PL194559B1 - Farmaceutyczna kompozycja topiramatu oraz sposób jej wytwarzania - Google Patents
Farmaceutyczna kompozycja topiramatu oraz sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL194559B1 PL194559B1 PL99343894A PL34389499A PL194559B1 PL 194559 B1 PL194559 B1 PL 194559B1 PL 99343894 A PL99343894 A PL 99343894A PL 34389499 A PL34389499 A PL 34389499A PL 194559 B1 PL194559 B1 PL 194559B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- topiramate
- weight
- core
- pharmaceutical composition
- composition
- Prior art date
Links
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical group C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 title claims abstract description 82
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 title claims abstract description 79
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 53
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 38
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 38
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 35
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 30
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 28
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 26
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- -1 compound topiramate Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 claims description 2
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000015155 buttermilk Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 14
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 3
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 101000607909 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920003075 Plasdone™ K-29/32 polymer Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100039865 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940035305 topamax Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241001417527 Pempheridae Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M chlorosulfate Chemical compound [O-]S(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920003146 methacrylic ester copolymer Polymers 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawieraj acej topiramat, znamienny tym, ze obejmuje: (a) otrzymywanie ziaren rdzenia zawieraj acego sk ladnik aktywny topiramat, (b) suszenie ziaren rdzenia z etapu (a) z utworzeniem wysuszonych ziaren rdzenia, (c) powlekanie wysuszonych ziaren rdzenia z etapu (b) maskuj ac a smak mieszanin a, któr a sta- nowi 6% do 9% wagowych octan celulozy i od 2% do 5% wagowych povidone w stosunku do ca lo sci kompozycji, (d) wysuszenie powlekanych ziaren z etapu (c) z utworzeniem kompozycji farmaceutycznej, w której ilo sc mieszaniny maskuj acej smak jest zawarta w zakresie od 7% wagowych do 15% wago- wych kompozycji farmaceutycznej. 5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze sk lada si e z: (a) ziaren rdzenia zawieraj acego czynnik aktywny topiramat, gdzie ziarna rdzenia maj a pocz at- kow a wielko sc pomi edzy 0,100 mm i 2,5 mm, i które stanowi a od 85% do 93% wagowych kompozycji, (b) otoczki maskuj acej smak, któr a stanowi octan celulozy i powidone, i otoczka stanowi od 7% do 15% wagowych kompozycji farmaceutycznej, a koncowa wielko sc ziarna powleczonego kompozy- cja farmaceutyczn a wynosi od 0,100 mm do 2,5 mm. 10. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej okre slonej tak jak w zastrze zeniu 5, do wytwa- rzania leku do leczenia cukrzycy, padaczki u ssaków. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Zgłoszenie niniejsze zastrzega pierwszeństwo przed amerykańskim tymczasowym zgłoszeniem nr seryjny 60/076770, wydanym 4 marca 1998, którego zawartość jest niniejszym załączona w odnośniku.
Dziedzina techniki
Niniejszy wynalazek dotyczy farmaceutycznej kompozycji topiramatu oraz sposobu jej wytwarzania. Dokładniej, wynalazek dotyczy stałej, dawkowanej postaci kompozycji topiramatu oraz sposobu jej wytwarzania. Dawkowana postać kompozycji zawiera cząstki stałe rdzenia, które są powlekane powłoką maskującą smak celem dostarczenia powlekanych cząstek stałych, którymi może być posypywana żywność, tak aby ułatwić podawanie ich pacjentom, którzy mają kłopoty z przełykaniem tabletek lub kapsułek, np. pacjentom dziecięcym.
Stan techniki
Przemysł farmaceutyczny stosuje różnorodne dawkowane formulacje do doustnego podawania pacjentom środków medycznych. Typowe formulacje do podawania doustnego obejmują roztwory ciekłe, emulsje lub zawiesiny, jak również postacie stałe, takie jak kapsułki lub tabletki (jak stosowany niniejszym, termin „tabletka oznacza jakkolwiek ukształtowaną i sprasowaną stałą, dawkowaną postać, obejmującą tabletko-kapsułkę (caplet)). Zwykle stosowane stałe, dawkowane postacie formulacji są przeznaczone dla ludzi dorosłych, którzy mogą łatwo przełknąć w całości duże tabletki, dlatego też często nieprzyjemny smak składnika aktywnego nie musi być brany pod uwagę przy wytwarzaniu leku, z wyjątkiem zapewnienia sposobów maskujących smak w czasie krótkiego czasu, w którym lek pozostaje w ustach. Takie sposoby mogą obejmować zastosowanie odpowiedniej otoczki na tabletce, zastosowanie formy kapsułki (zewnętrzna żelatynowa otoczka kapsułki utrzymuje czynnik aktywny wewnątrz niej do czasu połknięcia kapsułki), lub po prostu silnego sprasowania tabletki, tak aby nie ulegała ona dezintegracji w krótkim czasie przebywania w ustach.
Dzieci, osoby starsze i wiele innych osób mają trudności z przełykaniem tabletek w całości lub nawet kapsułek. Z tego względu, oprócz tabletki lub kapsułki połykanej w całości, pożądane jest dostarczenie lekarstwa albo w postaci płynnej albo w postaci stałej do rozgryzania lub innej postaci stałej, np. małych ziarenek, którymi może być posypywana żywność, z którą przełykane są one w całości. Jeśli nawet lekarstwo może być wytwarzane w postaci płynnej, pożądane jest dostarczenie lekarstwa w postaci stałej do rozgryzania lub innej postaci stałej, takiej jak mikrokuleczki, którymi może być posypywana żywność o rzadkiej konsystencji (np. żywność dla dzieci), ponieważ jest to wygodniejszy i łatwiejszy sposób podawania lekarstwa.
Zasadniczym wymaganiem stawianym takiej postaci stałej jest jej przyjemny smak, ponieważ nieprzyjemny smak formulacji w znacznym stopniu zwiększa ryzyko zaniedbania przez pacjenta zażycia lekarstwa. Innym wymaganiem stawianym jakiejkolwiek postaci stałej dawki jest jej biodostępność; to znaczy po dojściu do żołądka pojedyncze ziarna powinny uwalniać składnik aktywny szybko i całkowicie, tak aby zapewnić absorpcję zasadniczo całości składnika aktywnego. W przypadkach, w których składnik aktywny jest szczególnie nieprzyjemny w smaku i nieco nietrwały, może być trudne, jeśli nie niemożliwe, znalezienie postaci stałej dawki, która spełnia obydwa wymagania (tj., przyjemny smak i biodostępność).
Znana jest pewna ilość odnośników, które ujawniają farmaceutyczne kompozycje środków medycznych o nieprzyjemnym smaku, które są powlekane otoczkami maskującymi smak, celem ukrycia nieprzyjemnego smaku. Julian et al., w amerykańskim opisie patentowym nr 4851266 ujawnia tabletki leku, nadające się do rozgryzania, otrzymane przez powlekanie granulek lekarstwa (szczególnie acetylowanego p-aminofenolu) mieszanką octanu celulozy lub maślanu octanu celulozy i poliwinylopirolidonu (znanego również jako „PVP i nazywanego niniejszym według jego nazwy z farmakopei amerykańskiej (USP) „povidone). Mehta w amerykańskim opisie patentowym nr 5084278 ujawnia kompozycję farmaceutyczną składającą się z farmaceutycznego rdzenia aktywnej dawki związku i mikro-obudowującego polimeru, który powleka farmaceutyczny rdzeń i jest zdolny do maskowania smaku aktywnego związku. Bhardway et al., w amerykańskim opisie patentowym 5578316 opisują zawierający lekarstwo rdzeń powlekany kopolimerami estru metakrylowego, które maskują gorzki i nieprzyjemny smak lekarstwa.
W amerykańskim opisie patentowym nr 4513006 opisano różnorodne estry chlorosiarczanowe i amidosulfonowe 2,3:4,5-bis-O-(1-metyloetylideno)-e-D-fruktopyranozy i ich aktywność przeciwdrgawkową u ssaków, i stąd ich użyteczność w leczeniu takich chorób jak epilepsja i jaskra. Bardziej konPL 194 559 B1 kretnie, związek amidosulfonian 2,3:4,5-bis-O-(1-metyloetylideno)-3-D-fruktopiranozy niniejszym nazywany „topiramat jest obecnie dostępny w sprzedaży jako produkt w tabletkach o mocy 25, 50, 100, 200, 300 i 400 mg, stosowany w terapii wspomagającej w leczeniu napadów padaczkowych prostych u dorosłych (TOPAMAX® (topiramat) tabletki). Topiramat może być otrzymywany według metod ujawnionych w amerykańskim opisie patentowym numer 4513006 i 5387700 i korzystnie według metody opisanej w przykładach 1 do 3 amerykańskiego opisu patentowego nr 5387700. Trudność w ustaleniu postaci stałej do rozgryzania topiramatu wynika z wyjątkowo gorzkiego smaku topiramatu i problemów związanych z trwałością składnika aktywnego, szczególnie po poddaniu go działaniu wilgoci i ciepła, które są odpowiedzialne za degradację topiramatu. Degradacja topiramatu jest łatwo wykrywalna dzięki zmianom w jego fizycznym wyglądzie, to jest zmianie koloru na brązowy lub czarny i dzięki utworzeniu jonów siarczanowych, które mogą być łatwo wykrywalne przez zastosowanie typowych metod znanych specjalistom w tej dziedzinie (na przykład HPLC).
Publikacje patentowe WO 88/03795 oraz EP 317274 przedstawiają kompozycje farmaceutyczne składające się z rdzenia zawierającego związek czynny oraz z powlekającej polimerowej otoczki, ale nie wskazują i nie sugerują, że związkiem czynnym może być topiramat. A topiramat jest specyficznym związkiem z uwagi na wyjątkowo gorzki smak oraz małą trwałość, łatwo ulegając rozpadowi w warunkach wilgoci i ciepła.
Problem ten rozwiązuje proponowany wynalazek, dostarczając kompozycję topiramatu, która maskuje jego nieprzyjemny gorzki smak jak również zapewnia stabilizację topiramatu podczas przechowywania, co oznacza, że preparat nie wymaga środków osuszających lub warunków bez wilgoci.
Kompozycja topiramatu według wynalazku, nadaje się do stosowania u dzieci i innych pacjentów, którzy mają trudności w przełykaniu zwykle stosowanych preparatów w postaci stałych (np. tabletki, kapsułki). Kompozycja jest jednocześnie przyjemna w smaku i biodostępna.
Przedmiotem wynalazku jest więc sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej topiramat, obejmujący;
(a) otrzymywanie ziaren rdzenia zawierającego składnik aktywny topiramat, (b) suszenie ziaren rdzenia z etapu (a) z utworzeniem wysuszonych ziaren rdzenia, (c) powlekanie wysuszonych ziaren rdzenia z etapu (b) maskującą smak mieszaniną, którą stanowi 6% do 9% wagowych octan celulozy i od 2% do 5% wagowych povidone w stosunku do całości kompozycji, (d) wysuszenie powlekanych ziaren z etapu (c) z utworzeniem kompozycji farmaceutycznej, w której ilość mieszaniny maskującej smak jest zawarta w zakresie od 7% wagowych do 15% wagowych kompozycji farmaceutycznej.
Korzystnie, stosuje się mieszaninę maskującą smak stanowiącą od 9% do 13% wagowych kompozycji farmaceutycznej.
Drugim aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna składająca się z;
(a) ziaren rdzenia zawierającego czynnik aktywny topiramat, gdzie ziarna rdzenia mają początkową wielkość pomiędzy 0,100 mm i 2,5 mm, i które stanowią od 85% do 93% wag. kompozycji, (b) otoczki maskującej smak, którą stanowi octan celulozy i powidone, i otoczka stanowi od 7% do 15% wagowych kompozycji farmaceutycznej, a końcowa wielkość ziarna powleczonego kompozycją farmaceutyczną wynosi od 0,100 mm do 2,5 mm.
Kompozycja farmaceutyczna obejmuje ziarna rdzenia zawierającego czynnik aktywny topiramat i co najmniej jedną zaróbkę. Ziarna rdzenia zawierają czynnik aktywny topiramat, środek wiążący i rozcieńczalnik, w której rozcieńczalnik stanowią kuleczki cukru.
Korzystnie, otoczka maskująca smak stanowi od 9% wagowych do 13% wagowych kompozycji farmaceutycznej.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera od 85% do 93% wagowych kulek rdzenia, oraz od 7% do 15% wagowych otoczki, gdzie ziarna rdzenia zawierają od 18% do 21% wagowych topiramatu i od 8% do 11% wagowych povidone, oraz od 58% do 61% wagowych kulistej sfery cukrowej, i gdzie otoczka zawiera od 6% do 9% wagowych octanu celulozy, i od 2% do 5% wagowych povidone.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca 89% wagowych kulek rdzenia i 11% wagowych otoczki, w której to kompozycji kulki rdzenia zawierają 19,8% wagowych topiramatu, 9,9% wagowych povidone, i 59,3% wagowych kuleczek cukru; i otoczki zawierającej 7,2% wagowych octanu celulozy, i około 3,8% wagowych povidone.
PL 194 559 B1
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie przedmiotowej kompozycji do wytwarzania leku do leczenia cukrzycy, padaczki u ssaków.
Kompozycję można także stosować do wytwarzania leku do leczenia bólu neuropatycznego, stwardnienia zanikowego bocznego, ostrej niedokrwistości, otyłości, cukrzycy, łuszczycy lub zaburzenia dwubiegunowego (obejmującego depresję maniakalną.
Szczegółowy opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dostarcza stałej, dawkowanej formulacji topiramatu przeznaczonej przede wszystkim do stosowania w pediatrii lub u pacjentów, którzy nie mogą przełykać tabletek. Bardziej konkretnie, stała, dawkowana formulacja jest „formulacją posypkową składającą się z ziaren rdzenia czynnika aktywnego, którego smak jest zamaskowany drugą warstwą w celu przesłonięcia wyjątkowo gorzkiego smaku topiramatu. Ziarna rdzenia mogą zawierać tylko topiramat, na przykład w postaci ziarnistej lub krystalicznej, lub topiramat i jedną lub więcej zaróbek, które są następnie formowane w granulki lub kulki metodami znanymi specjalistom w tej dziedzinie, na przykład prasowania walcowego i proszkowania, wytłaczania-kuleczkowania lub innymi sposobami wytwarzania granulek lub kulek. Korzystna stała, dawkowana formulacja według niniejszego wynalazku jest w postaci mikrokuleczek, którymi może być posypywana żywność o rzadkiej konsystencji (np. żywność dla dzieci) i połykanych przez pacjentów wraz z jedzeniem.
W korzystnym przykładzie praktycznej realizacji otrzymuje się „formulację posypkową topiramatu powlekaną na kuleczkach cukru o trzech rodzajach mocy, 15, 25 i 50 mg, stosując jako środek wiążący povidone, i powlekanie octanem celulozy i povidone jako maskującymi smak, z utworzeniem powlekanych kulek. Moc różnicuje się na drodze zróżnicowania wagi wypełnienia i proporcji wymiarów kapsułki. To znaczy, aby ułatwić dostarczenie odpowiedniej dawki pacjentowi, ilość powlekanych kulek wystarczającą do dostarczenia żądanej dawki, można umieścić np. w kapsułce żelatynowej o wymiarze 0, wymiarze 1, lub wymiarze 2, składającej się z ciała białego z naturalnym przykryciem. Celem umieszczenia informacji identyfikacyjnej na kapsułkach można zastosować czarny atrament farmaceutyczny. W przypadku pacjentów dziecięcych kapsułki można otwierać, a ich zawartością posypywać jedzenie, które jest połykane; dorośli pacjenci mogą połykać lek w nietkniętych kapsułkach, jeśli to żądane.
Ogólnie proces otrzymywania „formulacji posypkowej obejmuje etap, w którym ziarna rdzenia składające się z granulek, kulek lub kryształów topiramatu, samego lub w kombinacji z jedną lub więcej zaróbkami, są powlekane mieszaniną maskującą smak i następnie suszone. Termin „ziarna używany niniejszym odnosi się do substancji o dużej plastyczności prasowniczej, o jakimkolwiek kształcie, które są większe niż proszek, a obejmuje on kryształy, kulki (ziarna gładkie, okrągłe lub kuliste) i granulki. Różnorodne sposoby znane specjalistom w dziedzinie nauk farmaceutycznych mogą być wykorzystane do otrzymywania ziaren rdzenia zawierającego składnik aktywny topiramat. W jednym ze sposobów granulki lub duże pojedyncze kryształy topiramatu mogą być wykorzystane jako ziarna rdzenia i powlekane mieszaniną maskującą smak. Powlekana substancja utworzona z granulek lub kryształów topiramatu może być sprasowana w tabletki do rozgryzania, jeśli to żądane, lub można nią posypywać jedzenie i połykać.
W drugiej metodzie aktywny składnik topiramat (w postaci proszku) jest najpierw umieszczony w aparaturze ze złożem fluidalnym i następnie na proszek jest natryskiwany roztwór lub zawiesina do natryskiwania środka wiążącego składająca się z, na przykład, povidone, skrobi, cukru, syropu, HPMC, spośród innych zaróbek znanych specjalistom w tej dziedzinie, w rozpuszczalniku dopuszczalnym farmaceutycznie (na przykład między innymi, wodzie, etanolu, acetonie), formowany w granulki i następnie suszony dopóki rozpuszczalnik nie ulegnie odparowaniu z utworzeniem ziaren rdzenia. Temperatura suszenia może zmieniać się w szerokim zakresie, ale nie powinna być tak wysoka, aby uczynić składnik aktywny nieaktywnym. Jako nieznaczną modyfikację tego drugiego podejścia, zawiesinę topiramatu i środka wiążącego w rozpuszczalniku dopuszczalnym farmaceutycznie natryskuje się na kuleczki cukru w aparaturze ze złożem fluidalnym i suszy do otrzymania kulek rdzenia.
W trzecim sposobie wytwarzania ziaren rdzenia sproszkowany lub granulowany czynnik aktywny, i rozcieńczalnik lub środek spęczniający miesza się z wodą lub rozpuszczalnikiem dopuszczalnym farmaceutycznie (na przykład wodą, etanolem) z utworzeniem wilgotnej masy. Mieszaninę miesza się, na przykład w mieszalniku Hobart' a lub innym odpowiednim mieszalniku, dopóki nie utworzy się mokra masa lub ciasto. Wilgotną masę umieszcza się następnie w wytłaczarce i wytłacza w postaci długiego cienkiego włókna. Mieszanina może być następnie wysuszona i odpowiednio rozdrobniona lub
PL 194 559 B1 może być umieszczona w odpowiednim urządzeniu do nadawania kształtu kulistego, tak aby otrzymać rdzeń farmaceutyczny, który jest okrągły, a następnie poddać go suszeniu. Temperatura suszenia może zmieniać się w szerokim zakresie, ale nie powinna być tak wysoka aby uczynić składnik aktywny nieaktywnym.
Jeszcze inną metodą formowania ziaren rdzenia jest sprasowanie walcowe topiramatu, albo samego albo w kombinacji z jedną lub więcej zaróbek. Na przykład, topiramat w postaci sproszkowanej lub ziarnistej może być zmieszany z zaróbką tak, aby zapewnić odpowiednie związanie i smarność, na przykład między innymi z celulozą mikrokrystaliczną, stearynianem magnezu lub talkiem, a następnie przepuszczany przez prasę celem przekształcenia mieszaniny w masę. Następnie masa jest przepuszczana przez urządzenie rozdrabniające, w którym ziarna są zmniejszane do odpowiedniego wymiaru, w celu otrzymania ziaren rdzenia.
Stosowany niniejszym termin „topiramate i „czynnik aktywny topiramate są synonimami i są używane w specyfikacji wymiennie w odniesieniu do związku amidosulfonian 2,3:4,5-bis-O-(1-metyloetylideno)-3-fruktopiranozy, który stanowi czynnik aktywny kompozycji farmaceutycznych niniejszego wynalazku. Topiramat i jego zastosowanie w leczeniu padaczki i jaskry są opisane w amerykańskim opisie patentowym nr 4513006. Topiramat można syntezować według procesów ujawnionych w amerykańskim opisie patentowym nr 4513006 i 5387700, i korzystnie, według procesu z przykładów 1-3 amerykańskiego opisu patentowego 5387700.
Termin „ilość terapeutycznie efektywna stosowany niniejszym oznacza ilość związku aktywnego lub czynnika farmaceutycznego, wywołującą biologiczną lub medyczną odpowiedź w komórce, układzie, zwierzęciu lub człowieku, poszukiwaną przez naukowca, weterynarza, doktora medycznego lub innego klinicystę, która obejmuje złagodzenie symptomów leczonej choroby.
Termin „zaróbka, odnosi się do jakiejkolwiek obojętnej substancji, która może być połączona z czynnikiem aktywnym celem otrzymania wygodnej postaci dawki, obejmujący np. rozcieńczalniki, środki wiążące, środki smarne, środki dezintegrujące, barwniki, środki smakowe i środki słodzące.
Rozcieńczalniki odpowiednie do zastosowania w formulacji i procesach niniejszego wynalazku obejmują, nie ograniczając zakresu, fosforan dwuwapniowy, siarczan wapniowy, laktozę, sorbit, celulozę mikrokrystaliczną, kaolin, mannit, chlorek sodu, suchą skrobię, cukier puder i kuleczki cukru. W korzystnym praktycznym przykładzie realizacji wynalazku jako rozcieńczalnik w kulkach rdzenia są wykorzystane kuleczki cukru (0,84-0,25 mm (tj. 20-60 mesh), korzystnie 0,84-0,42 mm (20-40 mesh), najbardziej korzystnie 0,84-0,74 mm (tj. 20-24 mesh)). W szczególnie korzystnym przykładzie praktycznej realizacji są używane kuleczki cukru NF(0,84/071 mm (tj. 20/25 mesh)) dostępne u Crompton & & Knowles Corporation jako NU-PAREIL PG®.
Środki wiążące odpowiednie do zastosowania w kompozycji i sposobie obejmują, ale nie są ograniczone do żywic syntetycznych takich jak hydroksypropylo-metyloceluloza („HPMC), providone, karboksymetyloceluloza, etyloceluloza i metyloceluloza, skrobia, zżelowana skrobia, żelatyna, cukry (np. melasa) i żywice naturalne (np. guma arabska, alginian sodu, żywica panwar). Korzystnie povidone (szczególnie POVIDONE USP) jest stosowany jako środek wiążący. W szczególnie korzystnym przykładzie praktycznej realizacji povidone stanowi PLASDONE®(K29/32) dostarczany przez ISP. Technologies, INC jako wytwarzający produkty GAF.
Środki dezintegrujące, które mogą być zastosowane w formulacji i procesach niniejszego wynalazku obejmują, ale nie są ograniczone do metylocelulozy, celulozy, karboksymetylocelulozy, wewnętrznie sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej, krzemianu magnezowo-glinowego, povidone, skrobi, glikolami skrobi sodowej, zżelowanej skrobi, kwasu alginowego i żywicy guar). Korzystnie povidone jest stosowany jako środek dezintegrujący. W szczególnie korzystnym przykładzie praktycznej realizacji povidone stanowi PLASDONE®(K29/32) dostarczany przez ISP Technologies, INC jako wytwarzający produkty GAF.
Odpowiednie środki maskujące smak, które mogą być zastosowane w formulacji i procesach obejmują, ale nie są ograniczone do octanu celulozy, maślanu octanu celulozy, etylocelulozy, metylocelulozy (obejmujące kombinacje etylocelulozy i metylocelulozy), i kopolimerów w szerokim zakresie dostępnych pod nazwą handlową Eudragits (Rohm Pharma of Darmstadt, Niemcy). W szczególnie korzystnym przykładzie praktycznej realizacji środkiem maskującym smak jest octan celulozy (Cellulose Acetate, NF).
Różnorodne rozpuszczalniki mogą być zastosowane jako pierwszy i drugi rozpuszczalnik w procesach otrzymywania kompozycji farmaceutycznej. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują, ale nie są ograniczone do wody, acetonu, alkoholi (np. metanol, etanol, izopropanol), chlorku metylenu,
PL 194 559 B1 octanu etylu, metyloetyloketonu, i ich mieszanin. W korzystnym przykładzie praktycznej realizacji pierwszym rozpuszczalnikiem stosowanym do wytwarzania kulek rdzenia jest woda, a drugim rozpuszczalnikiem stosowanym do powlekania kulek rdzenia mieszaniną maskującą smak jest mieszanina aceton-alkohol, korzystnie mieszanina aceton-etanol, bardziej korzystnie mieszanina acetonodwodniony alkohol.
W korzystnym przykładzie praktycznej realizacji zawiesinę topiramatu i środka wiążącego w pierwszym rozpuszczalniku natryskuje się na kuleczki cukru (0,84-0,71 mm (20-25 mesh)) i suszy w celu otrzymania kulek rdzenia. Kulki rdzenia są następnie przesiewane celem usunięcia miału i aglomeratów. Kulki rdzenia są następnie powlekane ponownie mieszaniną maskującą smak i następnie suszone. Mieszanina maskująca smak, która jest natryskiwana na kulki rdzenia składa się ze środka maskującego smak i środka dezintegrującego rozpuszczonych lub zawieszonych w drugim rozpuszczalniku, który może być tym samym lub innym rozpuszczalnikiem od pierwszego rozpuszczalnika. Powlekane kulki tuż przed kapsułkowaniem są przesiewane celem usunięcia miału i aglomeratów.
W szczególnie korzystnym przykładzie praktycznej realizacji procesu wytwarzania „formulacji posypkowej, zawiesinę topiramatu w roztworze povidone w wodzie oczyszczonej natryskuje się na kuleczki cukru (0,84-0,71 mm (20-25 mesh)) i suszy w urządzeniu do procesu fluidyzacyjnego, wyposażonym w kolumnę Wurster'a. Stosunek topiramate:povidone wykorzystanych w zawiesinie może wynosić 50:25, 50:30 lub 50:35. Korzystnie jest stosowany stosunek 50:25 topiramate:povidone. Kulki rdzenia są następnie przesiewane celem usunięcia miału i aglomeratów, w taki sposób, żeby kulki rdzenia miały wielkość ziarna pomiędzy około 0,100 mm i około 2,5 mm, korzystnie, pomiędzy 0,5 mm i około 1,5 mm, najbardziej korzystnie pomiędzy 0,710 mm i około 1,18 mm. Kulki rdzenia są następnie powlekane ponownie maskującą smak mieszaniną octanu celulozy i povidone zawieszonych w mieszaninie aceton/alkohol w urządzeniu do procesu fluidyzacyjnego, wyposażonym w kolumnę Wurster'a, i suszone. Stosunek octan celulozy/povidone w mieszaninie maskującej smak może wynosić 60/40, 50/50, 65/35, lub 55/45; korzystnie jest stosowany stosunek 65/35 octanu celulozy/povidone. Powlekane kulki są następnie przesiewane celem usunięcia miału i aglomeratów, w taki sposób, żeby końcowa wielkość ziarna wynosiła pomiędzy około 0,100 mm i około 2,5 mm, korzystnie pomiędzy 0,5 mm i około 1,5 mm, najbardziej korzystnie pomiędzy 0,850 mm i około 1,18 mm. Powlekane kulki są następnie pakowane (np. w kapsułki, saszetki lub w inny sposób znany specjalistom w tej dziedzinie) tak, aby dostarczyć pacjentowi żądaną ilość składnika aktywnego.
Jeśli zakres wielkości ziaren jest wyszczególniony dla ziaren rdzenia i/lub powlekanych ziaren (np. pomiędzy około 0,100 mm i około 2,5 mm), zamierzone jest, aby co najmniej 75%, korzystnie 85%, i najbardziej korzystnie 95% ziaren posiadało wielkość ziaren mieszczącą się w podanym zakresie (np. około 0,100 mm i około 2,5 mm).
Wynalazek opisany jest bardziej szczegółowo w odniesieniu do jego korzystnego przykładu praktycznej realizacji, który stanowi otrzymywanie formulacji topiramatu do posypywania. W pierwszym etapie procesu kulki rdzenia otrzymuje się przez powlekanie kuleczek cukru (20-25 mesh) zawiesiną topiramatu i povidone w wodzie. Bardziej konkretnie, kuleczki cukru umieszcza się w maszynie do powlekania ze złożem fluidyzacyjnym i poddaje fluidyzacji stosując przepływ ciepłego powietrza. Nie stwierdzono, aby temperatura powietrza była ściśle krytyczna, i może zmieniać się w szerokim zakresie, jednak temperatura nie powinna być na tyle wysoka, aby spowodować rozkład, spieczenie lub stopienie kuleczek cukru. Stwierdzono, że odpowiednia temperatura podczas powlekania kuleczek cukru zawiesiną topiramate/povidone (korzystnie stosunek 50:25) wynosi od około 50° do 75°C. Szybkość przepływu powietrza jest dostosowana tak, aby kuleczki cukru uległy fluidyzacji. Taki przepływ będzie zmieniał się w zależności od czynników takich jak zastosowane specjalne wyposażenie, wielkość indywidualnych kuleczek cukru, wielkość ładunku kuleczek cukru, pozorny ciężar właściwy kuleczek i innych czynników znanych specjalistom w dziedzinach związanych z powlekaniem ze złożem fluidyzacyjnym. Po poddaniu kuleczek cukru fluidyzacji uprzednio przygotowaną zawiesinę topiramatu w roztworze povidonu w wodzie natryskuje się na złoże fluidyzacyjne w celu otrzymania kulek rdzenia. Przepływ powietrza poprzez złoże jest utrzymywany dopóki ilość wody pozostającej w kulkach rdzenia z topiramatem nie zostanie zasadniczo zmniejszona. Kulki rdzenia właściwie są suche w dotyku w ciągu bardzo krótkiego czasu po zakończeniu natryskiwania kuleczek cukru zawiesiną topiramatu. Jednak całkowity czas suszenia wymagany do zmniejszenia zawartości wody do żądanego poziomu może być dużo dłuższy, zależnie od temperatury powietrza, wielkości szarży i tym podobPL 194 559 B1 nych. W indywidualnych przypadkach wystarczą rutynowe doświadczenia aby określić odpowiednie temperatury powietrza i całkowite czasy wymagane w maszynach powlekających ze złożem fluidyzacyjnym. Kulki rdzenia sortuje się według wielkości używając przesiewacza posiadającego sita 1,19 mm
0,71 mm (16 mesh i 25 mesh).
W drugim etapie procesu kulki rdzenia są powlekane mieszaniną maskującą smak celem otrzymania powlekanych kulek „formulacji posypkowej. Bardziej konkretnie, kuleczki cukru umieszcza się w maszynie do powlekania ze złożem fluidyzacyjnym i poddaje fluidyzacji stosując przepływ ciepłego powietrza. Nie stwierdzono, aby temperatura powietrza była bardzo krytyczna, i może zmieniać się w szerokim zakresie, należy pamiętać o fakcie, że temperatura nie powinna być na tyle wysoka, aby spowodować rozkład, spieczenie lub stopienie kulek rdzenia z topiramatem. Stwierdzono, że odpowiednia temperatura podczas powlekania kulek rdzenia z topiramatem wynosi od 30° do 75°C. Szybkość przepływu powietrza jest dostosowana tak, aby kulki rdzenia uległy fluidyzacji. Taki przepływ będzie zmieniał się w zależności od czynników takich jak zastosowane specjalne wyposażenie, wielkość ładunku kulek rdzenia, wielkość indywidualnych kulek rdzenia, pozorny ciężar właściwy kulek rdzenia i innych czynników znanych specjalistom w dziedzinach powlekania ze złożem fluidyzacyjnym. Po poddaniu kulek rdzenia fluidyzacji mieszaninę powlekającą maskującą smak natryskuje się na złoże fluidyzacyjne. Mieszanina powlekająca maskująca smak składa się z roztworu octan celulozy/povidone (korzystnie w stosunku 65:35) w mieszaninie rozpuszczalników aceton/alkohol (korzystnie aceton/alkohol odwodniony). Przepływ powietrza poprzez złoże utrzymywany jest dopóki ilość rozpuszczalnika pozostającego w otoczce nie zostanie zmniejszona do poziomu części na milion (part per million). Powlekane kulki są właściwie suche w dotyku w ciągu bardzo krótkiego czasu po zakończeniu natryskiwania kulek rdzenia roztworem powlekającym z topiramatem. Jednak całkowity czas suszenia wymagany do zmniejszenia zawartości rozpuszczalnika w otoczce do żądanego poziomu może być dużo dłuższy, zależnie od temperatury powietrza, wielkości szarży i tym podobnych. W indywidualnych przypadkach wystarczą rutynowe doświadczenia aby określić odpowiednie temperatury powietrza i całkowite czasy wymagane w maszynach powlekających ze złożem fluidyzacyjnym. Powlekane kulki sortuje się według wielkości używając przesiewacza posiadającego sita 1,19 mm i 0,84 mm (16 mesh i 20 mesh).
„Formulację posypkową posiadającą zadowalające własności maskujące smak i biodostępność otrzymano wtedy, kiedy otoczka maskująca smak stanowiła około 7 do około 15% wagowych końcowej kompozycji farmaceutycznej. Korzystnie otoczka maskująca smak stanowi około 9% wagowych do około 13% wagowych, najbardziej korzystnie około 11% wagowych kompozycji farmaceutycznej po wysuszeniu.
Wyniki rozpuszczania w wodzie określające biodostępność kompozycji farmaceutycznej posiadającej pomiędzy 7 i 15% wagowych otoczki maskującej smak są przedstawione poniżej w tabeli 1.
T a b e l a 1
Wyniki rozpuszczania w wodzie
| Otoczka (%) | 10 min | 20 min | 30 min | 45 min | 60 min |
| % Rozpuszczenia | |||||
| 7 | 35,0 | 72,9 | 91,2 | 98,4 | 99,2 |
| 9 | 26,8 | 58,1 | 84,3 | 97,7 | 100,8 |
| 11 | 21,7 | 52,3 | 79,1 | 97,3 | 99,7 |
| 13 | 15,5 | 40,9 | 66,3 | 91,4 | 98,8 |
| 15 | 12,5 | 35,3 | 59,7 | 85,6 | 96,6 |
PL 194 559 B1
W celu ułatwienia dostarczania odpowiedniej dawki pacjentowi można wykorzystać maszynę kapsułkującą do kapsułkowania ilości powlekanych kulek tak, aby otrzymać topiramate o mocy 15 mg, 25 mg i 50 mg w kapsułce żelatynowej o wielkości odpowiednio 2, 1 lub 0. Mimo, że zastosowanie powlekania ze złożem fluidyzacyjnym opisano z pewnymi szczegółami jako korzystny sposób otrzymywania kulek rdzenia i kulek powlekanych, to mogą być użyte inne metody otrzymywania rdzenia i kulek powlekanych dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Takie inne metody obejmują różne metody mikrokapsułkowania, takie jak koacerwacja i odparowanie rozpuszczalnika.
W szczególnie korzystnym przykładzie praktycznej realizacji składniki i ilości każdego składnika użyte do otrzymania powlekanej „formulacji posypkowej topiramatu przedstawione są w tabeli 2.
T a b e l a 2
Składnik docelowy/Kompozycja
| Moc dawki jednostkowej | |||||
| Składnik | Odnośnik | Rola | 50 mg | 25 mg | 15 mg |
| Topiramat | Aktywny | 50,000 | 25,0000 | 15,0000 | |
| Povidone | USP | Składnik wiążący | 25,000 | 12,5000 | 7,5000 |
| Woda oczyszczona1 | USP | Środek pomocniczy w procesie | - | - | - |
| Kuleczki NF cukru 0,84-0,71 mm | NF | Kulki rdzenia | 150,000 | 75,0000 | 45,0000 |
| Octan NF celulozy | NF | Otoczka filmowa | 18,076 | 9,0380 | 5,423 |
| Povidone | USP | Otoczka filmowa | 9,733 | 4,8665 | 2,9199 |
| Aceton1 | NF | Środek pomocniczy w procesie | - | - | - |
| Alkohol odwodniony1 | USP | Środek pomocniczy w procesie | - | - | - |
| Kapsułki żelatynowe | Typ IV | Opakowanie leku | jedna jednostka (Wymiar 0) | jedna jednostka (Wymiar 1) | jedna jednostka (Wymiar 2) |
| Atrament drukarski | Identyfikator |
1-;-1-1Zasadniczo usunięte podczas suszenia
Moc kapsułek „posypkowych z topiramatem 15, 25 i 50 mg uzyskuje się z kulek powlekanych pojedynczo formulacją topiramatu - przez kapsułkowanie proporcjonalnych ilości powlekanych kulek w kapsułki o odpowiedniej wielkości i oznaczeniu. Tabela 3 przedstawia skład szarży do produkcji szarży formulacji topiramatu - kulki do posypywania.
PL 194 559 B1
T a b e l a 3 Szarża formulacji Formulacja docelowa
| Składnik | Cel (kg) | Zakres (kg) | Zakres (%) |
| KULKI RDZENIA | |||
| Topiramate | 37,500 | - | - |
| Povidone, USP | 18,750 | ±0,09375 | ±0,5% |
| Woda oczyszczona, USP1 | 93,750 | ±0,93750 | ±1,0% |
| Kuleczki-cukru, NF 0,84-0,71 mm | 112,500 | - | - |
| Wielkość szarży powlekanej kulki rdzenia | 168,750 | - | - |
| KULKI POWLEKANE | |||
| Kulki rdzenia | 150,000 | ||
| Octan celulozy, NF | 12,051 | ±0,12051 | ±1,0% |
| Povidone, USP | 6,489 | ±0,06489 | ±1,0% |
| Aceton nf1 | 120,000 | ±1,2% | ±1,0% |
| Alkohol odwodniony, USP1 | 30,000 | ±0,3% | ±1,0% |
| Wielkość szarży powlekanej kulki | 168,540 | - | - |
| KAPSUŁKI ŻELATYNOWE | |||
| Żelatyna | |||
| Atrament drukarski |
1 Zasadniczo usuwane podczas suszenia
Porównanie szybkości rozpuszczania w wodzie pomiędzy TOPAMAK® 100 mg tabletki i formulacje topiramatu w kapsułkach „posypkowych, dawki 25 i 50 mg (według specyfikacji z tabeli 2) są pokazane w tabeli 4.
T a b e l a 4
Porównanie rozpuszczania
| % Rozpuszczenia (średni) | ||||
| Produkt | 10 min | 20 min | 30 min | 45 min |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Tabletka | 85,0 | 92,6 | 96,4 | - |
| 100 mg | (79-89) | (89-96) | (93-99) | - |
PL 194 559 B1
c.d. tabeli 4
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Posypka | 19,7 | 51,4 | 75,0 | 94,7 |
| 25 mg | (17-22) | (48-55) | (71-80) | (90-99) |
| Posypka | 17,8 | 48,1 | 71,3 | 93,5 |
| 50 mg | (17-19) | (45-50) | (69-73) | (91-96) |
Trwałość „formulacji posypkowej według niniejszego wynalazku porównano do tabletek TOPAMAX® (topiramate) stosując przechowywanie obydwu formulacji w komorach kontroli trwałości celem oznaczenia profilu trwałości dla obydwu produktów. Próbki przechowywano w temp. 30°C. „Posypki przechowywano w 60% względnej wilgotności (RH); wilgotność względna dla szarż tabletek kontrolowano przy 35% RH lub nie kontrolowano, lecz w każdym przypadku wynosiła ona znacznie poniżej 60% RH. Dane zebrano dla testu (ilość pozostałego leku), siarczanu i amidosulfonianu, wyglądu fizycznego w wybranych odstępach czasu, np. 18 miesięcy, 24 miesiące. Wygląd fizyczny, to jest zmiana koloru na brązowy lub czarny, i ilość wykrytego siarczanu są dobrymi wskaźnikami degradacji czynnika aktywnego (topiramatu). Dla każdego mola topiramatu ulegającego degradacji tworzony jest molowy równoważnik zanieczyszczeń nieorganicznych (siarczan/amidosulfonian). Obecność zanieczyszczeń nieorganicznych może być łatwo określona przez specjalistów przy zastosowaniu standardowych metod, np. HPLC.
Po 18 miesiącach stwierdzono dla tabletek pewną nietrwałość, opierając się na danych związanych z wyglądem, podczas gdy dla „formulacji posypkowej nie stwierdzono oznak braku trwałości/degradacji. Po 24 miesiącach dla tabletek widoczne oznaki degradacji były zauważalne w danych związanych z wyglądem i siarczanem. Po 24 miesiącach przechowywania w 30 stopniach 60% RH, kapsułki „posypkowe o mocy 25 i 50 mg pozostały trwałe, podczas gdy o mocy 15 mg wykazały brak trwałości. Podczas przechowywania w 25 stopniach 60% RH przez 24 miesiące formulacje o wszystkich trzech rodzajach mocy pozostały trwałe.
Wiadome jest, że wilgoć przyspiesza degradację topiramatu. Nieoczekiwanie stwierdzono, że otoczki stosowane do maskowania smaku topiramatu w kulkach rdzenia dostarczają również bariery dla absorpcji wilgoci, w następstwie czego podnoszą trwałość „formulacji posypkowej. W przypadku przechowywania tabletek było niezbędne dodanie środków osuszających do butelek, celem stabilizowania formulacji tabletkowej. Jednak, nie ma potrzeby stosowania środków osuszających w przypadku „formulacji posypkowej. Dodatkowo kapsułki stosowane w celu ułatwienia dostarczania odpowiedniej dawki „posypki zawierają więcej niż 10% wagowych wilgoci, i wilgoć ta nie przyspiesza degradacji topiramatu z powodu otoczki maskującej smak „posypki.
Przedstawione są następujące przykłady w celu dalszego określenia wynalazku, jednak bez ograniczania wynalazku do szczegółów tych przykładów.
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie kulek rdzenia
Składnik Ilości na szarżę (kg)
Topiramat 37,50
Povidone, USP 18,75
Kuleczki cukru, NF 0,84-0,74 mm 112,50
Woda oczyszczona, USP 93,70
Ilości na szarżę każdego ze składników kulek rdzenia zostały dokładnie odważone. W obudowanym płaszczem kotle (w przybliżeniu 60 galonów) wyposażonym w zamiatarkę, homogenizator (Silverson lub odpowiednik) i mieszadło (LIGHTNIN'® lub odpowiednik) umieszczono odpowiednią ilość na szarżę wody oczyszczonej, USP. Dodano ilość na szarżę Povidone, USP i mieszaninę mieszano przez minimum 15 minut w celu rozproszenia povidone w oczyszczonej wodzie. Po dodaniu
PL 194 559 B1 topiramatu (37,50 kg) mieszaninę mieszano przez minimum 15 minut w celu jego rozproszenia. Przez płaszcz przepuszczono wodę. Zawiesinę topiramatu poddano homogenizacji przez około 90 minut (zakres 80-100 minut) stosując mieszadło i homogenizator. Mieszanie utrzymywano w następnych etapach obejmujących otrzymywanie kulek rdzenia.
Przygotowano pompę z trzema głowicami do natryskiwania. Złoże fluidyzacyjne (Glatt Fluid Bed wyposażone w kolumnę Wurster'a o wymiarze 81,3 cm, 3 pistolety z dyszami 2,2 mm lub odpowiednik) wypełniono ilością na szarżę kuleczek cukru, NF. Kuleczki cukru poddano fluidyzacji i zawiesiną topiramatu natryskiwano poprzez dysze (przybliżoną szybkość natryskiwania: 1 kg/min; przybliżony czas natryskiwania: 2,25 godziny) zgodnie z parametrami przedstawionymi w tabeli 5.
T a b e l a 5
| Funkcje operacyjne | Parametry operacyjne |
| Przepływ powietrza | 24000 x 0,0283 m3/min (zakres: (1900-2900) x 0,0283 m3/min) |
| Temperatura wlotu powietrza | 60°C (zakres: 50°C-70°C) |
| Temperatura złoża | 40°C (zakres: 38°C-45°C) |
| Rozpylanie powietrza | 3x102 kPa (zakres: (2,7-3,5) x 102 kPa) |
Kulki rdzenia suszono w 60°C przez co najmniej 15 minut (zakres: 15-18 minut) po osiągnięciu temperatury złoża 60°C (zakres: 55-65°C) zgodnie z parametrami przedstawionymi w tabeli 6.
T a b e l a 6
| Funkcje operacyjne | Parametry operacyjne |
| Przepływ powietrza | 2100 x 0,0283 m3/min (zakres: 1800-2200 x 0,0283 m3/mm) |
| Temperatura wlotu powietrza | 60°C (zakres: 50°C-700C) |
| Rozpylanie powietrza | 102 kPa (zakres: (1-2) 102 kPa) |
Kulki rdzenia są następnie sortowane przez przesiewacz 48 (Sweco lub odpowiednik), przy użyciu sit 1,19 mm (16 mesh) i 0,71 mm (25 mesh) w celu usunięcia miału i aglomeratów.
P r z y k ł a d 2
Otrzymywanie powlekanych kulek
Składnik
Topiramat - Kulki Rdzenia Octan Celulozy, NF Povidone, USP Aceton, NF
Odwodniony Alkohol, USP
Ilość na szarżę (kg) 150,000 12,051
6,489
120,000
30,000
PL 194 559 B1
Do odpowiedniego zbiornika ze stali nierdzewnej wprowadzono ilości na szarżę acetonu NF, i odwodnionego alkoholu USP i zmieszano. Stosując odpowiednie mieszadło (LIGHTNIN'® lub odpowiednik) dodano ilość na szarżę Povidone, USP. Utrzymując mieszanie z odpowiednim mieszadłem przy wirowaniu dodano ilość na szarżę octanu celulozy NF i sprawdzono wizualnie klarowność roztworu powlekającego.
Kulki rdzenia topiramatu 1,19/0,71 mm (tj. 16/25 mesh) (150 kg) z przykładu 1 poddano fluidyzacji w urządzeniu procesowym Glatt Fluid Bed wyposażonym w kolumnę Wurster'a (lub odpowiednik). Kulki rdzenia natryskiwano roztworem powlekającym do wyczerpania całej ilości roztworu powlekającego. Kulki rdzenia suszono w przybliżeniu 60°C przez co najmniej 30 minut (zakres: 28-32 minuty). Parametry operacyjne przedstawiono w tabeli 7.
T a b e l a 7
| Parametr | Zakres operacyjny |
| Przepływ powietrza na wlocie | (1500-3000) x 0,0283 m3/min |
| Temperatura powietrza na wlocie | 30°C-70°C |
| Rozpylanie powietrza | (1-4) 101 2 kPa |
| Temperatura złoża | 30°C-70°C |
Przesiewacz Sweco (lub odpowiednik tego urządzenia) wyposażono na szczycie w sito 1,19 mm i na dole w sito 0,84 mm. Całą szarżę powlekanych kulek przesiano i odrzucono powlekane kulki spoza zakresu 1,19-0,84 mm (16-20 mesh).
P r z y k ł a d 3
Kapsułkowanie powlekanych kulek
Urządzenie do kapsułkowania (urządzenie do kapsułkowania H & K lub jego odpowiednik) wyposażono w przystawkę napełniacza kulek i kapsułkowano powlekane kulki z przykładu 2.
Wagi docelowego wypełnienia określono przez oznaczenie powlekanych kulek tuż przed kapsułkowaniem. Zmienność wagi wypełnienia kontrolowano przesortowanie wagowe, które jest wymagane dla mocy 15 mg, ale dowolne, i stosowane jako niezbędne dla mocy 25 i 50 mg. Jeśli stosowano sortowanie wagowe urządzenie sortujące KKE (lub odpowiednik) stosowano do ważenia wypełnionych kapsułek. Wypełnione kapsułki nie mieszczące się w dopuszczalnym zakresie wagi były odrzucane przez sortownik.
Powyższa specyfikacja wykłada zasady niniejszego wynalazku, z przykładami dostarczonymi celem zilustrowania wynalazku, zrozumiałe jest, że w praktyce wynalazku zawarte są wszystkie zwykłe stosowane warianty, adaptacje i/lub modyfikacje jako wchodzące w zakres następujących zastrzeżeń i ich odpowiedników.
Claims (10)
1. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej topiramat, znamienny tym, że obejmuje:
(a) otrzymywanie ziaren rdzenia zawierającego składnik aktywny topiramat, (b) suszenie ziaren rdzenia z etapu (a) z utworzeniem wysuszonych ziaren rdzenia, (c) powlekanie wysuszonych ziaren rdzenia z etapu (b) maskującą smak mieszaniną, którą stanowi 6% do 9% wagowych octan celulozy i od 2% do 5% wagowych povidone w stosunku do całości kompozycji, (d) wysuszenie powlekanych ziaren z etapu (c) z utworzeniem kompozycji farmaceutycznej, w której ilość mieszaniny maskującej smak jest zawarta w zakresie od 7% wagowych do 15% wagowych kompozycji farmaceutycznej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ziarna rdzenia zawierają czynnik aktywny topiramat i co najmniej jedną zaróbkę.
PL 194 559 B1
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, zż stosuje się ziarna rdzenia zawierające topiramat, środek wicżcey i rszeieńezalaik, który utaaswic kuleczki cukru.
4. Sposuóweeług rzaSm. 3, znymienyy tym, 3ż się mieeuzsina masUującą smaa ε^aowicec korzyutaie od 9% do 13% wagowyeh kompozycji farmaeegtyezaej.
5. Kompozycja farmaeegtyezaa, nyaminyya tym, że układa uię z:
(a) ziarea rdzenia zawierajceego ezyaaik aktywny topiramat, gdzie ziaraa rdzenia majc poczctkowc wielkość pomiędzy 0,100 mm i 2,5 mm, i które utaaowic od 85% do 93% wagowyeh kompozycji, (b) otoczki maukgjceej umak, którc utaaowi oetaa celulozy i powidoae, i otoczka utaaowi od 7% do 15% wagowyeh kompozycji farmaeegtyezaej, a końcowa wielkość ziaraa powleezoaego kompozyejc farmaceutyczac wyaoui od 0,100 mm do 2,5 mm.
6. Komapozcjefarmaaerjyyezaweeług zzstrn. iż, znymienyy tym, żż zż^ma todzeia zzwiernje ezyaaik aktyway topiramat i eo aajmaiej jedac zaróbkę.
7. Komapozcjefarmaaerjyyezaweeług zzstrn. 6, z nymienyy tym, żż zź^ma todzeia zzwiernje ezyaaik aktyway topiramat, środek wicżcey i rozeieńezalaik, w której rozeieńezalaik utaaowic kuleczki cukru.
8. fa rma ceuuyczna według zast:rz. 7, znamienna tym, że otoczka mask^ąc3 umak utaaowi od 9% wagowyeh do 13% wagowyeh kompozycji farmaeeutyezaej.
9. Komapozcjefarmaacrjyyczaweeług zzstrn. 5, z nymienyy tym, żż zzwieraoo 38% do 99% wagowych kulek rdzeaia, oraz od 7% do 15% wagowych otoczki, gdzie ziaraa rdzeaia zawierajc od 18% do 21% wagowych topiramatu i od 8% do 11% wagowych povidoae, oraz od 58% do 61% wagowych kuliutej ufery cukrowej, i gdzie otoczka zawiera od 6% do 9% wagowych octaau celulozy, i od 2% do 5% wagowych povidoae.
10. Zastosowasia komppozyji rarmaacrιjoyczer żoS r jk w zastrneeeniu 5, do wytwarzaaia leku do leczeaia cukrzycy, padaczki u uuaków.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7677098P | 1998-03-04 | 1998-03-04 | |
| PCT/US1999/004449 WO1999044581A2 (en) | 1998-03-04 | 1999-03-01 | Pharmaceutical composition of topiramate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL343894A1 PL343894A1 (en) | 2001-09-10 |
| PL194559B1 true PL194559B1 (pl) | 2007-06-29 |
Family
ID=22134079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99343894A PL194559B1 (pl) | 1998-03-04 | 1999-03-01 | Farmaceutyczna kompozycja topiramatu oraz sposób jej wytwarzania |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6696091B2 (pl) |
| EP (1) | EP1066027B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003530295A (pl) |
| KR (1) | KR20010041592A (pl) |
| CN (1) | CN100364501C (pl) |
| AR (3) | AR017984A1 (pl) |
| AT (1) | ATE246490T1 (pl) |
| AU (1) | AU763643B2 (pl) |
| BG (1) | BG64885B1 (pl) |
| BR (1) | BR9908488A (pl) |
| CA (1) | CA2322644C (pl) |
| DE (1) | DE69910186T2 (pl) |
| DK (1) | DK1066027T3 (pl) |
| EA (1) | EA200000814A1 (pl) |
| EE (1) | EE04175B1 (pl) |
| ES (1) | ES2204109T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20000563B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0301192A3 (pl) |
| ID (1) | ID26982A (pl) |
| IL (2) | IL138032A0 (pl) |
| MY (1) | MY125821A (pl) |
| NO (1) | NO20004311L (pl) |
| NZ (1) | NZ506532A (pl) |
| PL (1) | PL194559B1 (pl) |
| PT (1) | PT1066027E (pl) |
| SK (1) | SK285440B6 (pl) |
| TR (1) | TR200002541T2 (pl) |
| TW (1) | TW590778B (pl) |
| UA (1) | UA65607C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999044581A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA991716B (pl) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6099865A (en) * | 1998-07-08 | 2000-08-08 | Fmc Corporation | Croscarmellose taste masking |
| BR0008791A (pt) | 1999-02-17 | 2005-04-05 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Derivados anticonvulsivos, úteis no tratamento de tremor essencial |
| NZ514811A (en) * | 1999-04-08 | 2005-01-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels |
| ES2291215T3 (es) * | 1999-06-14 | 2008-03-01 | Vivus, Inc. | Terapia de combinacion para producir perdida de peso y tratar la obesidad. |
| EP1157682A1 (en) * | 2000-05-25 | 2001-11-28 | Cilag AG | Blister package for topiramate tablets |
| PT1309324E (pt) * | 2000-07-07 | 2006-06-30 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Derivados de anticonvulsivos uteis para o tratamento e prevencao do desenvolvimento de diabetes mellitus do tipo ii e da sindroma x |
| ATE334718T1 (de) | 2000-10-30 | 2006-08-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Kombinationstherapie mit antidiabetischen und antikonvulsiven mitteln |
| US7771749B2 (en) | 2001-07-11 | 2010-08-10 | Monsanto Technology Llc | Lignin-based microparticles for the controlled release of agricultural actives |
| US8900497B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for making a film having a substantially uniform distribution of components |
| US20110033542A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
| US11207805B2 (en) | 2001-10-12 | 2021-12-28 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film |
| US20190328679A1 (en) | 2001-10-12 | 2019-10-31 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
| US8765167B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-07-01 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
| US8900498B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film |
| US7357891B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-04-15 | Monosol Rx, Llc | Process for making an ingestible film |
| US20070281003A1 (en) | 2001-10-12 | 2007-12-06 | Fuisz Richard C | Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom |
| US10285910B2 (en) | 2001-10-12 | 2019-05-14 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Sublingual and buccal film compositions |
| US8603514B2 (en) * | 2002-04-11 | 2013-12-10 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions |
| US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
| NZ537543A (en) * | 2002-07-29 | 2007-08-31 | Alza Corp | Formulations and high dose osmotic dosage forms for controlled delivery of topiramate |
| WO2004054547A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Cilag Ag | Stable topiramate formulations |
| CA2513064C (en) * | 2003-01-31 | 2009-11-10 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate topiramate formulations |
| ITMI20031096A1 (it) * | 2003-05-30 | 2004-11-30 | Eurand Spa | Microcapsule per coacervazione contenenti farmaco incorporato nel polimero di rivestimento |
| US6949518B1 (en) | 2003-06-25 | 2005-09-27 | Pao-Hsien Chu | Methods for treating macular degeneration with topiramate |
| WO2005020961A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition comprising anticonvulsant with taste mask coating |
| US20050069587A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-31 | Modi Nishit Bachulal | Novel drug compositions and dosage forms of topiramate |
| JP4808392B2 (ja) * | 2003-09-04 | 2011-11-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 苦味を隠蔽する薬理組成物 |
| EP1694300A4 (en) * | 2003-12-09 | 2009-04-29 | Pharmasset Inc | DOSAGE PROCESS FOR BETA-D-2 ', 3'-DIDEOXY-2', 3'-DIDEHYDRO-5-FLUOROCYTIDINE ANTIVIRAL THERAPY |
| AU2004312083A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | Alza Corporation, Inc. | Drug granule coatings that impart smear resistance during mechanical compression |
| MXPA06007509A (es) * | 2003-12-29 | 2007-10-18 | Johnson & Johnson | Composiciones de farmaco y formas de dosis novedosas. |
| CA2550699A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | Alza Corporation, Inc. | Novel drug compositions and dosage forms of topiramate |
| MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| MX2007014613A (es) | 2005-05-20 | 2008-04-02 | Johnson & Johnson | Procedimiento para la preparacion de derivados de sulfamida. |
| US7874489B2 (en) * | 2005-06-20 | 2011-01-25 | Authentiform Technologies, Llc | Product authentication |
| WO2007002016A2 (en) * | 2005-06-20 | 2007-01-04 | Johnson & Johnson | Systems and methods for product authentication |
| US8247018B2 (en) * | 2005-06-20 | 2012-08-21 | Authentiform Technologies, Llc | Methods for quality control |
| CA2521272A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-04 | Bernard Charles Sherman | Capsules comprising topiramate |
| AR058389A1 (es) | 2005-12-19 | 2008-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad |
| US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| WO2007137167A2 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Co-therapy for the treatment of epilepsy |
| WO2008027557A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Spherics, Inc. | Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability |
| US20090239942A1 (en) | 2006-09-15 | 2009-09-24 | Cloyd James C | Topiramate Compositions and Methods of Making and Using the Same |
| PT2061458E (pt) * | 2006-09-15 | 2015-03-11 | Univ Minnesota | Composições de topiramato e métodos para a sua utilização |
| MX2009001711A (es) | 2006-11-17 | 2009-05-08 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de liberacion sostenida de topiramato. |
| EP2363113B1 (en) * | 2006-12-04 | 2017-08-02 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced immediate release formulations of topiramate |
| MX2009006114A (es) * | 2007-03-02 | 2009-11-10 | Meda Pharmaceuticals Inc | Composiciones que comprenden carisoprodol y metodos de uso de las mismas. |
| WO2008117814A1 (ja) * | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | 大腸送達用経口製剤 |
| JP5424571B2 (ja) * | 2007-04-12 | 2014-02-26 | 協和発酵キリン株式会社 | トピラマート含有固形製剤 |
| US20090076128A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia Llc | Deuterium-enriched topiramate |
| AU2009271362B2 (en) | 2008-06-23 | 2014-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline form of (2s)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide |
| US8815939B2 (en) | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| JP6133009B2 (ja) * | 2010-08-11 | 2017-05-24 | 協和発酵キリン株式会社 | トピラマート顆粒 |
| JP4803686B2 (ja) * | 2010-08-31 | 2011-10-26 | 協和発酵キリン株式会社 | 苦味を呈する薬物を含有する顆粒および口腔内崩壊錠 |
| US9149959B2 (en) | 2010-10-22 | 2015-10-06 | Monosol Rx, Llc | Manufacturing of small film strips |
| CN102579367B (zh) * | 2012-03-23 | 2014-03-12 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 托吡酯缓释药物组合物、其制备方法及用途 |
| CN103316026B (zh) | 2012-03-23 | 2016-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 含芬特明和托吡酯的联合产品及其制备方法 |
| JP6055076B2 (ja) | 2012-03-23 | 2016-12-27 | インスティテュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ピー．エル．エー．チャイナ | シネフリン及びトピラマートを含む組み合わせ製品 |
| WO2014070958A1 (en) | 2012-10-30 | 2014-05-08 | Certirx Corporation | Product, image, or document authentication, verification, and item identification |
| ES2998534T3 (en) | 2013-03-12 | 2025-02-20 | Bio Pharm Solutions Co Ltd | Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating pediatric epilesy |
| US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
| JP6466399B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-02-06 | アプレシア・ファーマスーティカルズ・カンパニー | トピラマートの急速分散性の剤形 |
| US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
| WO2014167439A1 (en) * | 2013-03-26 | 2014-10-16 | Wockhardt Limited | Modified release pharmaceutical compositions of topiramate or salts thereof |
| US20160128943A1 (en) * | 2013-06-04 | 2016-05-12 | KVK-Tech, Inc. | Controlled release caffeine dosage forms |
| CN104922075A (zh) * | 2015-05-31 | 2015-09-23 | 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 | 一种治疗儿童癫痫的固体制剂及其制备方法 |
| US20170312223A1 (en) * | 2016-05-02 | 2017-11-02 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Sprinkle Composition of Cinacalcet |
| US11273131B2 (en) | 2016-05-05 | 2022-03-15 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation |
| US12427121B2 (en) | 2016-05-05 | 2025-09-30 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Enhanced delivery epinephrine compositions |
| JP7653218B2 (ja) | 2016-05-05 | 2025-03-28 | アクエスティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | 送達増強エピネフリン組成物 |
| US12433850B2 (en) | 2016-05-05 | 2025-10-07 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Enhanced delivery epinephrine and prodrug compositions |
| US12419857B2 (en) | 2018-11-21 | 2025-09-23 | Rosemont Pharmaceuticals Limited | Oral topiramate suspension formulations with extended shelf stability and enhanced bioavailability |
| US12465564B2 (en) | 2021-10-25 | 2025-11-11 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Oral and nasal compositions and methods of treatment |
Family Cites Families (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1509866A (en) | 1975-06-10 | 1978-05-04 | Johnson & Johnson | Enteric coated digestive enzyme compositions |
| DD146547A5 (de) | 1978-07-15 | 1981-02-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen |
| US4205060A (en) | 1978-12-20 | 1980-05-27 | Pennwalt Corporation | Microcapsules containing medicament-polymer salt having a water-insoluble polymer sheath, their production and their use |
| DE3012136C2 (de) | 1980-03-28 | 1984-02-16 | Bauer, Kurt Heinz, Prof. Dr., 7800 Freiburg | Verfahren zur Herstellung eines Granulats |
| JPS5758631A (en) * | 1980-09-24 | 1982-04-08 | Toyo Jozo Co Ltd | Coating composition |
| DE3368806D1 (en) * | 1982-03-10 | 1987-02-05 | Toray Industries | Laminated film and magnetic recording medium made therewith |
| US4994260A (en) | 1982-05-28 | 1991-02-19 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Pharmaceutical mixture |
| US4505616A (en) * | 1983-05-26 | 1985-03-19 | Litton Systems, Inc. | Self-locking chock system for a jack-up rig unit |
| US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| US4568559A (en) | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
| GB8403359D0 (en) | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| GB8403360D0 (en) | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| GB8403361D0 (en) | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical composition |
| DE3405378A1 (de) | 1984-02-15 | 1985-08-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Arzneimittelueberzug |
| GB8414220D0 (en) * | 1984-06-04 | 1984-07-11 | Sterwin Ag | Medicaments in unit dose form |
| DE3440288C2 (de) | 1984-11-05 | 1987-03-12 | Gergely, Gerhard, Dr.-Ing., Wien | Pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt an Ibuprofen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IT1183574B (it) | 1985-05-08 | 1987-10-22 | Eurand Spa | Metodo per ottenere una sospensione estemporanea omogenea di microcapsule |
| US5286489A (en) | 1985-08-26 | 1994-02-15 | The Procter & Gamble Company | Taste masking compositions |
| US4800087A (en) * | 1986-11-24 | 1989-01-24 | Mehta Atul M | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| JPS63188621A (ja) | 1987-01-30 | 1988-08-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 矯味経口製剤 |
| GB8702411D0 (en) | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Zyma Sa | Swellable pellets |
| US4874613A (en) * | 1987-03-06 | 1989-10-17 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Taste concealing pharmaceutical dosage unit |
| DK130287D0 (da) | 1987-03-13 | 1987-03-13 | Benzon As Alfred | Oralt praeparat |
| FR2613619B1 (fr) | 1987-04-07 | 1993-10-15 | Recherche Informatique Pharmacie | Medicaments, produits dietetiques ou produits d'hygiene sous forme de compositions pulverulentes obtenues par adsorption de principes actifs sur un sucre a dissolution rapide |
| US4994496A (en) | 1987-09-09 | 1991-02-19 | Repasky Elizabeth A | Use of milk globules as carriers for drugs |
| NZ226822A (en) | 1987-11-16 | 1990-03-27 | Mcneil Consumer Prod | Chewable medicament tablet containing means for taste masking |
| US4851226A (en) | 1987-11-16 | 1989-07-25 | Mcneil Consumer Products Company | Chewable medicament tablet containing means for taste masking |
| US4851266A (en) * | 1988-05-31 | 1989-07-25 | Akira Momose | Surface treatment of powderfree surgical gloves |
| IT1226549B (it) * | 1988-07-12 | 1991-01-24 | Resa Farma | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica ed antiinfiammatoria per uso orale, dotate di ottima palatabilita' ed esenti da effetti irritanti sulle mucose. |
| US4916161A (en) | 1988-10-25 | 1990-04-10 | Bristol-Myers Squibb | Taste-masking pharmaceutical agents |
| US5013716A (en) | 1988-10-28 | 1991-05-07 | Warner-Lambert Company | Unpleasant taste masking compositions and methods for preparing same |
| IT1227899B (it) | 1988-12-23 | 1991-05-14 | Poli Ind Chimica Spa | Rivestimento totale o parziale di principi attivi farmaceutici e relative composizioni |
| US5275823A (en) | 1989-04-27 | 1994-01-04 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| US5084278A (en) | 1989-06-02 | 1992-01-28 | Nortec Development Associates, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| US5417985A (en) | 1989-07-20 | 1995-05-23 | Farmalyoc | Solid and porous single dosage form comprising particles in the form of beads and its preparation |
| US5082669A (en) | 1989-07-20 | 1992-01-21 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Rapid-releasing oral particle pharmaceutical preparation with unpleasant taste masked |
| JP3317444B2 (ja) * | 1989-07-20 | 2002-08-26 | 大日本製薬株式会社 | 不快な味が遮蔽された速放性製剤 |
| NZ234587A (en) | 1989-08-04 | 1991-11-26 | Mcneil Ppc Inc | A chewable pharmaceutical tablet of compressed coated granules |
| DE3929166A1 (de) * | 1989-09-02 | 1991-03-07 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung magnetischer aufzeichnungstraeger |
| US4958252A (en) * | 1990-01-16 | 1990-09-18 | Westinghouse Electric Corp. | Circuit breaker with rating plug having memory |
| US5206030A (en) | 1990-02-26 | 1993-04-27 | Fmc Corporation | Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like |
| IT1241417B (it) | 1990-03-06 | 1994-01-14 | Vectorpharma Int | Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione |
| FR2660317B1 (fr) | 1990-03-27 | 1994-01-14 | Seppic | Produit filmogene destine a l'enrobage des formes solides; son procede de fabrication et produits revetus de ce produit. |
| IT1246383B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci |
| US5460825A (en) | 1990-05-23 | 1995-10-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets |
| US5075114A (en) * | 1990-05-23 | 1991-12-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals |
| US5260072A (en) * | 1990-08-30 | 1993-11-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
| CA2052679C (en) * | 1990-08-30 | 1997-12-02 | Edward J. Roche | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
| CA2068402C (en) | 1991-06-14 | 1998-09-22 | Michael R. Hoy | Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
| IL103172A (en) * | 1991-09-19 | 1997-01-10 | Mcneilab Inc | Preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2, 3:4, 5-bis-o-(1-methylethylidene)-beta-d-fructopyranose and (1-methylcyclohexyl) methanol |
| DE4201179A1 (de) | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Alfatec Pharma Gmbh | Wirkstoff(e) enthaltendes granulat oder pellet mit einem geruest aus hydrophilen makromolekuelen und verfahren zu seiner herstellung |
| ATE217789T1 (de) | 1992-06-04 | 2002-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Angenehm schmeckende pharmazeutische zusammensetzungen |
| PH30929A (en) | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| WO1994009898A1 (de) | 1992-10-26 | 1994-05-11 | Schwarz Pharma Ag | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln |
| GB9224855D0 (en) * | 1992-11-27 | 1993-01-13 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical compositions |
| US5354566A (en) | 1993-06-02 | 1994-10-11 | Kraft General Foods, Inc. | Preparation of yeast-leavened dough crusts |
| WO1995006462A1 (en) | 1993-08-30 | 1995-03-09 | Warner-Lambert Company | Tablet coating based on a melt-spun mixture of a saccharide and apolymer |
| US5425742A (en) * | 1994-03-28 | 1995-06-20 | Patrick S. Quigley | Use of hollow hypobaric chambers on body parts for increasing blood flow, reducing pressure and decreasing pain |
| SE9402422D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
| JPH0826977A (ja) * | 1994-07-19 | 1996-01-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 溶出制御型経口製剤 |
| US5705183A (en) | 1994-11-16 | 1998-01-06 | Phillips Company | Cotton candy coated medication and a method for making and administering the same |
| US5560913A (en) | 1995-01-27 | 1996-10-01 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical compositions |
| US5607697A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
| US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| US5760007A (en) * | 1997-07-16 | 1998-06-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain |
-
1999
- 1999-01-03 UA UA2000085074A patent/UA65607C2/uk unknown
- 1999-03-01 PL PL99343894A patent/PL194559B1/pl unknown
- 1999-03-01 KR KR1020007009784A patent/KR20010041592A/ko not_active Ceased
- 1999-03-01 EE EEP200000503A patent/EE04175B1/xx unknown
- 1999-03-01 US US09/259,718 patent/US6696091B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-01 ID IDW20001690A patent/ID26982A/id unknown
- 1999-03-01 CA CA002322644A patent/CA2322644C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-01 HR HR20000563A patent/HRP20000563B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-01 MY MYPI99000735A patent/MY125821A/en unknown
- 1999-03-01 AT AT99908594T patent/ATE246490T1/de active
- 1999-03-01 PT PT99908594T patent/PT1066027E/pt unknown
- 1999-03-01 WO PCT/US1999/004449 patent/WO1999044581A2/en not_active Ceased
- 1999-03-01 BR BR9908488-0A patent/BR9908488A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-01 DK DK99908594T patent/DK1066027T3/da active
- 1999-03-01 AU AU27989/99A patent/AU763643B2/en not_active Expired
- 1999-03-01 EA EA200000814A patent/EA200000814A1/ru unknown
- 1999-03-01 DE DE69910186T patent/DE69910186T2/de not_active Revoked
- 1999-03-01 SK SK1306-2000A patent/SK285440B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-01 TR TR2000/02541T patent/TR200002541T2/xx unknown
- 1999-03-01 CN CNB998035890A patent/CN100364501C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-01 NZ NZ506532A patent/NZ506532A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-01 ES ES99908594T patent/ES2204109T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-01 EP EP99908594A patent/EP1066027B1/en not_active Revoked
- 1999-03-01 JP JP2000534184A patent/JP2003530295A/ja active Pending
- 1999-03-01 HU HU0301192A patent/HUP0301192A3/hu unknown
- 1999-03-01 IL IL13803299A patent/IL138032A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-03 AR ARP990100895A patent/AR017984A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-03-03 ZA ZA9901716A patent/ZA991716B/xx unknown
- 1999-03-26 TW TW088103263A patent/TW590778B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-23 IL IL138032A patent/IL138032A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 BG BG104727A patent/BG64885B1/bg unknown
- 2000-08-30 NO NO20004311A patent/NO20004311L/no unknown
-
2003
- 2003-12-30 US US10/748,764 patent/US7125560B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-03-31 AR ARP050101282A patent/AR048457A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-31 AR ARP050101281A patent/AR048456A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-08-25 US US11/467,298 patent/US20060286163A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-10-30 US US11/927,850 patent/US20080260813A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194559B1 (pl) | Farmaceutyczna kompozycja topiramatu oraz sposób jej wytwarzania | |
| US4415547A (en) | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof | |
| AU623560B2 (en) | Pharmaceutical granules and drug dosage units made therefrom | |
| CN1747723B (zh) | 含活性成分混合物的组合物及其制备方法 | |
| SK110299A3 (en) | Pharmaceutical formulations comprising amoxocyllin and clavulanate, preparation method and use thereof | |
| EP0411952A2 (en) | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets | |
| IE67062B1 (en) | Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals | |
| CN111904942A (zh) | 一种托吡酯干混悬剂、制备方法及其应用 | |
| US20070154550A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising anticonvulsant with taste mask coating | |
| JP3833314B2 (ja) | 発泡性組成物およびその製造方法 | |
| US6399104B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JPH04187630A (ja) | 経口用固形製剤及びその製造法 | |
| US20130115282A1 (en) | Polyvalent polymeric matrix for modified release solid oral preparations and method of preparation thereof | |
| MXPA00008620A (en) | Pharmaceutical composition of topiramate | |
| HK1032009B (en) | Pharmaceutical composition of topiramate | |
| CZ20003137A3 (cs) | Farmaceutický preparát s topiramátem | |
| EP2749273A1 (en) | Solid oral preparation with modified release |