ES2204109T3

ES2204109T3 - Composicion farmaceutica de topiramato.

Info

Publication number: ES2204109T3
Application number: ES99908594T
Authority: ES
Inventors: Madhav S. Thakur; Pramod M. Kotwal; Irwin S. Gibbs
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-03-04
Filing date: 1999-03-01
Publication date: 2004-04-16
Anticipated expiration: 2019-03-01
Also published as: US20080260813A1; BG104727A; US20020064563A1; ID26982A; ZA991716B; WO1999044581A3; TR200002541T2; UA65607C2; US7125560B2; EP1066027A1; US20060286163A1; EP1066027B1; AR017984A1; NO20004311D0; IL138032A; HRP20000563B1; DE69910186D1; US20040156901A1; TW590778B; CA2322644C

Abstract

Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende: (a) preparar partículas núcleo que comprenden un agente activo de topiramato; (b) secar las partículas núcleo de la etapa (a) para formar partículas núcleo secas; (c) revestir las partículas núcleo secas (b) con una mezcla enmascaradora del sabor para formar las partículas revestidas; y (d) secar las partículas revestidas de la etapa (c) para elaborar la composición farmacéutica, variando la cantidad de mezcla enmascaradora del sabor del 7% en peso al 15% en peso de la composición farmacéutica.

Description

Composición farmacéutica de topiramato.

Campo de la invención

La presente invención proporciona una formulación de dosificación sólida de topiramato y un procedimiento para producir la formulación de dosificación sólida. Más en particular, la formulación de dosificación sólida comprende partículas núcleo que están revestidas con un revestimiento de enmascaramiento del sabor para proporcionar partículas revestidas que se pueden espolvorear sobre la comida para una fácil administración a los pacientes que tienen dificultad de tragar los comprimidos o las cápsulas, por ejemplo los pacientes pediátricos.

Antecedentes de la invención

La industria farmacéutica emplea diversas formulaciones de dosificación para la administración oral de agentes médicos a los pacientes. Las formulaciones típicas para la administración oral incluyen soluciones líquidas, emulsiones o suspensiones, así como formas sólidas tales como cápsulas o comprimidos (tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "comprimidos" significa cualquier forma de dosificación sólida conformada y comprimida, que incluye los comprimidos oblongos). Puesto que estas formulaciones de dosificación sólida convencionales se suelen destinar a los adultos que pueden tragar fácilmente grandes comprimidos enteros. El a menudo gusto desagradable del ingrediente activo no necesita ser tenido en cuenta a la hora de formular la medicina, excepto en lo se refiere a la provisión de medios para evitar que el sabor sea evidente durante el corto periodo de tiempo que la medicina permanece en la boca. Dichos medios pueden incluir la provisión de un revestimiento apropiado sobre el comprimido, el uso de una forma de cápsula (la envoltura exterior de gelatina de la cápsula mantiene el ingrediente activo en el interior hasta que se haya tragado la cápsula), o simplemente la compresión firme de un comprimido de manera que no empezará a disgregarse durante el corto periodo de tiempo que está destinado a pasar en la boca.

Los niños, las personas ancianas y muchas otras personas tienen dificultad para tragar comprimidos enteros e incluso cápsulas. Por lo tanto, a menudo es conveniente proporcionar la medicina bien en forma líquida o en una forma sólida masticable o una forma sólida alternativa, por ejemplo pequeñas partículas que se pueden espolvorear sobre comida blanda y tragar intactas con la comida, además del comprimido o cápsula destinados a ser tragados enteros. Incluso cuando la medicina se puede formular en forma de líquido, es conveniente proporcionar una forma sólida masticable o una forma sólida alternativa tales como microesferas que se pueden espolvorear sobre comida blanda (por ejemplo comida de bebé) porque a menudo es más conveniente y fácil de administrar.

Un requisito principal de cualquier forma sólida es que debe tener buen sabor, ya que una formulación con mal sabor incrementa en gran medida el riesgo de que un paciente rehuse tomar una medicación. Un requisito adicional de cualquier forma de dosificación sólida es que debe ser biodisponible; es decir, una vez que la formulación alcanza el estómago, las partículas individuales deberían liberar el ingrediente activo rápida y completamente para garantizar que se ha absorbido sustancialmente todo el ingrediente activo. En los casos en los que el ingrediente activo tiene particularmente un mal sabor y es algo inestable, puede ser difícil, pero no imposible identificar una forma sólida que satisfaga ambos requisitos (es decir buen sabor y biodisponibilidad).

Se conocen una serie de referencias que describen composiciones farmacéuticas de agentes medicinales con mal sabor que están revestidas con un revestimiento de enmascaramiento de sabor para ocultar el sabor desagradable. Julián et al., en la Patente de los Estados Unidos nº 4.851.266, describen comprimidos de medicamentos masticables, hechos revistiendo gránulos de un medicamento (especialmente, acetil p-aminofenol) con una mezcla de acetato butirato de celulosa y polivinilpirrolidona (también conocida como "PVP" a continuación denominada "povidona" su nombre en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP). Metha, en la Patente de los Estados Unidos nº 5.084.278 presenta una composición farmacéutica constituida por un núcleo farmacéutico de una dosis activa de un compuesto y un polímero microencapsulador que reviste el núcleo farmacéutico y que es capaz de enmascarar el sabor del compuesto activo. Bhardway, et al., en la Patente de los Estados Unidos nº 5.578.316, describe núcleos de medicamento revestidos con copolímeros de éster de metacrilato que enmascaran el sabor amargo y desagradable del medicamento.

Se describen diversos ésteres de clorosulfato y sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-\boxempty-D-fructopiranosa, y su actividad anticonvulsiva en los mamíferos, y de este modo su utilidad en tratar enfermedades tales como la epilepsia y el glaucoma en la Patente de los Estados Unidos nº 4.513.006. Más específicamente el compuesto sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-\boxempty-D-fructopiranosa, denominado a continuación "topiramato", está actualmente disponible para la comercialización del producto en forma de comprimido con fuerzas de 25, 50, 100, 200, 300 y 400 mg como terapia adjuntiva en el tratamiento de adultos con principios de ataques parciales (Comprimidos TOPAMAX®(topiramato)) El topimarato se puede preparar siguiendo los procedimientos descritos en las Patentes de los Estados Unidos n^{os} 4.513.006 y 5.387.700, y preferiblemente, por el procedimiento descrito en los Ejemplos 1 a 3 de la Patente de los Estados Unidos nº 5.387.700. La dificultad de identificar una forma sólida masticable de topiramato se debe al sabor extremadamente amargo del topiramato y a los problemas asociados a la estabilidad del agente activo, la exposición a la humedad y al calor que son conocidos por producir la degradación del topiramato. La degradación del topiramato se detecta fácilmente por los cambios en el aspecto físico, es decir, decoloración hacia el marrón o el negro, y por la formación de iones de sulfato que se pueden detectar fácilmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo HPLC).

Por consiguiente, un objeto de la invención es proporcionar una formulación sólida estable de topiramato para usar en niños y otros pacientes que tienen dificultad de tragar las formas sólidas tradicionales (por ejemplos comprimidos y cápsulas) que tengan buen sabor y que sean biodisponible. Otro objeto de la invención es proporcionar una formulación sólida con buen sabor de topiramato que se pueda espolvorear sobre comida blanda antes de su consumo (es decir, una "formulación espolvoreable") y que proporciona una liberación inmediata del ingrediente activo en el estómago.

Sumario de la invención

La presente invención se dirige a un procedimiento para formar una composición farmacéutica que comprende:

(a) preparar partículas núcleo que comprenden un agente activo de topiramato;

(b) secar las partículas núcleo de la etapa (a) para formar partículas núcleo secadas;

(c) revestir las partículas núcleo secadas de la etapa (b) con una mezcla de enmascaramiento del sabor para formar partículas revestidas; y

(d) secar las partículas revestidas de la etapa (c) para formar la composición farmacéutica en la que la cantidad de mezcla de enmascaramiento varía entre aproximadamente el 7% en peso y aproximadamente el 15% en peso de la composición farmacéutica, preferiblemente entre aproximadamente el 9 y aproximadamente el 13%, y más preferiblemente aproximadamente el 11% en peso de la composición en peso de la composición farmacéutica.

En otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende:

(a) partículas núcleo que contienen un agente activo de topiramato, teniendo las partículas núcleo una dimensión de partícula inicial de entre aproximadamente 0,100 mm y 2,5 mm; y

(b) un revestimiento enmascarador de sabor, en el que el revestimiento enmascarado de sabor comprende entre aproximadamente el 7% en peso y aproximadamente el 15% en peso de la composición farmacéutica, preferiblemente, entre aproximadamente el 9 y aproximadamente el 13%, y más preferiblemente, aproximadamente el 11% en peso de la composición farmacéutica y en el que las partículas revestidas de la composición farmacéutica tienen una dimensión de partícula final de entre aproximadamente 0,100 mm y aproximadamente 2,5 mm.

En una realización de la invención, las partículas núcleo comprenden el agente activo de topiramato y al menos un excipiente; preferiblemente, las partículas núcleo comprenden el agente activo de topiramato, un aglomerante y un diluyente; más preferiblemente, las partículas núcleo comprenden el agente activo de topiramato, un aglomerante y esferas de azúcar.

En una clase de la invención hay una composición farmacéutica que comprende entre aproximadamente el 85% y aproximadamente el 93% en peso de perlas núcleo, y entre aproximadamente el 7% y aproximadamente el 15% en peso de un revestimiento, en el que las perlas núcleo comprenden entre aproximadamente el 18% y aproximadamente el 21% en peso de topiramato, entre aproximadamente el 8% y aproximadamente el 11% en peso de povidona, y entre aproximadamente el 58% y aproximadamente el 61% en peso de esferas de azúcar; y el revestimiento comprende entre aproximadamente el 6% y aproximadamente el 9% en peso de acetato de celulosa, y entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% en peso de povidona.

En una subclase de la invención está una composición farmacéutica que comprende entre aproximadamente el 89% y aproximadamente el 11% en peso de perlas núcleo, y aproximadamente el 11% en peso de un revestimiento, en el que las perlas núcleo comprenden aproximadamente el 19,8% en peso de topiramato, el 59,3% en peso de povidona, y aproximadamente el 59,3% en peso de esferas de azúcar; y el revestimiento comprende aproximadamente el 7,2% en peso de acetato de celulosa, y el 5% en peso de povidona.

Lo ilustrativo de la invención son los procedimientos para tratar las convulsiones y/o la epilepsia en un mamífero que requiere dicho tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones farmacéuticas de la presente invención.

En la invención también se incluyen métodos para tratar una afección seleccionada entre el dolor neuropático, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia aguda, obesidad, diabetes, soriasis o trastorno bipolar (que incluye trastornos maniacodepresivos) en un mamífero que requiere dicho tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones farmacéuticas de la presente invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona una formulación de dosificación sólida de topiramato destinada principalmente a uso pediátrico, o a pacientes que no pueden tragar comprimidos. Más en particular, la formulación de dosificación sólida es una formulación espolvoreable que comprende partículas núcleo del agente activo que tiene su sabor enmascarado con una segunda capa para atenuar el sabor extremadamente amargo del topiramato. Las partículas núcleo pueden comprender topiramato sólo, por ejemplo, en forma granular o cristalina, o topiramato y uno o más excipientes que se forman entonces en los gránulos o perlas por técnicas conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo compactación y conminución por rodillo, extrusión-esferonisación u otros procedimientos para formar gránulos o perlas. La formulación de dosificación sólida preferida de la presente invención está en forma de microesferas que se pueden espolvorear sobre comida blanda (por ejemplo comida de bebé) y tragar por el paciente junto con la comida.

En una realización preferida, se obtienen tres fuerzas de 15, 25 y 50 mg de una única formulación espolvoreable de topiramato revestida sobre esferas de azúcar que usan povidona como aglomerante, y enmascara el sabor con un revestimiento de acetato de celulosa y povidona para formar perlas revestidas. Las fuerzas se diferencian diferenciando los pesos de relleno y las dimensiones proporcionales de cápsula. Es decir, para ayudar en la distribución de la dosificación apropiada al paciente, se puede encapsular en una cápsula una cantidad de perlas revestidas suficiente para distribuir la dosis deseada, por ejemplo, una cápsula de gelatina de dimensión 0, dimensión 1, o dimensión 2 que consiste en un cuerpo blanco con una caperuza natural. Se puede utilizar tinta farmacéutica negra para proporcionar información de identificación del producto sobre las cápsulas. Para los pacientes pediátricos, las cápsulas se pueden abrir y el contenido de las cápsulas se puede espolvorear sobre la comida e ingerir, aunque, los pacientes mayores pueden tragar el producto farmacológico en cápsulas intactas, si así lo desean.

En general, los procedimientos para la preparación de la formulación espolvoreable incluye una etapa en la que las partículas núcleo que comprenden gránulos, perlas o cristales de topiramato, sólo o junto con uno o más excipientes, se revisten con una mezcla enmascaradora del sabor y a continuación se secan. El término "partículas" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a tres sustancias fluidas de cualquier forma que son más grandes que un polvo, que incluyen cristales, perlas (partículas blandas, redondas o esféricas) y gránulos. Se pueden emplear diversos procedimientos conocidos por los expertos en la técnica de las ciencias farmacéuticas, para preparar las partículas núcleo que comprenden el agente activo de topiramato. En un procedimiento, los gránulos o los grandes cristales simples de topiramato se pueden utilizar como las partículas núcleo y revestir con la mezcla enmascaradora de sabor. El material revestido formado por los gránulos o los cristales de topiramato se puede entonces comprimir en comprimidos masticables, si se desea, o espolvorear sobre la comida blanda y tragarse.

En una segunda propuesta, el agente activo de topiramato (en forma de polvos) se coloca primero en un equipo de lecho fluidizado y después, una solución aglomerante de pulverización o una suspensión constituida por ejemplo, por povidona, almidón, azúcar, jarabe, HPMC entre otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica, en un solvente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo agua, etanol, acetona, entre otros) se pulveriza sobre el polvo, se forma en los gránulos y a continuación se seca hasta que el solvente se evapora para proporcionar las partículas núcleo. La temperatura de secado puede variar a lo largo de un gran intervalo, pero no debería ser muy elevada pues se inactivaría el agente activo. En una ligera modificación de esta segunda propuesta, se pulveriza una suspensión de topiramato y un aglomerante en un solvente farmacéuticamente aceptable sobre esferas de azúcar en un equipo de lecho fluidizado y se secan para proporcionar perlas núcleo.

En un tercer procedimiento para formar las partículas núcleo, se mezcla un agente activo pulverulento o granular, y un diluyente o agente de hinchamiento con agua o un solvente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo agua, etanol) para formar una masa húmeda. La mezcla se mezcla, por ejemplo en una mezcladora Hobart u otra mezcladora apropiada, hasta que se forma la masa húmeda. La masa húmeda se coloca a continuación en un extrusor y se extrusiona en forma de una hebra fina y larga. La mezcla se puede secar y conminar apropiadamente o se puede colocar en un esferonizador para hacer un núcleo farmacéutico que es redondo seguido del secado. La temperatura de secado puede variar a lo largo de un gran intervalo, perno no debería ser demasiado elevada pues inactivaría el agente activo.

Otra propuesta adicional para formar las partículas núcleo es la compactación por rodillo, bien sólo o junto con uno o más excipientes. Por ejemplo, el topiramato en forma pulverulenta o granular se puede mezclar con excipientes para proporcionar aglomeración y lubricidad, por ejemplo celulosa microcristalina, estearato de magnesio o talco entre otros, y a continuación pasar por un compactador para compactar la mezcla en una masa. La masa se pasa por una máquina de reducción de tamaño y se reduce a una dimensión de partícula apropiada para proporcionar las partículas núcleo.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "topiramato" y "agente activo de topiramato" son sinónimos y se usan indistintamente a lo largo de toda la descripción para referirse al compuesto de sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-\boxempty-D-fructopiranosa que forma el agente activo de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. El topiramato y su uso para tratar la epilepsia y el glaucoma se describen en la Patente de los Estados Unidos nº 4.513.006. El topiramato se puede sintetizar de acuerdo con el procedimiento descrito en las Patentes de los Estados Unidos nos 4.513.006 y 5.387.700, y preferiblemente, de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 1 a 3 de la Patente de los Estados Unidos nº 5.387.700.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema animal o ser humano buscado por un investigador, veterinario médico u otro practicante, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad tratada.

El término "excipiente" tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a cualquier sustancia inerte que se puede combinar con un agente activo para preparar formas de dosificación apropiadas, que incluyen, por ejemplo, diluyente, aglomerantes, lubricantes, disgregantes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes.

Los diluyentes apropiados para usar en la formulación y los procedimientos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, lactosa, sorbitol, celulosa microcristalina, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, azúcar en polvo y esferas de azúcar. En una realización preferida de la invención, Las esferas de azúcar (malla de 20-60, preferiblemente, malla de 20-40, más preferiblemente malla de 20-24) se utilizan como diluyente en las perlas núcleo. En una realización particularmente preferida, se usan las esferas de azúcar NF (malla 20/25) disponibles en Crompton & Knowles Corporation y comercializadas con el nombre NU-PAREIL PG®.

Los aglomerantes apropiados para usar en la presente formulación y los procedimientos incluyen, pero no se limitan a gomas sintéticas tales como hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), povidona, carboximetilcelulosa, etilcelulosa y metilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, gelatina, azúcares (por ejemplo melazas) y gomas naturales (por ejemplo, goma arábiga, alginato de sodio, goma panwar). Se usa preferiblemente povidona (especialmente, Povidona USP) como aglomerante. En una realización preferida, la povidona es PLASDONE® (K29/32) suministrada por ISP Technologies, Inc como fabricante de los productos GAF.

Los disgregantes que se pueden utilizar en la formulación y los procedimientos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, celulosa, carboximetilcelulosa, croscarmelosa sódica silicato de magnesio aluminio, povidona, almidón, glicolato de almidón de sodio, almidón pregelatinizado, ácido algínico y goma guar. Preferiblemente, el disgregante es povidona. En una realización particularmente preferida, la povidona es PLASDONE® (K29/32) suministrada por ISP Technologies, Inc. como fabricante de los productos GAF.

Los agentes apropiados enmascaradores del sabor que se pueden usar en la formulación y los procedimientos incluyen, pero no se limitan a, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, etilcelulosa, metilcelulosa (que incluyen combinaciones de etilcelulosa y metilcelulosa) y una gran variedad de copolímeros disponibles con el nombre comercial de Eudragits (Röhm Pharma de Darmstadt, Alemania). En una realización preferida, el agente enmascarador del sabor es acetato de celulosa (Acetato de celulosa, NF).

Se pueden usar diversos solventes como el primer y el segundo solvente en los procedimientos para preparar la composición farmacéutica. Los solventes apropiados incluyen, pero no se limitan a, agua acetona, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol isopropanol), cloruro de metileno, acetato de etilo, metiletilcetona y las mezclas de los mismos. En una realización preferida, el primer solvente usado para formar las perlas núcleo es agua, y el segundo solvente usado para revestir las perlas núcleo con la mezcla enmascaradora de sabor es una mezcla de acetona-alcohol, preferiblemente, una mezcla de acetona-etanol, más preferiblemente, una mezcla de acetona-alcohol deshidratado.

En una realización preferida, se pulveriza una suspensión de topiramato y un aglomerante en un primer solvente sobre esferas de azúcar (malla 20-25) y se secan para proporcionar perlas núcleo. A continuación se criban las perlas núcleo para eliminar las finas y los aglomerados. Las perlas nucleares se revisten de nuevo con una mezcla enmascaradora del sabor y a continuación se secan. La mezcla enmascaradora del sabor que se pulveriza sobre las perlas núcleo, comprende un agente enmascarador del sabor y un disgregante disuelto o suspendido en un segundo solvente, que puede ser idéntico o diferente del primer solvente. Las perlas revestidas se criban para eliminar las finas y los aglomerados, antes de la encapsulación.

En una realización particularmente preferida del procedimiento para preparar la formulación espolvoreable, se pulveriza una suspensión de topiramato en una solución de povidona en agua purificada sobre esferas de azúcar (malla 20-25) y se secan en un procesador de lecho fluido equipado con una columna Wurster. La relación de topiramato:povidona utilizada en la suspensión puede ser 50:25, 50:30 o 50:35. Preferiblemente, se usa una relación de 50:25 de topiramato:povidona. Las perlas núcleo se criban a continuación para eliminar las finas y los aglomerados de manera que las perlas núcleo tienen una dimensión de partículas de entre aproximadamente 0,100 mm y aproximadamente 2,5 mm, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mm y aproximadamente 1,5 mm, más preferiblemente, entre aproximadamente 0,710 mm y aproximadamente 1,18. Las perlas núcleo se revisten de nuevo con una mezcla enmascaradora del sabor de acetato de celulosa y povidona suspendida en una mezcla de acetona-alcohol en una unidad de lecho fluido equipada con una columna Wurster, y se secan. La relación de acetato de celulosa-povidona en la mezcla enmascaradora del sabor puede ser de 60/40, 50/50, 65/35 o 55/45, preferiblemente, se utiliza una relación de acetato de celulosa:povidona de 65/35. Las perlas revestidas se criban para eliminar las finas y los aglomerados para proporcionar una dimensión final de partícula de entre aproximadamente 0,100 mm y aproximadamente 2,5 mm, preferiblemente, entre aproximadamente 0,5 mm y aproximadamente 1,5 mm, más preferiblemente, entre aproximadamente 0,850 mm y aproximadamente 1,18 mm. Las perlas revestidas se envasan (por ejemplo en cápsulas, bolsitas, u otros métodos conocidos por los expertos en la técnica) para distribuir la cantidad deseada del ingrediente activo al paciente.

Cuando se especifica un intervalo de dimensión de partícula para las partículas núcleo y/o revestidas (por ejemplo entre aproximadamente 0,100 mm y aproximadamente 2,5 mm), se entiende que al menos el 75%, preferiblemente el 85%, y más preferiblemente el 95% de las partículas tienen una dimensión de partícula que cae dentro del intervalo (por ejemplo entre aproximadamente 0,100 mm y aproximadamente 2,5 mm).

La invención describirá más específicamente en términos de sus realizaciones preferidas cual es la preparación de una formulación espolvoreable de topiramato. En una primera etapa del procedimiento, las perlas núcleo se preparan revistiendo las esferas de azúcar (malla 20-25) con una suspensión de topiramato y povidona en agua. más en particular, las esferas de azúcar se colocan en un revestidor de lecho fluidizado y se fluidizan mediante un flujo de aire caliente. La temperatura del aire no se ha visto que sea cercana a crítica, y puede variar a lo largo de una gran gama, aunque, la temperatura no debería ser demasiado elevada pues puede producir la descomposición, la sinterización o la fusión de las esferas de azúcar. Cuando se revisten las esferas de azúcar con la suspensión de topiramato-povidona (preferiblemente, una relación de 50/25), se ha encontrado apropiada una temperatura de entre aproximadamente 50º y 75ºC. El caudal de aire se ajusta de manera a fluidizar las esferas de azúcar. Dicho flujo variará en función de factores tales como el equipo específico usado, la dimensión de las esferas de azúcar individuales, la dimensión de la carga de las esferas de azúcar, la gravedad específica aparente de las esferas y otros factores conocidos por el trabajador de la técnica relacionadas con el revestimiento de lecho fluidizado. Después de haber fluidizado las esferas de azúcar, se pulveriza una suspensión previamente preparada de topiramato en una solución de povidona en agua sobre el lecho fluidizado para proporcionar las perlas núcleo. El caudal de aire a través del lecho es continuo hasta que la cantidad de agua que permanece en las perlas núcleo de topiramato se haya reducido sustancialmente. Las perlas núcleo se secan de hecho por contacto en un periodo de tiempo muy corto después de haber pulverizado la suspensión de topiramato sobre las esferas de azúcar. Sin embargo, el tiempo de secado total requerido para garantizar que el contenido de agua se ha reducido al nivel deseado puede llevar mucho tiempo, dependiendo de la temperatura del aire, la dimensión de la remesa, y similares, La experimentación de rutina bastará para determinar las temperaturas de aire apropiadas y los tiempos totales requeridos en los revestidores de lecho fluidizado en los casos individuales. Las perlas núcleo se dimensionan a través de una tamizadora que usa tamices con malla del número 16 y del número 25.

En la segunda etapa del procedimiento, las perlas núcleo se revisten con una mezcla enmascaradora del sabor para proporcionar las perlas revestidas de la formulación espolvoreable. Más específicamente, las perlas núcleo se colocan en un revestidor de lecho fluidizado y se fluidizan por un flujo de aire caliente. La temperatura del aire no ha de ser cercana a la crítica, y puede variar a lo largo de una gran gama, manteniendo en mente el hecho de que la temperatura no debería ser demasiado elevada pues puede producir la descomposición, la sinterización o la fusión de las esferas de azúcar. Cuando se revisten las perlas núcleo de topiramato, se ha encontrado apropiada una temperatura de entre aproximadamente 30º y 75ºC. El caudal de aire se ajusta de manera a fluidizar las perlas núcleo. Dicho flujo variará en función de factores tales como el equipo específico usado, la dimensión de la carga de las perlas núcleo, la dimensión de las perlas núcleo individuales, la gravedad específica aparente de las perlas núcleo y otros factores conocidos por el trabajador de la técnica del revestimiento de lecho fluidizado. Después de haber fluidizado las perlas núcleo, se pulveriza una mezcla de revestimiento de enmascaramiento del sabor sobre el lecho fluidizado. La mezcla de revestimiento de enmascaramiento del sabor comprende una solución de acetato de celulosa/povidona (preferiblemente en una relación de 65/35) en una mezcla de solvente de acetona-alcohol (preferiblemente, acetona-alcohol deshidratado). El caudal de aire a través del lecho es continuo hasta que el solvente que queda en el revestimiento se reduzca a un nivel de una parte por millón. Las perlas revestidas se secan de hecho por contacto en un periodo de tiempo muy corto después de haber pulverizado la solución de revestimiento sobre las perlas núcleo de topiramato. Sin embargo, el tiempo de secado total requerido para garantizar que el contenido de solvente del revestimiento se ha reducido al nivel deseado, puede llevar mucho tiempo, dependiendo de la temperatura del aire, la dimensión de la remesa, y similares. La experimentación de rutina bastará para determinar la temperatura de aire apropiada y los tiempos totales requeridos en los revestidores de lecho fluidizado en los casos individuales. Las perlas núcleo se dimensionan a través de una tamizadora que usa tamices con malla del número 16 y del número 20.

Se obtiene una formulación espolvoreable que tiene propiedades satisfactorias de enmascaramiento del sabor y de biodisponibilidad cuando el revestimiento enmascarador del sabor comprende entre aproximadamente 7 y aproximadamente 15% en peso de la composición farmacéutica final. Preferiblemente el revestimiento enmascarador del sabor comprende entre aproximadamente el 9% y aproximadamente el 13% en peso, más preferiblemente, aproximadamente el 11% en peso, de la composición farmacéutica, cuando se seca.

Los resultados de la disolución en agua indicativa de la biodisponibilidad de la composición farmacéutica que tiene entre el 7% y el 15% en peso de revestimiento enmascarador del sabor se muestran en la siguiente Tabla 1.

TABLA I Resultados de disolución en agua

Revestimiento (%)	10 minutos	20 minutos	30 minutos	45 minutos	60 minutos
(%) Disuelto
7	35,0	72,9	91,2	98,4	99,2
9	26,8	58,1	84,3	97,7	100,8
11	21,7	52,3	79,1	97,3	99,7
13	15,5	40,9	66,3	91,4	98,8
15	12,5	35,3	59,7	85,6	96,6

Para ayudar en la distribución de la dosificación apropiada al paciente, se puede utilizar una máquina encapsuladora para encapsular una cantidad de perlas revestidas para proporcionar fuerzas de topiramato de 15 mg, 25 mg y 50 mg en una cápsula de gelatina de dimensión 2, 1 ó 0, respectivamente.

Mientras se ha descrito el revestimiento del lecho fluidizado con algún detalle como un procedimiento preferido para hacer perlas núcleo y perlas revestidas, se pueden usar otras técnicas para hacer las perlas núcleo y las perlas revestidas ampliamente conocidas por los expertos en las técnicas. Dichas otras técnicas incluyen diversas técnicas de microencapsulación tales como la coacervación y la evaporación por solvente.

En una realización particularmente preferida, los ingredientes y las cantidades de cada ingrediente usado para preparar la formulación de perlas espolvoreable de topiramato aparecen en la Tabla 2.

TABLA 2 Composición/componente diana

			Fuerzas de dosificación unitaria (mg)
Ingrediente T	Referencia E	Función	50mg	25 mg	15 mg
Topiramato		Activa	50,0	25,0	15,0
Povidona	USP	Agente	25,0	12,5	7,5
		aglomerante
Agua Purificada	USP	Proceso auxiliar	- - -	- - -	- - -
Esferas de azúcar	NF	Perla nuclear	150,0	75,0	45,0
Malla 20-25
Acetato de Celulosa	NF	Revestimiento de	18,076	9,038	5,423
		película
Povidona	USP	Revestimiento de	9,733	4,8665	2,9199
		película
Acetona^{1}	NF	Proceso auxiliar	- - -	- - -	- - -
Alcohol^{1} deshidratado	USP	Proceso auxiliar	- - -	- - -	- - -
Cápsulas de Gelatina	Tipo IV	Portador producto	una unidad	una unidad	una unidad
		farmacológico	(dimensión 0)	(dimensión 1)	(dimensión 2)
Tinta de impresión		Identificador
^{1} Esencialmente eliminado durante el secado.

Las fuerzas de las cápsulas espolvoreables de topiramato, de 15, 25 y 50 mg se obtienen a partir de una única formulación de perlas revestidas de topiramato encapsulando las cantidades proporcionadas de perlas revestidas en cápsulas dimensionadas y marcadas apropiadamente. La Tabla 3 proporciona una fórmula de lotes para un lote de producción de formulación de perlas espolvoreable de topiramato.

TABLA 3 Formulación de lote

Formulación diana
Ingrediente	Objetivo (kg)	Intervalo(kg)	Intervalo (%)
Perlas núcleo
Topiramato	37,5	- - -	- - -
Povidona, USP	18,75	\pm0,09375	\pm0,5%
Agua purificada, USP^{1}	93,75	\pm0,9375	\pm1,0%
Esfera de azúcar, NF	112,50	- - -	- - -
Malla 20.25
Dimensión de lote	168,75
de perlas núcleo

Perlas revestidas
Perlas núcleo	150,00
Acetato de celulosa, NF	12,051	\pm0,12051	\pm1,0%
Povidona, USP	6,489	\pm0,06489	\pm1,0%
Acetona, NF^{1}	120,00	\pm1,2%	\pm1,0%

Formulación diana
Ingrediente	Objetivo (kg)	Intervalo(kg)	Intervalo (%)
Alcohol deshidratado, USP^{1}	30,00	\pm0,3%	\pm1,0'%
Dimensión de lote de	168,54
perlas revestidas

Cápsulas de Gelatina
Gelatina

Tinta de impresión
^{1} Esencialmente eliminado durante el secado.

En la Tabla 4 se muestra una comparación de las velocidades de disolución en agua entre comprimidos de TOPAMAX® 100mg y formulaciones de cápsulas espolvoreables de topimarato, en dosificaciones de 25 y 50 mg (de acuerdo con las especificaciones de la Tabla 2).

TABLA 4 Comparación de disolución

% de disolución (media)
Producto	10 minutos	20 minutos	30 minutos	45 minutos
Comprimido	85,0	92,6	96,4	- -
100 mg	(79-89)	(89-96)	(93-99)

Espolvoreado	19,7	51,4	75,0	94,7
25 mg	(17-22)	(48-55)	(71-80)	(90-99)

Espolvoreado	17,8	48,1	71,3	93,5
50 mg	(17-19)	(45-50)	( 69-73)	(91-96)

La estabilidad de la formulación espolvoreable de la presente invención se comparó con partillas de TOPAMAX® (topiramato) almacenando ambas formulaciones en cámaras de estabilidad controlada con el fin de determinar el perfil de estabilidad para ambos productos. Se almacenaron muestras a 30ºC. Los espolvoreados se almacenaron con un 60% de humedad relativa (HR); la humedad relativa para las remesas de comprimidos era o bien controlada con el 35% de HR o no controlada, pero en cualquier caso, era muy inferior al 60% de HR. Los datos se recogieron para el ensayo (cantidad de fármaco restante), sulfato y sulfamato, aspecto físico a intervalos de tiempo seleccionados, por ejemplo 18 meses, 24 meses. El aspecto físico, es decir la decoloración hacia el marrón o el negro, y las cantidades de sulfato detectadas son buenos indicadores de la degradación del agente activo (topiramato). Para cada mol de topiramato que se degrada, se forma un equivalente molar de impureza inorgánica (sulfato/sulfamato). La presencia de impureza inorgánica se determina fácilmente por un experto en la técnica usando técnicas convencionales, por ejemplo HPLC.

A los 18 meses, se detectó alguna inestabilidad en algunos datos de aspecto para los comprimidos, mientras que la formulación espolvoreable no mostró signos de inestabilidad/degradación. A los 24 meses se hicieron evidentes claros signos de degradación en algunos datos de aspecto y de sulfato para los comprimidos. Después de los 24 meses de almacenamiento a 30 grados y 60% de HR, las fuerzas de 35 y 50 mg de las cápsulas espolvoreables permanecieron estables mientras que las fuerzas de 15 mg mostraron inestabilidad. En un almacenamiento a 25 grados y 60% de HR durante 24 meses, las tres fuerzas de la formulación espolvoreable permanecieron estables.

Es sabido que la humedad acelera la degradación del topiramato. Se ha descubierto inesperadamente que el revestimiento usado para enmascarar el sabor de las perlas núcleo de topiramato también proporciona una barrera contra la absorción de humedad, y por lo tanto, mejora la estabilidad de la formulación espolvoreable. Para el almacenamiento de los comprimidos, fue necesario poner un disecante dentro de las botellas para estabilizar la formulación de comprimidos. Sin embargo, no se necesitó disecante para la formulación espolvoreable. Además, las cápsulas que se usaron para la fácil distribución de la dosificación apropiada de espolvoreados contiene más del 10% de humedad en peso, y aun así la humedad no acelera la degradación de topiramato a causa del revestimiento de enmascaramiento del sabor para los espolvoreados.

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Los siguientes ejemplos se proporcionan además para definir la invención sin por lo tanto, limitar la invención a los casos particulares de los ejemplos.

Ejemplo 1 Preparación de perlas núcleo

Ingrediente	Cantidad de lote (kg)
Topiramato	37,50
Povidona, USP	18,75
Esferas de azúcar, NF (malla 20-24)	112,50
Agua purificada, USP	93,70

Las cantidades de lote de cada uno de los ingredientes de perlas núcleo se pesaron con precisión. En un hervidor provisto de camisa (aproximadamente de 225 l) equipado con un cepillo, un homogeneizador (Silverson o equivalente) y una mezcladora (LIGHTNIN'® o equivalente) se colocó la cantidad de lote apropiada de agua purificada, USP. La cantidad de lote de Povidona, USP se añadió y la mezcla resultante se mezcló durante un mínimo de 15 minutos para dispersar la povidona en el agua purificada. El topiramato (37,50 kg) se añadió y la mezcla se mezcló durante un mínimo de 15 minutos para dispersarse. Se pasó el agua a través de la camisa. Al usar el mezclador y el homogeneizador, la suspensión de topiramato se homogeneizó durante aproximadamente 90 minutos (intervalo 80-100 minutos). La agitación continuó durante las siguientes etapas para preparar perlas núcleo.

Se preparó una bomba (Masterflex o equivalente) con tres cabezas de bomba para pulverizar. La cantidad de lote de esferas de azúcar, NF se cargo en un lecho fluido (Lecho fluido Glatt equipado con una columna Wurster de 32 pulgadas, 3 cañones con boquillas de 2,2 mm, o equivalentes). Las esferas de azúcar se fluidificaron y la suspensión de topiramato se pulverizó através de los pulverizadores (velocidad de pulverización aproximada: 1kg/min; tiempo de pulverización aproximado: 2,25h) según los parámetros mostrados en la Tabla 5.

TABLA 5

Función operativa	Parámetro operativo
Flujo de aire	2400 CFM (intervalo: 1.900-2.900 CFM)
Temperatura de aire de entrada	60ºC (intervalo: 50ºC-70ºC)
Temperatura del lecho	40ºC (intervalo: 38ºC-45ºC)
Aire de atomización	3 bar (intervalo: 2,7-3,5 bar)

Las perlas núcleo se secaron a 60ºC durante al menos 15 minutos (intervalo: 15-18 minutos) después de que la temperatura del lecho hubiese alcanzado 60ºC (intervalo: 55ºC-65ºC) según los parámetros proporcionados por la Tabla 6.

TABLA 6

Función operativa	Parámetro operativo
Flujo de aire	2100 CFM (intervalo: 1.800-2.200 CFM)
Temperatura de aire de entrada	60ºC (intervalo: 50ºC-70ºC)
Aire de atomización	1 bar (intervalo: 1-2 bar)

Las perlas núcleo se dimensionaron a continuación a través de una tamizadora de 48'' (Sweco o equivalente) usando tamices con malla de 16 y malla de 25 para eliminar las finas y los aglomerados.

Ejemplo 2 Preparación de perlas revestidas

Ingredientes	Cantidad de lote (kg)
Topiramato - perlas núcleo	150,00
Acetato de celulosa, NF	12,051
Povidona, USP	6,489
Acetona, NF	120,00
Alcohol deshidratado, USP	30,00

Las cantidades de lote de Acetona, NF y de alcohol deshidratado, USP se transfirieron a un depósito de acero inoxidable apropiado y se mezclaron. La cantidad de lote de Povidona, USP se añadió usando un mezclador apropiado (LIGHTNIN'® o equivalente). La cantidad de lote de Acetato de celulosa, NF se añadió al vórtice mientras se mezclaba con un mezclador apropiado y la solución de revestimiento se verificaba visualmente por motivos de claridad.

Las perlada nucleares de topiramato de malla 16/25 (150 kg) del Ejemplo 1 se fluidizaron en un procesador de lecho fluido Glatt equipado con una columna Wurster (o equivalente). Las perlas núcleo se pulverizaron con la solución de revestimiento hasta que se agotó toda la cantidad de solución de revestimiento. Las perlas revestidas se secaron a aproximadamente 60ºC durante un mínimo de 30 minutos (intervalo: 28-32 minutos).

Los parámetros operativos se muestran en la Tabla 7.

TABLA 7 Intervalos operativos para pulverización/secado

Parámetro	Intervalo operativo
Flujo de aire de entrada	1.500-3.000 CFM
Temperatura de aire de entrada	30ºC - 70ºC
Aire de atomización	1 - 4 bar
Temperatura del lecho	30ºC - 70ºC

Una tamizadora Sweco (o equipo equivalente) se montó en la parte superior de un tamiz de malla 16 y en la parte inferior de un tamiz de malla 20. Se cribó toda la remesa de perlas revestidas y se descartaron las perlas revestidas que se quedaron fuera del intervalo de malla de 16-20.

Ejemplo 3 Encapsulación de perlas revestidas

Se preparó una máquina de encapsulación (H&K Encapsulator o equivalente) con un accesorio de relleno de perlas y se encapsularon las perlas revestidas del Ejemplo 2.

Los pesos de relleno diana se determinaron por el ensayo de las perlas revestidas antes de la encapsulación. La variabilidad del peso de relleno se controló por clasificación por peso, que es necesaria para la fuerza de 15 mg, pero opcional y utilizada como necesaria para las fuerzas de 25 y 50 mg. Se usó una máquina clasificadora KKE (o equivalente) para pesar las cápsulas llenas cuando se empleo la clasificación por peso. Las cápsulas llenas que no cumplieron con el intervalo de peso aceptable fueron descartadas por el clasificador.

Aunque la descripción anterior muestra los principios de la presente invención, con ejemplos previstos con un fin ilustrativo, se entenderá que la práctica de la invención engloba todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales puesto que forman parte del alcance de las siguientes reivindicaciones y de sus equivalentes.

Claims

1. Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende:

(a) preparar partículas núcleo que comprenden un agente activo de topiramato;

(b) secar las partículas núcleo de la etapa (a) para formar partículas núcleo secas;

(c) revestir las partículas núcleo secas (b) con una mezcla enmascaradora del sabor para formar las partículas revestidas; y

(d) secar las partículas revestidas de la etapa (c) para elaborar la composición farmacéutica, variando la cantidad de mezcla enmascaradora del sabor del 7% en peso al 15% en peso de la composición farmacéutica.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que las partículas núcleo comprenden el agente activo de topiramato y al menos un excipiente.

3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que las partículas núcleo comprenden el agente activo de topiramato, un aglomerante y un diluyente, siendo el diluente, esferas de azúcar.

4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que la mezcla enmascaradora del sabor comprende del 9% al 13% en peso de la composición farmacéutica.

5. Una composición farmacéutica que comprende

(a) partículas núcleo que contienen un agente activo de topiramato, teniendo las partículas una dimensión de partícula inicial de entre 0,100 mm y 2,5 mm; y

(b) un revestimiento enmascarador del sabor, comprendiendo el revestimiento enmascarador del sabor entre el 7% en peso y el 15% en peso de la composición farmacéutica y teniendo las partículas revestidas de la composición farmacéutica un tamaño de partícula final de entre 0,100 mm y 2,5 mm.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que las partículas núcleo comprenden el agente activo de topiramato y al menos un excipiente.

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que las partículas núcleo comprenden el agente activo de topiramato, un aglomerante y un diluyente, siendo el diluyente, esferas de azúcar.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el revestimiento de enmascaramiento de sabor comprende entre el 9% en peso y el 13% en peso de la composición farmacéutica.

9. Una composición farmacéutica que comprende entre el 85% y el 93% en peso de perlas núcleo, y entre el 7% y el 15% en peso de un revestimiento; comprendiendo las perlas núcleo entre el 18% y el 21% en peso de topiramato, el 8% y el 11% en peso de povidona, y entre el 58% y el 61% en peso de esferas de azúcar; y el revestimiento comprende entre el 6% y el 9% en peso de acetato de celulosa, y entre el 2% y el 5% en peso de povidona.

10. El uso de la composición según las reivindicaciones 5 a 9 en la preparación de un medicamento para tratar la diabetes, las convulsiones en un mamífero o la epilepsia en un mamífero.