ES2342417T3 - 1,8-naftiridinas como antagonistas de crf. - Google Patents
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Abstract
Los compuestos de fórmula (I), incluyendo sus estereoisómeros, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos **(Ver fórmula)** en la que Res arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados entre: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo alcoxi C1-C6, -C(O)R5, nitro, -NR6R7, ciano, y un grupo R8; R1es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, NR6R7 o ciano; R2 y R3 corresponden a; **(Ver fórmula)** R4es hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C6; R5es un alquilo C1-C4, -OR6 o -NR6R7; R6es hidrógeno o alquilo C1-C6; R7es hidrógeno o alquilo C1-C6; R8es un heterociclo de 5-6 miembros, que puede ser saturado o puede contener de uno a tres dobles enlaces, y que puede estar sustituido con 1 o más grupos R11; R11es cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, o C(O)N6R7.
Description
1,8-naftiridinas como
antagonistas de CRF.
La presente invención se refiere a derivados
bicíclicos, a procesos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.
El primer factor de liberación de corticotropina
(CRF) se aisló a partir de hipotálamos ovinos y se identificó como
un péptido de 41 aminoácidos (Vale et al., Science 213:
1394-1397,1981). Se ha descubierto que CRF produce
alteraciones profundas en la función del sistema endocrino, nervioso
e inmune. Se cree que el CRF es el regulador fisiológico principal
de la liberación basal y en condiciones de estrés de la hormona
adrenocorticotrópica ("ACTH"), la B-endorfina
y otros péptidos derivados de propiomelanocortina ("POMC") de
la pituitaria anterior (Vale et al., Science 213:
1394-1397,1981).
Además de su papel en la estimulación de la
producción de ACTH y POMC, el CRF parece ser uno de los
neurotransmisores principales del sistema nervioso central y juega
un papel crucial en la integración de la respuesta corporal global
al estrés.
La administración de CRF directamente al cerebro
induce respuestas de comportamiento, fisiológicas y endocrinas
idénticas a las observadas para un animal expuesto a un medio
estresante.
Por consiguiente, los datos clínicos sugieren
que los antagonistas del receptor de CRF pueden representar nuevos
fármacos antidepresivos y/o ansiolíticos que pueden ser útiles en el
tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos que manifiestan
hipersecreción de CRF.
Los primeros antagonistas del receptor de CRF
fueron péptidos (véase, por ejemplo, Rivier et al., Patente
de Estados Unidos Nº 4.605.642; Rivier et al., Science, 224:
889, 1984). Aunque estos péptidos dejaron consolidado que los
antagonistas del receptor de CRF pueden atenuar las respuestas
farmacológicas al CRF, los antagonistas peptídicos del receptor de
CRF sufren los inconvenientes habituales de los agentes terapéuticos
peptídicos incluyendo la ausencia de estabilidad y actividad oral
limitada. Más recientemente se han presentado antagonistas del
receptor de CRF de molécula pequeña.
El documento WO 98/08846 describe compuestos de
fórmula general (C) que tienen actividad antagonista de CRF,
en la que A puede ser carbono, G
puede ser nitrógeno o carbono, B puede ser un derivado de amino y
los otros grupos tienen los significados
definidos.
Debido al significado fisiológico de CRF, sigue
siendo un objetivo deseable el desarrollo de moléculas pequeñas
biológicamente activas que tengan una actividad de unión al receptor
de CRF significativa y que sean capaces de antagonizar el receptor
de CRF. Estos antagonistas del receptor de CRF serían útiles en el
tratamiento de afecciones o enfermedades endocrinas, psiquiátricas
y neurológicas, incluyendo trastornos relacionados con el estrés
en
general.
general.
Aunque se han dado pasos significativos
dirigidos a conseguir la regulación de CRF por medio de la
administración de antagonistas del receptor de CRF, sigue
existiendo la necesidad en la técnica de antagonistas del receptor
de CRF de molécula pequeña eficaces. También existe la necesidad de
composiciones farmacéuticas que contienen dichos antagonistas del
receptor de CRF, así como métodos relacionados con el uso de los
mismos para tratar, por ejemplo, trastornos relacionados con el
estrés. La presente invención satisface estas necesidades y
proporciona otras ventajas relacionadas.
En particular, la invención se refiere a nuevos
compuestos que son antagonistas potentes y específicos de los
receptores del factor de liberación de corticotropina (CRF).
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I), incluyendo sus estereoisómeros, profármacos, y sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I), incluyendo sus
estereoisómeros, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables
en la
que
- R
- es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados entre: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo alcoxi C1-C6, -C(O)R_{5}, nitro, -NR_{6}R_{7}, ciano, y un grupo R_{8};
- R_{1}
- es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, NR_{6}R_{7} o ciano;
R_{2} y R_{3} corresponden
a;
- R_{4}
- es hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C6;
- R_{5}
- es un alquilo C1-C4, -OR_{6} o -NR_{6}R_{7};
- R_{6}
- es hidrógeno o alquilo C1-C6;
- R_{7}
- es hidrógeno o alquilo C1-C6;
- R_{8}
- es un heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar saturado o puede contener de uno a tres dobles enlaces, y que puede estar sustituido con 1 o más grupos R_{11};
- R_{11}
- es cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo alcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, o C(O)NR_{6}R_{7}.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
amino de base libre de la presente invención pueden prepararse por
métodos bien conocidos en la técnica, y pueden formarse a partir de
ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos orgánicos adecuados
incluyen ácidos maleico, málico, fumárico, benzoico, ascórbico,
succínico, metanosulfónico, p-toluensulfónico,
acético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico,
glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico,
palmítico, glicólico, glutámico y bencenosulfónico. Los ácidos
inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, fosfórico y nítrico. Por lo tanto, la expresión "sal
farmacéuticamente aceptable" de estructura (I) pretende incluir
todas y cada una de las formas de sal aceptables.
Los solvatos pueden ser, por ejemplo,
hidratos.
Las referencias en la presente memoria a un
compuesto de acuerdo con la invención incluyen tanto los compuestos
de fórmula (I) como sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables junto con solvatos farmacéuticamente aceptables.
Además, los profármacos también se incluyen
dentro del contexto de esta invención. Los profármacos son cualquier
vehículo unido covalentemente que libera un compuesto de estructura
(I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un
paciente. Los profármacos se preparan en general por modificación de
grupos funcionales de manera que la modificación se escinde, por
manipulación convencional o in vivo, produciendo el compuesto
parental. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta
invención en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están
unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se
escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Por lo
tanto, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero
sin limitación) derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos
funcionales de alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de
estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH),
pueden emplearse ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres
etílicos y similares.
Con respecto a los estereoisómeros, los
compuestos de estructura (I) pueden tener centros quirales y pueden
existir como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o
diastereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas se
incluyen dentro de la presente invención, incluyendo mezclas de las
mismas. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos
de estructura (I) pueden existir en forma de polimorfos, que se
incluyen en la presente invención.
La expresión alquilo C1-C6, como
se usa en la presente memoria, como un grupo o como una parte del
grupo se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono; los ejemplos de dichos grupos
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
pentilo o hexilo.
La expresión cicloalquilo C3-C7
significa un anillo hidrocarburo monocíclico no aromático de 3 a 7
átomos de carbono tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; mientras que los
cicloalquilos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo, y
similares.
El término halógeno se refiere a un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión haloalquilo C1-C6 o
haloalquilo C1-C2 se refiere a un grupo alquilo que
tiene uno o más átomos de carbono y en el que al menos un átomo de
hidrógeno está reemplazado por halógeno tal como, por ejemplo, un
grupo trifluorometilo y similares.
La expresión alquenilo C2-C6
define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que
contienen uno o más dobles enlaces y que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono tales como, por ejemplo, etenilo,
2-propenilo, 3-butenilo,
2-butenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo o
3-hexenilo y similares.
La expresión grupo alcoxi C1-C6
puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo
metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi,
butoxi, but-2-oxi o
metilprop-2-oxi y similares.
La expresión grupo haloalcoxi
C1-C6 puede ser un grupo alcoxi
C1-C6 como se ha definido anteriormente sustituido
con al menos un halógeno, preferiblemente flúor, tal como OCHF_{2}
o OCF_{3}.
La expresión alquinilo C2-C6
define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que
contienen uno o más triples enlaces y que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono, incluyendo acetilenilo, propinilo,
1-butinilo, 1-pentinilo,
3-metil-1-butinilo y
similares.
El término arilo se refiere a un resto
carbocíclico aromático tal como fenilo, bifenilo o naftilo.
El término heteroarilo se refiere a un anillo
heterociclo aromático de 5 a 10 miembros y que tiene al menos un
heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de
anillos tanto mono como bicíclicos.
Los heteroarilos representativos incluyen (pero
sin limitación) furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo,
pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo,
benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo,
benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, triazolilo,
tetrazolilo, y quinazolinilo.
La expresión heterociclo de 5-6
miembros se refiere a un anillo heterocíclico de 5-6
miembros que está saturado o insaturado o es aromático, y que
contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente
entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde los heteroátomos de
nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el
heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los
heterociclos incluyen los heteroarilos que se han descrito
anteriormente. El heterociclo puede estar unido a través de
cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Por lo tanto, la
terminología incluye (pero sin limitación) morfolinilo, piridinilo,
pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, oxazolilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo,
tetrahidroprimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo,
y similares.
Los ejemplos de compuestos de fórmula (1) se
indican en la Parte Experimental.
Las realizaciones incluso más preferidas de la
invención incluyen, pero sin limitación, compuestos de
fórmula
(I):
(I):
en la que:
- R_{1} es un grupo alquilo C1-C3 o un grupo haloalquilo C1-C3, preferiblemente metilo o trifluorometilo;
- R_{4} es hidrógeno; y
- R es un grupo arilo seleccionado entre: 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-metoxifenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2-metil-4-trifluorometilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-4-clorofenilo, 3-metoxi-4-clorofenilo, 2,5-dimetoxi-4-clorofenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 2-trifluorometil-4-clorofenilo, 2,4-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometil-4-metilfenilo, 2-trifluorometil-4-metoxifenilo, 2-bromo-4-isopropilfenilo, 2-metil-4-cianofenilo, 2-cloro-4-cianofenilo, 4-metil-6-dimetilaminopiridin-3-ilo, 3,5-dicloro-piridin-2-ilo, 2,6-bismetoxi-piridin-3-ilo y 3-cloro-5-triclorometil-piridin-2-ilo.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la
invención son:
1-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-7-metil-5-(3-tiazol-2-il-pirazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridina.
En general, los compuestos de estructura (I)
pueden prepararse de acuerdo con las técnicas de síntesis orgánica
conocidas por los expertos en este campo, así como por los métodos
representativos expuestos en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos
de los mismos pueden prepararse por los métodos generales indicados
más adelante en la presente memoria. En la siguiente descripción;
los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{11} y n tienen los significados que se han
definido previamente para compuestos de fórmula (I) a menos que se
indique otra cosa.
Los compuestos de fórmula (I), en la que
NR_{2}R_{3} se define como antes, pueden prepararse
convenientemente de acuerdo con el siguiente Esquema 3:
Esquema
3
en el
que:
- la etapa a'' corresponde a la etapa d anterior;
- la etapa b'' corresponde a la etapa e anterior;
- la etapa c'' corresponde a la etapa f anterior;
- la etapa d'' corresponde a la etapa g anterior;
- la etapa e'' corresponde a la etapa h anterior;
- la etapa f'' corresponde a la etapa i anterior;
- la etapa g'' corresponde a la etapa l anterior.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi
adecuados incluyen trihidrocarbil silil éteres, como el
trimetilsililo o t-butildimetilsilil éter. Los
grupos protectores de hidroxilo pueden retirarse de acuerdo con
procedimientos convencionales muy conocidos (como los descritos en
Protective Groups in Organic Chemistry, pp. 46-119,
editado por J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973)). Por ejemplo,
cuando Pg es un grupo t-butildimetilsililo, puede
retirarse mediante un tratamiento con trihidrofluoruro de
trietilamina.
También pueden prepararse sales
farmacéuticamente aceptables a partir de otras sales, incluyendo
otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula
(I) usando métodos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse
fácilmente junto con moléculas de disolventes por cristalización o
evaporación de un disolvente apropiado para dar los solvatos
correspondientes.
Cuando se requiere un enantiómero específico de
un compuesto de fórmula general (I), éste puede obtenerse, por
ejemplo, por resolución de una mezcla enantiomérica correspondiente
de un compuesto de fórmula (I) usando métodos convencionales. Por
lo tanto, el enantiómero requerido puede obtenerse a partir del
compuesto racémico de fórmula (I) mediante el uso de un
procedimiento de HPLC quiral.
La presente invención también incluye compuestos
marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en las
fórmulas I y siguientes, pero en los que uno o más átomos se
reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico
diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra
normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden
incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y
cloro, tales como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{23}I y
^{125}I. Los compuestos de la presente invención y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los
isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros
átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los
compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por
ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales
como ^{3}H, ^{14}C, son útiles en los ensayos de distribución
de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritio, es decir,
^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, se
prefieren particularmente por su facilidad de preparación y
detectabilidad. Los isótopos ^{11}C y ^{8}F son particularmente
útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos
^{125}I son particularmente útiles en SPECT (tomografía
computerizada de emisión de fotón único), todas ellas útiles en la
formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con
isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede
producir ciertas ventajas terapéuticas producidas por una mayor
estabilidad metabólica, por ejemplo mayor semi-vida
in vivo o menos requisitos de dosificación, e incluso puede
preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con
isótopos de fórmula I y siguientes de esta invención pueden
prepararse en general realizando los procedimientos descritos en los
Esquemas y/o en los Ejemplos que se muestran a continuación,
sustituyendo un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible
por un reactivo no marcado con isótopos.
Los antagonistas del receptor de CRF de la
presente invención demuestran actividad en el sitio del receptor de
CRF, incluyendo los receptores CRF 1 y CRF 2, y pueden utilizarse en
el tratamiento de afecciones mediadas por CRF o receptores de
CRF.
La eficacia de un compuesto como un antagonista
del receptor de CRF puede determinarse por diversos procedimientos
de ensayo. Los antagonistas de CRF adecuados de esta invención son
capaces de inhibir la unión específica de CRF a su receptor y
antagonizar actividades asociadas con el CRF. Un compuesto de
estructura (I) puede evaluarse con respecto a la actividad como
antagonista de CRF por uno o más ensayos aceptados generalmente
para este fin, incluyendo (pero sin limitación) los ensayos
descritos por DeSouza et al. (J. Neuroscience 7: 88, 1987) y
Battaglia et al. (Synapse, 1: 572, 1987).
El ensayo de unión a los receptores de CRF se
realizó usando la técnica homogénea de centelleo por proximidad
(SPA). El ligando se une a una preparación de membrana recombinante
que expresa los receptores de CRF que, a su vez, se unen a perlas
SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo. En la Parte
Experimental se describirán los detalles de los experimentos.
Con referencia a las afinidades de enlace al
receptor del CRF, los antagonistas del receptor del CRF de esta
invención tienen una Ki menor de 10 \mum.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central en los que
están implicados receptores de CRF. En particular, en el tratamiento
o prevención de trastornos depresivos mayores que incluyen la
depresión bipolar, depresión unipolar, trastornos depresivos mayores
únicos o recurrentes con o sin características psicóticas,
características catatónicas, características melancólicas,
características atípicas o de inicio después del parto, el
tratamiento de ansiedad y el tratamiento de trastornos de pánico.
Otros trastornos de estados de ánimo incluidos dentro de la
expresión trastornos depresivos graves incluyen trastorno distímico
de aparición temprana o tardía y con o sin manifestaciones atípicas,
depresión neurótica, trastornos de estrés postraumático y fobia
social; demencia de tipo Alzheimer, de aparición temprana o tardía,
con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo
deprimido; trastornos del estado de ánimo inducidos por el alcohol,
anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides,
fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras
sustancias; trastorno esquizoafectivo de tipo depresivo; y trastorno
de ajuste con estado de ánimo deprimido. Los trastornos depresivos
mayores también pueden deberse a un estado médico general que
incluye, pero sin limitación, infarto de miocardio, diabetes, aborto
espontáneo o aborto, etc.
Los compuestos de la invención también son
útiles en el tratamiento o prevención de trastornos esquizofrénicos
que incluyen esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada,
esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada y
esquizofrenia residual.
Los compuestos de la invención son útiles como
analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento del dolor
traumático tal como dolor postoperatorio; dolor de avulsión
traumática tal como del plexo braquial; dolor crónico tal como
dolor artrítico tal como que el aparece en la osteoartritis,
artritis reumatoide o artritis psoriásica; dolor neuropático tal
como neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia
segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía
periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por
quimioterapia, neuropatía inducida por SIDA, neuralgia occipital,
neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática
refleja, dolor de miembro fantasma; diversas formas de cefaleas
tales como migraña, cefalea de tensión aguda o crónica, dolor
temporomandibular, dolor del seno maxilar, cefalea en racimos;
odontalgia; dolor de cáncer; dolor de origen visceral; dolor
gastrointestinal; dolor de nervios atrapados; dolor de lesiones
deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis;
dolor musculoesquelético; dolor lumbar, por ejemplo estenosis
espinal; disco prolapsado; ciática; angina; espondilitis
anquilosante; gota; quemaduras; dolor de las cicatrices; picores; y
dolor talámico tal como dolor talámico posterior a un ictus.
Los compuestos de la invención también son
útiles para el tratamiento de disfunciones del apetito y de la
ingesta de alimentos y en circunstancias tales como anorexia,
anorexia nerviosa y bulimia.
Los compuestos de la invención también son
útiles en el tratamiento de trastornos del sueño incluyendo
disomnio, insomnio, apnea del sueño, narcolepsia y trastornos del
ritmo circadiano.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento o prevención de los trastornos cognitivos.
Los trastornos cognitivos incluyen demencia, trastornos amnésicos y
trastornos cognitivos no especificados de otra manera.
Además, los compuestos de la invención también
son útiles como potenciadores de la memoria y/o cognitivos en seres
humanos sanos con déficit no cognitivo y/o de memoria.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de la tolerancia a numerosas sustancias y
de la dependencia de las mismas. Por ejemplo, son útiles en el
tratamiento de la dependencia de la nicotina, alcohol, cafeína,
fenciclidina (compuestos de tipo fenciclidina), o en el tratamiento
de la tolerancia y dependencia de opiáceos (por ejemplo, cannabis,
heroína, morfina) o benzodiazepinas; en el tratamiento de la
adicción a la cocaína, hipnóticos sedantes, anfetaminas o fármacos
relacionados con la anfetamina (por ejemplo, dextroanfetamina,
metilanfetamina) o una combinación de los mismos.
Los compuestos de la invención son también
útiles como agentes antiinflamatorios. En particular, son útiles en
el tratamiento de la inflamación en el asma, gripe, bronquitis
crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias del tracto gastrointestinal tales como enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino
(IBD) y lesiones inducidas por fármacos antiinflamatorios no
esteroideos; enfermedades inflamatorias de la piel tales como
herpes y eccema; enfermedades inflamatorias de la vejiga tales como
cistitis e incontinencia de urgencia; e inflamación ocular y
dental.
Los compuestos de la invención también son
útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular
trastornos alérgicos de la piel tales como urticaria, y trastornos
alérgicos de las vías respiratorias tales como rinitis.
Los compuestos de la invención también son
útiles en el tratamiento de emesis, es decir náuseas, arcadas y
vómitos. La emesis incluye emesis aguda, emesis retardada y emesis
anticipatoria. Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de emesis, aunque sea inducida. Por ejemplo, la emesis
puede inducirse por fármacos tales como agentes quimioterapéuticos
para el cáncer tales como agentes alquilantes, por ejemplo
ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucilo; antibióticos
citotóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorrubicina,
mitomicina-C y bleomicina; antimetabolitos, por
ejemplo citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo;
alcaloides de la vinca, por ejemplo etopósido, vinblastina y
vincristina; y otros tales como cisplatino, dacarbazina,
procarbazina e hidroxiurea; y combinaciones de los mismos;
enfermedad por radiación; radioterapia, por ejemplo irradiación del
tórax o abdomen, tal como en el tratamiento del cáncer; venenos;
toxinas tales como toxinas producidas por trastornos metabólicos o
por infección, por ejemplo gastritis, o las liberadas durante una
infección gastrointestinal bacteriana o viral; embarazo; trastornos
vestibulares tales como mareo por movimiento, vértigo,
desvanecimiento y enfermedad de Meniere; enfermedad postoperatoria;
obstrucción gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida;
dolor visceral, por ejemplo infarto de miocardio o peritonitis;
migraña; aumento de la presión intercraneal; reducción de la
presión intercraneal (por ejemplo, mal de altura); analgésicos
opiáceos tales como morfina; y enfermedad de reflujo
gastroesofágico, indigestión ácida, sobreindulgencia de alimento o
bebida, acidez de estómago, estómago agrio, ardor
epigástrico/regurgitación, pirosis, tal como pirosis episódica,
pirosis nocturna y pirosis inducida por las comidas y dispepsia.
Los compuestos de la invención son de una
utilidad particular en el tratamiento de trastornos
gastrointestinales tales como el síndrome del colon irritable
(SCI); trastornos de la piel tales como psoriasis, prurito y
quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas tales como angina,
cefalea vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral tal
como vasoespasmo cerebral después de una hemorragia subaracnoidea;
enfermedades fibrosantes y del colágeno tales como escleroderma y
fascioliasis eosinofílica; trastornos relacionados con la
potenciación o supresión inmune tales como lupus eritematoso
sistémico y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; y
tos.
Los compuestos de la invención son útiles para
el tratamiento de lesiones neurotóxicas que aparecen después de un
ictus cerebral, ictus tromboembólico, ictus hemorrágico, isquemia
cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, hipoxia, anoxia,
axfisia perinatal y paro cardíaco.
Por lo tanto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo para uso en terapia, en particular en medicina
humana.
También se proporciona, como un aspecto
adicional de la invención, el uso de un compuesto de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en la
preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de
afecciones mediadas por CRF.
En un aspecto alternativo o adicional, se
proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo
el ser humano, en particular en el tratamiento de una afección
mediada por CRF, que comprende la administración de una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato del mismo.
Se apreciará que la referencia al tratamiento
pretende incluir la profilaxis así como el alivio de síntomas
establecidos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse como producto químico en bruto, pero el ingrediente
activo se presenta preferiblemente como una formulación
farmacéutica.
Por consiguiente, la invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables y está formulado para la administración por cualquier
vía conveniente. Estas composiciones preferiblemente están en una
forma adaptada para uso en medicina, en particular en medicina
humana, y convenientemente pueden formularse de manera convencional
usando uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I)
pueden formularse para administración oral, bucal, parenteral,
tópica (incluyendo oftálmica y nasal), de depósito o rectal o en una
forma adecuada para administración por inhalación o insuflación (a
través de la boca o la nariz).
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa,
celulosa microcristalina o hidrogenofosfato cálcico); lubricantes
(por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes
(por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o
agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los
comprimidos pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la
técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden
tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones,
o pueden presentarse como un producto seco para reconstituirse con
agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Estas preparaciones
líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por
ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas
hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo,
lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite
de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales
fraccionados); y conservantes (por ejemplo,
p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tampón,
agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes, según sea
apropiado.
Las preparaciones para administración oral
pueden formularse de manera adecuada para proporcionar la liberación
controlada del compuesto activo.
Para administración bucal, la composición puede
tomar la forma de comprimidos o formularse de la manera
convencional.
Los compuestos de la invención pueden formularse
para administración parenteral por inyección en embolada o infusión
continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en
forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o
recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un
vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril sin pirógenos, antes
del uso.
Los compuestos de la invención pueden formularse
para administración tópica en forma de pomadas, cremas, geles,
lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas para los
ojos, el oído o la nariz). Las pomadas y cremas pueden formularse,
por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes
espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para
administración en el ojo pueden fabricarse de una manera estéril
usando componentes esterilizados.
Las lociones pueden formularse con una base
acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión,
agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las
gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también
comprende uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes,
agentes solubilizantes o agentes de suspensión. También pueden
contener un conservante.
Los compuestos de la invención también pueden
formularse en composiciones rectales tales como supositorios o
enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio
convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención también pueden
formularse como preparaciones de depósito. Estas formulaciones de
acción prolongada pueden administrarse por implantación (por
ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o inyección
intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la
invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos
adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o
resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente
solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.
Para administración intranasal, los compuestos
de la invención pueden formularse como soluciones para
administración a través de un dispositivo adecuado de dosificación
unitaria o medida o, como alternativa, como una mezcla en polvo con
un vehículo adecuado para la administración usando un dispositivo de
liberación adecuado.
Una dosis propuesta de los compuestos de la
invención es de 1 a aproximadamente 1000 mg al día. Se apreciará
que puede ser necesario realizar variaciones rutinarias de la
dosificación dependiendo de la edad y estado del paciente, y la
dosificación precisa estará finalmente a la discreción del médico o
veterinario a cargo del caso. Las dosificaciones también dependerán
de la vía de administración y el compuesto particular seleccionado.
De esta manera, para administración parenteral una dosis diaria
típicamente estará en el intervalo de 1 a aproximadamente 100 mg,
preferiblemente de 1 a 80 mg al día. Para la administración oral,
una dosis diaria típicamente estará dentro del intervalo de 1 a 300
mg, por ejemplo, de 1 a 100 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
En los Intermedios y Ejemplos, a menos que se
indique otra cosa:
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en
un aparato de p.f. Gallenkamp y están sin corregir. Todas las
temperaturas están indicadas en ºC. Los espectros de infrarrojos se
midieron en un instrumento FT-IR. Los espectros de
Resonancia Magnética de Protones (^{1}H RMN) se registraron a 400
MHz, los desplazamientos químicos se indican en ppm campo abajo (d)
de Me_{4}Si, usado como patrón interno, y se asignan como
singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes
(t), cuadrupletes(c) o multipletes (m). La cromatografía en
columna se realizó sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt,
Alemania). En el texto se usan las siguientes abreviaturas: EtOAc =
acetato de etilo, cHex = ciclohexano, CH_{2}Cl_{2} =
diclorometano, Et_{2}O = éter dietílico, DMF =
N,N'-dimetilformamida, DIPEA =
N,N-diisopropiletilamina, DME = éter dimetílico de
etilenglicol, MeOH = metanol, Et_{3}N = trietilamina, TFA = ácido
trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, DIBAL-H =
hidruro de diisobutilaluminio, DMAP = dimetilaminopiridina, LHMDS =
hexametildisilazano de litio; Tlc se refiere a una cromatografía en
capa fina sobre placas de sílice, y un secado se refiere a una
solución secada sobre sulfato de sodio anhidro; t.a. (TA) se
refiere a temperatura
ambiente.
ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con un procedimiento ya publicado: Mittelbach, Martin; Synthesis,
1988, 6, p. 479-80.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2
A una solución de
2-(1H-pirazol-3-il)-1,3-tiazol
(7,71 g, 1,05 equiv.) en DMF anhidra (61 ml), a 0ºC, bajo una
atmósfera de N_{2}, se le añadió NaH al 60% en aceite mineral
(2,03 g, 1,05 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 10
min a 0ºC y después durante 1 hora a temperatura ambiente. Después,
el Intermedio 1 (11,34 g, 48,0 mmol) se añadió en forma de una
solución en DMF anh. (35 ml) a 0ºC y la solución resultante se
calentó a 110ºC durante 3 h. Después, la reacción se interrumpió
con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y se concentró al vacío.
\newpage
El producto en bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 7:3 de cHex/EtOAc) para
dar 7,02 g del compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,91 (d,
1H), 7,91 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,50
(c, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).
MS (m/z): 349
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3
A una solución del intermedio 2 (1,5 g, 4,3
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anh. (30 ml), a -78ºC, en una atmósfera
de N_{2} se le añadió DIBA1-H 1,0 M en ciclohexano
(12,9 ml, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a
-78ºC y después durante 1 h a temperatura ambiente. Después, la
reacción se interrumpió con una solución saturada de sal de
Rochelle, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y se concentró al vacío. El
producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel
de sílice, 1:1 de cHex/EtOAc) para dar 1,02 g del compuesto del
título en forma de un sólido de color blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,05 (d,
1H), 7,90 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,65
(s, 2H), 4,0 (s a, 1H), 2,60 (s, 3H).
MS (m/z): 307
[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
A una solución del intermedio 3 (150 mg, 0,5
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anh. (5 ml), a temperatura ambiente, en
una atmósfera de N_{2}, se le añadió el peryodinano de Dess Martin
(237 mg, 1,12 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h
a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió con una
solución de 0,5 g de tiosulfato sódico disueltos en una solución
saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con EtOAc, se lavó con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, 1:1 de cHex/EtOAc) para dar 124 mg del
compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 10,4 (s,
1H), 8,0-7,9 (2d, 2H), 7,40 (2d, 2H), 7,10 (s, 1H),
2,70 (s, 3H).
MS (m/z): 305
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5
A una solución de cloruro de
(metoximetil)trifenilfosfonio (4,24 g, 3 equiv.) en THF
anhidro (20 ml), a 0ºC, bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió
n-BuLi 1,6 M en ciclohexano (7,73 ml, 12,37 mmol) y
la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y después se
agitó durante 15 min. A continuación se añadió una solución del
intermedio 4 (1,25 g, 4,1 mmol) en THF anhidro (15 ml) y la reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después, la
reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y se
concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 4:1 de cHex/EtOAc) para
dar 961 mg de compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco (mezcla E:Z = 3:2, se usó tal cual en la siguiente
etapa).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}) producto principal E:
\delta 7,90 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,05 (m, 1H),
7,00 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,60 (s,
3H).
MS (m/z): 333 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
A una solución del intermedio 5 (936 mg, 2,8
mmol) en THF anhidro (15 ml) se le añadió HCl 6 N (21 ml, 45
equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 15 horas. Después, la reacción se interrumpió con
NaHCO_{3} ac. sat. hasta alcanzar un valor de pH = 7, se extrajo
con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anh., se filtró y se concentró al vacío para dar 893 mg de
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco,
que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 9,80 (s,
1H), 7,90-7,80 (2d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,20 (d, 1H),
7,0 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,70 (s, 3H).
MS (m/z): 319 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7
A una suspensión agitada de cloruro de
(metoxi-metil)trifenilfosfonio (833 mg, 3
equiv.) en THF anh. (4 ml) se le añadió gota a gota, a 0ºC, en una
atmósfera de N_{2}, n-BuLi en hexanos 1,6 M (1,50 ml, 3
equiv.). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min antes
de que se añadiera una solución del intermedio 6 (258 mg, 1 equiv.)
en THF anh. (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h. La
mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtraron y se concentraron a sequedad a vacío. El producto en bruto
se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 8:2 de
cHex/EtOAc) para dar 220 mg del compuesto del título en forma
de una mezcla inseparable éster vinílico trans y cis
(60/40) (aceite de color amarillo, 78%).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,88 (d,
1H), 7,79 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,31
(d, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,44 (d, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
MS (m/z): 347 [MH]^{+}, 1
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8
A una solución del intermedio 7 (370 mg, 1,07
mmol) en THF (5 ml) se le añadió HCl 6 N (12 ml, 67,5 equiv.) y la
mezcla de reacción se agitó durante 13 h a t.a. A la mezcla de
reacción se le añadió una solución de NaHCO_{3} hasta que se
alcanzó un valor de pH = 7 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc.
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad
a vacío. El compuesto del título en bruto (335 mg) se usó en
la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 9,84 (s,
1H), 7,84 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,05
(s, 1H), 3,10-3,30 (m, 4 H), 2,55 (s, 3H).
MS (m/z): 333 [M+1]^{+},
1Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9
A una solución del intermedio 8 (335 mg, 1 mmol)
en CH_{3}OH anh. (5 ml) se le añadieron CeCl_{3} (247 mg, 1
equiv.) y NaBH_{4} (38 mg, 1 equiv.) a t.a., en una atmósfera de
N_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min. El
disolvente se retiró al vacío, el residuo se disolvió de nuevo en
EtOAc/H_{2}O y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo
con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anh., se filtraron y se concentraron al
vacío. La purificación (gel de sílice, 8:2 de cHex/EtOAc)
del producto en bruto produjo 277,4 mg de compuesto del
título en forma de un aceite transparente.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,90 (d,
1H), 7,76 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,70
(m, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,20 (t a, 1H); 2,04 (m,
2H).
MS (m/z): 335 [M+1]^{+},
1Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
10
A una solución del intermedio 10 (277,4 mg, 0,83
mmol) en DMF anh. (7 ml) se le añadieron imidazol (621 mg, 11
equiv.), cloruro de terc-butildimetilsililo (350 mg, 2,8
equiv.) y una cantidad catalítica de DMAP a 0ºC en una atmósfera de
N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una
solución saturada acuosa de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
anh., se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en
bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 7:3
de cHex/EtOAc) para dar 347 mg de compuesto del título en
forma de un aceite de color amarillo.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,89 (d,
1H), 7,81 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,66
(t, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 0,86 (s, 9H),
-0,006 (s, 6H).
MS (m/z): 449 [M]^{+},
1Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
11
A un vial que contenía
Pd(dba)_{3} (17 mg, 0,1 equiv.),
2-(diciclohexilfosfino)-2'-metilbifenilo
(20 mg, 0,3 equiv.) y K_{3}PO_{4} (103 mg, 2,7 equiv.), a t.a.,
en una atmósfera de N_{2} se le añadieron una solución del
intermedio 10 (80 mg, 0,18 mmol) en DME anh. (0,5 ml) y una solución
de 2,4-bis(trifluorometil)anilina (82
mg, 2 equiv.) en DME seco (0,5 ml). La mezcla de reacción se sometió
cinco veces a irradiación de microondas (3 x 10 min + 30 min + 60
min) con estos parámetros observados: P = 110 W; T = 100ºC, p =
124,10 kPa (18 psi). La solución se diluyó con agua y se extrajo
con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro; se filtraron y se concentraron a sequedad
al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, 7:3 de cHex/Et_{2}O) para dar 49 mg
de compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,58 (d,
1H), 7,89 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,34
(d, 1H), 7,23 (s a, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,67 (t, 2H),
2,69 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 0,8 (s, 9H), -0,02
(s,
6H).
6H).
MS (m/z): 642
[M+1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
A una solución del intermedio 11 (60 mg, 0,094
mmol) en THF anh. (2 ml) se le añadió TEA-3HF (0,046
ml, 3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 12 horas. Después, a la mezcla de reacción se le
añadió una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc.
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El
producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel
de sílice, 1:1 de cHex/EtOAc) para dar 34,6 mg del compuesto del
título en forma de un sólido de color blanco. RMN (^{1}H,
CDCl_{3}): \delta 8,62 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,85 (s a, 1H),
7,76 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,37 (s a, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,07 (d,
1H), 6,83 (s, 1H), 3,73 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,04
(m, 2H).
MS (m/z): 528
[M+1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13
A una solución del intermedio 12 (34,6 mg, 0,066
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anh. (1 ml) se le añadieron CBr_{4} (44
mg, 2 equiv.) y PPh_{3} (34 mg, 2 equiv.). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, a la mezcla
de reacción se le añadió una solución saturada acuosa de NaHCO_{3}
y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al
vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, 7:3 de cHex/EtOAc) para dar 25,7 mg
del compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,6 (d, 1H),
7,90 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,15 (s a,
1H), 7,10 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,47 (t, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,52
(s, 3H), 2,3 (m, 2H).
MS (m/z): 590 [M]^{+}, 1
Br; 510 [M-Br]^{+}.
\newpage
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los datos analíticos se exponen en la
siguiente Tabla 1-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1-1
A una solución del intermedio 13 (24,8 mg, 0,042
mmol) en N-metilpirrolidinona anh. (2 ml) se le
añadió Et_{3}N (12 \mul, 2 equiv.) en una atmósfera de N_{2}.
La mezcla de reacción se sometió a irradiación de microondas
durante 10 min con estos parámetros observados: P = 90 W; T = 99ºC,
p = 41,38 kPa (6 psi). Después, a la mezcla de reacción se le
añadió una solución saturada acuosa de NH_{4}Cl y la fase acuosa
se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con una solución saturada de NH_{4}Cl (3 x), se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El
producto en bruto se purificó con una Columna SCX (Eluyentes:
CH_{2}Cl_{2}, MeOH y una solución de NH_{4}OH conc. en MeOH
(al 25%) para eluir el producto deseado) para dar 18,4 mg del
compuesto del título en forma de una espuma de color
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
2
La afinidad de unión a CRF se ha determinado
in vitro por la capacidad de los compuestos de desplazar
^{125}I-oCRF y
^{125}I-Sauvagina por CRF y CRF2 SPA,
respectivamente, en receptores de CRF humanos recombinantes
expresados en membranas de células de Ovario de Hámster Chino
(CHO). Para la preparación de la membrana, se recogieron células
CHO de matraces T confluentes en tampón SPA (HEPES/KOH 50 mM, EDTA 2
mM; MgCl_{2} 10 mM, pH 7,4,) en tubos de centrífuga de 50 ml, se
homogeneizaron con un Polytron y se centrifugaron (50.000 g durante
5 min a 4ºC: centrífuga Beckman con rotor JA20). El sedimento se
resuspendió, se homogeneizó y se centrifugó como se ha indicado
anteriormente.
El experimento en SPA se ha realizado en
Optiplate mediante la adición de 100 \mul de la mezcla de reactivo
a 1 \mul de dilución de compuesto (solución de DMSO al 100%) por
pocillo. La mezcla de ensayo se preparó mezclando tampón SPA,
perlas WGA SPA (2,5 mg/ml), BSA (1 mg/ml) y membranas (50 y 5 \mug
de proteína/ml para CRF1 y CRF2 respectivamente) y una
concentración 50 pM de radioligando.
La placa se incubó durante una noche (> 18 h)
a temperatura ambiente y se leyó con el Packard Topcount con un
protocolo de recuento de ^{125}I en WGA-SPA.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Los compuestos de la invención se caracterizaron
en un análisis funcional para la determinación de su efecto
inhibidor. Se estimularon células CRF-CHO humanas
con CRF y la activación del receptor se evaluó midiendo la
acumulación de AMPc.
Se resuspendieron células CHO de un matraz T
confluente con medio de cultivo sin G418 y se distribuyeron en una
placa de 96 pocillos, 25.000 c/pocillo, 100 \mul/pocillo y se
incubaron durante una noche. Después de la incubación, el medio se
reemplazó con 100 \mul de tampón IBMX con AMPc calentado a 37ºC
(KCl 5 mM, NaHCO_{3} 5 mM, NaCl 154 mM, HEPES 5 mM, CaCl_{2}
2,3 mM, MgCl_{2} 1 mM; 1 g/l de glucosa, pH 7,4, al que se le
añadió 1 mg/ml de BSA e IBMX 1 mM) y 1 \mul de dilución de
antagonista en DMSO puro. Después de 10 minutos más de incubación a
37ºC en un incubador de placas sin CO_{2}, se añadió 1 \mul de
dilución del agonista en DMSO puro. Como antes, la placa se incubó
durante 10 minutos y después se midió el contenido celular de AMPc
usando el kit Amersham RPA 538.
Claims (13)
1. Los compuestos de fórmula (I), incluyendo sus
estereoisómeros, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de
los mismos
en la
que
- R
- es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados entre: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo alcoxi C1-C6, -C(O)R_{5}, nitro, -NR_{6}R_{7}, ciano, y un grupo R_{8};
- R_{1}
- es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, NR_{6}R_{7} o ciano;
R_{2} y R_{3} corresponden
a;
- R_{4}
- es hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C6;
- R_{5}
- es un alquilo C1-C4, -OR_{6} o -NR_{6}R_{7};
- R_{6}
- es hidrógeno o alquilo C1-C6;
- R_{7}
- es hidrógeno o alquilo C1-C6;
- R_{8}
- es un heterociclo de 5-6 miembros, que puede ser saturado o puede contener de uno a tres dobles enlaces, y que puede estar sustituido con 1 o más grupos R_{11};
- R_{11}
- es cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, o C(O)N_{6}R_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en los que
R_{1} es el grupo alquilo
C1-C3 o el grupo haloalquilo C1-C3 y
R_{4} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 2, en los que
R_{1} es metilo y R_{4} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en los que
R es un grupo arilo seleccionado entre:
2,4-diclorofenilo,
2-cloro-4-metilfenilo,
2-cloro-4-trifluorometilfenilo,
2-cloro-4-metoxifenilo,
2,4,5-trimetilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2-metil-4-metoxifenilo,
2-metil-4-clorofenilo,
2-metil-4-trifluorometilfenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
2-metoxi-4-trifluorometilfenilo,
2-metoxi-4-clorofenilo,
3-metoxi-4-clorofenilo,
2,5-dimetoxi-4-clorofenilo,
2-metoxi-4-isopropilfenilo,
2-metoxi-4-trifluorometilfenilo,
2-metoxi-4-isopropilfenilo,
2-metoxi-4-metilfenilo,
2-trifluorometil-4-clorofenilo,
2,4-trifluorometilfenilo,
2-trifluorometil-4-metilfenilo,
2-trifluorometil-4-metoxifenilo,
2-bromo-4-isopropilfenilo,
2-metil-4-cianofenilo,
2-cloro-4-cianofenilo,
4-metil-6-dimetilaminopiridin-3-ilo,
3,5-dicloro-piridin-2-ilo,
2,6-bismetoxi-piridin-3-ilo
y
3-cloro-5-triclorometil-piridin-2-ilo.
5.
1-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-7-metil-5-(3-tiazol-2-il-pirazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridina
incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con
la reivindicación 1.
6. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, de
acuerdo con el siguiente Esquema en el que NR_{2}R_{3} se
define como en la reivindicación 1:
en el
que
- la etapa a''
- representa la formación del grupo aldehído de los compuestos (VII) por reacción de Wittig en las condiciones habituales, a través de formación de éter de enol seguido de hidrólisis ácida (etapa b'');
- la etapa c''
- representa la reducción del grupo aldehído con un agente reductor adecuado (tal como NaBH_{4}) para dar un grupo hidroxi de los compuestos (VIII);
- la etapa d''
- representa la conversión del grupo hidroxi en el grupo protector adecuado de los compuestos (IX) (tal como TBS: terc-butildimetilsililo);
- la etapa e''
- representa la reacción de Buchwald por acoplamiento con la amina adecuada RNH_{2};
- la etapa f''
- representa la reacción de desprotección para dar el grupo hidroxi de los compuestos (XI);
- la etapa g''
- representa la ciclación intramolecular por calentamiento después de la conversión del grupo hidroxi de los compuestos (XI) en un grupo saliente adecuado (tal como bromuro, por reacción con CBr_{4} y PPh_{3}) para dar los compuestos finales (I).
\vskip1.000000\baselineskip
7. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la preparación de un
medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas
por el CRF (factor de liberación de corticotropina).
8. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 7, en la preparación de un medicamento para su uso
en el tratamiento de la depresión y ansiedad.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 7, en la preparación de un medicamento para su uso
en el tratamiento de la IBS (enfermedad del intestino irritable) y
la IBD (enfermedad inflamatoria del intestino).
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de
afecciones mediadas por el CRF (factor de liberación de
corticotropina).
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, para su uso en el tratamiento de la depresión y
ansiedad.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, para su uso en el tratamiento del IBS (enfermedad
del intestino irritable) y la IBD (enfermedad inflamatoria del
intestino).
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente
aceptables.
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