4 sustituido con 0-3 Ra; Ra se selecciona independientemente en cada caso de = O, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, haloalquilo C1-4, -CN, -OR10a, SH, -S(O)nR12, -COR13, -C(O)OR13, -OC(O)R14, -NR8COR13, -NR8CONR6R7, -NR8C(O)OR12, -NR6R7 y -CONR6R7; R4 se selecciona de H, alquilo C1-4 sustituido con 0-1 R Rb,alilo sustituido con 0-1 Rc, R y propargilo sustituido con 01 Rc; Rb se selecciona de cicloalquilo C3-6, -NR6R7, -OR10, -S(O)nR11 y -C(O)OR13; Rc se selecciona de alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; R5 se selecciona independientemente en cada caso de alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Rd, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Rd, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, (cicloalquilo C3-6)-alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Rd, -NO2, Cl, F, Br, I, -CN, haloalquilo C1-4, -NR6R7, -NR8COR13, -NR8C(O)OR12, -COR13, -OR10, -CONR6R7, -NR8CONR6R7, -C(O)OR10, SH, y -S(O)nR12; Rd se selecciona independientemente en cada caso de alquilo C1-4, -NO2, Cl, F, Br, I, -CN, -NR6R7, -NR8COR13, -NR8C(O)OR12, -COR13, -OR10, -CONR6R7, -NR8CONR6R7, C(O)OR10, SH, y -S(O)nR12; R6 se selecciona independientemente en cada caso de H, alquilo C1-6, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-6, (cicloalquilo C3~6)-metilo, y haloalquilo C1-4; R7 se selecciona independientemente en cada caso de H, alquiloC1-6, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-6, (cicloalquilo C3~6)-metilo, y haloalquilo C1-4; alternativamente, NR6R7 se selecciona de piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, óxido de tiomorfolina, y dióxido de tiomorfolina, y está sustituido con 0-1 Re.
Description
Antagonistas del factor de liberación de
corticotropina a base de pirazolo
[1,5-a]triazina.
Esta invención se refiere a nuevas
pirazolo[1,5-a]triazinas,
composiciones farmacéuticas que contienen las mismas y métodos para
usar las mismas en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y
enfermedades neurológicas que incluyen trastornos afectivos,
ansiedad, depresión, cefalea, síndrome del intestino irritable,
trastorno de estrés post-traumático, parálisis
supranuclear, supresión inmunitaria, enfermedad de Alzheimer,
enfermedades gastrointestinales, anorexia nerviosa u otros
trastornos de la alimentación, drogadicción, síntomas de abstinencia
a las drogas o al alcohol, enfermedades inflamatorias, enfermedades
cardiovasculares o cardiopatías, problemas de fertilidad,
infecciones por virus de inmunodeficiencia humana, hemorragia por
estrés, obesidad, infertilidad, traumatismos craneales y en la
médula espinal, epilepsia, ictus, úlceras, esclerosis lateral
amiotrófica, hipoglucemia o un trastorno cuyo tratamiento pueda
llevarse a cabo o facilitarse antagonizando a la corticoliberina
(CRF), que incluye pero no está limitado a trastornos inducidos o
facilitados por CRF.
La corticoliberina, un péptido de 41 aminoácidos,
es el regulador fisiológico principal de la secreción de péptidos
derivados de proopiomelanocortina (POMC) en la glándula pituitaria
anterior [J. Rivier et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA)
80:4851 (1983); W. Vale et al., Science 213:1394
(1981)]. Además de su papel endocrino en la glándula
pituitaria, la localización inmunohistoquímica de CRF ha demostrado
que la hormona tiene una extensa distribución extrahipotalámica en
el sistema nervioso central, y produce un amplio espectro de efectos
autónomos, electrofisiológicos y de comportamiento, consistentes con
un papel neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro [W. Vale
et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G.F.
Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza
et al., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Hay también
indicios que la CRF juega un papel significativo integrando la
respuesta del sistema inmunitario a factores provocadores de estrés
fisiológicos, psicológicos, e inmunológicos [J.E. Blalock,
Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E. Morley,
Life Sci. 41:527 (1987)].
Los datos clínicos proporcionan indicios que la
CRF tiene un papel en los trastornos psiquiátricos y enfermedades
neurológicas que incluyen depresión, trastornos de ansiedad y
trastornos de la alimentación. También se ha postulado un papel de
la CRF en la etiología y patofisiología de la enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Pakinson, enfermedad de Huntington,
parálisis supranuclear progresiva y esclerosis lateral amiotrófica,
ya que están relacionadas con la disfunción de las neuronas de CRF
en el sistema nervioso central [para una revisión, véase E.B. De
Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].
En un trastorno afectivo, o depresión grave, la
concentración de CRF aumenta significativamente en el fluido
cefalorraquídeo (CSF) de los individuos que no han tomado fármacos
[C.B. Nemeroff et al., Science 226:1342 (1984); C.M.
Banki et al., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R.D.
France et al., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato
et al., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. Además, la
densidad de los receptores de CRF está reducida significativamente
en la corteza frontal de víctimas de suicidio, consistente con una
hipersecreción de CRF [C.B. Nemeroff et al., Arch. Gen.
Psychiatry 45:577 (1988)]. Además, hay una respuesta
directa de corticotropina (ACTH) a la CRF (administrada por vía
intravenosa) observada en pacientes con depresión [P.W. Gold et
al., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer et
al., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold
et al., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)]. Estudios
preclínicos en ratas y primates no humanoides proporcionan un
soporte adicional para la hipótesis que la hipersecreción de CRF
puede estar implicada en los síntomas observados en la depresión
humana [R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047
(1989)]. Hay indicios preliminares que los antidepresivos
tricíclicos pueden alterar los niveles de CRF y modular de este modo
el número de receptores de CRF en el cerebro [Grigoriadis et al.,
Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].
También se ha postulado un papel para la CRF en
la etiología de los trastornos de ansiedad. La CRF produce efectos
ansiógenos en animales y se han demostrado interacciones entre
ansiolíticos de benzodiacepina/no benzodiacepina y CRF en una
variedad de modelos de comportamiento de ansiedad [D.R. Britton
et al., Life Sci. 31:363 (1982); C.W. Berridge y A.J.
Dunn, Regul. Peptides 16:83 (1986). Estudios
preliminares que usan el antagonista del receptor de CRF putativo,
CRF ovino \alpha-helicoidal
(9-41), en una variedad de ejemplos de
comportamiento, demuestran que el antagonista produce efectos
"similares a los ansiolíticos", que son similares
cualitativamente a las benzodiacepinas [C.W. Berridge y A.J. Dunn,
Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research
Reviews 15:71 (1990)]. Estudios neuroquímicos,
endocrinológicos y de unión a receptor han demostrado todos ellos
interacciones entre CRF y ansiolíticos de benzodiacepina,
proporcionando indicios adicionales de la implicación de CRF en
estos trastornos. El clorodiacepóxido atenúa los efectos
"ansiógenos" de CRF tanto en el ensayo de conflicto [K.T.
Britton et al., Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T.
Britton et al., Psychopharmacology 94:306 (1988) como
en el ensayo de sobresalto acústico [N.R. Swerdlow et al.,
Psychopharmacology 88:147 (1986)] en ratas. El
antagonista del receptor de benzodiacepina
(Ro15-1788), que él solo no tuvo actividad sobre el
comportamiento en el ensayo de conflicto en funcionamiento, invirtió
los efectos de CRF de una manera dependiente de la dosis, mientras
que el agonista inverso de benzodiacepina (FG7142) intensificó las
acciones de CRF [K.T. Britton et al., Psychopharmacology
94:306 (1988)].
Los mecanismos y sitios de acción a través de los
cuales los ansiolíticos y antidepresivos normales producen sus
efectos terapéuticos permanecen sin elucidar. Se ha propuesto la
hipótesis, sin embargo, que están implicados en la supresión de la
hipersecreción de CRF que se observa en estos trastornos. Es de
particular interés que estudios preliminares que han examinado los
efectos de un antagonista del receptor de CRF
(CRF_{9-41} \alpha-helicoidal)
en una variedad de ejemplos de comportamiento, han demostrado que el
antagonista de CRF produce efectos "similares a los
ansiolíticos", similares cualitativamente a las benzodiacepinas
[para una revisión, véase G.F. Koob y K.T. Britton, en:
Corticotropin-Releasing Factor: Basic and
Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza and C.B.
Nemeroff eds., CRC Press p221 (1990)].
El documento de patente EP 0778277 (EP '277)
describe una variedad de antagonistas de CRF, que incluyen los de
fórmula:
en la que A puede ser N o C, D puede ser N o C, E
puede ser N o C, F puede ser N o C, y G puede ser una variedad de
grupos. El documento de patente EP '277 no describe ninguna
pirazolo[1,5-a]triazina.
El documento de patente WO 98/08847 (WO '847)
describe una variedad de antagonistas de CRF, que incluyen los de
fórmula:
en la que A puede ser N o C, R^{5} es un grupo
aromático o heteroaromático, y R y R^{3} pueden ser una variedad
de grupos. El documento de patente WO '847 no describe ninguna
pirazolo[1,5-a]triazina como las de la
presente
invención.
El documento de patente WO 98/03510 describe
antagonistas de CRF, que incluyen los de fórmula:
en la que Ar es un sustituyente arilo o
heteroarilo, Z es N o CR^{2} y R^{1}, R^{2} y R^{3} son una
variedad de sustituyentes. No se describe ningún compuesto de la
presente
invención.
En vista de lo anterior, se desean antagonistas
eficaces y específicos de CRF, como agentes terapéuticos
potencialmente valiosos para el tratamiento de trastornos
psiquiátricos y enfermedades neurológicas. De este modo, es deseable
descubrir nuevos antagonistas de CRF.
De acuerdo con esto, un objeto de la presente
invención es proporcionar nuevas
pirazolo[1,5-a]triazinas que sean
útiles como antagonistas de CRF, o sales o profármacos
farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una
forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar un método para tratar trastornos psiquiátricos y
enfermedades neurológicas, que comprende administrar a un anfitrión
con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente
eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o
una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Éste y otros objetos, que serán evidentes durante
la siguiente descripción detallada, se han logrado mediante el
descubrimiento de los inventores que los compuestos de fórmula
I:
o formas de sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
definen a continuación, son antagonistas de
CRF.
[1] De este modo, en una primera realización, la
presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula I:
en la
que;
X se selecciona de N, CH y CR^{5};
R^{1} se selecciona de H, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, Cl, F, Br, I, -CN, haloalquilo
C_{1-4}, NH_{2}, NH(CH_{3}),
N(CH_{3})_{2}, NHC(O)CH_{3},
N(CH_{3})C(O)CH_{3}, OH, alcoxi
C_{1-4}, SH, SCH_{3},
S(O)CH_{3}, y S(O)_{2}CH_{3};
R^{2} se selecciona de H, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
Cl, F, Br, I, haloalquilo C_{1-4}, -CN,
NH(CH_{3}), N(CH_{3})_{2},
NHC(O)CH_{3},
N(CH_{3})C(O)CH_{3}, OH, alcoxi
C_{1-4}, SH, SCH_{3},
S(O)CH_{3}, y S(O)_{2}CH_{3};
R^{3} se selecciona de alquilo
C_{1-10} sustituido con 0-3
R^{a}, alquenilo C_{2-10} sustituido con
0-3 R^{a}, alquinilo C_{2-10}
sustituido con 0-3 R^{a}, cicloalquilo
C_{3-8} sustituido con 0-3
R^{a}, y (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4} sustituido con 0-3
R^{a};
R^{a} se selecciona independientemente en cada
caso de = O, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, Cl, F, Br, I, haloalquilo
C_{1-4}, -CN, -OR^{10a}, SH,
-S(O)_{n}R^{12}, -COR^{13},
-C(O)OR^{13}, -OC(O)R^{14},
-NR^{8}COR^{13}, -NR^{8}CONR^{6}R^{7},
-NR^{8}C(O)OR^{12}, -NR^{6}R^{7} y
-CONR^{6}R^{7};
R^{4} se selecciona de H, alquilo
C_{1-4} sustituido con 0-1
R^{b}, alilo sustituido con 0-1 R^{c}, y
propargilo sustituido con 0-1 R^{c};
R^{b} se selecciona de cicloalquilo
C_{3-6}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{10},
-S(O)_{n}R^{11} -C(O)OR^{13};
R^{c} se selecciona de alquilo
C_{1-4} y cicloalquilo
C_{3-6};
R^{5} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-6} sustituido con
0-2 R^{d}, alquenilo C_{2-6}
sustituido con 0-2 R^{d}, alquinilo
C_{2-6} sustituido con 0-2
R^{d}, cicloalquilo C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{d}, (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4} sustituido con 0-2
R^{d}, -NO_{2}, Cl, F, Br, I, -CN, haloalquilo
C_{1-4}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{8}COR^{13},
-NR^{8}C(O)OR^{12}, -COR^{13}, -OR^{10},
-CONR^{6}R^{7}, -NR^{8}CONR^{6}R^{7},
-C(O)OR^{10}, SH, y
-S(O)_{n}R^{12};
R^{d} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, -NO_{2}, Cl, F, Br, I,
-CN, -NR^{6}R^{7}, -NR^{8}COR^{13},
-NR^{8}C(O)OR^{12}, -COR^{13}, -OR^{10},
-CONR^{6}R^{7}, -NR^{8}CONR^{6}R^{7},
-C(O)OR^{10}, SH, y
-S(O)_{n}R^{12};
R^{6} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-metilo, y haloalquilo
C_{1-4};
R^{7} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-metilo, y haloalquilo
C_{1-4};
alternativamente, NR^{6}R^{7} se selecciona
de piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, óxido de
tiomorfolina, y dióxido de tiomorfolina, y está sustituido con
0-1 R^{e};
R^{e} es alquilo C_{1-4};
alternativamente, NR^{6}R^{7} es piperazina
sustituida en el nitrógeno con 0-1 R^{f} y
sustituida en un carbono con 0-1 R^{e};
R^{f} se selecciona de alquilo
C_{1-4}, C(O)-alquilo
C_{1-4}, C(O)bencilo,
C(O)O-alquilo
C_{1-4},
C(O)O-bencilo,
SO_{2}-alquilo C_{1-4},
SO_{2}-bencilo, y
SO_{2}-fenilo;
R^{8} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, y bencilo;
R^{10} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, hidroxialquilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
(NR^{6}R^{7})-alquilo
C_{1-4}, (alquilo
C_{1-4})_{2}-amino-alquilo
C_{1-4}, y SO_{2}-alquilo
C_{1-4};
R^{10a} se selecciona independientemente en
cada caso de H, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-4}, fenilo, bencilo, cicloalquilo
C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, y haloalquilo
C_{1-4};
R^{11} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, y cicloalquilo
C_{3-6};
R^{12} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
(cicloalquilo C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, arilo, y (arilo)-alquilo
C_{1-4};
R^{13} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, y (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4};
R^{14} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
(cicloalquilo C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, arilo, y (arilo)-alquilo
C_{1-4};
el arilo se selecciona independientemente en cada
caso de fenilo y naftilo, y está sustituido con 0-3
R^{g};
R^{g} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, Cl, F, Br, I, haloalquilo
C_{1-4}, ciano, nitro, -OR^{10}, SH,
-S(O)_{n}R^{15}, -COR^{16},
-C(O)OR^{16}, -OC(O)R^{17},
-NR^{8}COR^{16}, -NR^{8}CONR^{6}R^{7},
-NR^{8}C(O)OR^{12}, -NR^{6}R^{7}, y
-CONR^{6}R^{7};
R^{15} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
(cicloalquilo C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, fenilo, bencilo, y
(fenilo)-alquilo C_{1-4};
R^{16} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, y (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4};
R^{17} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
(cicloalquilo C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, fenilo, bencilo,
(fenilo)-alquilo C_{1-4},
heteroarilo y (heteroarilo)-alquilo
C_{1-4};
el heteroarilo se selecciona independientemente
en cada caso de piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo,
indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, e
indazolilo, y está sustituido con 0-3 R^{h};
el heterociclilo es un heteroarilo saturado o
saturado parcialmente, sustituido con 0-3 R^{h};
y
R^{h} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, Cl, F, Br, I, haloalquilo
C_{1-4}, ciano, nitro, -OR^{10}, SH,
-S(O)_{n}R^{15}, -COR^{16},
-C(O)OR^{16}, -OC(O)R^{18},
-NR^{8}COR^{16}, -NR^{8}CONR^{6}R^{7},
-NR^{8}C(O)OR^{12}, -NR^{6}R^{7}, y
-CONR^{6}R^{7};
R^{18} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, fenilo y bencilo;
n se selecciona independientemente en cada caso
de 0, 1 y 2; y,
r se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4.
[2] En una realización preferida, la presente
invención proporciona nuevos compuestos, en los que:
R^{1} se selecciona de H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, Cl, F, Br, -CN, CF_{3}, NH_{2},
NH(CH_{3}), N(CH_{3})_{2}, OH, OCH_{3},
SH, SCH_{3}, y S(O)_{2}CH_{3};
R^{2} se selecciona de H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, Cl, F, Br, -CN, CF^{3}, NH(CH_{3}),
N(CH_{3})_{2}, OH, OCH_{3}, SH, SCH_{3}, y
S(O)_{2}
CH_{3};
CH_{3};
R^{3} se selecciona de alquilo
C_{1-6} sustituido con 0-2
R^{a}, alquenilo C_{2-6} sustituido con
0-2 R^{a}, y alquinilo C_{2-6}
sustituido con 0-2 R^{a};
R^{a} se selecciona independientemente en cada
caso de = O, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, Cl, F, Br, CF_{3}, -CN, -OH, OCH_{3},
OCH_{2}CH_{3}, SH, -S(O)_{n}R^{12},
-COR^{13}, -C(O)OR^{13}, -NR^{8}COR^{13},
-NR^{6}R^{7} y -CONR^{6}R^{7};
R^{4} se selecciona de H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3};
R^{5} se selecciona independientemente en cada
caso de CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, Cl, F, Br, -CN, CF_{3}, -NR^{6}R^{7}, COR^{13},
-OR^{10}, -CONR^{6}R^{7}, -C(O)OR^{10}, SH, y
-S(O)_{n}R^{12};
R^{6} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-metilo, y haloalquilo
C_{1-4};
R^{7} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-metilo, y haloalquilo
C_{1-4};
alternativamente, -NR^{6}R^{7} se selecciona
de piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, óxido de
tiomorfolina, y dióxido de tiomorfolina, y está sustituido con
0-1 R^{e};
R^{e} es CH_{3};
alternativamente, -NR^{6}R^{7} es piperazina
sustituida en el nitrógeno con 0-1 R^{f} y
sustituida en un carbono con 0-1 R^{e};
R^{f} se selecciona de CH_{3},
C(O)CH_{3}, C(O)-bencilo,
CO_{2}CH_{3}, CO_{2}-bencilo,
SO_{2}CH_{3}, SO_{2}-bencilo, y
SO_{2}-fenilo;
R^{8} se selecciona independientemente en cada
caso de H y alquilo C_{1-4};
R^{10} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, hidroxialquilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
(NR^{6}R^{7})-alquilo
C_{1-4}, (alquilo
C_{1-4})2-amino-alquilo
C_{1-4}, y SO_{2}-alquilo
C_{1-4};
R^{12} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
(cicloalquilo C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, arilo, y (arilo)-alquilo
C_{1-4};
R^{13} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, y (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4};
el arilo se selecciona independientemente en cada
caso de fenilo y naftilo, y está sustituido con 0-3
R^{g};
R^{g} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, Cl, F, Br, I, haloalquilo
C_{1-4}, ciano, nitro, -OR^{10}, SH,
-S(O)_{n}R^{15}, -COR^{16},
-C(O)OR^{16}, -OC(O)R^{17},
-NR^{8}COR^{16}, -NR^{8}CONR^{6}R^{7},
-NR^{8}C(O)OR^{12}, -NR^{6}R^{7}, y
-CONR^{6}R^{7};
R^{15} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
(cicloalquilo C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, fenilo, bencilo, y
(fenilo)-alquilo C_{1-4};
R^{16} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, y (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4};
R^{17} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
(cicloalquilo C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, fenilo, bencilo,
(fenilo)-alquilo C_{1-4},
heteroarilo y (heteroarilo)-alquilo
C_{1-4};
el heteroarilo se selecciona independientemente
en cada caso de piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo,
indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, e
indazolilo, y está sustituido con 0-3 R^{h};
el heterociclilo es un heteroarilo saturado o
saturado parcialmente, sustituido con 0-3 R^{h};
y
R^{h} se selecciona independientemente en cada
caso de CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, Cl, F, Br, CF_{3}, -CN, nitro, -OR^{10}, SH,
-S(O)_{n}R^{15}, -COR^{16},
-C(O)OR^{16}, -NR^{6}R^{7}, y
-CONR^{6}R^{7};
n se selecciona independientemente en cada caso
de 0, 1 y 2; y,
r se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4.
[3] En una realización más preferida, la presente
invención proporciona nuevos compuestos, en los que:
R^{1} se selecciona de H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, Cl, y F;
R^{2} se selecciona de H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, Cl, y F;
R^{3} se selecciona de alquilo
C_{1-6} sustituido con 0-2
R^{a}, alquenilo C_{2-6} sustituido con
0-2 R^{a}, y alquinilo C_{2-6}
sustituido con 0-2 R^{a};
R^{a} se selecciona independientemente en cada
caso de CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, Cl, F, Br, CF_{3}, -CN, -OH, OCH_{3}, y
OCH_{2}CH_{3};
R^{4} se selecciona de H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3};
R^{5} se selecciona independientemente en cada
caso de CH_{3}, CH_{2}CH_{3},
CH(CH_{3})_{2}, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, Cl, F, Br, -CN, CF_{3}, -NR^{6}R^{7}, OCH_{3},
OCH_{2}CH_{3}, SCH_{3}, SOCH_{3}, y SO_{2}CH_{3};
R^{6} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-metilo, y haloalquilo
C_{1-4};
R^{7} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-metilo, y haloalquilo
C_{1-4};
alternativamente, -NR^{6}R^{7} se selecciona
de piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, óxido de
tiomorfolina, y dióxido de tiomorfolina, y está sustituido con
0-1 R^{e};
R_{e} es CH_{3};
alternativamente, -NR^{6}R^{7} es piperazina
sustituida en el nitrógeno con 0-1 R^{f} y
sustituida en un carbono con 0-1 R^{e};
R^{f} se selecciona de CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, C(O)CH_{3}, CO_{2}CH_{3},
SO_{2}CH_{3}, y CO_{2}-bencilo; y,
r se selecciona de 1, 2, y 3.
[4] En una realización aún más preferida, la
presente invención proporciona nuevos compuestos, en los que:
R^{1} es CH_{3};
R^{2} se selecciona de H y CH_{3};
R^{3} se selecciona de
2-propilo, 2-butilo,
2-pentilo, 3-pentilo,
trans-pent-2-en-4-ilo,
pent-2-in-4-ilo,
3-hexilo,
hex-1-en-3-ilo,
hex-2-in-4-ilo,
1-(ciclopropil)etilo, 1-(ciclopropil)propilo,
3-(ciclopropil)prop-1-en-3-ilo,
1-(ciclopropil)butilo, diciclopropilmetilo,
1-(ciclopropil)but-2-in-1-ilo,
trans-1-(ciclopropil)but-2-en-1-ilo,
1-(ciclobutil)etilo; 1-(ciclo-
butil)propilo, 1-(ciclobutil)butilo, 1-(ciclopropil)but-2-in-1-ilo, diciclobutilmetilo, ciclopentilo, 1-metoxiprop-2-ilo, 1-metoxibut-2-ilo, 1,3-dimetoxiprop-2-ilo, 1,4-dimetoxibut-2-ilo, y 1-ciclopropil-2-metoxietilo;
butil)propilo, 1-(ciclobutil)butilo, 1-(ciclopropil)but-2-in-1-ilo, diciclobutilmetilo, ciclopentilo, 1-metoxiprop-2-ilo, 1-metoxibut-2-ilo, 1,3-dimetoxiprop-2-ilo, 1,4-dimetoxibut-2-ilo, y 1-ciclopropil-2-metoxietilo;
R^{4} se selecciona de H, CH_{3}, y
CH_{2}CH_{3};
R^{5} se selecciona independientemente en cada
caso de CH_{3}, CH_{2}CH_{3},
CH(CH_{3})_{2}, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, Cl, F, Br, -CN, CF_{3}, -NR^{6}R^{7}, OCH_{3},
OCH_{2}CH_{3}, SCH_{3}, SOCH_{3}, y SO_{2}CH_{3};
R^{6} se selecciona independientemente en cada
caso de H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, fenilo, bencilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y CF_{3};
R^{7} se selecciona independientemente en cada
caso de H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, fenilo, bencilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y CF_{3};
alternativamente, -NR^{6}R^{7} se selecciona
de piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, óxido de
tiomorfolina, y dióxido de tiomorfolina, y está sustituido con
0-1 R^{e};
R^{e} es CH_{3};
alternativamente, -NR^{6}R^{7} es piperazina
sustituida en el nitrógeno con 0-1 R^{f} y
sustituida en un carbono con 0-1 R^{e};
R^{f} se selecciona de CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, C(O)CH_{3}, CO_{2}CH_{3},
SO_{2}CH_{3}, y CO_{2}-bencilo; y,
r se selecciona de 1, 2, y 3.
[5] En una realización preferida adicional, la
presente invención proporciona un compuesto seleccionado del
grupo:
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2,4-diclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2,4,6-triclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2,6-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2-metil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2,5-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(4,6-dimetil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2,4-dicloro-6-metilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(4-metil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2-dimetilamino-4-metilpirid-3-il)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2,4-diclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2,4,6-triclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2,6-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2-metil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2,5-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(4,6-dimetil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2,4-dicloro-6-metilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(4-metil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2-dimetilamino-4-metilpirid-3-1)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2,4-diclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2,4,6-triclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2,6-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2-metil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2,5-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(4,6-dimetil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2,4-dicloro-6-metilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(4-metil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2-dimetilamino-4-metilpirid-3-il)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2,4-diclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2,4,6-triclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2,6-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2-metil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2,5-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(4,6-dimetil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2,4-dicloro-6-metilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(4-metil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2-dimetilamino-4-metilpirid-3-il)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2,4-diclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2,4,6-triclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2,6-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2-metil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2,5-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(4,6-dimetil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2,4-dicloro-6-metilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(4-metil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2-dimetilamino-4-metilpirid-3-il)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2,4-diclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2,4,6-triclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2,6-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2-metil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2,5-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(4,6-dimetil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2,4-dicloro-6-metilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(4-metil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2-dimetilamino-4-metilpirid-3-il)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2,4-diclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2,4,6-triclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2,6-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2-metil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2,5-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(4,6-dimetil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2,4-dicloro-6-metilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(4-metil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
y,
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2-dimetilamino-4-metilpirid-3-il)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos.
En otra realización, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos uno de los compuestos de la presente invención, o una
forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención
proporciona un método para tratar trastornos psiquiátricos y
enfermedades neurológicas que incluyen trastornos afectivos,
ansiedad, depresión, cefalea, síndrome del intestino irritable,
trastorno de estrés post-traumático, parálisis
supranuclear, supresión inmunitaria, enfermedad de Alzheimer,
enfermedades gastrointestinales, anorexia nerviosa u otros
trastornos de la alimentación, drogadicción, síntomas de abstinencia
a las drogas o al alcohol, enfermedades inflamatorias, enfermedades
cardiovasculares o cardiopatías, problemas de fertilidad,
infecciones por virus de inmunodeficiencia humana, hemorragia por
estrés, obesidad, infertilidad, traumatismos craneales y en la
médula espinal, epilepsia, ictus, úlceras, esclerosis lateral
amiotrófica, hipoglucemia o un trastorno cuyo tratamiento pueda
llevarse a cabo o facilitarse antagonizando a la CRF, que incluye
pero no está limitado a trastornos inducidos o facilitados por CRF,
en un mamífero, que comprende: administrar al mamífero una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una forma
de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos intermedios útiles en la preparación de los
compuestos antagonistas de CRF, y procedimientos para preparar los
productos intermedios, como se describe en la siguiente descripción
y reivindicaciones.
Los compuestos antagonistas de CRF proporcionados
por esta invención y derivados marcados de los mismos son útiles
también como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un
fármaco potencial para unirse al receptor de CRF.
Los compuestos descritos en la presente invención
pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente
invención que contengan un átomo sustituido asimétricamente pueden
aislarse en formas óptimamente activas o en formas racémicas. Es
bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente
activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis
a partir de materiales de partida ópticamente activos. Muchos
isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C = N, y similares,
pueden estar presentes también en los compuestos descritos en la
presente invención, y tales isómeros estables están todos
contemplados en la presente invención. Están descritos los isómeros
geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención,
y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isómeras
separadas. Se desean todas las formas quirales, diastereómeras, y
racémicas, y todas las formas isómeras geométricas de una
estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica
o forma isómera específica.
La expresión "sustituido", como se usa en la
presente invención, quiere decir que uno cualquiera o más hidrógenos
sobre el átomo designado está reemplazado con una selección del
grupo indicado, a condición de que no se exceda la valencia normal
del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un
compuesto estable. Cuando el sustituyente es ceto (es decir, = O),
entonces están reemplazados 2 hidrógenos del átomo. Los
sustituyentes ceto no están presentes sobre restos aromáticos.
Se tiene la finalidad que la presente invención
incluya todos los isótopos de los átomos que aparezcan en los
presentes compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tengan el
mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de
ejemplo general y sin limitación, los isótopos del hidrógeno
incluyen tritio y deuterio. Los isótopos del carbono incluyen
C-13 y C-14.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R^{6})
aparezca más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un
compuesto, su definición en cada caso es independiente de su
definición en cualquier otro caso. De este modo, por ejemplo, si se
muestra un grupo sustituido con 0-2 R^{6},
entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta
dos grupos R^{6}, y R^{6} en cualquier caso es seleccionado
independientemente a partir de la definición de R^{6}. También,
son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables,
solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos
estables.
Cuando se muestra un enlace con un sustituyente
que cruza un enlace que conecta dos átomos de un anillo, entonces
tal sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo.
Cuando se lista un sustituyente sin indicar el átomo mediante el
cual dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una
fórmula dada, entonces tal sustituyente puede estar unido mediante
cualquier átomo de tal sustituyente. Son permisibles combinaciones
de sustituyentes y/o variables, solamente si tales combinaciones dan
como resultado compuestos estables.
Como se usa en la presente invención, se tiene la
finalidad que "alquilo" incluya grupos hidrocarbonados
alifáticos saturados tanto ramificados como de cadena lineal, que
tengan el número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de
alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo, n-pentilo, y
s-pentilo. Se tiene la finalidad que
"haloalquilo" incluya grupos hidrocarbonados alifáticos
saturados tanto ramificados como de cadena lineal, que tengan el
número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más
halógenos (por ejemplo -C_{v}F_{w} en el que v = de 1 a 3 y w =
de 1 a (2v + 1)). Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no están
limitados a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, y
pentacloroetilo. "Alcoxi" representa un grupo alquilo como se
ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de
carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Ejemplos de alcoxi
incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, s-butoxi,
t-butoxi, n-pentoxi, y
s-pentoxi. Se tiene la finalidad que
"cicloalquilo" incluya grupos de anillo saturado, tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo. Se tiene la finalidad que
"alquenilo" incluya cadenas hidrocarbonadas o de configuración
lineal o de configuración ramificada, y uno o más enlaces
carbono-carbono insaturados, que pueden aparecer en
cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo
y propenilo. Se tiene la finalidad que "alquinilo" incluya
cadenas hidrocarbonadas o de configuración lineal o de configuración
ramificada, y uno o más enlaces carbono-carbono
triples, que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo
de la cadena, tales como etinilo y propinilo.
"Halo" o "halógeno", como se usa en la
presente invención, hace referencia a flúor, cloro, bromo, y yodo; y
"contraión" se usa para representar una especie pequeña y
cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato,
sulfato, y similares.
Como se usa en la presente invención, se tiene la
finalidad que "carbociclo" o "resto carbocíclico"
signifique cualquier monociclo o biciclo de 3 a 7 miembros, o
biciclo o triciclo de 7 a 13 miembros estable, y cualquiera de los
cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, o ser
aromático. Ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no están
limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano,
[4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano,
[2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo,
adamantilo, y tetrahidronaftilo.
Como se usa en la presente invención, se tiene la
finalidad que la expresión "heterociclo" o "sistema
heterocíclico" signifique un anillo heterocíclico estable
monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros, o bicíclico de 7 a 10
miembros, que esté saturado, parcialmente insaturado, o insaturado
(aromático), y que consista en átomos de carbono y desde 1 hasta 4
heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste
en N, O y S, y que incluya cualquier grupo bicíclico en el que
cualquier anillo heterocíclico definido anteriormente esté fusionado
a un anillo de benceno. Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden
estar opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede estar
unido a su grupo sustituyente en cualquier heteroátomo o átomo de
carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos
heterocíclicos descritos en la presente invención pueden estar
sustituidos sobre el carbono o sobre un átomo de nitrógeno si el
compuesto resultante es estable. Un nitrógeno del heterociclo puede
estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número
total de átomos de S y O del heterociclo sea mayor que 1, entonces
éstos heteroátomos no sean adyacentes el uno al otro. Se prefiere
que el número total de átomos de S y O del heterociclo no sea mayor
que 1. Como se usa en la presente invención, se tiene la finalidad
que la expresión "sistema heterocíclico aromático" signifique
un anillo aromático heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de
5 a 7 miembros, o bicíclico de 7 a 10 miembros, que consista en
átomos de carbono y desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados
independientemente del grupo que consiste en N, O y S. Se prefiere
que el número total de átomos de S y O del heterociclo aromático no
sea mayor que 1.
Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no están
limitados a, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo,
benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo,
4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo,
cinolinilo, decahidroquinolinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo,
furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo,
indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo,
isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo,
octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo,
piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo,
pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo,
piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo,
pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo,
pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo,
quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo,
tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo,
tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo,
1,3,4-triazolilo, y xantenilo. Los heterociclos
preferidos incluyen, pero no están limitados a, piridinilo,
furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo,
imidazolilo, indolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo,
oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, oxindolilo,
benzoxazolinilo, y isatinoílo. También están incluidos compuestos de
anillos fusionados y espiro-compuestos que
contengan, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se
emplea en la presente invención para hacer referencia a los
compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación
que son, dentro del alcance de un juicio médico razonable, adecuados
para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales
sin excesiva toxicidad, irritación, y respuesta alérgica, u otro
problema o complicación, proporcionados con una relación
beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en la presente invención, "sales
farmacéuticamente aceptables" hacen referencia a derivados de los
compuestos descritos en los que el compuesto precursor se modifica
preparando sales del mismo con ácidos o bases. Ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a,
sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como
aminas; sales de álcalis o bases orgánicas de restos ácidos tales
como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales
de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo,
a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo,
tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de
ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a
partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico,
succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico,
cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético,
glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico,
metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, y
similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto
precursor que contenga un resto básico o ácido por métodos químicos
convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo
reaccionar las formas libres de ácido o base de estos compuestos con
una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado, en agua o
en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente,
son preferidos medios no acuosos como éter, acetato de etilo,
etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales
adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed.,
Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, la descripción
de las cuales está incorporadas por la presente por referencia.
Se tiene la finalidad que los "profármacos"
incluyan cualquier vehículo unido de manera covalente que libere
in vivo el fármaco precursor activo conforme a la fórmula
(I), cuando tal profármaco se administre a un mamífero. Los
profármacos de un compuesto de fórmula (I) se preparan modificando
grupos funcionales presentes en el compuesto, de tal manera que las
modificaciones se escindan, o en una manipulación ordinaria o in
vivo, hasta el compuesto precursor. Los profármacos incluyen
compuestos de fórmula (I) en la que un grupo hidroxi, amino, o
sulfhidrilo se une a cualquier grupo que, cuando el profármaco o
compuesto de fórmula (I) se administra a un mamífero, se escinde
para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, o sulfhidrilo
libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no
están limitados a, derivados de acetato, formiato y benzoato de
grupos funcionales alcohol y amina de los compuestos de fórmula (I),
y similares.
Son permisibles combinaciones de sustituyentes
y/o variables, solamente si tales combinaciones dan como resultado
compuestos estables. Un compuesto estable o estructura estable
implica un compuesto que es suficientemente robusto para perdurar al
aislamiento, a partir de una mezcla de reacción, hasta un grado de
pureza útil, y a una formulación en un agente terapéutico
eficaz.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" de un compuesto de esta invención quiere decir una
cantidad eficaz para antagonizar un nivel anormal de CRF o tratar,
en un anfitrión, los síntomas de un trastorno afectivo, ansiedad o
depresión.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse de varias maneras bien conocidas por una persona experta
en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente
invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más
adelante, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la
química orgánica sintética, o variaciones sobre ellos, como se
aprecia por las personas expertas en la técnica. Los métodos
preferidos incluyen, pero no están limitados a los métodos descritos
más adelante. Cada una de las referencias descritas más adelante
está incorporada aquí por la presente por referencia.
Los compuestos de la presente invención pueden
sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con
métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica
sintética, o variaciones sobre ellos, como se aprecia por las
personas expertas en la técnica. Los métodos preferidos incluyen,
pero no están limitados a, los métodos descritos más adelante. Todas
las referencias citadas aquí están incorporadas en su totalidad por
la presente por referencia.
En la presente invención se usan las siguientes
abreviaturas:
| AcOH | ácido acético |
| DMF | N,N-dimetilformamida |
| Et_{2}O | éter dietílico |
| AcOEt | acetato de etilo |
| EtOH | etanol |
| LDA | diisopropilamiduro de litio |
| NaH | hidruro sódico |
| NaHMDS | bis(trimetilsilil)amiduro de sodio |
| THF | tetrahidrofurano |
El esquema 1 describe una aproximación sintética
típica a los compuestos de esta invención. Un acetonitrilo
sustituido apropiadamente (X) se desprotona mediante el uso de una
base adecuada tal como LDA. El anión resultante se hace reaccionar
con un éster para producir un alfa-cetonitrilo de
fórmula (XI). La reacción de (XI) con tiosemicarbazida bajo
condiciones de catálisis ácida da como resultado un pirazol de
fórmula (XII). En este punto, el uso de condiciones de ciclación
apropiadas, tales como el uso de ortoésteres, produce compuestos de
fórmula (XIII) o (XIV), o sus mezclas. El compuesto (XIII) puede
convertirse en el compuesto (XIV) mediante alquilación bajo
condiciones básicas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse
por medio del desplazamiento de un tioalcóxido con una amina bajo
condiciones ácidas (por ejemplo, HCl 1 N), básicas (por ejemplo,
NaHMDS/THF o NaH/DMF) o neutras (por ejemplo,
150-250ºC, compuesto puro). Si esta reacción da
como resultado un compuesto en el que R^{4} = H, puede convertirse
en otro grupo R^{4} preferido de esta invención, usando métodos
conocidos por una persona experta en la técnica de la síntesis
orgánica (por ejemplo, condiciones de alquilación o de aminación
reductora).
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
Pueden obtenerse los precursores sintéticos de
fórmula (X) del esquema 1 por medio de métodos conocidos por una
persona experta en la técnica de la síntesis orgánica. Estos métodos
incluyen, pero no están limitados a, el desplazamiento de un grupo
saliente apropiado (por ejemplo, haluro, sulfonato) por un ión
cianuro (como NaCN o KCN), deshidratación de una amida primaria, o
alquilación del anión del acetonitrilo con electrófilos
adecuados.
Si los productos intermedios contienen grupos
funcionales que son sensibles a las condiciones de reacción
empleadas, estos grupos pueden protegerse usando métodos conocidos
por las personas expertas en la técnica. Estos métodos incluyen,
pero no están limitados a, los descritos en Protective Groups in
Organic Synthesis (Greene, Wuts; 2nd ed., 1991, John Wiley &
Son, Inc.).
Otras características de la invención se harán
evidentes en el curso de las siguientes descripciones de ejemplos de
realizaciones que se presentan para la ilustración de la invención,
y que no se pretende que sean limitantes de la misma.
Las abreviaturas usadas en los ejemplos se
definen como sigue: "1 x" para una vez, "2 x" para dos
veces, "3 x" para tres veces, "ºC" para grados Celsius,
"eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o
gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "ml" para
mililitro o mililitros, "^{1}H" para protón, "h" para
hora u horas, "M" para molar, "min" para minuto o minutos,
"MHz" para megahercios, "EM" para espectroscopia de masas,
"RMN" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear,
"ta" para temperatura ambiente, "tlc" para cromatografía
en capa fina, "v/v" para relación de volumen a volumen,
"\alpha", "\beta", "R" y "S" son
designaciones estereoquímicas familiares para las personas expertas
en la técnica.
Parte A
A una disolución agitada de cianuro sódico (1,62
g, 33 mmoles) y ioduro potásico (66 mg, 0,4 mmoles) en
dimetilsulfóxido (20 ml) a 40ºC, se añadió lentamente
1-bromo-2-etilbutano
durante 30 min, mientras se aumentaba gradualmente la temperatura
hasta 80ºC. La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 12 h, y
luego a 110ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se
repartió entre Et_{2}O y agua. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a
vacío, para proporcionar 2,9 g (87% de rendimiento) de
1-ciano-2-etilbutano
como un aceite de color ambarino.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,34
(d, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,46 (m, 4H), 0,92 (t, 6H).
Parte B
A una disolución agitada de diisopropilamina
(3,72 ml, 28,35 mmoles) en THF anhidro (75 ml) a -78ºC, se añadieron
11,4 ml de una disolución 2,5 M de n-butillitio en hexano. La
disolución se dejó calentar hasta 0ºC, y luego se volvió a enfriar a
-78ºC. Se añadió una disolución de
1-ciano-2-etilbutano
(3 g, 27 mmoles) en THF anhidro (15 ml) a la disolución enfriada.
Después de agitar durante 10 min, se añadió formiato de etilo (2,7
ml, 32,4 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó a
-78ºC durante 1 h, luego se dejó calentar lentamente hasta
temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se repartió
luego entre Et_{2}O y agua. La capa orgánica se lavó con agua, y
las capas acuosas se combinaron y acidificaron con HCl 1 N. La
mezcla acuosa ácida resultante se extrajo con Et_{2}O. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se evaporó a vacío, para proporcionar un aceite incoloro.
Este residuo se disolvió en etanol (15 ml), y a la disolución
resultante se añadió agua (10 ml), tiosemicarbazida (2,71 g, 29,7
mmoles), y ácido acético (5,5 ml). La mezcla resultante se agitó
bajo reflujo durante 3 h, luego se enfrió y se diluyó con agua (25
ml). El precipitado blanquecino que se formó se recogió mediante
filtración a vacío, para proporcionar 4,7 g de
5-amino-1-tiocarbamoílpirazol.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,2
(sa, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 6,37 (sa, 1H), 3,65 (t, 1H, J =
4,4, 4,8 Hz), 1,71 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), 0,97 (m, 6H).
El espectro corresponde al tautómero imina.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,3
(sa, 1H), 7,4 (sa, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,93 (t, 1H, J =
5,13, 4,8 Hz), 1,76 (m, 1H), 1,4 (m, 4H), 0,89 (m, 6H).
El espectro corresponde al tautómero imina.
Parte C
Una mezcla del producto de la parte B (1 g, 4,71
mmoles) en 5 ml de ortoacetato de trimetilo se sometió a reflujo
durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró luego a vacío para
proporcionar un residuo de color ambarino. El producto ciclado
deseado fue el componente principal, comprobado mediante EM
(IQ-NH_{3}).
Parte D
Una mezcla del producto en bruto de la parte C
(250 mg, 1 mmol) y trimetilanilina (0,07 ml, 0,5 mmoles) en HCl 1 N
(1 ml) se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se
repartió entre AcOEt y NaHCO_{3} ac. al 5%. La capa orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío para
proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (gradiente de 10% - 25% AcOEt en hexano).
El compuesto del título se recogió como un sólido blanco (31
mg).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,80
(s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,44 (s, 3H),
2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,79-1,67 (m, 4H), 0,87
(t, 6H, J = 7,3 Hz). EM (IQ-NH_{3}) m/z
338 (M + H)^{+}. Análisis elemental: Teórico (C: 71,18%, H:
8,06%, N: 20,75%); Encontrado (C: 71,30%, H: 7,71%, N: 20,70%).
\newpage
Parte A
Una mezcla del producto del ejemplo 1, parte B (1
g, 4,71 mmoles) en 5 ml de ortoacetato de trietilo se sometió a
reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró luego a
vacío para dar lugar a un residuo de color ambarino, que se
cromatografió en gel de sílice (gradiente de hexano al 100% - AcOEt
al 20% en hexano), para proporcionar 250 mg de producto ciclado como
un aceite amarillo pálido.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,91
(s, 1H), 3,35 (cuart, 2H, J = 7,7, 7,3, 7,3 Hz), 2,81 (m, 1H), 2,63
(s, 3H), 1,8-1,6 (m, 4H), 1,49 (t, 3H, J = 7,7, 7,3
Hz), 0,81 (t, 6H, J = 7,3 Hz). EM (IQ-NH_{3})
m/z 265 (M + H)^{+}.
Parte B
A una disolución del producto de la parte A (50
mg, 0,189 mmoles) y
2-cloro-4,6-dimetilanilina
(30 mg, 0,189 mmoles) en THF (3 ml), se añadieron 0,38 ml de
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio 1,0 M en THF. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min.
LA mezcla de reacción se repartió luego entre AcOEt y agua. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a
vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de hexano al
100% - AcOEt al 25% en hexano). El compuesto del título se recogió
como un sólido blanco (32 mg). EM (IQ-NH_{3})
m/z 358 (M + H)^{+}.
Los compuestos de la tabla 1, no descritos
previamente, pueden prepararse por procedimientos similares.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\hskip1,5cm^{a} Ión (M + H)^{+} observado bajo condiciones de EM de (IQ-NH_{3}).
Se espera que los compuestos de esta invención
tengan utilidad en el tratamiento de desequilibrios asociados con
niveles anormales de CRF en pacientes que sufren de depresión,
trastornos afectivos, y/o ansiedad.
Lo siguiente es una descripción del aislamiento
de membranas celulares que contienen receptores
CRF-R1 humanos clonados, para usar en el ensayo
normal de unión, así como una descripción del mismo ensayo.
Se aisló ARN mensajero del hipocampo humano. El
ARMm se retrotranscribió usando un oligo (dt) 12-18,
y la región codificante se amplificó mediante RCP desde los codones
iniciadores hasta los codones finalizadores. El fragmento resultante
de la RCP se clonó en el sitio EcoRV de pGEMV, desde donde el
inserto se recuperó usando XhoI + XbaI, y se clonó en los sitios
XhoI + XbaI del vector pm3ar (que contenía un promotor de CMV, el
sitio de procesamiento "t" de SV40 y señales tempranas poly A,
un origen de replicación viral de Epstein-Barr, y un
marcador seleccionable de resistencia a higromicina). El vector de
expresión resultante, denominado phchCRFR se transfectó en células
293EBNA, y se seleccionaron células que retenían el episoma, en
presencia de higromicina 400 \muM. Se recogieron conjuntamente las
células que sobrevivieron a 4 semanas de selección en higromicina,
se adaptaron a crecimiento en suspensión y se usaron para generar
membranas para el ensayo de unión descrito a continuación. Luego, se
centrifugaron partes alícuotas individuales que contenían
aproximadamente 1 x 10^{8} células en suspensión, para formar un
sedimento, y se congelaron.
Para el ensayo de unión, un sedimento congelado
descrito anteriormente, que contenía células 293EBNA transfectadas
con receptores hCRFR1, se homogeneizó en 10 ml de tampón para
tejidos helado (tampón HEPES 50 mM pH 7,0, que contenía MgCl_{2}
10 mM, EGTA 2 mM, 1 \mug/l de aprotinina, 1 \mug/ml de
leupeptina, y 1 \mug/ml de pepstatina). El homogeneizado se
centrifugó a 40.000 x g durante 12 min, y el sedimento resultante se
re-homogeneizó en 10 ml de tampón para tejidos.
Después de otra centrifugación a 40.000 x g durante 12 min, el
sedimento se resuspendió hasta una concentración de proteína de 360
\mug/ml, para usarse en el ensayo.
Los ensayos de unión se llevaron a cabo en placas
de 96 pocillos; teniendo cada pocillo una capacidad de 300 \mul.
Se añadieron 50 \mul de diluciones del fármaco de ensayo a cada
pocillo (intervalo de concentración final de fármacos desde
10^{-10} - 10^{-5} M), 100 \mul de
^{125}I-CRF-ovino
(^{125}I-CRF-o) (concentración
final 150 pM) y 150 \mul del homogeneizado de células descrito
anteriormente. Las placas se dejaron luego incubar a temperatura
ambiente durante 2 horas, antes de filtrar el producto incubado
sobre filtros GF/F (pre-remojados con
polietilenimina al 0,3%), usando un recolector de células apropiado.
Los filtros se enjuagaron 2 veces con tampón de ensayo helado, antes
de retirar los filtros individuales y determinar su radioactividad
en un contador de radiaciones gamma.
Se analizaron las curvas de la inhibición de
^{125}I-CRF-o que se une a las
membranas celulares a varias diluciones del fármaco de ensayo,
mediante el programa iterativo de ajuste de curvas LIGAND [P.J.
Munson y D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220 (1980)],
que proporciona los valores de Ki para la inhibición, que se usan
luego para determinar la actividad biológica.
Un compuesto se considera activo si tiene un
valor de Ki inferior a aproximadamente 10000 nM para la inhibición
de CRF.
La inhibición de la actividad de
adenilato-ciclasa estimulada por CRF puede llevarse
a cabo como se describe por G. Battaglia et al. Synapse 1:572
(1987). En resumen, los ensayos se llevan a cabo a 37ºC
durante 10 min en 200 ml de tampón que contiene
Tris-HCl 100 mM (pH 7,4 a 37ºC), MgCl_{2} 10 mM,
EGTA 0,4 mM, BSA al 0,1%, isobutilmetilxantina 1 mM (IBMX), 250
unidades/ml de fosfocreatina-cinasa, fosfato de
creatina 5 mM, 5'-trifosfato de guanosina, CRFo 100
nM, péptidos antagonistas (intervalo de concentración desde
10^{-9} hasta 10^{-6} M) y 0,8 mg de tejido de peso en húmedo
original (aproximadamente 40-60 mg de proteína). Las
reacciones se inician mediante la adición de
ATP/[^{32}P]ATP 1 mM (aproximadamente 2-4
mCi/tubo) y se terminan mediante la adición de 100 ml de
Tris-HCl 50 mM, ATP 45 mM y dodecilsulfato sódico al
2%. Para seguir la recuperación de AMPc, se añade 1 \mul de
[^{3}H]AMPc (aproximadamente 40.000 dpm) a cada tubo antes
de la separación. La separación de [^{32}P]AMPc de
[^{32}P]ATP se lleva a cabo por elución secuencial sobre
columnas con Dowex y con alúmina.
La actividad in vivo de los compuestos de
la presente invención puede determinarse usando uno cualquiera de
los ensayos biológicos disponibles y aceptados dentro de la técnica.
Son ilustrativos de estos ensayos el ensayo de sobresalto acústico,
el ensayo de subida de escaleras, y el ensayo de administración
prolongada. Estos y otros modelos útiles para el ensayo de
compuestos de la presente invención se han esbozado en Brain
Research Reviews 15:71 (1990), de C.W. Berridge y A.J.
Dunn. Los compuestos pueden ensayarse en cualquier especie de roedor
o mamífero pequeño.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse para tratar estas anomalías por medios que produzcan
un contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en
el cuerpo de un mamífero. Los compuestos pueden administrarse por
cualquier medio convencional disponible para usar conjuntamente con
fármacos, o como un agente terapéutico individual o como combinación
de agentes terapéuticos. Pueden administrarse solos, pero se
administrarán generalmente con un vehículo farmacéutico seleccionado
sobre la base de la ruta escogida de administración, y de la
práctica farmacéutica normal.
La dosificación administrada variará dependiendo
del uso y de factores conocidos tales como el carácter
farmacodinámico del agente particular, y su modo y ruta de
administración; la edad, peso, y salud del receptor; naturaleza y
extensión de los síntomas; clase del tratamiento concurrente;
frecuencia del tratamiento; y efecto deseado. Para el uso en el
tratamiento de dichas enfermedades o estados, los compuestos de esta
invención pueden administrarse por vía oral diariamente, a una
dosificación del ingrediente activo de 0,002 a 200 mg/kg de peso
corporal. De ordinario, una dosis de 0,01 a 10 mg/kg en dosis
divididas, de una a cuatro veces por día, o en una formulación de
liberación sostenida, será eficaz para obtener el efecto
farmacológico deseado.
Las formas de dosificación (composiciones)
adecuadas para la administración contienen desde aproximadamente 1
mg hasta aproximadamente 100 mg de ingrediente activo por unidad. En
estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo estará
presente de ordinario en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 95%
en peso, basado en el peso total de la composición.
El ingrediente activo puede administrarse por vía
oral en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas,
comprimidos y polvos; o en formas líquidas tales como elixires,
jarabes, y/o suspensiones. Los compuestos de esta invención pueden
administrarse también por vía parenteral en formulaciones de dosis
líquidas estériles.
Pueden usarse cápsulas de gelatina para contener
el ingrediente activo, y un vehículo adecuado tal como, pero no
limitado a, lactosa, almidón, estearato de magnesio, ácido
esteárico, o derivados de celulosa. Pueden usarse diluyentes
similares para hacer comprimidos. Tanto los comprimidos como las
cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida,
para proporcionar una liberación continua del medicamento durante un
periodo de tiempo. Los comprimidos pueden estar revestidos de azúcar
o de una película para enmascarar cualquier sabor desagradable, o
usarse para proteger los ingredientes activos de la atmósfera, o
para permitir una desintegración selectiva del comprimido en el
tracto gastrointestinal.
Las formas de dosis líquidas para una
administración oral pueden contener agentes colorantes o
aromatizantes para aumentar la aceptación del paciente.
En general, el agua, aceites farmacéuticamente
aceptables, disolución salina, dextrosa acuosa (glucosa), y
disoluciones de azúcares relacionados y glicoles, tales como
propilenglicol o polietilenglicol, son vehículos adecuados para
disoluciones parenterales. Las disoluciones para una administración
parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del
ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados, y si es
necesario, sustancias grasas de aspecto semejante a la mantequilla.
Son agentes estabilizantes adecuados agentes antioxidantes, tales
como bisulfito sódico, sulfito sódico, o ácido ascórbico, o solos o
en combinación. También se usa ácido cítrico y sus sales, y EDTA.
Además, las disoluciones para administración parenteral pueden
contener conservantes tales como cloruro de benzalconio benzalkonium
choride, metil- o propil-parabeno, y
clorobutanol.
Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en
"Remington's Pharmaceutical Sciences", A. Osol, una referencia
clásica en el campo.
Pueden ilustrarse como sigue formas útiles de
dosificación farmacéutica para la administración de los compuestos
de esta invención:
Se prepara un gran número de unidades de cápsulas
llenando cápsulas normales de gelatina dura de dos piezas cada una
con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg
de celulosa, y 6 mg de estearato de magnesio.
Se preparó una mezcla de ingrediente activo en un
aceite digerible tal como de semilla de soja, aceite de semilla de
algodón, o aceite de oliva, e inyectando por medio de un
desplazamiento positivo fue bombeada en gelatina, para formar
cápsulas de gelatina blanda que contenían 100 mg del ingrediente
activo. Las cápsulas se lavaron y secaron.
Se preparó un gran número de comprimidos mediante
procedimientos convencionales, de modo que la unidad de dosificación
fue 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio
coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa
microcristalina, 11 mg de almidón, y 98,8 mg de lactosa. Pueden
aplicarse revestimientos apropiados para incrementar la
palatabilidad o una adsorción retardada.
Los compuestos de esta invención pueden usarse
también como reactivos o patrones en el estudio bioquímico de una
función, disfunción, y enfermedad neurológica.
Obviamente, son posibles numerosas modificaciones
y variaciones de la presente invención, a la luz de las enseñanzas
anteriores. Por lo tanto, se entiende que, dentro del alcance de las
reivindicaciones adjuntas, la invención puede ponerse en práctica de
otra manera de la que se describe específicamente en la presente
invención.
Claims (7)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que;
X se selecciona de N, CH y CR^{5};
R^{1} se selecciona de H, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, Cl, F, Br, I, -CN, haloalquilo
C_{1-4}, NH_{2}, NH(CH_{3}),
N(CH_{3})_{2}, NHC(O)CH_{3},
N(CH_{3})C(O)CH_{3}, OH, alcoxi
C_{1-4}, SH, SCH_{3},
S(O)CH_{3}, y S(O)_{2}CH_{3};
R^{2} se selecciona de H, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
Cl, F, Br, I, haloalquilo C_{1-4}, -CN,
NH(CH_{3}), N(CH_{3})_{2},
NHC(O)CH_{3},
N(CH_{3})C(O)CH_{3}, OH, alcoxi
C_{1-4}, SH, SCH_{3},
S(O)CH_{3}, y S(O)_{2}CH_{3};
R^{3} se selecciona de alquilo
C_{1-10} sustituido con 0-3
R^{a}, alquenilo C_{2-10} sustituido con
0-3 R^{a}, alquinilo C_{2-10}
sustituido con 0-3 R^{a}, cicloalquilo
C_{3-8} sustituido con 0-3
R^{a}, y (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4} sustituido con 0-3
R^{a};
R^{a} se selecciona independientemente en cada
caso de = O, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, Cl, F, Br, I, haloalquilo
C_{1-4}, -CN, -OR^{10a}, SH,
-S(O)_{n}R^{12}, -COR^{13},
-C(O)OR^{13}, -OC(O)R^{14},
-NR^{8}COR^{13}, -NR^{8}CONR^{6}R^{7},
-NR^{8}C(O)OR^{12}, -NR^{6}R^{7} y
-CONR^{6}R^{7};
R^{4} se selecciona de H, alquilo
C_{1-4} sustituido con 0-1
R^{b}, alilo sustituido con 0-1 R^{c}, y
propargilo sustituido con 0-1 R^{c};
R^{b} se selecciona de cicloalquilo
C_{3-6}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{10},
-S(O)_{n}R^{11} y
-C(O)OR^{13};
R^{c} se selecciona de alquilo
C_{1-4} y cicloalquilo
C_{3-6};
R^{5} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-6} sustituido con
0-2 R^{d}, alquenilo C_{2-6}
sustituido con 0-2 R^{d}, alquinilo
C_{2-6} sustituido con 0-2
R^{d}, cicloalquilo C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{d}, (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4} sustituido con 0-2
R^{d}, -NO_{2}, Cl, F, Br, I, -CN, haloalquilo
C_{1-4}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{8}COR^{13},
-NR^{8}C(O)OR^{12}, -COR^{13}, -OR^{10},
-CONR^{6}R^{7}, -NR^{8}CONR^{6}R^{7},
-C(O)OR^{10}, SH, y
-S(O)_{n}R^{12};
R^{d} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, -NO_{2}, Cl, F, Br, I,
-CN, -NR^{6}R^{7}, -NR^{8}COR^{13},
-NR^{8}C(O)OR^{12}, -COR^{13}, -OR^{10},
-CONR^{6}R^{7}, -NR^{8}CONR^{6}R^{7},
C(O)OR^{10}, SH, y
-S(O)_{n}R^{12};
R^{6} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-metilo, y haloalquilo
C_{1-4};
R^{7} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-metilo, y haloalquilo
C_{1-4};
alternativamente, NR^{6}R^{7} se selecciona
de piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, óxido de
tiomorfolina, y dióxido de tiomorfolina, y está sustituido con
0-1 R^{e};
R^{e} es alquilo C_{1-4};
alternativamente, NR^{6}R^{7} es piperazina
sustituida en el nitrógeno con 0-1 R^{f} y
sustituida en un carbono con 0-1 R^{e};
R^{f} se selecciona de alquilo
C_{1-4}, C(O)-alquilo
C_{1-4}, C(O)bencilo,
C(O)O-alquilo
C_{1-4},
C(O)O-bencilo,
SO_{2}-alquilo C_{1-4},
SO_{2}-bencilo, y
SO_{2}-fenilo;
R^{8} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, y bencilo;
R^{10} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, hidroxialquilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
(NR^{6}R^{7})-alquilo
C_{1-4}, (alquilo
C_{1-4})_{2}-amino-alquilo
C_{1-4}, y SO_{2}-alquilo
C_{1-4};
R^{10a} se selecciona independientemente en
cada caso de H, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-4}, fenilo, bencilo, cicloalquilo
C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, y haloalquilo
C_{1-4};
R^{11} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, y cicloalquilo
C_{3-6};
R^{12} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
(cicloalquilo C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, arilo, y (arilo)-alquilo
C_{1-4};
R^{13} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, y (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4};
R^{14} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
(cicloalquilo C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, arilo, y (arilo)-alquilo
C_{1-4};
el arilo se selecciona independientemente en cada
caso de fenilo y naftilo, y está sustituido con 0-3
R^{g};
R^{g} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, Cl, F, Br, I, haloalquilo
C_{1-4}, ciano, nitro, -OR^{10}, SH,
-S(O)_{n}R^{15}, -COR^{16},
-C(O)OR^{16}, -OC(O)R^{17},
-NR^{8}COR^{16}, -NR^{8}CONR^{6}R^{7},
-NR^{8}C(O)OR^{12}, -NR^{6}R^{7}, y
-CONR^{6}R^{7};
R^{15} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
(cicloalquilo C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, fenilo, bencilo, y
(fenilo)-alquilo C_{1-4};
R^{16} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, y (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4};
R^{17} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
(cicloalquilo C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, fenilo, bencilo,
(fenilo)-alquilo C_{1-4},
heteroarilo y (heteroarilo)-alquilo
C_{1-4};
el heteroarilo se selecciona independientemente
en cada caso de piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo,
indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, e
indazolilo, y está sustituido con 0-3 R^{h};
el heterociclilo es un heteroarilo saturado o
saturado parcialmente, sustituido con 0-3 R^{h};
y
R^{h} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, Cl, F, Br, I, haloalquilo
C_{1-4}, ciano, nitro, -OR^{10}, SH,
-S(O)_{n}R^{15}, -COR^{16},
-C(O)OR^{16}, -OC(O)R^{18},
-NR^{8}COR^{16}, -NR^{8}CONR^{6}R^{7},
-NR^{8}C(O)OR^{12}, -NR^{6}R^{7}, y
-CONR^{6}R^{7};
R^{18} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, fenilo y bencilo;
n se selecciona independientemente en cada caso
de 0, 1 y 2; y,
r se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4.
2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1,
en el que:
R^{1} se selecciona de H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, Cl, F, Br, -CN, CF_{3}, NH_{2},
NH(CH_{3}), N(CH_{3})_{2}, OH, OCH_{3},
SH, SCH_{3}, y S(O)_{2}CH_{3};
R^{2} se selecciona de H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, Cl, F, Br, -CN, CF_{3}, NH(CH_{3}),
N(CH_{3})_{2}, OH, OCH_{3}, SH, SCH_{3}, y
S(O)_{2}
CH_{3};
CH_{3};
R^{3} se selecciona de alquilo
C_{1-6} sustituido con 0-2
R^{a}, alquenilo C_{2-6} sustituido con
0-2 R^{a}, y alquinilo C_{2-6}
sustituido con 0-2 R^{a};
R^{a} se selecciona independientemente en cada
caso de = O, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, Cl, F, Br, CF_{3}, -CN, -OH, OCH_{3},
OCH_{2}CH_{3}, SH, -S(O)_{n}R^{12},
-COR^{13}, -C(O)OR^{13}, -NR^{8}COR^{13},
-NR^{6}R^{7} y -CONR^{6}R^{7};
R^{4} se selecciona de H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3};
R^{5} se selecciona independientemente en cada
caso de CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, Cl, F, Br, -CN, CF_{3}, -NR^{6}R^{7}, COR^{13},
-OR^{10}, -CONR^{6}R^{7}, -C(O)OR^{10}, SH, y
-S(O)_{n}R^{12};
R^{6} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-metilo, y haloalquilo
C_{1-4};
R^{7} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-metilo, y haloalquilo
C_{1-4};
alternativamente, -NR^{6}R^{7} se selecciona
de piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, óxido de
tiomorfolina, y dióxido de tiomorfolina, y está sustituido con
0-1 R^{e};
R^{e} es CH_{3};
alternativamente, -NR^{6}R^{7} es piperazina
sustituida en el nitrógeno con 0-1 R^{f} y
sustituida en un carbono con 0-1 R^{e};
R^{f} se selecciona de CH_{3},
C(O)CH_{3}, C(O)-bencilo,
CO_{2}CH_{3}, CO_{2}-bencilo,
SO_{2}CH_{3}, SO_{2}-bencilo, y
SO_{2}-fenilo;
R^{8} se selecciona independientemente en cada
caso de H y alquilo C_{1-4};
R^{10} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, hidroxialquilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
(NR^{6}R^{7})-alquilo
C_{1-4}, (alquilo
C_{1-4})_{2}-amino-alquilo
C_{1-4}, y SO_{2}-alquilo
C_{1-4};
R^{12} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
(cicloalquilo C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, arilo, y (arilo)-alquilo
C_{1-4};
R^{13} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, y (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4};
el arilo se selecciona independientemente en cada
caso de fenilo y naftilo, y está sustituido con 0-3
R^{g};
R^{g} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, Cl, F, Br, I, haloalquilo
C_{1-4}, ciano, nitro, -OR^{10}, SH,
-S(O)_{n}R^{15}, -COR^{16},
-C(O)OR^{16}, -OC(O)R^{17},
-NR^{8}COR^{16}, -NR^{8}CONR^{6}R^{7},
-NR^{8}C(O)OR^{12}, -NR^{6}R^{7}, y
-CONR^{6}R^{7};
R^{15} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
(cicloalquilo C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, fenilo, bencilo, y
(fenilo)-alquilo C_{1-4};
R^{16} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, y (cicloalquilo
C_{3-6})-alquilo
C_{1-4};
R^{17} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
(cicloalquilo C_{3-6})-alquilo
C_{1-4}, fenilo, bencilo,
(fenilo)-alquilo C_{1-4},
heteroarilo y (heteroarilo)-alquilo
C_{1-4};
el heteroarilo se selecciona independientemente
en cada caso de piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo,
indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, e
indazolilo, y está sustituido con 0-3 R^{h};
el heterociclilo es un heteroarilo saturado o
saturado parcialmente, sustituido con 0-3 R^{h};
y
R^{h} se selecciona independientemente en cada
caso de CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, Cl, F, Br, CF_{3}, -CN, nitro, -OR^{10}, SH,
-S(O)_{n}R^{15}, -COR^{16},
-C(O)OR^{16}, -NR^{6}R^{7}, y
-CONR^{6}R^{7};
n se selecciona independientemente en cada caso
de 0, 1 y 2; y,
r se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4.
3. Un compuesto conforme a la reivindicación 2,
en el que:
R^{1} se selecciona de H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, Cl, y F;
R^{2} se selecciona de H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, Cl, y F;
R^{3} se selecciona de alquilo
C_{1-6} sustituido con 0-2
R^{a}, alquenilo C_{2-6} sustituido con
0-2 R^{a}, y alquinilo C_{2-6}
sustituido con 0-2 R^{a};
R^{a} se selecciona independientemente en cada
caso de CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, Cl, F, Br, CF_{3}, -CN, -OH, OCH_{3}, y
OCH_{2}CH_{3};
R^{4} se selecciona de H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3};
R^{5} se selecciona independientemente en cada
caso de CH_{3}, CH_{2}CH_{3},
CH(CH_{3})_{2}, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, Cl, F, Br, -CN, CF_{3}, -NR^{6}R^{7}, OCH_{3},
OCH_{2}CH_{3}, SCH_{3}, SOCH_{3}, y SO_{2}CH_{3};
R^{6} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-metilo, y haloalquilo
C_{1-4};
R^{7} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquilo
C_{3-6})-metilo, y haloalquilo
C_{1-4};
alternativamente, -NR^{6}R^{7} se selecciona
de piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, óxido de
tiomorfolina, y dióxido de tiomorfolina, y está sustituido con
0-1 R^{e};
R^{e} es CH_{3};
alternativamente, -NR^{6}R^{7} es piperazina
sustituida en el nitrógeno con 0-1 R^{f} y
sustituida en un carbono con 0-1 R^{e};
R^{f} se selecciona de CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, C(O)CH_{3}, CO_{2}CH_{3},
SO_{2}CH_{3}, y CO_{2}-bencilo; y,
r se selecciona de 1, 2, y 3.
4. Un compuesto conforme a la reivindicación 3,
en el que:
R^{1} es CH_{3};
R^{2} se selecciona de H y CH_{3};
R^{3} se selecciona de
2-propilo, 2-butilo,
2-pentilo, 3-pentilo,
trans-pent-2-en-4-ilo,
pent-2-in-4-ilo,
3-hexilo,
hex-1-en-3-ilo,
hex-2-in-4-ilo,
1-(ciclopropil)etilo, 1-(ciclopropil)propilo,
3-(ciclopropil)prop-1-en-3-ilo,
1-(ciclopropil)butilo, diciclopropilmetilo,
1-(ciclopropil)but-2-in-1-ilo,
trans-1-(ciclopropil)but-2-en-1-ilo,
1-(ciclobutil)etilo; 1-(ciclo-
butil)propilo, 1-(ciclobutil)butilo, 1-(ciclopropil)but-2-in-1-ilo, diciclobutilmetilo, ciclopentilo, 1-metoxiprop-2-ilo, 1-metoxibut-2-ilo, 1,3-dimetoxiprop-2-ilo, 1,4-dimetoxibut-2-ilo, y 1-ciclopropil-2-metoxietilo;
butil)propilo, 1-(ciclobutil)butilo, 1-(ciclopropil)but-2-in-1-ilo, diciclobutilmetilo, ciclopentilo, 1-metoxiprop-2-ilo, 1-metoxibut-2-ilo, 1,3-dimetoxiprop-2-ilo, 1,4-dimetoxibut-2-ilo, y 1-ciclopropil-2-metoxietilo;
R^{4} se selecciona de H, CH_{3}, y
CH_{2}CH_{3};
R^{5} se selecciona independientemente en cada
caso de CH_{3}, CH_{2}CH_{3},
CH(CH_{3})_{2}, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, Cl, F, Br, -CN, CF_{3}, -NR^{6}R^{7}, OCH_{3},
OCH_{2}CH_{3}, SCH_{3}, SOCH_{3}, y SO_{2}CH_{3};
R^{6} se selecciona independientemente en cada
caso de H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, fenilo, bencilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y CF_{3};
R^{7} se selecciona independientemente en cada
caso de H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, fenilo, bencilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y CF_{3};
alternativamente, -NR^{6}R^{7} se selecciona
de piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, óxido de
tiomorfolina, y dióxido de tiomorfolina, y está sustituido con
0-1 R^{e};
R^{e} es CH_{3};
alternativamente, -NR^{6}R^{7} es piperazina
sustituida en el nitrógeno con 0-1 R^{f} y
sustituida en un carbono con 0-1 R^{e};
R^{f} se selecciona de CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, C(O)CH_{3}, CO_{2}CH_{3},
SO_{2}CH_{3}, y CO_{2}-bencilo; y,
r se selecciona de 1, 2, y 3.
5. Un compuesto conforme a la reivindicación 1,
en el que el compuesto se selecciona del grupo:
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2,4-diclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2,4,6-triclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2,6-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2-metil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2,5-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(4,6-dimetil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2,4-dicloro-6-metilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(4-metil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(3-Pentil)-2-metil-4-(2-dimetilamino-4-metilpirid-3-il)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2,4-diclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2,4,6-triclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2,6-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2-metil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2,5-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(4,6-dimetil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2,4-dicloro-6-metilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(4-metil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Metoxibut-2-il)-2-metil-4-(2-dimetilamino-4-metilpirid-3-il)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2,4-diclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2,4,6-triclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2,6-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2-metil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2,5-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(4,6-dimetil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2,4-dicloro-6-metilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(4-metil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-2-metil-4-(2-dimetilamino-4-metilpirid-3-il)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2,4-diclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2,4,6-triclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2,6-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2-metil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2,5-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(4,6-dimetil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2,4-dicloro-6-metilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(4-metil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1,1-Diciclopropil)metil-2-metil-4-(2-dimetilamino-4-metilpirid-3-il)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2,4-diclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2,4,6-triclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2,6-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2-metil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2,5-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(4,6-dimetil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2,4-dicloro-6-metilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(4-metil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)propil-2-metil-4-(2-dimetilamino-4-metilpirid-3-il)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2,4-diclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2,4,6-triclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2,6-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2-metil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2,5-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo
[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(4,6-dimetil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2,4-dicloro-6-metilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(4-metil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(1-Ciclopropil)butil-2-metil-4-(2-dimetilamino-4-metilpirid-3-il)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2,4-diclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2,4,6-triclorofenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2,6-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2-metil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2,5-dimetil-4-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(4,6-dimetil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2,4-dicloro-6-metilfenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(4-metil-2-metoxifenil)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
y,
8-(2-Pentil)-2-metil-4-(2-dimetilamino-4-metilpirid-3-il)aminopirazolo[1,5-a]triazina;
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos.
6. Una composición farmacéutica, que comprende:
un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto conforme a una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
7. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para usar en el tratamiento de trastornos
psiquiátricos y enfermedades neurológicas que incluyen trastornos
afectivos, ansiedad, depresión, cefalea, síndrome del intestino
irritable, trastorno de estrés post-traumático,
parálisis supranuclear, supresión inmunitaria, enfermedad de
Alzheimer, enfermedades gastrointestinales, anorexia nerviosa u
otros trastornos de la alimentación, drogadicción, síntomas de
abstinencia a las drogas o al alcohol, enfermedades inflamatorias,
enfermedades cardiovasculares o cardiopatías, problemas de
fertilidad, infecciones por virus de inmunodeficiencia humana,
hemorragia por estrés, obesidad, infertilidad, traumatismos
craneales y en la médula espinal, epilepsia, ictus, úlceras,
esclerosis lateral amiotrófica, hipoglucemia o un trastorno cuyo
tratamiento pueda llevarse a cabo o facilitarse antagonizando a la
CRF.
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