ES2203238T3 - Agente para la proteccion de la piel que contiene acido hialuronico hidrolizado. - Google Patents
Agente para la proteccion de la piel que contiene acido hialuronico hidrolizado.Info
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Abstract
Agente para la protección y la conservación o, en su caso, la reconstrucción de la función normal y la estructura de la piel y/o mucosa humana o animal y para impedir daños dérmicos provocados por el medio ambiente, incluyendo la radiación UV, caracterizado porque contiene una mezcla de fragmentos preparada a partir de ácido hialurónico, mediante hialuronatoliasa microbiana, así como vehículos farmacéuticos y/o principios activos y/o coadyuvantes hidrófilos y/o lipófilos.
Description
Agente para la protección de la piel que contiene
ácido hialurónico hidrolizado.
La invención trata de agentes o formulaciones
galénicas para el tratamiento, la profilaxis y la metafilaxis de
trastornos funcionales de la piel debidos a efectos externos y/o
como consecuencia de otras enfermedades. Tiene sus campos de
aplicación preferidos en la medicina humana y veterinaria en la
terapia, la profilaxis o la metafilaxis de daños dérmicos
provocados por el medio ambiente, especialmente por el efecto de
radiación energética o el efecto de compuestos tóxicos de oxígeno,
estados de cutis seco, envejecimiento o sensibilidad a la luz de la
piel, que se manifiestan como fenómenos eritematosos,
inflamatorios, alérgicos o de reacción autoinmunitaria. Además, la
invención trata de diversas preparaciones galénicas que desde el
punto de vista cosmético y/o dermatológico sirven para el cuidado de
la piel.
En formulaciones galénicas que deben proteger
contra la luz UV, preponderantemente están contenidos absorbentes
de la luz. Para reducir el daño epidérmico de la radiación, por un
lado se usan sustancias que absorben el intervalo UVB de la luz
solar, entre 280 y 320 nm. Por el otro lado, en el procesamiento se
adicionan sustancias que pueden absorber la luz UVA, en el
intervalo de 320 a 400 nm. De esta manera se deben evitar posibles
daños dérmicos que afectan las fibras elásticas y el armazón de
colágeno y conciernen el envejecimiento visible de la piel
asociado a éstos. Otra posibilidad de aplicación en el deterioro
debido a la luz UV se presenta en el uso de partículas
micronizadas (protección física contra la luz), que reflejan la
luz en la superficie de la piel.
La radiación UV conduce a reacciones
fotoquímicas, influyendo los productos de la reacción fotoquímica,
especialmente productos tóxicos de oxígeno, en forma negativa
sobre el metabolismo de la piel. En el caso de los productos
oxigenados tóxicos derivados del oxígeno se trata, por ejemplo, de
átomos de oxígeno activados por energía. Un representante de estos
compuestos reactivos es el oxígeno singlete que en comparación con
el oxígeno di-radical triplete normal es
considerablemente más reactivo. Otros radicales derivados son el
anión peróxido y el radical hidroxilo. Como productos intermedios
en la transformación del anión peróxido en el radical hidroxilo
aparece el peróxido de hidrógeno, en otras reacciones también
epóxidos nocivos. Estos compuestos tóxicos de oxígeno, así como los
productos de la reacción con los componentes de la piel, también se
forman en medida limitada en el transcurso del metabolismo normal.
Durante la exposición a radiación energética se forman en exceso y
son la causa de estados patológicos de la piel y del
envejecimiento acelerado de la piel ("Skin Diseases Associated
with Oxidative Injury" (Enfermedades de la piel asociadas con el
daño oxidativo). En "Oxidative Stress in Dermatology" (Estrés
oxidativo en dermatología), Marcel Decker Inc., N. Y., Basilea,
Hong Kong, editores J. Fuchs y Lester Packer).
Para neutralizar productos oxigenados tóxicos
formados y para controlar procesos de oxidación se usan sustancias
que capturan radicales y los inactivan (radical scavenger [barredor
de radicales]) y/o que actúan como antioxidantes. Tales
capturadores de radicales están descritos en gran número en la
bibliografía. Con frecuencia también se los denomina antioxidantes
primarios, porque inhiben procesos oxidativos por interrupción de
la reacción en cadena por radicales. Los antioxidantes primarios
más conocidos usados en formulaciones tópicas son, por ejemplo,
sesamol, ácido gálico, flavonas o, en su caso, flavonoides
(documentos EP OS 595694, DE 19742025A, DE 19739044, DE 19651428,
DE OS 586303 y EP OS 595694). En el documento DE 19742025A se
indican flavonas y flavonoides como sustancias activas contra la
reticulación de proteínas dérmicas condicionada por la edad, que se
considera que es la causa de las manchas de la vejez.
Una desventaja de todos estos compuestos es que,
o bien son de origen sintético, o bien se deben extraer de
vegetales o animales. La concentración en que se usan en forma
tópica no es fisiológica y en su uso no existe garantía de su
inocuidad sanitaria, especialmente en el efecto prolongado. El
tocoferol o, en su caso, la vitamina E (documentos US 4144325 y
4248861), que especialmente inhibe la
auto-oxidación de grasas, existe en el organismo
humano. Como la vitamina E participa en una serie de procesos
metabólicos, un sobreabastecimiento de ésta no es inocuo.
Otra sustancia que existe en el organismo humano
y que se puede preparar de manera biotécnica con ayuda de
microorganismos, es el ácido hialurónico. En este caso se trata de
un biopolímero especialmente inocuo, que en los mamíferos es
formador de estructuras y existe en cantidades correspondientemente
grandes. Como hidrocoloide es capaz de captar mucha agua.
Se usan las sustancias hidrocoloidales en
preparaciones de uso externo para aprovechar la capacidad de los
compuestos de captar agua. Especialmente el ácido hialurónico, que
es altamente biocompatible, está presente en muchas formulaciones
como sustancia captora de agua. (Patentes estadounidenses N^{os}
5882664, 5391373, 5254331, 5087446). Además de taninos o catequinas
como capturadores de radicales de oxígeno para eliminar oxígeno
activo y radicales libres, en el documento
JP-9241637 se indica el ácido hialurónico en una
formulación como sustancia captora de agua. En la patente
estadounidense Nº 5571503 se propone ácido hialurónico, además de
los ésteres de vitamina E, retinol y vitamina C, en cremas
protectoras solares y en las patentes estadounidenses N^{os}
5866142 y 5942245, además de antioxidantes como peróxidodismutasa,
cisteína y vitamina E, para mejorar la hidratación de la piel.
Al ácido hialurónico, además de la propiedad
captora de agua, se le atribuyen propiedades cicatrizantes,
promotoras de la formación de vasos y mejoradoras de la
penetración. En composiciones tópicas, según el documento DE
19805827A el ácido hialurónico tiene el efecto de una protección de
la piel contra irritaciones. En la patente estadounidense Nº
5728391 se propone ácido hialurónico con una masa molar de entre
800 y 4000 D para un agente contra enfermedades de la piel.
Especialmente fracciones de ácido hialurónico de
bajo peso molecular que, por ejemplo, se obtienen por escisión de
ácido hialurónico de alto peso molecular de origen animal,
mediante ultrasonido en presencia de hipoclorito (documento EP
0944007), tienen propiedades cicatrizantes o, en su caso, promotoras
de la formación de vasos. En la patente estadounidense Nº 4303676
se proponen mezclas de ácido hialurónico entre una fracción de
ácido hialurónico con masas molares de 10 hasta 200 KD y una
segunda fracción de 1000 y 4500 KD de crestas de gallo.
Por ello el objetivo de la presente invención es
proponer un agente para la protección de la piel que especialmente
sea biocompatible y sea apto para el uso prolongado en la medicina
humana y veterinaria. El agente deberá ser apto para la terapia
y/o la profilaxis de daños dérmicos provocados por el medio ambiente
y/o como consecuencia de otras enfermedades, incluyendo el efecto
de radiación energética o el efecto de daños tóxicos de la piel,
provocados por formas de oxígeno, fenómenos traumáticos, así como
inflamaciones o procesos de envejecimiento, sin que se presenten
efectos secundarios. Además, es un objetivo de la presente
invención que se pueda aplicar el agente al uso para el cuidado de
la piel o en su caso, protector de la piel, desde el punto de
vista cosmético y/o dermatológico.
El objetivo se alcanza mediante la parte
caracterizadora de la reivindicación 1. Las reivindicaciones
subordinadas exponen variantes ventajosas.
Conforme a la invención, de esta manera el agente
para la protección de la piel presenta una mezcla de fragmentos
preparada de manera enzimática a partir de ácido hialurónico, así
como vehículos y coadyuvantes farmacéuticos en sí conocidos.
Como enzima se usa una hialuronatoliasa
sintetizada de manera microbiana.
El concepto general hialuronidasas describe tres
tipos de enzimas de efecto diferente, que escinden el ácido
hialurónico [J. Ludowieg: The Mechanism of Hyaluronidases (El
mecanismo de las hialuronidasas), JBC 236, 333-339
(1961)]. En primer lugar, están las endohidrolasas que escinden
las uniones \beta-(1-3)- de manera hidrolítica.
A ellas pertenecen la mayoría de las hialuronidasas de los
organismos superiores, por ejemplo, la hialuronidasa de testículos
de bovinos. Estas hialuronato-glucanohidrolasas
(clase de enzimas E. C. 3.2.1.35/36), además de las uniones del
ácido hialurónico, también escinden otros glucosaminoglucanos, en
una medida limitada. Otro tipo está representado por la
endo-\beta-hialuronidasa de la
sanguijuela, que escinde la unión \beta-(1-4)-
con alta especificidad. El tercer tipo de enzima, la
hialuronatoliasa (clase de enzima: EC 4.2.2.1), escinde el ácido
hialurónico en las uniones \beta-(1-4)- mediante
un mecanismo de eliminación con formación de un doble enlace en la
posición (4-5) en el ácido glucurónico. Para liasas
en la bibliografía se indican los mecanismos de endo- y
exo-escisión.
Los inventores pudieron demostrar que,
especialmente en la forma de realización preferida, con la
hialuronatoliasa se forman fragmentos no saturados que
evidentemente presentan excelentes propiedades debido a los dobles
enlaces terminales.
Preferentemente se prepara el agente incorporando
a éste fragmentos de bajo peso molecular, no saturados, que se
forman a partir de ácido hialurónico de alto peso molecular, por
la acción de la enzima hialuronatoliasa de un microorganismo,
preferentemente de un Streptococcus, en particular,
Streptococcus agalactiae, mediante un mecanismo de
eliminación en una solución acuosa.
Sorprendentemente, se demostró que los agentes
que contienen los fragmentos de ácido hialurónico no saturados, de
bajo peso molecular, usados conforme a la invención, presentan un
mejor efecto como antioxidante, como capturador de radicales, como
inhibidor de la formación de fotoproductos dañinos, como agente
contra el envejecimiento de la piel, como protección contra
fotorreacciones y como inhibidor de reacciones inflamatorias y
protección general contra sustancias tóxicas, que agentes que
contienen el ácido hialurónico natural animal o ácido hialurónico
biotécnico o, en su caso, sus productos de escisión hidrolíticos
saturados de bajo peso molecular, correspondientes al estado de la
técnica. Este efecto adicional evidentemente se encuentra en una
relación directa con la existencia de dobles enlaces en los
fragmentos preparados conforme a la invención.
Otros antioxidantes y capturadores de radicales,
no basados en ácido hialurónico, pueden actuar de la misma manera o
mejor en ámbitos parciales de los efectos citados, sin embargo,
con frecuencia, como principios activos no fisiológicos, no
presentan la alta biocompatibilidad que manifiestan los fragmentos
no saturados de ácido hialurónico, aún a dosis de administración
muy altas. Además, los fragmentos no saturados, análogamente a los
fragmentos saturados correspondientes del ácido hialurónico,
poseen la capacidad natural de retención de agua, el carácter
hidrocoloidal, así como las propiedades formadoras de estructura de
los fragmentos no saturados.
El agente conforme a la invención además contiene
vehículos farmacéuticos y/u otros principios activos y/o
coadyuvantes hidrófilos y/o lipófilos. El ácido hialurónico de alto
peso molecular usado como sustancia de partida puede haber sido
preparado en forma biotécnica o a partir de tejido animal. En una
realización en la eliminación se usa la hialuronatoliasa
inmovilizada en un portador sólido. Los fragmentos no saturados de
bajo peso molecular, conforme a la invención, poseen masas molares
de entre 1 y 1500 KD, preferentemente de entre 10 y 300 KD. En la
preparación de las formulaciones conforme a la invención, en una
variante en el procesamiento se incorporan las mezclas de
fragmentos de bajo peso molecular no saturados en forma líquida, en
concentraciones de entre 1,0 g/l y 500 g/l en cantidades de 0,01 a
0,7 g por g de formulación.
En otra variante en el procesamiento se
incorporan los fragmentos en estado sólido, en cantidades de entre
0,01 y 0,7 g por g de formulación.
La formulación conforme a la invención se prepara
en forma de una pasta, una pomada, una crema, una emulsión, un gel,
una masa para barrita, un sistema de vehículo coloidal o una
solución, pero preferentemente como emulsión de aceite en agua. Es
conveniente que aquí el principio activo capturador de radicales al
mismo tiempo tenga una alta capacidad de retención de agua,
correspondiente a la del ácido hialurónico saturado.
En el agente pueden estar contenidos vehículos
farmacéuticos y/o principios activos y/o coadyuvantes hidrófilos
y/o lipófilos. La mezcla de fragmentos y/u otros principios
activos y/o los coadyuvantes pueden estar presentes incorporados en
un sistema de vehículo coloidal, preferentemente en nanopartículas,
liposomas o microemulsiones.
Como coadyuvante puede estar presente un
modulador de la penetración, por ejemplo urea, en cantidades de
0,01 a 0,4 g por g de formulación. La formulación conforme a la
invención además puede contener otras sustancias con propiedades
capturadoras de radicales, preferentemente vitamina E y vitamina
C.
Sin limitar la invención con ello a un
procedimiento de preparación, se representará a manera de ejemplo
un típico procedimiento de preparación para los fragmentos no
saturados, de peso molecular bajo, conformes a la invención. La
enzima hialuronatoliasa preferentemente usada, en contraste con
otras hialuronatoliasas de origen microbiano, posee una masa molar
de aproximadamente 116 KD y un punto isoeléctrico en el ámbito de
PI = 8,6 y actúa como endo-eliminasa. El uso de
enzimas de origen animal expresamente no es parte de la presente
invención, sino que se excluye para la presente invención.
Durante la reacción de eliminación el ácido
hialurónico está en solución acuosa. Se adiciona la enzima en forma
de solución acuosa y se observa el transcurso de la reacción
determinando la disminución de la viscosidad o mediante otros
métodos de determinación de la masa molar de los fragmentos. La
reacción se interrumpe por calentamiento a una temperatura de 80ºC,
por desnaturalización de la enzima. A partir de la preparación se
preparan los fragmentos, después de la separación previa de
sustancias extrañas que contienen proteínas, por precipitación en
etanol o por liofilización, como sustancia sólida. En otra forma de
realización se coloca la enzima en una forma sólida, inmovilizada
en un soporte. Una ventaja del uso de la forma inmovilizada en un
soporte de la enzima es que en la preparación de los fragmentos no
queda enzima en la solución de reacción.
En lo sucesivo se explica la invención en más
detalle mediante ejemplos de preparación, exámenes de toxicidad,
determinación del número de células vivas después de someter a
radiación UV, así como formulaciones galénicas específicas.
Para preparar los fragmentos no saturados de peso
molecular bajo de ácido hialurónico, mediante un mecanismo de
eliminación, se disuelven 0,5 g de ácido hialurónico de alto peso
molecular, preparado de manera biotécnica, con una masa molar media
de 1800 KD, en 100 ml de tampón de acetato 0,05 M con una acidez de
pH 7, en el transcurso de 12 horas con agitación, a 37ºC. A
continuación se incuba la solución con agitación durante 30 min con
10000 UI de hialuronatoliasa, obtenida de Streptococcus
agalactiae. Después de este lapso se calienta la solución
durante 5 min a 85ºC y luego se enfría rápidamente hasta 20ºC. Se
dializa la mezcla de fragmentos formada contra agua destilada. A
continuación se efectúa el secado lipófilo de la solución. Se
determina la masa molar media de la mezcla de fragmentos en forma
viscosimétrica. Los fragmentos formados tienen una masa molar media
de 150 KD.
Se mide la propiedad de captar radicales
reductores en sistemas exentos de células en un ensayo de
xantina-oxidasa reforzado con lucigenina, mediante
la transformación de hipoxantina en ácido úrico. Los radicales de
O_{2} que se forman aquí, se pueden determinar con lucigenina
mediante la medición relativa de la quimiluminiscencia. Por
capturadores de radicales presentes los radicales de O_{2} son
neutralizados y se reduce el rendimiento de quimiluminiscencia. Como
patrón se usa alopurinol (Sigma Chemicals Co.), una sustancia que
inhibe fuertemente la xantina-oxidasa. Una cantidad
de 1 mg del fragmento de ácido hialurónico conforme a la
invención, con una masa molar de 100 a 160 KD, posee la capacidad de
capturar radicales que equivale a la de 200 a 400 \mug de
allopurinol. En cambio, el ácido hialurónico con una masa molar de
1800 KD tiene una actividad capturadora de radicales despreciable
(Pierce, L. A., W. O. Tarnow-Mordi and I. A. Cree:
Antibiotics Effects on Phagocyte Chemiluminiscence in Vitro
(Efectos de antibióticos en la quimiluminiscencia de fagocitos
in vitro). En J. Clin. Lab. Res.- (1995) 25,
93-98).
\newpage
(Figuras 1 a
5)
Para caracterizar la influencia de fragmentos de
ácido hialurónico de diferentes masas molares sobre el
comportamiento proliferativo de queratinocitos humanos
(queratinocitos HaCaT - proporcionados por el profesor Dr. Norbert
E. Fusenig; Instituto Alemán de Investigación Oncológica de
Heidelberg, Alemania), después de 24 h de incubación se determinó
el rendimiento de síntesis de ADN mediante la introducción de BrdU
(con Cell Proliferation ELISA, BrdU colorimetric - Boehringer
Mannheim, Mannheim, Alemania) en el ADN. Para los siguientes
fragmentos de ácido hialurónico examinados no se observó ninguna
reacción tóxica de las células. Los resultados (figuras 1 a 5)
demuestran una muy buena tolerabilidad de las moléculas
degradadas, así como del ácido hialurónico no digerido.
(Figuras 6 a
11)
Los fragmentos de ácido hialurónico que no
manifestaban influencia tóxica sobre los queratinocitos HaCaT
fueron examinados para determinar sus propiedades protectoras
frente a queratinocitos sometidos a radiación UVB. Para esto se
incubaron previamente las células correspondientes durante 1 h, 24
h, 48 h y 72 h con el respectivo fragmento y luego se sometieron
a una dosis de radiación de 120 mJ/cm^{2} (UVB). Esto condujo a
un daño de 50-60% del control sometido a radiación,
en comparación con el control no radiado. El ensayo de vitalidad
para determinar la cantidad de células vivas [SCHRÖDER; H y col.,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.
347:664-666 (1993)] siempre se efectuó 24 horas
después de la radiación.
Los presentes resultados muestran efectos
protectores de los fragmentos de ácido hialurónico conforme a la
invención frente a la radiación nociva UVB, que para los casos
individuales se desprenden de las figuras 6 a 10.
Para la eficacia de la protección, a partir de
los resultados se pueden deducir dependencias de la duración de
preincubación y de la concentración usada. Según los presentes
espectros de absorción se puede excluir un efecto de filtro de los
fragmentos examinados (véase la figura 11). Por lo tanto, por la
presencia de los fragmentos de ácido hialurónico conforme a la
invención se puede reducir una formación de radicales originada por
la radiación con luz UV.
| Fragmento de ácido hialurónico | 2,00% |
| Lanette® N (alcohol cetil-estearílico emulsionante DAB 10) | 9,00% |
| Paraffinum subliquidum (parafina líquida espesa) | 10,50% |
| Vaselinum album (vaselina blanca) | 10,50% |
| Agua bidestilada csp | 100,00% |
| Fragmento de ácido hialurónico | 2,00% |
| Alcoholes Lanae (alcoholes de lanolina) | 3,00% |
| Alcohol cetystearylicus (alcohol cetil-estearílico) | 0,25% |
| Vaselinum album (vaselina blanca) | 46,75% |
| Agua bidestilada csp | 100,00% |
| Estearato de cetilo/estearato de PEG 100 | 3,00% |
| Alcohol cetil-estearílico 20 OE | 1,00% |
| Alcohol cetil-estearílico | 1,15% |
| Polidimetilsilicona 100 | 1,00% |
| Triglicérido de ácido caprílico/ácido cáprico | 4,00% |
| Éter dioctílico | 5,00% |
| Éster 2-etil-hexílico de ácido 4-metoxicinámico | 3,00% |
| Éster isoamílico de ácido 4-metoxicinámico | 3,00% |
| Glicerina | 3,00% |
| Silicato de magnesio y aluminio | 1,00% |
| Mezcla en mortero, de óxido de cinc/aceite de oliva | 5,00% |
| Fragmento de ácido hialurónico | 2,00% |
| Agua bidestilada csp | 100,00% |
| Alcoholes emulsionantes | 21,00% |
| Cera líquida espesa | 10,00% |
| Glicerina | 5,00% |
| Hidroxibenzoato de propilo | 0,06% |
| Hidroxibenzoato de metilo | 0,14% |
| Etanol (90% en volumen) | 1,80% |
| Fragmento de ácido hialurónico | 2,00% |
| Agua bidestilada csp | 100,00% |
| Éster 2-etil-hexílico de ácido 4-metoxicinámico | 3,50% |
| 1-(4-terbutilfenil)-3-(4'-metoxifenil)-propano-1,3-diona | 1,00% |
| Acetato de tocoferol | 1,00% |
| Fragmento de ácido hialurónico | 2,00% |
| Copolímero de acrilato Carboset 514 | 10,00% |
| Etanol csp | 100,00% |
| Monoestearato de glicerina 60 | 4,00% |
| Alcohol cetílico | 6,00% |
| Triglicéridos de cadena mediana | 7,50% |
| Vaselina blanca | 25,50% |
| Macrogol-100-Monoestearato de glicerina | 7,00% |
| Propilenglicol | 10,00% |
| Acetato de tocoferol | 1,00% |
| Fragmento de ácido hialurónico | 2,00% |
| Agua csp | 100,00% |
| Monoestearato de sorbitan 60 | 2,00% |
| Estearato de macrogol 400 | 3,00% |
| Glicerina 85% | 5,00% |
| Triglicéridos de cadena mediana | 5,00% |
| Ácido cítrico anhidro | 0,07% |
| Sorbato de potasio | 0,14% |
| Acetato de tocoferol | 0,50% |
| Fragmento de ácido hialurónico | 1,00% |
| Agua csp | 100,00% |
Claims (13)
1. Agente para la protección y la conservación o,
en su caso, la reconstrucción de la función normal y la estructura
de la piel y/o mucosa humana o animal y para impedir daños
dérmicos provocados por el medio ambiente, incluyendo la radiación
UV, caracterizado porque contiene una mezcla de fragmentos
preparada a partir de ácido hialurónico, mediante hialuronatoliasa
microbiana, así como vehículos farmacéuticos y/o principios activos
y/o coadyuvantes hidrófilos y/o lipófilos.
2. Agente según la reivindicación 1,
caracterizado porque para la preparación de la mezcla de
fragmentos se ha digerido parcialmente un ácido hialurónico, o
bien, preparado a partir de tejidos, o bien obtenido de forma
microbiana, en solución acuosa con una hialuronatoliasa
microbiana.
3. Agente según la reivindicación 1,
caracterizado porque se ha digerido parcialmente ácido
hialurónico en solución acuosa, mediante una hialuronatoliasa
microbiana en forma inmovilizada en un soporte.
4. Agente según por lo menos una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque para la
preparación de la mezcla de fragmentos se ha digerido parcialmente
ácido hialurónico en solución acuosa con una hialuronatoliasa
obtenida a partir de Streptococcus agalactiae.
5. Agente según por lo menos una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la
hialuronatoliasa obtenida a partir de Streptococcus
agalactiae posee una masa molar del orden de 116 KD y un punto
isoeléctrico del orden de PI = 8,6.
6. Agente según por lo menos una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la mezcla de
fragmentos presenta una masa molar media de entre 1000 y 1500000
D, preferentemente, entre 10000 y 300000 D.
7. Agente según por lo menos una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se ha mezclado
la formulación con la mezcla de fragmentos de ácido hialurónico en
forma líquida, en concentraciones de 1,0 g/l a 500 g/l, en
cantidades de 0,01 a 0,7 g por g de formulación.
8. Agente según por lo menos una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se ha mezclado
la formulación con la mezcla de fragmentos de ácido hialurónico en
forma sólida, en cantidades de 0,01 a 0,7 g por g de
formulación.
9. Agente según por lo menos una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se presenta en
forma de pasta, pomada, crema, emulsión, gel, masa para barrita,
preferentemente en forma de emulsión de aceite en agua.
10. Agente según por lo menos una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la mezcla de
fragmentos de ácido hialurónico y/o los principios activos y/o
los coadyuvantes están presentes incorporados en sistemas
vehiculantes coloidales, preferentemente, en nanopartículas,
liposomas o microemulsiones.
11. Agente según por lo menos una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque como
coadyuvante se usan moduladores de penetración.
12. Agente según por lo menos una de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque como
modulador de penetración está presente urea, en el intervalo de
concentraciones de 0,01 a 0,4 g de urea por g de formulación.
13. Agente según por lo menos una de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque además de la
mezcla de fragmentos de ácido hialurónico se han incorporado
sustancias con propiedades capturadoras de radicales,
preferentemente vitamina E y vitamina C.
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