ES2204126T3 - Profarmacos de analogos de 2,6-disopropilfenol solubles en agua. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula 4, 5 ó 6, o sus sales farmacéuticamente aceptables: Fosfato de mono(propofol) Fosfato de di(propofol) Hemiésteres carboxílicos de propofol en la que n es 2, 3 ó 4.

Description

Profármacos de análogos de 2,6-diisopropilfenol solubles en agua.

Esta invención se refiere al campo de los productos farmacéuticos. Más específicamente, esta invención se refiere a la utilización de profármacos de propofol que son solubles en agua y no tóxicos y a las composiciones farmacéuticas que comprenden estos profármacos.

Propofol (2,6-diisopropilfenol) es un fenol de bajo peso molecular que es ampliamente utilizado como agente hipnótico-sedante intravenoso en la producción y mantenimiento de la anestesia o sedación en pacientes humanos y animales. Entre sus ventajas como anestésico están el rápido inicio de la anestesia, la eliminación rápida y los mínimos efectos secundarios.

Propofol tiene una amplia gama de aplicaciones biológicas y médicas. Por ejemplo, se ha descrito que es un antiemético (Castano et al., Rev. Esp. Anastesiol. Reanim. 42(7):257-60 (1995)), un antiepiléptico (Kuisma M. et al., Epilepsia 36(12):1241-1243 (1995)) y un antiprurítico. (Borgeat, A. et al., Anasthesiology 80:642-56 (1994); Lawson, S. et al., Brit. J. Anesthesia 64:59-63 (1990)).

Propofol posee además una aplicación importante como antioxidante. (Sánchez et al., patente U.S. nº 5.308.874; Sánchez et al., patente U.S. nº 5.461.080; y Aarts L. et al., FEBS Let. 357(1):83-5 (1995)). De hecho, se ha propuesto que propofol puede reemplazar a \alpha-tocoferol como antioxidante. (Aarts, supra). Procesos oxidativos en materiales vivos pueden producir alteraciones significativas. Por ejemplo, agentes oxidantes en el medio ambiente, tal como humo u ozono, se inhalan y provocan agresión oxidativa a los tejidos del sistema respiratorio. La exposición a la luz solar produce daños en la piel como resultado de reacciones en cadena que se originan cuando la luz ultravioleta activa la producción de radicales libres, tales como superóxido e hidroxilo, dentro de la superficie del tejido. Otras formas de radiación energética pueden tener el mismo efecto.

Propofol también ha demostrado que inhibe la peroxidación de lípidos. (Misacchia et al., Pharmacol. Toxicol. (1991) 69:75-77).

La oxidación es también un componente de la inflamación. Por ejemplo, la ciclooxigenasa oxida al ácido araquidónico en las prostaglandinas que actúan como mediadores inflamatorios. Por consiguiente, es útil inhibir la oxidación en el tratamiento de enfermedades con una componente inflamatoria. Además, la alteración oxidativa es producida también por otros mediadores de la inflamación tal como el factor de necrosis tumoral (TNF) e IL-1.

Al inhibir la oxidación en los tejidos del aparato respiratorio, propofol sirve para el tratamiento profiláctico y terapéutico de varios estados patológicos respiratorios que poseen una componente inflamatoria. Éstas incluyen, por ejemplo, la aspiración ácida, el síndrome disneico agudo del adulto o del niño, la enfermedad obstructora de las vías respiratorias, el asma, la bronconeumonía, la displasia broncopulmonar, el cáncer, la enfermedad pulmonar obstructora crónica ("COPD"), la fibrosis quística, el enfisema, la enfermedad pulmonar asociada al VIH, la fibrosis pulmonar idiopática, la lesión pulmonar mediada por inmunocomplejo, la exposición a un agente oxidante, la lesión por revascularización de la isquemia, la neumoconiosis por polvo mineral, la enfermedad pulmonar provocada por fármacos y la enfermedad del envasador de silo.

Existe una extensa acumulación de pruebas de que la patogénesis o la vía de alteración posterior en varias enfermedades neurodegenerativas implica especies de oxígeno reactivas y son tratables, por consiguiente, por tratamiento con antioxidantes. (Simonian A. y Coyle J.T. dan un análisis de este asunto, "Oxidative Stress in Neurodegenerative Diseases", en Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 36:83 (1986)). Ejemplos de enfermedades neurodegenerativas específicas en las que la alteración oxidativa puede desempeñar un papel incluyen la enfermedad de Friedrich (Helveston et al., Clinical Neuropharmacology 19(3):271 (1996)), la enfermedad de Parkinson (Jenner, Pathologie Biologie 44(1)57 (1996)), la enfermedad de Alzheimer (Good et al., Am. J. Pathol. 149(1):21 (1996)), la enfermedad de Huntington (Borlongan et al., Journal of the Florida Medical Association 83(5):335 (1996)), esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (Cudkowicz, M. et al., "Free-Radical Toxicity in Amyotrophic Lateral Sclerosis", cap. 16 en Glutatione in the Nervous System, Shaw, ed. (1998); esclerosis múltiple (MS)(Hooper, D. et al., "Uric acid, a natural scavenger de peroxynitrite, in experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:675-680 (1998)); enfermedad de Pick (Castellani et al., Brain Research 696(1-2):268 (1995)) y el propio envejecimiento (Beal, Annals of Neurology 38(3):357 (1995)).

Igualmente, la frecuencia de la lesión de la médula espinal en los Estados Unidos es aproximadamente de 10.000 nuevos casos por año. Los costes humanos y financieros de dichas lesiones son devastadores y se necesitan urgentemente terapias para el tratamiento de estas lesiones. Existe un cúmulo de pruebas de que la patogénesis de la lesión de médula espinal, además de la lesión cerebral, implica también especies de oxígeno reactivo y es por lo tanto tratable con el tratamiento de antioxidantes (Castano et al., Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 42(7):257-60 (1995)). El alfa- tocoferol (vitamina E), antioxidante bien conocido, ha demostrado que disminuye la isquemia postraumática de la médula espinal y aumenta la recuperación neurológica crónica. Sin embargo, la vitamina E es absorbida por el sistema nervioso central muy lentamente, haciéndolo un agente no práctico para el tratamiento de la lesión nerviosa aguda.

Un inconveniente de la utilización de propofol es que es casi insoluble en agua. Por consiguiente, antes de que se pueda usar en aplicaciones intravenosas, tal como anestesia, se debe formular especialmente en medio acuoso utilizando solubilizantes o emulsionantes. Los primeros estudios de desarrollo con propofol intravenoso se llevaron a cabo con formulaciones transparentes que contienen el solubilizante Cremophor EL®. Estudios de desarrollo posteriores y los productos comerciales existentes utilizan una emulsión de aceite en agua en la que el emulsionante es Intralipid® mezclado con lecitina. Los productos comerciales se venden bajo varias denominaciones incluyendo Diprivan®, Disoprofol®, Disoprivan® y Rapivovet®.

Las formulaciones que contienen solubilizantes o emulsionantes han estado llenas de problemas. Se ha publicado que las formulaciones que contienen el solubilizante Cremophor EL®; producen complicaciones alérgicas (Briggs et al., Anesthesis 37:1099 (1982)). Las emulsiones estables son técnicamente difíciles de preparar y, por consiguiente, son más caras. Se ha observado algunas veces crecimiento microbiano en dichas emulsiones y se cree que está ayudado por los componentes del emulsionante (McHugh et al., Can. J. Anaesth. 42(9):801-4 (1995)).

Otros investigadores han buscado solucionar el problema de la insolubilidad en agua incorporando el propofol dentro de un excipiente soluble en agua tal como una ciclodextrina. Tal complejo molecular permite la administración de propofol en solución de agua clara y la liberación final de propofol in vivo. Desgraciadamente, el complejo de ciclodextrina produjo complicaciones cardiovasculares in vivo, desanimando a estudios posteriores (Bielen et al., Anesth. Anal. 82(5):920-4 (1996)).

Se ha descrito la síntesis de congéneres y derivados de propofol y la relación entre su estructura y la afinidad en el receptor GABA_{A} en el cerebro de rata, además de los perfiles electrofisiológicos diferenciales en receptores GABA_{A} recombinantes humanos (Trapani et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1846-1854).

En el documento WO 93/21914 se expone una clase de derivados de probucol solubles en agua que tienen uno o más grupos éster remplazando los grupos fenil hidroxilo de la molécula de probucol. El documento US-A-5.529.989 describe un derivado de fosfato de sodio de pancratistatina que es soluble en agua y es bioequivalente de pancratistatina. El documento US-A-5.561.122 expone un profármaco de Combretastatina A-4 sustituido mediante un enlace éster por determinados grupos fosfato.

Hasta ahora, no ha habido ninguna preparación farmacéutica de propofol formulada para liberar sus efectos beneficiosos sin efectos secundarios perjudiciales. Por lo tanto, existe la necesidad de una composición farmacéutica no tóxica, soluble en agua, estable, que se transforme fácilmente in vivo en propofol sin necesidad de aditivos, solubilizantes o emulsionantes.

Compendio de la invención

Esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula 4, 5 ó 6, o sus sales farmacéuticamente aceptables:

1

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2

3

Hemiésteres carboxílicos de propofol, en los que n es 2, 3 ó 4. La invención proporciona además la utilización de un compuesto que tiene la fórmula 4, 5 ó 6 como se definió anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica

para inhibir la oxidación de material biológico, en la que el material se pone en contacto con una cantidad eficaz del compuesto,

para el tratamiento de un estado patológico que tiene una componente inflamatoria en un mamífero,

para el tratamiento de un estado patológico del sistema nervioso que tiene una componente inflamatoria en un mamífero,

para el tratamiento de un estado patológico respiratorio en un mamífero,

para producir la anestesia en un mamífero,

para inhibir las náuseas y vómitos en un mamífero,

para el tratamiento de trastornos epilépticos o convulsivos en un mamífero,

para el tratamiento del prurito en un mamífero,

para el tratamiento de un cáncer en un mamífero,

en la que se administran al paciente un agente quimioterapéutico y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto

y para el tratamiento de un mamífero que está experimentando el tratamiento con un agente quimioterapéutico con actividad como agente oxidante.

Todos los profármacos de propofol (2,6-diisopropilfenol) son ésteres en los que el grupo hidroxilo de propofol está sustituido con un éster y son muy solubles en agua.

Los ésteres incluyen ésteres de fosfato y hemiésteres carboxílicos. Los ésteres se metabolizan rápidamente en propofol o análogos sustituidos de éste. Por consiguiente, funcionan como profármacos.

Los ésteres descritos en la presente invención son por lo menos un orden de magnitud más solubles en agua que el propofol. Los ésteres de monofosfato y hemisuccinato son los más solubles.

Los profármacos tienen poca o ninguna actividad antioxidante directa, como consecuencia del bloqueo del grupo fenólico de la molécula de propofol. En un medio in vivo, los enzimas biológicos provocan la hidrólisis de los profármacos, produciendo la liberación de propofol libre, que es un potente antioxidante. Por lo tanto, cuando se utilizan profármacos en medios biológicos, poseen todas las aplicaciones terapéuticas que se han demostrado para propofol.

Las composiciones que comprenden estos profármacos ofrecen ventajas sobre propofol. En primer lugar, los ésteres de propofol se hidrolizan fácilmente a propofol in vivo. Por consiguiente, sirven como profármacos de propofol. En segundo lugar, no son tóxicos. Por consiguiente, presentan un índice terapéutico a la toxicidad elevado. En tercer lugar, tienen una solubilidad en agua mucho mayor que el propofol. Por lo tanto, ofrecen un medio más seguro de administración que las emulsiones de aceite en agua disponibles en el comercio actualmente o las formulaciones de ciclodextrina. En cuarto lugar, son más estables a la oxidación que propofol, porque protegen la función fenólica de la oxidación durante la formulación y el almacenamiento. Los fenoles son muy conocidos porque oscurecen y se descomponen en presencia de aire.

Por consiguiente, los ésteres de propofol ofrecen todos los efectos terapéuticos de propofol, mientras que evitan la necesidad de añadir agentes solubilizantes o emulsionantes potencialmente perjudiciales.

Un profármaco soluble facilita la formulación y administración del fármaco. La velocidad de liberación del fármaco in vivo por hidrólisis es función de la estructura del profármaco; pero además influye el excipiente, la vía de administración y los tejidos en los que se sitúa el profármaco.

Los profármacos actúan in vivo como agentes antioxidantes y antiinflamatorios. Son útiles en el tratamiento de alteraciones oxidativas del tejido, enfermedades con una componente inflamatoria y cáncer, en particular cuando se administran conjuntamente con un agente quimioterapéutico. Propofol y los profármacos tienen además utilización como agentes hipnóticos, anticonvulsivos, antipruríticos y antieméticos.

En las reivindicaciones adjuntas se describen otros aspectos de la invención.

La Fig. 1 compara el volumen de lesión producido por lesión mecánica en la médula espinal en animales de referencia, animales tratados con succinato de metil prednisolona ("MPS") y animales tratados con hemisuccinato de propofol.

La Fig. 2 presenta el efecto sobre la encefalomielitis alérgica experimental en animales tratados con hemisuccinato de propofol.

I. Ésteres de propofol solubles en agua

Propofol se vuelve soluble en agua mediante la unión de los grupos hidrófilos de la molécula. Dicha derivación covalente de propofol es posible únicamente en el grupo fenólico -OH, que está flanqueado en ambos lados por grupos de isopropilo voluminosos. El grupo -OH está, por lo tanto, atestado ("impedido estéricamente") y sería de esperar que fuera resistente a la sustitución del hidrógeno con un sustituyente más voluminoso, tal como el grupo acilo o el grupo fosforilo.

Sin embargo, la síntesis de ésteres se consiguió con éxito mediante la utilización de diácidos activados (como haluros o anhídridos) y mediante la utilización simultánea de catálisis por aminas terciarias o activación del fenol por ionización del protón fenólico.

Los análogos de propofol son aquellos que tienen las fórmulas siguientes:

4

5

6

En la estructura anterior para hemiésteres carboxílicos de propofol, n = 2 es el éster hemisuccinato de propofol; n = 3 es el éster hemiglutarato de propofol y n = 4 es el éster hemiadipato de propofol.

Las realizaciones anteriores incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal que se puede formular en un compuesto para su utilización farmacéutica incluyendo, p. ej.: las sales de metales (sodio, potasio, magnesio, calcio, etc.) y sales de amonio o aminas orgánicas.

II. Tratamientos profilácticos y terapéuticos

Los profármacos son útiles para el tratamiento profiláctico y terapéutico de los pacientes tal como se describe en la presente memoria. Un "paciente" del tratamiento es un animal, incluyendo un ser humano. Los animales no humanos sometidos a tratamiento incluyen mamíferos tales como vacas, ovejas, cerdos, caballos, perros y gatos. "Tratamiento" se refiere al tratamiento profiláctico o terapéutico. Un tratamiento profiláctico es un tratamiento administrado a un paciente que no presenta síntomas de una enfermedad o presenta únicamente los primeros síntomas, con el fin de disminuir el riesgo de desarrollar la patología. Por lo tanto, la administración del compuesto a una persona que está expuesta a un oxidante tiene un efecto profiláctico para inhibir la alteración oxidativa del tejido. Un tratamiento "terapéutico" es un tratamiento administrado a un paciente que presenta síntomas de patología, con el fin de disminuir o eliminar estos síntomas.

III. Utilización como antioxidante y antiinflamatorio

La oxidación es una fuente de alteraciones graves a las moléculas biológicas, incluyendo a los ácidos nucleicos, proteínas, lípidos e hidratos de carbono. Por consiguiente, es además una fuente de alteraciones para las estructuras biológicas compuestas de dichas moléculas, p. ej.: membranas celulares, tejidos y sistema vascular. La fuente de oxidantes puede ser externa al organismo, por ejemplo procedente del ambiente, o interna, como resultado de la producción de radicales libres, por ejemplo, por las mitocondrias o como resultado de la respuesta inflamatoria.

Los profármacos son útiles en los métodos para inhibir la oxidación en los materiales biológicos. Los métodos implican la puesta en contacto del material biológico con una cantidad eficaz del compuesto. En los procedimientos terapéuticos se administra una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto a un paciente que padece un estado patológico sensible a la inhibición de la oxidación. En los métodos profilácticos se administra una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad como resultado de la exposición a la agresión oxidativa.

"Material biológico" se refiere a células, tejidos, órganos, extractos, homogeneizados, fluidos o cultivos tanto in vitro como in vivo. En un aspecto, se describen los métodos de oxidación inhibidora del material biológico en un paciente, en los que se administra una cantidad eficaz del compuesto para inhibir la oxidación. En otro aspecto, se exponen los métodos de oxidación inhibidora in vitro del material biológico en los que el material se pone en contacto con una cantidad eficaz del compuesto para inhibir la oxidación.

La inflamación se caracteriza en el plano celular por la producción de mediadores inflamatorios, tales como citocinas (p. ej.: TNF-\alpha, IL-1). La producción de citocinas implica una etapa de oxidación que depende de la ciclooxigenasa. La inflamación en el plano celular se caracteriza por la producción de otros mediadores inflamatorios, tales como los eicosanoides (p. ej.: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y leuciotrienos). La producción de prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos implica en todos una etapa de oxidación que depende de la ciclooxigenasa. En el plano del tejido, la inflamación se caracteriza por la invasión de leucocitos, especialmente neutrófilos, macrófagos y linfocitos. Por consiguiente, parece que la mayor parte de la inflamación implica un componente oxidativo., Los profármacos son útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades que tienen una componente inflamatoria porque inhiben la oxidación. Se administra una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto a un paciente que padece o está en riesgo de padecer un estado patológico que se puede mejorar inhibiendo la inflamación. En general, una dosis eficaz es de 100 mg a 1 g al día tomada por vía oral.

A. Artritis

La artritis es una enfermedad inflamatoria. Por consiguiente, los profármacos son útiles para tratar la artritis, tanto la artritis reumatoide como la osteoartritis. Los compuestos se administran con este fin, preferentemente por vía oral o transdérmica. Una cantidad farmacológicamente eficaz del agente tomada por vía oral es 50 mg a 2 g al día.

B. Trastornos respiratorios

Los profármacos sirven para el tratamiento de los trastornos respiratorios que presentan una componente inflamatoria, debido a que se pueden administrar al sistema respiratorio por vía de inhalación. Los compuestos antioxidantes inhiben la oxidación y su posterior alteración que produce o acompaña dichos trastornos. Por consiguiente, son útiles en el tratamiento profiláctico o terapéutico de los trastornos respiratorios que implican una componente inflamatoria o que proceden de la exposición a agentes oxidantes.

Las enfermedades respiratorias que se pueden tratar con estos compuestos incluyen la aspiración ácida, el síndrome disneico agudo del adulto o del niño, la enfermedad obstructora de las vías respiratorias, el asma, la bronconeumonía, la displasia broncopulmonar, el cáncer, la enfermedad pulmonar obstructora crónica ("COPD"), la fibrosis quística, el enfisema, la enfermedad pulmonar asociada al VIH, la fibrosis pulmonar idiopática, la lesión pulmonar mediada por inmunocomplejo, la exposición a un agente oxidante, la lesión por revascularización de la isquemia, la neumoconiosis por polvo mineral, la enfermedad pulmonar provocada por fármacos y la enfermedad del envasador de silo.

Se pueden tratar además con profármacos la exposición a agentes oxidantes tales como al polvo, ozono, hiperoxia, contaminación atmosférica, óxido nítrico, dióxido de nitrógeno, dióxido de azufre, humo de tabaco, escapes de motores diesel u otros subproductos de la combustión.

Para el tratamiento de las enfermedades respiratorias, se administra el compuesto preferentemente por inhalación. El compuesto se puede administrar en forma de aerosol, nebulización o polvo. Una cantidad eficaz para administrar por inhalación es 0,1 mg a 10 mg por inhalación, varias veces al día. También se puede administrar el compuesto por vía oral en cantidades de 50 mg a 2 g al día.

C. Trastornos del sistema nervioso central

Los profármacos son particularmente útiles para inhibir la oxidación y sus alteraciones resultantes en los trastornos del sistema nervioso central que implican una componente inflamatoria. Ésta procede tanto de sus propiedades antioxidantes como porque, una vez introducida en el sistema se equilibran rápidamente en varios compartimentos, incluyendo el sistema nervioso central. Además, la lipofilia y la pequeña dimensión del propofol favorecen la penetración en el sistema nervioso y en el cerebro, que es por lo que puede funcionar como anestésico. La penetración rápida y significativa no es una característica de muchos otros antioxidantes lipófilos, tal como el alfa-tocoferol (vitamina E). Por lo tanto, los compuestos sirven para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.

Los compuestos sirven para tratar enfermedades neurodegenerativas incluyendo, p. ej.: la enfermedad de Friedrich, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Pick, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple.

Los profármacos sirven asimismo para tratar traumatismos en el sistema nervioso central. Éstos incluyen, por ejemplo, fractura de cráneo, y sus resultantes edema, conmoción, contusión, hemorragias cerebrales, lesiones por corte, ematoma subdural y epidural, apoplejía (p. ej.: procedente de infarto o hemorragia) y lesión de la médula espinal (p. ej.: lesión mecánica debida a compresión, flexión o lesión de la médula espinal). Los compuestos sirven como neuroprotectores en la operación quirúrgica espinal. También sirven para el tratamiento de la meningitis.

En el tratamiento de enfermedades traumáticas del sistema nervioso central, el compuesto se administra preferentemente por vía parenteral, tal como por inyección intravenosa o inyección directamente en el sistema nervioso central (es decir, por vía intratecal (IT) o en el cerebro). Una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto es 25 mg a 500 mg IV o IM y 5 mg a 100 mg IT. El tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa crónica se efectúa mejor mediante administración oral de una cantidad eficaz del compuesto, preferentemente de 50 mg a 2 g al día.

D. Trastornos cardiovasculares

Los profármacos sirven para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares, que incluyen pero no se limitan a la disfunción por revascularización por isquemia, aterosclerosis y restenosis después de angioplastia. Para este fin sirve la administración oral, entérica o intravenosa.

IV. Tratamiento del cáncer

Se reconoce actualmente que la administración conjunta de antioxidantes mejora los resultados de la quimioterapia en pacientes con cáncer. (R. Chinery et al., Nature Medicine 3:1233-1241 (1997)). Como ejemplo, la administración conjunta de ditiocarbamato de pirrolidina (PDCT) o de vitamina E con 5-fluorouracilo o doxorrubicina inhibió el desarrollo de tumores cancerosos colorrectales en ratones.

Los profármacos que funcionan como antioxidantes, sirven para el tratamiento del cáncer o como adyuvantes en el tratamiento del cáncer. Administrados conjuntamente con agentes quimioterapéuticos, mejoran la citotoxicidad, inhibiendo de este modo el desarrollo de tumores. Además, también inhiben la alteración oxidativa que generalmente acompaña a la utilización de agentes anticancerígenos. Los métodos de tratamiento del cáncer implican la administración de una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto a un paciente antes, durante o después de la quimioterapia. Los compuestos sirven para el tratamiento de cualquier cáncer. Sin embargo, son particularmente eficaces en el tratamiento del cáncer colorrectal y del cáncer de pulmón. Los compuestos son también eficaces con agentes quimioterapéuticos que actúan por todos los modos de acción conocidos.

Los compuestos se administran preferentemente como composición farmacéutica en forma de solución intravenosa o intramuscular. Sin embargo, también son útiles, otros modos de administración, tal como la administración enteral. Una cantidad eficaz del agente es 50 mg a 2 g administrada al día durante el transcurso del régimen de la quimioterapia.

V. Utilización para prevenir o mejorar la toxicidad quimioterapéutica

Se pueden utilizar profármacos para prevenir o mejorar los efectos de los agentes quimioterapéuticos que presentan alteración oxidativa como efecto secundario significativo, p. ej.: bleomicina, doxorrubicina y cisplatino. Los procedimientos implican administrar una cantidad farmacológicamemnte eficaz del compuesto a un paciente que está experimentando el tratamiento de quimioterapia.

VI. Utilización como agente hipnótico y como sedante

Los profármacos son útiles como agentes hipnóticos para las mismas indicaciones que el propofol. Éstas incluyen la provocación y/o el mantenimiento de la anestesia general y su utilización como sedante. El compuesto se administra en una cantidad eficaz para provocar hipnosis.

Para su utilización como anestésico general, los compuestos se administran preferentemente como solución intravenosa. Sin embargo, también se pueden administrar por inhalación. Las composiciones de propofol se administran actualmente como emulsión inyectable de aceite en agua, debido a la muy baja solubilidad en agua del propofol. Los profármacos se pueden formular de la misma forma. Sin embargo, los profármacos son mucho más solubles en agua que el propofol. Por consiguiente, se pueden administrar en forma de solución acuosa o con significativamente menos emulsionantes o solubilizantes.

Para su utilización como sedantes (p. ej.: para el tratamiento de las condiciones de ansiedad), los compuestos se administran preferente y eficazmente por vía oral en cantidades de 10 mg a 2 g al día. Sin embargo, se pueden también administrar por inhalación, por vía intravenosa o intramuscular.

Los profármacos se administran en cantidades similares y en el mismo programa en forma de emulsiones inyectables de propofol (p. ej.: DIPRIVAN®). La concentración de la dosis de propofol para producir anestesia general, tanto por inducción (por ejemplo 2,0 a 2,5 mg/kg para un adulto) y mantenimiento (por ejemplo, 4 a 12 mg/kg/h) y para producir un efecto sedante (p. ej.: 0,3 a 4,5 mg/kg/h) pueden proceder de la bibliografía muy práctica sobre propofol. Las dosis existentes de los profármacos de propofol, en peso, serán mayores en muchos casos que para el propio propofol debido a que (a) los pesos moleculares de los profármacos son mayores, y (b) la liberación de propofol del profármaco sucede a una velocidad finita. Además, el anestesista y/o el médico modificarían la dosis para conseguir el efecto deseado en cualquier paciente en particular, de acuerdo con la experiencia normal en la materia.

VII. Utilización como antiemético

Los profármacos son útiles como antieméticos. Su administración está indicada en pacientes con riesgos de vómito o que sienten náuseas. Como ejemplo, los compuestos se administran conjuntamente habitualmente a pacientes que están recibiendo tratamientos que provocan náuseas, tales como varios agentes quimioterapéuticos y en procedimientos quirúrgicos. Por consiguiente, esta invención describe métodos para inhibir las náuseas y los vómitos administrando el compuesto a un paciente en una cantidad eficaz para inhibir las náuseas y los vómitos.

En el tratamiento profiláctico y terapéutico de náuseas y vómitos, los compuestos se administran preferentemente por vía oral en una composición farmacéutica. Por consiguiente, los excipientes sólidos o líquidos son vehículos de administración apropiados. Sin embargo, las vías parenterales de administración, tal como la inhalación o inyección, también son útiles además de la administración tópica y transdérmica.

Para su utilización como antiemético, los compuestos se administran eficazmente en cantidad de 50 mg a 2 g.

VIII. Utilización como anticonvulsivo

Los profármacos sirven como anticonvulsivos para prevenir o aliviar convulsiones, incluyendo p. ej.: convulsiones epilépticas. Se describen los procedimientos para inhibir las convulsiones comprendiendo la administración a un paciente de una cantidad eficaz del compuesto para inhibir las convulsiones.

En el tratamiento profiláctico o terapéutico de las convulsiones se administran los compuestos por vía oral o parenteral.

Para su utilización como anticonvulsivos, se administran los compuestos eficazmente en cantidades de 50 mg a 2 g al día.

IX. Utilización como antipruríticos

Los profármacos sirven como antipruríticos para prevenir o aliviar el prurito. Se describen los métodos para inhibir el prurito comprendiendo la administración del compuesto a un paciente en una cantidad eficaz para inhibir el prurito. Los compuestos pueden tratar tanto el prurito externo como interno. El origen del prurito puede ser cualquier enfermedad o exposición a un agente prurítico, tal como hiedra venenosa.

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En el tratamiento profiláctico o terapéutico del prurito, los compuestos se administran en una composición farmacéutica por vía tópica. Son vehículos apropiados varias cremas y pomadas.

Para su utilización como antiprurítico, los compuestos se administran eficazmente en cantidades de 50 mg a 2 g al día o disueltos como goma en la piel a 0,01 a 5 mg/cm^{2}. La dosis subsedante para el prurito se puede conseguir entre una cuarta y una décima parte de la dosis anestésica.

X. Composiciones farmacéuticas y modo de administración

Los profármacos se administran en forma de composiciones farmacéuticas. "Composición farmacéutica" se refiere a una composición adecuada para su utilización farmacéutica en un paciente. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cantidades farmacológicamente eficaces de un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. "Cantidad farmacológicamente eficaz" se refiere a la cantidad eficaz del compuesto para producir el resultado farmacológico deseado, p. ej.: inhibir la oxidación, provocar la anestesia, inhibir las convulsiones, inhibir el prurito o inhibir la inflamación. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquiera de los vehículos, tampones y excipientes farmacéuticamente habituales, tal como la solución salina tamponada con fosfato, soluciones acuosas de dextrosa y emulsiones, tal como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite y varios tipos de agentes humectantes y/o adyuvantes. Los vehículos y las formulaciones farmacéuticamente aceptables están descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19ª ed. (Mack Publishing Co., Easton, 1995). Los vehículos farmacéuticamente preferidos dependen de la forma de administración deseada del principio activo.

Para la administración, los compuestos se pueden formular por varias vías. Las vías típicas de administración incluyen tanto la enteral como la parenteral. Éstas incluyen, sin limitación, las vías subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, intramedular, intrapericardíaca, intrabursal, oral, sublingual, ocular, nasal, tópica, transdérmica, transmucósica o anal. El modo de administración puede ser, p. ej.: mediante deglución, inhalación, inyección o aplicación tópica en la superficie (p. ej.: ojos, membrama mucosa, piel).

Las formulaciones particulares típicamente son apropiadas para las formas específicas de administración. Varias formulaciones contempladas incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas, formulaciones sólidas, formulaciones en aerosol y formulaciones transdérmicas.

A. Soluciones acuosas para administración enteral, parenteral o transmucósica

Los ejemplos de soluciones acuosas incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, solución salina tamponada con fosfato, Solución de Hank, solución de Ringer, solución salina con dextrosa, soluciones y similares. Las composiciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables como se requiere a las condiciones fisiológicas fisiológicamente aproximadas o para mejorar la estabilidad, aspecto o facilidad de administración, tal como agentes tampón, agentes de ajuste de tonicidad, agentes humectantes, detergentes y similares. Los aditivos pueden incluir además ingredientes activos tales como agentes bactericidas o estabilizantes. Por ejemplo, la solución puede contener acetato de sodio, lactato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, monolaurato de sorbitan u oleato de trietanolamina. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización muy conocidas o se pueden filtrar estériles. Las soluciones acuosas resultantes se pueden envasar para su utilización tal como están o liofilizadas, estando la preparación liofilizada combinada con una solución acuosa estéril antes de la administración.

Las soluciones acuosas son apropiadas para inyección y, en particular, para inyección intravenosa. La inyección intravenosa es un medio particularmente apropiado de administración para utilizar el compuesto como agente hipnótico. La solución intravenosa puede incluir detergentes y emulsionantes, tales como lípidos. Las soluciones acuosas sinven también para administración enteral como tónicos y administración a las mucosas u otras membranas como, p. ej.: gotas nasales o colirios. La composición puede contener el compuesto en una cantidad de 1 mg/ml a 100 mg/ml, más preferentemente aproximadamente 10 mg/ml.

B. Composiciones sólidas y otras no acuosas para administración enteral o transdérmica

Las composiciones sólidas son apropiadas para administración enteral. Se pueden formular en forma de, p. ej.: píldoras, comprimidos, polvos o cápsulas. Para las composiciones sólidas, se pueden utilizar vehículos sólidos no convencionales que incluyen, por ejemplo, calidades farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, caracina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. Para administración oral, se forma una composición no tóxica farmacéuticamente aceptable incorporando cualquiera de los excipientes empleados normalmente, tales como los excipientes anteriormente relacionados y generalmente 10% a 95% de principio activo.

El vehículo se puede seleccionar entre varios aceites incluyendo los del petróleo, animales, vegetales o de origen sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, maltosa, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada anhidra, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares.

Una forma de dosificación unitaria, tal como un comprimido, puede tener 10 mg a 2 g del compuesto.

Las composiciones sólidas son particularmente útiles para utilizar el compuesto como antiemético.

C. Administración tópica para administración transdérmica o transmucósica

La administración generalizada puede ser también por medios transmucósicos o transdérmicos. Para la administración transmucósica o transdérmica, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados a la barrera que se ha de permear. Dichos penetrantes son conocidos generalmente en la materia e incluyen, por ejemplo, para administración transmucósica, sales de bilis y derivados del ácido fusídico. Además, se pueden utilizar detergentes para facilitar la permeación. La administración transmucósica puede ser mediante nebulizadores nasales, por ejemplo, o utilizando supositorios.

Para la administración tópica, los agentes se formulan en pomadas, cremas, bálsamos, polvos y geles. En una realización, el afente de administración transdérmica puede ser DMSO.

Los sistemas de administración transdérmica pueden incluir, p. ej.: parches.

La administración tópica es particularmente útil para la utilización del compuesto como agente antiprurítico o en el tratamiento de heridas con una componente inflamatoria, tal como quemaduras, erupciones cutáneas y quemaduras solares. Sin embargo, en la administración prolongada se puede administrar el compuesto para su utilización internamente como agente antioxidante y antiinflamatorio.

D. Administración por inhalación

Para inhalación, se prefiere administrar el compuesto en forma de aerosol, líquido o sólido. Para la administración del aerosol, se suministra el compuesto preferentemente en forma finamente dividida junto con un tensioactivo y un propelente. Se puede necesitar un tensioactivo si el agente es inmiscible en el propelente.

El tensioactivo preferentemente es soluble en el propelente. Son representantes de dichos agentes los ésteres o los ésteres parciales de ácidos grasos que contienen de 6 a 22 átomos de carbono, tales como los ácidos caproico, octanoico, láurico, palmítico, esteárico, linoleico, linolénico, olesteárico y oleico con un alcohol polihídrico alifático o su anhídrido cíclico tal como, por ejemplo, etilenglicol, glicerol, eritritol, arabitol, manitol, sorbitol, los anhídridos de hexitol derivados del sorbitol y los derivados de polioxietileno y polioxipropileno de estos ésteres. Se pueden emplar ésteres mezclados, tales como glicéridos mezclados o naturales. El tensioactivo puede constituir el 0,1% al 20% en peso de la composición, preferentemente 0,25% a 5%.

El equilibrio de la composición es normalmente el propelente. Los propelentes licuados son típicamente gases en condiciones del ambiente y se condensan a presión. Entre los propelentes licuados adecuados están los alcanos inferiores que contienen hasta 5 carbonos, tales como butano y propano y preferentemente los alcanos fluorados o fluoroclorados. Se pueden emplear también mezclas de los anteriores. En la producción del aerosol, se llena un recipiente equipado con una válvula adecuada, que contiene el agente en solución o como partículas finamente divididas y tensioactivo. Los ingredientes se mantienen de este modo a presión elevada hasta que se liberan accionando la válvula.

Un dispositivo nebulizador o aerosol para administrar compuestos administra típicamente una dosis de concentración aproximada entre 1 y 50 mg por inhalación.

La administración por inhalación es particularmente eficaz para administrar a los tejidos respiratorios para el tratamiento de enfermedades respiratorias que incluyen una componente respiratoria. La administración de grandes dosis por respiración puede provocar también sedación o anestesia. La anestesia se puede conseguir por medio de inhalación continua tal como sucede con propofol, éter u otros anestésicos convencionales. La provocación puede suceder a dosis entre 200 mg y 400 mg inhaladas durante un periodo de unos pocos minutos (p. ej.: 5 a 15 minutos). La sedación se puede mantener después de esto a una dosis de 200 mg a 400 mg por hora durante tanto tiempo como se necesite.

E. Otras formulaciones

Al preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, puede ser deseable modificar los complejos de la presente invención para alterar su farmacocinética y su distribución. Para una exposición general de farmacocinética, véase, Remington's Pharmaceutical Sciences, supra, caps. 37 a 39. Cualquier experto en la materia conoce numerosos métodos para alterar la farmacocinética y la distribución. Ejemplos de dichos métodos incluyen la protección de los complejos en vesículas compuestas de sustancias tales como proteínas, lípidos (p. ej.: liposomas), hidratos de carbono o polímeros sintéticos.

F. Administración

Se pueden realizar una sola o múltiples administraciones de las composiciones a las concentraciones de dosis y modalidad seleccionadas por el médico del tratamiento. En cada caso, las formulaciones farmacéuticas deberían proporcionar una cantidad suficiente de un compuesto para tratar eficazmente al paciente.

La cantidad total eficaz de compuesto se puede administrar a un paciente en una sola dosis, bien como embolada o por infusión durante un periodo de tiempo relativamente corto, o se puede administrar utilizando un protocolo de tratamiento fraccionado, en el que se administran dosis múltiples durante un periodo más prolongado de tiempo. Un experto en la materia conocería que la concentración requerida del compuesto para obtener una dosis eficaz en un paciente depende de muchos factores, incluyendo la edad y la salud general del paciente, la vía de administración, el número de tratamientos que se han de administrar y el dictamen del médico que receta. En vista de estos factores, el experto especialista debería ajustar la dosis con el fin de proporcionar una dosis eficaz para cada utilización concreta.

Los siguientes ejemplos se ofrecen a título de ilustración.

Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de hemisuccinato de propofol

Se añadieron anhídrido succínico (14 g, 140 mmol) y dimetilaminopiridina (0,02 g, 0,16 mmol) a una solución de 2,6-diisopropilfenol (20,8 ml, 112 mmol) en trietilamina (50 ml) en nitrógeno. Después de 16 h a temperatura ambiente, se eliminaron los disolventes al vacío. Se disolvió el residuo en agua y se añadió a una solución con hielo de ácido clorhídrico diluido. Se filtró el producto precipitado y se recristalizó en etanol-agua para dar 25,0 g (rendimiento 80,2%) de succinato ácido de 2,6-diisopropilfenilo(hemisuccinato de propofol), punto de fusión: 101-102ºC.

Los espectros de resonancia magnética nuclear de alta resolución son totalmente consecuentes con la estructura:

^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \deltaL 1,207 (d, 12H, J = 6,9 Hz, di-I-Pr), 2,856 (t, 2H, J = 6,7 Hz, C3'-H_{2}), 2,940 (q, 2H, J = 6-9 Hz, C_{7}-H, C_{8}-H), 2,961 (t, 2H, J = 6,7 Hz, C_{2}-H_{2}), 7,173 (d, 2H, J = 7,8 Hz, C_{3}-H, C_{5}-H), 7,224 (d, 1H, J = 7,8 Hz, C_{4}-H)

^{31}P-RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: -9,6994

^{13}C-RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 22,929 (C-3'), 23,916 (C-2'), 27,639 (C-9, C-10, C-11, C-12), 28,815 (CO7), 29,085 (C-8), 124,122 (C-3, C-5), 126,805 (C-4), 140,456 (C-2, C-6), 145,633 (C-1), 171,000 (C-1'), 178,838 (C-4')

7

Ejemplo 2 Síntesis de hemiadipato de propofol

Se añadieron trietilamina (6,26 ml, 45 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (50 mg, 0,4 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) a una solución de 2,6-diisopropilfenol (5,2 ml, 28 mmol) y cloruro de adipoilo (4,4 ml, 30 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) a 0ºC. Se dejo la mezcla alcanzar la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 h. Se añadió agua (50 ml) y se agitó la mezcla de dos fases durante 1 h. Se lavó la fase orgánico con HCl acuoso al 3% y a continuación se secó. Se eliminaron los disolventes al vacío y se cromatografió el residuo aceitoso en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo:metanol (10:0,1) y a continuación cloroformo-metanol-ácido acético (10:0,1:0,01). Se agruparon las fracciones que contienen el éster y se evaporaron al vacío para dar 3,4 g (rendimiento 40%) de adipato ácido de 2,6-diisopropilfenol (hemiadipato de propofol) como aceite.

Los espectros de ^{1}H-RMN y ^{13}C-RMN fueron muy similares a los del éster de hemisuccinato (Ejemplo 1) y totalmente consecuentes con la estructura. El corte y empalme de las señales demuestra que el compuesto existe como mezcla de rotámeros, lo más probable el resultado de la rotación impedida alrededor del enlace acilo-fenoxilo.

Ejemplo 3 Síntesis de la sal sódica del hemisuccinato de propofol

Se neutralizó una solución de hemisuccinato de propofol (1,0 g, 3,6 mmol) en 10 ml de etanol con 3,6 ml de NaOH 1,0 N. Se eliminaron los disolventes al vacío y se eliminó completamente el agua mediante más adición y evaporación de acetonitrilo al vacío. Se lavó el producto cristalino con acetonitrilo y se seco a alto vacío a 60ºC. El rendimiento de la sal sódica de hemisuccinato de propofol fue de 0,97 g (90%).

El espectro de resonancia magnética de protón de alta resolución y el espectro de masas por bombardeo atómico rápido son totalmente consecuentes con esta estructura:

^{1}H-RMN (500 MHz, D_{2}O) \delta: 1,13 (d, 12H, J = 6,8 Hz, di-I-Pr), 2,622 (t, 2H, J = 6,7 Hz, C3'-H_{2}), 2,919 (q, 2H, J = 6,8 Hz, C_{7}-H, C_{8}-H), 2,937 (t, 2H, J = 6,7 Hz, C_{2}-H_{2}), 7,275 (m, 3H, C_{3}-H, C_{4}-H, C_{5}-H)

FAB-MS: [M+H]^{+} 301,1410 M/Z, calculado para C_{16}H_{21ç}O_{4}Na +fórmula H 301,1417

Ejemplo 4 Síntesis de la sal disódica de fosfato de mono(propofol)

Se añadió gota a gota butil-litio (2,24 ml de solución 2,5 M en hexanos; 5,6 mmol) a propofol (1,0 g, 5 a 6 mmol) en 10 ml de éter a -30ºC en nitrógeno. Se agitó la solución a -30ºC y se dejó calentar a continuación a temperatura ambiente. Se añadió a continuación esta solución gota a gota a una solución de oxicloruro de fósforo (0,918 g, 6,0 mmol) en 10 ml de éter a -30ºC. Se dejó calentar la solución a temperatura ambiente, a continuación se añadió agua (5 ml) y se continuó la agitación durante 1 h. Se añadió hidróxido de sodio (35 ml de 1 M) y 30 ml de hexanos. Se lavó la fase acuosa con hexanos, se acidificó a continuación con HCl a pH 3 y se extrajo con éter. Después de la evaporación de los disolventes, se disolvió el residuo aceitoso en etanol y se neutralizó a pH 7,4 con NaOH 1 M. Después de la eliminación de los disolventes al vacío, se puso en suspensión el residuo en acetonitrilo, y se recogió y se secó el producto sólido. El rendimiento de la sal disódica de fosfato de mono(propofol) fue de 1,1 g (65%).

Los espectros de resonancia magnética nuclear de alta resolución (de protón, carbono y fósforo) en agua y el espectro de masas por bombardeo atómico rápido son totalmente consecuentes con la estructura. Los espectros de resonancia magnética demuestran la presencia de dos rotámeros en una proporción de población de 7:1:

^{1}H-RMN (500 MHz, D_{2}O) \delta: 1,184 y 1,205 (d,d, 12H, J = 6,8 Hz, di-I-Pr), 3,519 y 3,619 (m,m, 2H, C_{7}-H, C_{8}-H), 7,198 (m, 3H, C_{3}-H, C_{4}-H, C_{5}-H)

^{13}C-RMN (500 MHz, D_{2}O) \delta: 21,896 y 22,083 (C-9, C-10, C-11, C-12), 22,212 y 25,896 (C7, C-8), 123,212

\hbox{(C-3,}

C-5), 140, 922 y 140,922 (C-2, C-6), 146,244, 146,315 y 146,502 (C-1) 3'P-RMN (500 MHz, D_{2}O) \delta: -3,735 y -15,223

FAB-MS: [M+H]^{+} 303,0730 M/Z, calculado para C_{12}H_{17}O_{4}PNa +fórmula H 303,0739

Ejemplo 5 Síntesis del di(propofol) éster del ácido fosfórico

Se añadió gota a gota butil-litio (2,24 ml de solución 2,5 M en hexanos; 5,6 mmol) a propofol (1,0 g, 5 a 6 mmol) en 10 ml de éter a -30ºC en nitrógeno. Se agitó el soluto a -30ºC durante 30 min, a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió a continuación a esta solución gota a gota una solución de oxicloruro de fósforo (0,444 g, 2,9 mmol) en 5 ml de éter a -30ºC. Se dejó calentar la solución a temperatura ambiente, a continuación se añadió agua (5 ml) y se continuó la agitación durante 1 h. Se añadió hidróxido de sodio (20 ml de 1 M) y 20 ml de hexanos. Se lavó la fase orgánica con NaOH 1 M y se agitó durante 2 h. Se eliminó la mayor parte de la acetona y se ajustó a pH 5 con HCl, seguido de extracción con hexanos. La evaporación de los hexanos dejó un sólido cristalino blanco del di(propofol) éster del ácido fosfórico. El rendimiento fue de 0,920 g (675%), punto de fusión: 154ºC.

Los espectros de resonancia magnética nuclear (de protón y fósforo) fueron consecuentes con la estructura:

^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,036 (d, 24H, J = 6,6 Hz, tetra-I-Pr), 3,342 (m, 4H, J = 6,6 Hz, C_{7}-H, C_{8}-H,

\hbox{C _{7} -H,}

C_{8}-H), 7,047 (d, 4H, J = 7,5 Hz, C_{3}-H, C_{5}-H, C_{3}-H, C_{5}-H), 10,400 (ancha, 1H, P-OH)

^{31}P-RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: -9,6994

\newpage

Ejemplo 6 Síntesis de la sal monosódica del fosfato de di(propofol)

Se neutralizó a pH 7,4 con 0,7 ml de NaOH 1 M una solución de di(propofol) éster del ácido fosfórico (300 mg, 0,7 mmol) en 5 ml de etanol. Después de la evaporación del disolvente al vacío, se disolvió el residuo en éter y se evaporó de nuevo para dar la sal disódica del fosfato de di(propofol) como un sólido blanco, rendimiento del 100%.

El espectro de masas por bombardeo atómico rápido fue consecuente con la estructura:

FAB-MS: [M+H]^{+} 436,1977 M/Z, calculado para C_{24}H_{34}O_{4}PNa + fórmula Na 436,1979

Ejemplo 7 Hidrólisis in vitro de ésteres de propofol en varios medios

Procedimiento general: Se disolvió propofol éster en el medio de la prueba a temperatura ambiente y se retiraron periódicamente muestras para análisis. Se extrajeron las muestras con hexano, se evaporaron los extractos a sequedad y se extrajeron los residuos en metanol. El análisis fue por HPLC utilizando disolvente metanol a través de una columna ODS y detección UV a 260 nm.

Las semividas aproximadas para la hidrólisis del hemisuccinato de propofol en varios medios fueron las siguientes:

Medio	Semivida para la hidrólisis
agua (tampón PBS, pH 7,4)	2 semanas
albúmina	6 días
saliva	4 días
plasma	3 días
sangre humana, completa	2 días
sangre de rata, completa	2 h

La semivida aproximada para la hidrólisis de fosfato de (mono)propofol en la saliva humana fue aproximadamente de 4 días.

Ejemplo 8 Hidrólisis in vivo de hemisuccinato de propofol

Se administró sal sódica de hemisuccinato de propofol en solución acuosa a ratas macho Sprague-Dawley por sonda nasogástrica. Se recogió sangre a las 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosificación y se analizó mediante HPLC tal como se describe en el Ejemplo 3.

Se observaron concentraciones pico de propofol en sangre de 2 a 4 h después de la dosificación. A una dosificación de 400 mg de hemisuccinato de propofol por kg de peso corporal, la concentración de propofol en sangre a las 4 h fue aproximadamente 1 \mug/ml. Todos los animales permanecieron sanos y activos durante el periodo de observación de dos días después de la dosificación.

Ejemplo 9 Efecto de los ésteres de propofol en la oxidación de LDL por cobre, peróxido de hidrógeno/peroxidasa de rábano picante y mieloperoxidasa

El experimento siguiente se basó en la utilización de lipoproteína de baja densidad (LDL) como sustrato oxidante. LDL es una de las lipoproteínas del plasma cuya oxidación se cree que contribuye a la patogénesis de la aterosclerosis. La oxidación de LDL activada por cobre, activada por peróxido de hidrógeno/peroxidasa de rábano picante y mieloperoxidasa son modelos para la oxidación de LDL activada por radicales libres que tiene lugar in vivo.

Se aisló LDL por ultracentrifugación de plasma tratado con heparina o de donantes humanos normales. La mayoría de los experimentos descritos en este estudio se realizaron inmediatamente después del aislamiento. Ejemplos y detalles adicionales de los procedimientos experimentales se pueden encontrar en N. Santanam et al. J. Clin. Invest. 95(6):2594 (1995) y FEBS Letters, 414:549-551 (1997).

Se midió la formación de dienos conjugados en un espectrofotómetro (modelo DB-3500; SLM-AMINCO, Urbana, IL) dotado de un intercambiador de muestras de 12 posiciones. Se incubaron típicamente, 100 \mug/ml de LDL en PBS con 1 U de peroxidasa de rábano picante (tipo X, 260 u/mg) en presencia de 50 \muM de H_{2}O_{2}. Para la oxidación mediada por cobre, se incubaron 100 \mug/ml de LDL con solución de sulfato de cobre 5 \muM.

La oxidación de LDL activada por cobre no fue afectada de forma significativa por la presencia de fármacos de propofol (fosfato de propofol, fosfato de diprofofol, hemisuccinato de propofol) a concentraciones de 5 \muM. Sin embargo, en presencia de propofol 5 \muM, se inhibió casi totalmente la oxidación.

La oxidación de LDL en presencia de peroxidasa de rábano picante/peróxido de hidrógeno no fue afectada de modo significativo por la presencia de fosfato de di(propofol) (5 \muM) o monofosfato de propofol (5 \muM). En presencia de hemisuccinato de propofol, se inhibió casi totalmente la oxidación.

La oxidación de LDL en presencia de mieloperoxidasa, se inhibió parcialmente en presencia de hemisuccinato de propofol.

La lipoproteína humana de baja densidad (huLDL) en presencia de mieloperoxidasa experimenta modificación oxidativa. La alteración oxidativa se puede medir por detección espectrofotométrica de los dienos conjugados resultantes (N. Santanam y S. Parthasarathy, J. Clin. Invest., 95(&):2594 (1995)). Siguiendo los procedimientos de Santanam et al, se observó que la oxidación de huLDL mediada por mieloperoxidasa se inhibía de modo significativo en presencia de hemisuccinato de propofol añadido.

Ejemplo 10 Hemisuccinato de propofol inhibe la degeneración neuronal resultante de la agresión oxidativa

El glutamato provoca la muerte celular programada en las neuronas corticales de rata y en la línea celular HT-22 en el hipocampo de ratón bloqueando la absorción de cistina y produciendo la disminución del glutatión intracelular, que produce la acumulación de especies con oxígeno reactivo (ROS). El hemisuccinato de propofol ("PHS") presenta toxicidad mínima y protege del glutamato tanto a las neuronas primarias como a las células HT-22. El mecanismo de protección es, lo más probable, atribuible a la propiedad oxidativa del PHS, porque el PHS disminuye las concentraciones intracelulares de ROS durante la toxicidad del glutamato. Además, el PHS protege a las células HT-22 de la alteración oxidativa producida por el ácido homocisteico, butiomina sulfoximina o peróxido de hidrógeno. Para comparación, también se ha probado el succinato de tocoferol (TS) y el succinato de metil-prednisolona (MPS) en el ensayo con glutamato. Aunque TS es más protector frente al glutamato que PHS, TS es tóxico para las neuronas. En cambio, MPS no es tóxico pero tampoco protector frente al glutamato.

Ejemplo 11 Hemisuccinato de propofol inhibe las lesiones a la médula espinal procedentes de accidentes mecánicos

Se utilizó el modelo de lesión en la médula espinal del Multicenter Animal Spinal Cord Injury Study "MASCIS" en ratas para probar la capacidad del hemisuccinato de propofol para inhibir la formación de lesiones en la médula espinal procedentes de accidentes mecánicos. Se anestesiaron ratas Long Evans Hooded con pentobarbital durante 1 hora. Se provocó el accidente en la médula espinal aplicando una presión de 25 g/cm^{2} a la vértebra T10 durante 10 minutos. Se administró por vía intravenosa en una embolada 25 mg/kg o 100 mg/kg de peso corporal de hemisuccinato de propofol. Una hora después de la inyección, se administró una solución de hemisuccinato de propofol (60 mg/ml) por infusión, a razón de 0,2 ml/h. Veinticuatro horas después de la lesión, se recogió el tejido. Se midió el volumen de lesión en la médula espinal por espectrometría de adsorción atómica. Los resultados, mostrados en la Fig. 1, demuestran que el hemisuccinato de propofol reduce el volúmen de la lesión en cantidades similares al succinato de metil-prednisolona en un experimento paralelo.

Ejemplo 12 Hemisuccinato de propofol inhibe la encefalomielitis alérgica experimental (EAE)

EAE es un modelo animal para la esclerosis múltiple o la enfermedad inflamatoria. Se provoca EAE en ratas Lewis por inmunización con proteína básica de mielina en adyuvante completo de Freund. Los síntomas de EAE comienzan habitualmente alrededor del día 9 al día 10, son más graves alrededor del día 12 al día 13 y se alivian del día 16 al día 17.

Se provocó EAE en ratas Lewis y se administró hemisuccinato de propofol los días 7 a 13. Se administró 41,5 mg/kg o 83 mg/kg de PBS por vía intraperitoneal tres veces al día, cada cuatro horas. Los resultados se muestran en la Fig. 2. PHS disminuyó la gravedad y/o la duración de los síntomas.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende análogos de éster solubles en agua de 2,6-diisopropilfenol y utiliza estos compuestos para la preparación de una composición farmacéutica.

Claims (36)

1. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula 4, 5 ó 6, o sus sales farmacéuticamente aceptables:

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2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable es una solución acuosa o comprende un vehículo para administración transdérmica.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en forma de solución inyectable, o que está contenida en un aerosol o inhalador, o que está contenida en un sistema de administración transdérmica.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 en una forma de dosificación unitaria.

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable contiene un detergente, un emulsionante o liposomas.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la concentración del compuesto en la solución inyectable está comprendida entre 1 mg/ml y 100 mg/ml.

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que la forma de dosificación unitaria contiene 100 mg a 1 g del compuesto.

8. Utilización de un compuesto que tiene la fórmula 4, 5 ó 6, según se definió en la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la oxidación de material biológico, en la que el material se pone en contacto con una cantidad eficaz del compuesto.

9. La utilización según la reivindicación 8, en la que la concentración eficaz es de 10 \muM a 1 mM.

10. Utilización de un compuesto que tiene la fórmula 4, 5 ó 6, según se definió en la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un estado patológico con una componente inflamatoria en un paciente mamífero.

11. La utilización según la reivindicación 10, en la que la cantidad eficaz es 50 mg a 2 g.

12. La utilización según la reivindicación 11, en la que el estado patológico es la artritis.

13. Utilización de un compuesto que tiene la fórmula 4, 5 ó 6, según se definió en la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un estado patológico del sistema nervioso con una componente inflamatoria en un paciente mamífero.

14. La utilización según la reivindicación 13, en la que el estado patológico es una enfermedad neurodegenerativa seleccionada entre la enfermedad de Friedrich, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Hungtington, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, traumatismo en el sistema nervioso central y apoplejía.

15. La utilización según la reivindicación 13, en el que el compuesto se utiliza como neuroprotector durante la intervención quirúrgica.

16. Utilización de un compuesto que tiene la fórmula 4, 5 ó 6, según se definió en la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un estado patológico respiratorio en un paciente mamífero.

17. La utilización según la reivindicación 16, en la que la dosificación eficaz es 0,1 mg a 10 mg/inhalación o 50 mg a 2 g por vía oral/día.

18. La utilización según la reivindicación 16, en la que el estado patológico respiratorio se selecciona entre la aspiración ácida, el síndrome disneico agudo del adulto o del niño, la enfermedad obstructora de las vías respiratorias, el asma, la bronconeumonía, la displasia broncopulmonar, el cáncer, la enfermedad pulmonar obstructora crónica ("COPD"), la fibrosis quística, el enfisema, la enfermedad pulmonar asociada al VIH, la fibrosis pulmonar idiopática, la lesión pulmonar mediada por inmunocomplejo, la exposición a un agente oxidante, la lesión por revascularización de la isquemia, la neumoconiosis por polvo mineral, la enfermedad pulmonar provocada por fármacos y la enfermedad del envasador de silo.

19. La utilización según la reivindicación 16, en la que la enfermedad respiratoria es el asma, exposición al polvo, ozono, hiperoxia, contaminación atmosférica, escapes de motores diesel, óxido nítrico, dióxido de nitrógeno, dióxido de azufre, humo de tabaco u otros subproductos de la combustión.

20. La utilización según la reivindicación 16, en la que el compuesto se administra por inhalación como aerosol, nebulización o polvo.

21. La utilización según la reivindicación 19, en la que el aerosol, la nebulización o el polvo se administran entre 1 mg y 50 mg por inhalación.

22. Utilización de un compuesto que tiene la fórmula 4, 5 ó 6, según se definió en la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para provocar anestesia en un paciente mamífero.

23. La utilización según la reivindicación 22, en la que cantidad eficaz es 100 mg a 1 g.

24. La utilización según la reivindicación 22, en la que el compuesto se administra en forma de inyección intravenosa de una composición acuosa que comprende el compuesto o se administra por inhalación.

25. Utilización de un compuesto que tiene la fórmula 4, 5 ó 6, según se definió en la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir náuseas y vómitos en un paciente mamífero.

26. La utilización según la reivindicación 25, en la que la cantidad eficaz es 100 mg a 1 g.

27. Utilización de un compuesto que tiene la fórmula 4, 5 ó 6, según se definió en la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos epiléticos o convulsivos en un paciente mamífero.

28. La utilización según la reivindicación 27, en la que la dosificación eficaz es 100 mg a 2 g.

29. Utilización de un compuesto que tiene la fórmula 4, 5 ó 6, según se definió en la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del prurito en un paciente mamífero.

30. La utilización según la reivindicación 29, en la que la cantidad eficaz es 100 mg a 1 g por vía oral o 0,01 mg/cm^{2} a 5 mg/cm^{2} por vía tópica.

31. Utilización de un compuesto que tiene la fórmula 4, 5 ó 6, según se definió en la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un cáncer en un paciente mamífero, en la que se administran al paciente el agente quimioterapéutico y una cantidad farmacolóficamente eficaz de compuesto.

32. La utilización según la reivindicación 31, en la que la cantidad eficaz es 100 mg a 1 g.

33. La utilización según la reivindicación 31, en la que el agente quimioterapéutico es 5-fluorouracilo o doxorrubicina.

34. La utilización según la reivindicación 31, en la que el cáncer es un cáncer colorrectal.

35. Utilización de un compuesto que tiene la fórmula 4, 5 ó 6, según se definió en la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un paciente mamífero que está experimentando el tratamiento con un agente quimioterapéutico que presenta actividad como agente oxidante.

36. La utilización según la reivindicación 35, en la que el agente quimioterapéutico es bleomicina, doxorrubicina o cisplatino.