ES2204898T3 - Antagonista de angiotensina ii. - Google Patents
Antagonista de angiotensina ii.Info
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Abstract
ESTA INVENCION PROVEE DERIVADOS HETEROCICLICOS FARMACEUTICOS DE FORMULA (I) EN LA CUAL R3 SON ANILLOS CONDENSADOS QUE CONTIENEN NITROGENO. SON ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II EN MAMIFEROS.
Description
Antagonistas de angiotensina II.
La hormona angiotensina II se reconoce como uno
de los agentes vasopresores más potentes que produce hipertensión en
los mamíferos. La acción de la enzima renina sobre el sustrato
proteico angiotensinógeno en plasma da como resultado la producción
de un decapéptido inactivo, angiotensina I, que después de la
conversión por la enzima convertidora de angiotensina no selectiva
(ACE) proporciona angiotensina II, la hormona activa. Véase, por
ejemplo, Regoli y col., Pharm. Rev., 26, 69
(1974).
La angiotensina II provoca vasoconstricción y
estimula la secreción de aldosterona (desde la glándula suprarrenal)
que da como resultado un aumento del volumen y de la presión
sanguínea. Los inhibidores de la angiotensina II son por lo tanto
útiles en el tratamiento de la hipertensión, la insuficiencia
cardiaca congestiva, la insuficiencia renal asociada con la
neuropatía diabética o hipertensiva, y el glaucoma. Véanse Garrison
et al., en The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ª
Edición, Eds. A. G. Gilman, E. S. Goodman, T. W. Rall, A. S. Nies, y
P. Taylor, Pergamon Press, Nueva York, 1990: págs
761-762; y Dzau V. J. The New Eng. J. Med.
324: 1124-1130 (1991).
La angiotensina II también puede actuar sobre
otros órganos tales como el cerebro (Fitzsimmons, Rev. Physiol.
Biochem. Pharmacol., 87, 117, (1980)). Los antagonistas
de angiotensina II son por lo tanto útiles en la potenciación de la
función cognitiva en pacientes afectados por afecciones tales como
alteraciones mentales asociadas con la edad o la enfermedad de
Alzheimer y en el tratamiento de trastornos cognitivos tales como la
ansiedad. Véanse Dennes
et al. Brit. J. Pharmacol. 105: pág 88 (abril de 1992); y Barnes, J. M., et al. FASEB J. 5: 678 (marzo de 1991).
et al. Brit. J. Pharmacol. 105: pág 88 (abril de 1992); y Barnes, J. M., et al. FASEB J. 5: 678 (marzo de 1991).
Además, la angiotensina II actúa sobre una
diversidad de tejidos glandulares incluyendo el riñón, el hígado y
los ovarios. Los antagonistas de angiotensina II son útiles en el
tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades de estos
tejidos asociadas con una actividad excesiva o no regulada de la
angiotensina II. Los antagonistas de la angiotensina II también son
útiles en el tratamiento de las lesiones renales debidas a agentes
antiinflamatorios no esteroideos.
La angiotensina II tiene un papel en la
regulación de la velocidad de crecimiento y la diferenciación
celular. Por lo tanto, los inhibidores de angiotensina II son
útiles en el tratamiento de trastornos marcados por una
proliferación celular excesiva tales como la reestenosis. Véase,
por ejemplo, Naftilan et al., J. Clin. Invest,
83, 1419 (1989), Kauffman et al., Life Sciences
49: 223-228 (1991), y Jackson et al.,
Nature, 335, 437 (1988).
Algunos agentes antihipertensivos actúan como
inhibidores de ACE, bloqueando de esta manera la formación de
angiotensina II y su aumento resultante de la presión sanguínea. Más
recientemente, se han descrito antagonistas peptídicos y no
peptídicos de angiotensina II - - véase, por ejemplo, la
Publicación de Patente EPO 253310 y las referencias contenidas en
este documento, y Chiu et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther., 250, 867 (1989). Aunque ha habido un papel
importante en el descubrimiento de los papeles fisiológicos de la
Angiotensina II, su utilidad terapéutica se limitó finalmente por su
actividad agonista parcial, inestabilidad metabólica o ambas. Véase
Ashworth R.W.,
Birkhauser Verlag, 26 (1982).
Birkhauser Verlag, 26 (1982).
Las solicitudes de patente europeas EPA 0 438 869
y EPA 0 468 470 describen compuestos heterocíclicos y de
bencimidazol que tienen propiedades de angiotensina.
La presente invención proporciona compuestos
nuevos, potentes y eficaces que antagonizan la angiotensina II en
sitios receptores en el cuerpo y que, por lo tanto, son útiles en
el tratamiento de afecciones asociadas con una actividad excesiva o
no regulada de la angiotensina II, tales como hipertensión,
insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos cognitivos,
insuficiencia renal asociada con nefropatía diabética o
hipertensiva, glaucoma, lesiones renales debidas a agentes
antiinflamatorios no esteroideos y reestenosis.
Esta invención proporciona compuestos de la
Fórmula (I)
en la
que:
R_{1} es CO_{2}H, SO_{3}H, PO_{3}H_{2},
CONHSO_{2}R_{8}, o 5-tetrazolilo;
R_{2} es H, -OH, -OCOCH_{3}, halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R_{3} es
X es -(CH_{2})_{m}CONH-,
-(CH_{2})_{m}NHCO-, -CH_{2}-, -O-, -NH-, o
-(CH_{2})_{m}CO-;
R_{4} es 5
R_{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{5}, trifluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, (CF_{2})_{n}CF_{3},
bencilo, -(CH_{2})_{m}N(alquilo
C_{1}-C_{3})_{2},
-(CH_{2})_{m}NH(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-CH_{2}-1-pirrolidina,
-(CH_{2})_{n}CO_{2}H, o
R_{6} es (CH_{2})_{p}R_{1},
-CONH(alquilo C_{1}-C_{4}),
-CONH(trifluoroalquilo C_{1}-C_{4}),
-COO(alquilo C_{1}-C_{4}),
-COO(trifluoroalquilo C_{1}-C_{4}),
-CONH(hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{4}),
R_{7} es alquilo
C_{4}-C_{9} de cadena lineal, trifluoroalquilo
C_{4}-C_{9} de cadena lineal, alquenilo
C_{4}-C_{9} de cadena lineal, o
trifluoroalquenilo C_{4}-C_{9} de cadena
lineal;
R_{8} es fenilo, fenilo sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{5}, o trifluoroalquilo
C_{1}-C_{5};
R_{9} es (CH_{2})_{p}R_{1} o
alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es H o alquilo
C_{1}-C_{3};
R_{11} es H, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo o
-(CH_{2})_{r}fenilo;
R_{12} es H, -(CH_{2})_{p}R_{1},
alquilo C_{1}-C_{7}, trifluoroalquilo
C_{1}-C_{7}, halo, 3-piridilo,
2-pirimidilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, o
cuando m es 0, 4,4-etilenodioxi, o fenilo sustituido
o sin sustituir que representa fenilo o fenilo sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre -(CH_{2})_{p}R_{1},
-O(CH_{2})_{p}R_{1},
-(CF_{2})_{p}CO_{2}H, -CONH_{2}, alquilo
C_{1}-C_{7}, trifluoroalquilo
C_{1}-C_{7}, halo, -(CH_{2})_{p}OH,
ciano, fenilsulfonilo, fenilo, tiofenilo, tiocarboxi,
trifluoroalcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, -S(alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO(alquilo
C_{1}-C_{9}), -SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{9}), -SO_{2}NR_{31}R_{32},
-(CH_{2})_{p}CONR_{31}R_{32},
-(CH_{2})_{p}NR_{33}SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluoroalquilo
C_{1}-C_{4}), o un heteroarilo seleccionado
entre imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tioazolilo,
isoxazolilo, u oxazolilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente
sustituido con -(CH_{2})_{p}R_{1}; R_{31} y R_{32}
son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4},
-(CH_{2})_{p}CO_{2}H, o tomados junto con el nitrógeno
al que están unidos constituyen un anillo heterocíclico seleccionado
entre los grupos compuestos por pirrolidino o piperidino, estando
dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con -COOH;
R_{33} es H o alquilo C_{1}-C_{4}.
R_{13} es O o S;
R_{14} es H o CH_{3};
R_{15} es H o
-(CH_{2})_{q}R_{16};
R_{16} es OH, NH_{2} o CO_{2}H;
R_{17} es H, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, CO_{2}H, SO_{3}H,
PO_{3}H_{2}, CONHSO_{2}R_{8} o tetrazolilo;
Y es un grupo R de un aminoácido natural;
X' es -O-, -(CH_{2})_{p}- o -S-;
m es independientemente 0 ó 1;
n es independientemente 1, 2 ó 3;
p es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
q es 1, 2, 3 ó 4;
r es independientemente 0, 1, 2 ó 3;
con la condición de que cuando R_{6} es (h), y
R_{12} no es H, el carboxi de (h) está en la posición 2; y cuando
R_{6} es (h), m es 0 y R_{12} es H, el carboxi de (h) está en
la posición 2 ó 3; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de los
mismos.
También se proporcionan formulaciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I junto con uno
o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables.
Un aspecto más de esta invención es un proceso de
preparación de los compuestos de Fórmula II en la que R_{2'} es
(s) que comprende
a. hacer reaccionar un compuesto de Fórmula
III
en la que R_{22} es bromo, yodo,
-CH_{2}-bromo o -CH_{2}-yodo; y
R_{19} es un grupo protector de indol; con un reactivo
seleccionado entre un alquillitio, MgBr_{2} o Mg, ZnCl_{2} o
Zn, o cloruro de diisobutilaluminio para preparar un compuesto de
Fórmula
IV
en la que M es LiR_{22}, MgR_{22}, ZnR_{22}
o Al(iso-butilo)_{2}
respectivamente;
b. hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IV en
presencia de un catalizador de complejo de Ni(0) o
Pd(0) en un disolvente aprótico con un compuesto de la
Fórmula V
en la que R_{2} es H, -OH, -OCOCH_{3}, halo,
alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi
C_{1}-C_{4}; R_{20} es un carboxi protegido,
ciano, nitro o metoxi, localizado en una posición orto o
para a R_{24}; y R_{24} es bromo o yodo; para producir un
indol de Fórmula
VI
en la que X'' es -CH_{2}-; m es 0 ó 1; y
R_{2} y R_{20} son igual que se han definido
previamente;
c. aislar el compuesto de Fórmula VI; y
d. desproteger el Compuesto de Fórmula VI.
Como se ha mencionado anteriormente, la invención
proporciona compuestos de la Fórmula I que antagonizan la
angiotensina II en los sitios receptores del cuerpo. Los compuestos
preferidos de esta invención son aquellos compuestos de Fórmula I en
la que R_{1} es 5-tetrazolilo; R_{2} es
hidrógeno; R_{3} es (a) o (d); y R_{4} contiene un derivado de
L-prolina. Los compuestos particularmente preferidos son
aquellos de Fórmula Ia.
en la que R_{7} es un alquilo
C_{4}-C_{9} de cadena lineal, X' es -O-; m es
1; y R_{12} es un fenilo sustituido o sin sustituir, un biciclilo
condensado sustituido o sin sustituir, o un triciclilo condensado
sustituido o sin
sustituir.
Los compuestos más preferidos son compuestos en
los que X' es -O-, y R_{12} es un fenilo sustituido de la
fórmula:
en la que R_{30} es
-(CH_{2})_{p}R_{1},
-O(CH_{2})_{p}R_{1}, -SO_{2}NR_{31}R_{32},
-(CH_{2})_{p}CONR_{31}R_{32},
-(CH_{2})_{p}NR_{33}SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluoroalquilo
C_{1}-C_{4}), o un heteroarilo seleccionado
entre imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tioazolilo, isoxazolilo
u oxazolilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con
-(CH_{2})_{p}R_{1}; R_{31} y R_{32} son
independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4},
-(CH_{2})_{p}CO_{2}H, o tomados junto con el nitrógeno
al que están unidos constituyen un anillo heterocíclico seleccionado
entre los grupos compuestos por pirrolidino o piperidino, estando
dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con -COOH;
R_{33} es H o alquilo
C_{1}-C_{4}.
Los ejemplos de los compuestos particularmente
preferidos incluyen los siguientes:
1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-(4-metoxifenoxi)-L-prolina
1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-((ácido
4-metilenofosfónico)-fenoxi)-L-prolina
1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-(4-carboxifenoxi)-L-prolina
1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-(4-carboximetilfenoxi)-L-prolina
1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-(4-tiometoxifenoxi)-L-prolina
1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-(4-t-butiloxifenoxi)-L-prolina
1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-(4-metilsulfonil-fenoxi)-L-prolina
1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-
cis-(5-benzofuranoxi)-L-prolina
1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-(2-naftoxi)-L-prolina.
Los términos "alquilo
C_{1}-C_{3}", "alquilo
C_{1}-C_{4}", "alquilo
C_{1}-C_{5}", "alquilo
C_{1}-C_{7}" y "alquilo
C_{1}-C_{9}" representan un grupo alquilo
cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a tres,
cuatro, cinco, siete o nueve átomos de carbono respectivamente tal
como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo,
1-metilbutilo, 1-etilpropilo,
neopentilo, terc-pentilo, ciclopentilo, n-hexilo,
isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo,
4-metilhexilo, n-heptilo, t-heptilo,
iso-heptilo y similares.
El término "hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{4}" es un alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con un hidroxi. Un
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{4} es
preferiblemente de la fórmula HO(CH_{2})_{q}-, en
la que q es de 1 a 4.
Los términos "trifluoroalquilo
C_{1}-C_{4}", "trifluoroalquilo
C_{1}-C_{5}" y "trifluoroalquilo
C_{1}-C_{7}" representan un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro, cinco o siete
átomos de carbono respectivamente en el que el carbono primario está
sustituido con flúor.
El término "alquilo
C_{4}-C_{9} de cadena lineal" representa un
grupo alquilo de cadena lineal que tiene de cuatro a nueve átomos
de carbono. Los ejemplos de un "alquilo
C_{4}-C_{9} de cadena lineal" incluyen
n-butilo, n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo y n-nonilo.
El término "trifluoroalquilo
C_{4}-C_{9} de cadena lineal" representa un
grupo trifluoroalquilo C_{4}-C_{9} de cadena
lineal en el que el carbono primario está sustituido con flúor.
Los términos "alcoxi
C_{1}-C_{4}" y "alcoxi
C_{1}-C_{7}" representan un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{7} unido de forma covalente al resto
padre mediante un enlace -O-.
Los términos "trifluoroalcoxi
C_{1}-C_{4}" y "trifluoroalcoxi
C_{1}-C_{7}" representan un grupo
trifluoroalquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada unido de forma covalente al resto padre mediante un
enlace -O-.
El término "halo" incluye flúor, cloro,
bromo y yodo.
El término "alquenilo
C_{4}-C_{9} de cadena lineal" representa un
grupo alquilo de cadena lineal que tiene de cuatro a nueve átomos de
carbono y un doble enlace. Los ejemplos de un "alquenilo
C_{4}-C_{9} de cadena lineal" incluyen
n-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo,
n-heptenilo, n-octenilo y n-nonenilo.
El término "trifluoroalquenilo
C_{4}-C_{9} de cadena lineal" representa un
grupo alquenilo C_{4}-C_{9} de cadena lineal en
el que el carbono primario está sustituido con flúor. Los ejemplos
de un "trifluoroalquenilo C_{4}-C_{9} de
cadena lineal" incluyen
4-trifluoro-n-2-butenilo,
5-trifluoro-n-2-pentenilo,
6-trifluoro-n-3-hexenilo,
7-trifluoro-n-4-heptenilo,
8-trifluoro-n-6-octenilo y
9-trifluoro-n-5-nonenilo.
El término "-(CH_{2})_{p}R_{1}"
representa un alquilo de cadena lineal, alquilo ramificado, o un
alquenilo de cadena lineal unido a R_{1} o R_{1} cuando p es
cero. Los ejemplos de "-(CH_{2})_{p}R_{1}"
incluyen grupos en los que el alquilo de cadena lineal, alquilo
ramificado o porción de alquenilo de cadena lineal incluye metileno,
etileno, trimetileno, tetrametileno, metiletileno, etiletileno,
2-metiltrimetileno, etenileno, propenileno y
butenileno.
El término "fenilo sustituido o sin
sustituir" representa fenilo o fenilo sustituido con uno o más
grupos seleccionados entre -(CH_{2})_{p}R_{1},
-O(CH_{2})_{p}R_{1},
-(CF_{2})_{p}CO_{2}H, -CONH_{2}, alquilo
C_{1}-C_{7}, trifluoroalquilo
C_{1}-C_{7}, halo, -(CH_{2})_{p}OH,
ciano, fenilsulfonilo, fenilo, tiofenilo, tiocarboxi,
trifluoroalcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, -S(alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO(alquilo
C_{1}-C_{9}), -SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{9}), -SO_{2}NR_{31}R_{32},
-(CH_{2})_{p}CONR_{31}R_{32},
-(CH_{2})_{p}NR_{33}SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluoroalquilo
C_{1}-C_{4}), o un heteroarilo seleccionado entre imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tioazolilo, isoxazolilo u oxazolilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con -(CH_{2})_{p}R_{1}; R_{31} y R_{32} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4}, -(CH_{2})_{p}CO_{2}H, o tomados junto con el nitrógeno al que están unidos constituyen un anillo heterocíclico seleccionado entre los grupos compuestos por pirrolidino o piperidino, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con -COOH; R_{33} es H o alquilo C_{1}-C_{4}. Preferiblemente, un fenilo sustituido o sin sustituir es un fenilo sustituido con un sustituyente, preferiblemente -(CH_{2})_{p}R_{1}.
C_{1}-C_{4}), o un heteroarilo seleccionado entre imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tioazolilo, isoxazolilo u oxazolilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con -(CH_{2})_{p}R_{1}; R_{31} y R_{32} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4}, -(CH_{2})_{p}CO_{2}H, o tomados junto con el nitrógeno al que están unidos constituyen un anillo heterocíclico seleccionado entre los grupos compuestos por pirrolidino o piperidino, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con -COOH; R_{33} es H o alquilo C_{1}-C_{4}. Preferiblemente, un fenilo sustituido o sin sustituir es un fenilo sustituido con un sustituyente, preferiblemente -(CH_{2})_{p}R_{1}.
El término "biciclilo condensado" representa
un sistema de anillo bicíclico condensado de la fórmula:
en la que Z representa un anillo sustituido o sin
sustituir, saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, teniendo dicho
anillo de cero a tres heteroátomos que son iguales o diferentes y
que se seleccionan entre el grupo compuesto por azufre, oxígeno y
nitrógeno; y cuando Z contiene dos átomos de carbono adyacentes, los
átomos de carbono adyacentes pueden estructurarse para formar un
grupo de la fórmula CH=CH-CH=CH-; con la condición
de que (1) cuando el anillo heterocíclico contiene 5 miembros, los
heteroátomos comprenden no más de un átomo de azufre o dos de
oxígeno pero no ambos; (2) cuando el anillo heterocíclico contiene 6
miembros, no están presentes azufre y oxígeno; y (3) cuando el
anillo heterocíclico contiene un átomo de azufre u oxígeno, la
benzofusión se une al carbono adyacente a dicho átomo de azufre u
oxígeno. El biciclilo condensado puede unirse a cualquier carbono
que produce una estructura estable. El biciclilo condensado puede
estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente entre
\hbox{-(CH _{2} ) _{p} R _{1} ,}
-O(CH_{2})_{p}R_{1},
-(CF_{2})_{p}CO_{2}H, alquilo
C_{1}-C_{7}, trifluoroalquilo
C_{1}-C_{7}, halo, -(CH_{2})_{p}OH,
ciano, fenilsulfenilo, fenilo, tiofenilo, tiocarboxi,
trifluoroalcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, -S(alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO(alquilo
C_{1}-C_{9}), -SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{9}), -SO_{2}NR_{31}R_{32};
-(CH_{2})_{p}CONR_{31}R_{32},
-(CH_{2})_{p}NR_{33}SO_{2}(alquilo o
trifluoroalquilo C_{1}-C_{4}), o un heteroarilo
seleccionado entre imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tioazolilo,
isoxazolilo, u oxazolilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente
sustituido con -(CH_{2})_{p}R_{1}; R_{31} y R_{32}
son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4},
-(CH_{2})_{p}CO_{2}H, o tomados junto con el nitrógeno
al que están unidos constituyen un anillo heterocíclico seleccionado
entre los grupos compuestos por pirrolidino o piperidino, estando
dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con -COOH;
R_{33} es H o alquilo
\hbox{C _{1} -C _{4} .}
El término "triciclilo condensado"
representa un sistema de anillo tricíclico condensado de la
fórmula:
en la que Z' representa un anillo saturado o
insaturado de 5 miembros, teniendo dicho anillo cero o un
heteroátomo que se selecciona entre el grupo compuesto por azufre,
oxígeno y nitrógeno; W representa un anillo sustituido o sin
sustituir, saturado o insaturado de 6 miembros, teniendo dicho
anillo de cero a tres átomos de nitrógeno. El triciclilo condensado
puede unirse a cualquier carbono que produzca una estructura
estable. El triciclilo condensado puede estar sustituido con uno o
dos grupos seleccionados independientemente entre -
(CH_{2})_{p}R_{1},
-O(CH_{2})_{p}R_{1},
-(CF_{2})_{p}CO_{2}H, alquilo
C_{1}-C_{7}, trifluoroalquilo
C_{1}-C_{7}, halo, -(CH_{2})_{p}OH,
ciano, fenilsulfenilo, fenilo, tiofenilo, tiocarboxi,
trifluoroalcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, -S(alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO(alquilo
C_{1}-C_{9}), -SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{9}), -SO_{2}NR_{31}R_{32};
-(CH_{2})_{p}CONR_{31}R_{32},
-(CH_{2})_{p}NR_{33}SO_{2}(alquilo o
trifluoroalquilo C_{1}-C_{4}), o un heteroarilo
seleccionado entre imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tioazolilo,
isoxazolilo u oxazolilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente
sustituido con -(CH_{2})_{p}R_{1}; R_{31} y R_{32}
son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4},
-(CH_{2})_{p}CO_{2}H, o tomados junto con el nitrógeno
al que están unidos constituyen un anillo heterocíclico
seleccionado entre los grupos compuestos por pirrolidino o
piperidino, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente
sustituido con -COOH; R_{33} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
El término "fenilo sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}" representa un fenilo sustituido
en cualquier posición con un alquilo C_{1}-C_{4}
como se ha definido previamente.
El término "grupo R de un aminoácido
natural" representa la región variable de los aminoácidos
naturales y se conoce en la técnica. Véase, por ejemplo, Lehniger A.
L. Biochemistry, 2ª edición, Worth Publishers, págs
73-75, 1975.
El término "grupo protector de carboxi" como
se usa en esta especificación se refiere a uno de los derivados de
éster del grupo ácido carboxílico empleado comúnmente para bloquear
o proteger el grupo ácido carboxílico mientras se realizan las
reacciones sobre otros grupos funcionales en el compuesto. La
especie del grupo protector de carboxi empleada no es crítica
siempre que el ácido carboxílico derivado sea estable en la
condición de la reacción(es) posterior y pueda retirarse en
el punto apropiado sin alterar el resto de la molécula. Véanse E.
Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, J. G. W.
McOmie, Ed., Plenum Press, Nueva York, N. Y., 1973, Capítulo 5, y T.
W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley
y Sons, Nueva York, N. Y., 1981, Capítulo 5. Un término relacionado
es "carboxi protegido", que se refiere a grupos protectores de
carboxi.
El término "grupo éster" se conoce en la
técnica. Preferiblemente, un grupo éster es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} especialmente metilo o etilo.
El término "grupo protector de amino" como
se usa en esta especificación se refiere a sustituyentes del grupo
amino empleado comúnmente para bloquear o proteger la funcionalidad
amino mientras que se hacen reaccionar otros grupos funcionales del
compuesto. La especie de grupo protector de amino empleada no es
crítica siempre que el grupo amino derivado sea estable en la
condición de la reacción(es) posterior y pueda retirarse en
el punto apropiado sin alterar el resto de la molécula. Los grupos
protectores de amino preferidos son t-butoxicarbonilo y el
benciloxicarbonilo. Véanse, J. W. Barton, Protective Groups in
Organic Chemistry, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, Nueva
York, N. Y., 1973, Capítulo 2, y T. W. Greene, Protective Groups
in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, Nueva York, N. Y.,
1981, Capítulo 7. El término relacionado "amino protegido"
define un grupo amino sustituido con un grupo protector de amino
como se ha discutido previamente.
En virtud de su ácido carboxílico ácido, ácido
sulfónico, ácido fosfórico o restos tetrazol, los compuestos de
Fórmula I incluyen las sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables de los mismos. Tales sales incluyen las derivadas de
bases inorgánicas tales como de amonio e hidróxidos, carbonatos,
bicarbonatos y similares de metales alcalinos y alcalinotérreos, así
como las sales derivadas de aminas orgánicas básicas tales como
aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas,
hidroxialcaminas y similares. Tales bases útiles en la preparación
de las sales de esta invención incluyen, por lo tanto, hidróxido
amónico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, hidróxido de
calcio, metilamina, dietilamina, etilenodiamina, ciclohexilamina,
etanolamina y similares. Las formas de sales de sodio y potasio se
prefieren particularmente.
A causa del resto heterociclo de R_{3}, los
compuestos de Fórmula I también pueden existir en forma de sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos empleados
comúnmente para formar tales sales incluyen ácidos inorgánicos tales
como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y
fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido
para-toluenosulfónico, metanosulfónico, oxálico,
para-bromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico,
benzoico y acético, y los ácidos inorgánicos y orgánicos
relacionados. De esta manera, tales sales farmacéuticamente
aceptables incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito,
bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato,
metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato,
propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato,
caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato,
suberato, sebacato, fumarato, maleato,
2-butina-1,4-dioato,
3-hexina-2,5-dioato,
benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato,
hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilenosulfonato,
fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato,
hipurato, \beta-hidroxibutirato, glicolato,
tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato, mandelato y
las sales similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de
compuestos de Fórmula I también puede existir en forma de diversos
solvatos, tales como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida,
acetato de etilo y similares. La fuente de tal solvato puede ser
del disolvente de cristalización, inherente en el disolvente de la
preparación o cristalización, o adventicia a tal disolvente.
Se reconoce que existen varias formas
estereoisoméricas de los compuestos de Fórmula I. Esta invención no
se limita a cualquier estereoisómero particular sino que incluye
todos los isómeros individuales posibles y mezclas de los
mismos.
Los compuestos de Fórmula II, que contiene un
ciano en el resto R_{1}', pueden convertirse en el producto final
5-tetrazolilo (R_{1} es un tetrazolilo), el
producto final de ácido carboxílico (R_{1} es un ácido
carboxílico) o en las sales de los mismos mediante procedimientos
conocidos en la técnica. Los restos tetrazolilo de R_{1} en la
Fórmula I pueden prepararse por tratamiento del intermedio ciano
con una azida de metal alcalino tal como azida sódica, cloruro
amónico o clorhidrato de trietilamina, y (opcionalmente) cloruro de
litio en un disolvente no reactivo con un elevado punto de
ebullición tal como N,N-dimetilformamida (DMF),
preferiblemente a una temperatura de aproximadamente
60-125ºC. Preferiblemente, puede usarse azida de
tri-(n-butil)estaño o azida de tetrametilguanadinio,
pura o en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dimetoxietano,
dietoxietano, o similar, en lugar de la azida de metal alcalino,
cloruro amónico, cloruro de litio y DMF.
Los ácidos carboxílicos de Fórmula I pueden
prepararse mediante la hidrólisis del intermedio ciano de fórmula II
(R_{1}' contiene un ciano). La hidrólisis implica el
calentamiento del derivado ciano en alcohol acuoso en presencia de
una base tal como hidróxido sódico o potásico. Las sales de ácido
carboxílico y el producto final tetrazol se obtienen haciendo
reaccionar el ácido libre o tetrazol con la base apropiada mediante
procedimientos convencionales.
Los compuestos de Fórmula I pueden contener una
sulfonamida en el resto R_{1} puede prepararse convirtiendo el
ácido carboxílico de R_{1} en un cloruro de ácido y después
haciendo reaccionar el cloruro de ácido con una alquilsulfonamida
mediante técnicas convencionales.
Los compuestos de Fórmula I que contienen un
resto alcoxi (R_{2} es un alcoxi) pueden convertirse fácilmente en
compuestos hidroxi de Fórmula I mediante técnicas conocidas en la
técnica. Por ejemplo, el alcoxi puede escindirse con tribromuro de
boro, formando el resto hidroxi.
Los productos deseados de las reacciones
anteriores pueden aislarse por medios convencionales, y
preferiblemente por cromatografía. La cromatografía en columna es el
procedimiento preferido. La cromatografía en columna a alta presión
sobre gel de sílice y la cromatografía de fase inversa a alta
presión ofrecen la vía de mayor eficacia de purificación de los
productos finales. Como alternativa, puede emplearse la
cristalización del ácido, tetrazol o sales para purificar el
producto final deseado.
Un proceso para preparar los bencimidazoles,
bencimidazoles sustituidos, indoles e indoles sustituidos de Fórmula
I implica la alquilación de intermedios de la Fórmula II con un
reactivo de alquilación VII como se muestra en el Esquema 1.
Esquema
1
Donde R_{1}', R_{2}' y R_{4} son como se
han definido previamente. Si R_{4} es 19
R_{6} es -(CH_{2})_{p}R_{1}. Sin
embargo, si R_{1} contiene un carboxi debería protegerse como un
éster. Si R_{1} es tetrazol, se prefiere que la reacción anterior
se realice con el nitrilo y posteriormente se convierta el nitrilo
en el tetrazol. Cuando se preparan los bencimidazoles de Fórmula I,
el éster preferido es
2-(2-hidroxietil)piridina. R_{7} es como se
ha definido previamente.
L es un grupo saliente adecuado tal como cloro,
bromo, yodo, mesilo, tosilo y similares. L también puede ser un
hidroxi u otro precursor que puede convertirse fácilmente en un
grupo saliente adecuado mediante técnicas conocidas en la técnica.
Por ejemplo, el hidroxi puede convertirse fácilmente en un éster
sulfónico tal como mesilo haciendo reaccionar el hidroxi con
anhídrido metanosulfónico, produciendo el grupo saliente
mesilato.
Esta reacción normalmente implica cantidades
aproximadamente equimolares de los dos reactivos, aunque otras
relaciones, especialmente aquellas en las que el reactivo de
alquilación está en exceso, son operativas. La reacción se realiza
mejor en un disolvente aprótico polar empleando una sal de metal
alcalino u otras condiciones de alquilación que se aprecien en la
técnica. Cuando el grupo saliente es bromo o cloro, puede añadirse
una cantidad catalítica de sal yoduro, tal como yoduro potásico
para acelerar la reacción. Las condiciones de reacción preferidas
incluyen las siguientes: bromuro de litio y dimetilformamida,
fluoruro potásico sobre alúmina en dimetilformamida, bicarbonato
sódico en dimetilformamida, hidruro sódico en dimetilformamida,
carbonato potásico, yoduro potásico y metiletilcetona o acetona. La
temperatura de la reacción es preferiblemente de aproximadamente la
temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de
la mezcla de reacción. Cuando se emplean temperaturas elevadas, la
reacción se completa generalmente en 1-4 horas.
Cuando R_{6} está protegido en forma de un
éster, el éster puede convertirse fácilmente en el ácido mediante
procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el resto éster
puede hidrolizarse con una base acuosa tal como NaOH 2 N en metanol.
El pH se disminuye a 3,0 con HCl 5 N. Después, el producto ácido
puede extraerse por medios convencionales.
Cuando R_{6} está protegido en forma de un
nitrilo, el nitrilo puede convertirse en un derivado de tetrazol o
en un ácido carboxílico mediante procedimientos conocidos en la
técnica y discutidos previamente.
Un proceso para preparar los compuestos de
Fórmula I que contiene un ácido de imidazolilalquilo o un
imidazolilalquilo en el resto R_{4} (R_{6} es (f)) implica la
alquilación de intermedios de Fórmula II con un reactivo de
alquilación IX que contiene el derivado de imidazol como se muestra
en el Esquema 2.
Esquema
2
R_{1}', R_{2}', R_{1}, R_{7}, R_{9} y L
son como se han definido previamente. R_{18} es un grupo
protector de imidazol tal como bencilo, tritilo, metoximetilo,
dietilmetilo, dimetilsulfonamoílo o
2-(trimetilsilil)etoximetilo. Se prefiere que el imidazol se
proteja durante el acoplamiento. Véanse Jones, J. Am. Chem.
Society 71: 383 (1949), Kirk, J. Org. Chem.
43: 438 (1978) y Turner y col. J. Org. Chem.
56: 5739 (1991).
Esta reacción sucede sustancialmente en las
mismas condiciones del Esquema 1. La reacción normalmente implica
cantidades aproximadamente equimolares de los dos reactivos, aunque
otras relaciones, especialmente aquellas en las que el reactivo de
alquilación está en exceso, son operativas. La reacción se realiza
mejor en un disolvente aprótico polar empleando una sal de metal
alcalino o las condiciones de reacción que se aprecian en la
técnica. Cuando el grupo saliente es bromo o cloro, puede añadirse
una cantidad catalítica de sal yoduro, tal como yoduro potásico
para acelerar la reacción. Las condiciones de reacción preferidas
incluyen las siguientes: bromuro de litio y dimetilformamida,
fluoruro potásico sobre alúmina en dimetilformamida, bicarbonato
sódico en dimetilformamida, hidruro sódico en dimetilformamida,
carbonato potásico, yoduro potásico y metiletilcetona o cetona. La
temperatura de la reacción es preferiblemente de aproximadamente la
temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de
la mezcla de reacción.
El grupo protector de imidazol (R_{18}) puede
escindirse como parte de la alquilación anterior. Si no, el grupo
protector debe retirarse mediante una reacción de desprotección. El
imidazol puede desprotegerse mediante procedimientos conocidos en la
técnica. Por ejemplo, el grupo bloqueante de tritilo puede
retirarse tratando el compuesto con ácido clorhídrico 2 N a
60-70ºC. Véase Kelly y col., J. Med.
Chem. 20: 721-723 (1977). Una vez que se
retira el grupo protector, el sustituyente, R_{9}, puede añadirse
al imidazol mediante reacciones de alquilación conocidas en la
técnica y discutidas previamente.
Un proceso para preparar los compuestos de
Fórmula I que contiene un ácido de tetrazolilalquilo en el resto
R_{4} (R_{6} es (g)) implica la alquilación de intermedios de
Fórmula II con un reactivo de alquilación IX que contiene el
derivado de tetrazolilo en una reacción análoga al Esquema 2.
Un proceso para preparar los compuestos de
Fórmula I donde m es uno se muestra en el Esquema 3.
Esquema
3
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X y R_{2}'
son como se han definido previamente. Preferiblemente, si R_{3}
contiene un resto carboxi (es decir, R_{4} contiene un carboxi)
debería protegerse durante el esquema de reacción.
Los compuestos de Fórmula I que contienen un
enlace carboxamida (X es -(CH_{2})_{m}CONH-) pueden
prepararse haciendo reaccionar el Compuesto XI con un ácido
carboxílico. Por ejemplo, para formar el enlace carboxamida con un
resto tetrazol en R_{1}, el Compuesto XI se acopla con ácido
2-tetrazol-5-il-benzoico.
El Compuesto XI puede prepararse hidrogenando los
compuestos que contienen nitro de Fórmula II mediante técnicas
convencionales. Por ejemplo, el nitro puede hidrogenarse sobre
paladio sobre carbono en un alcohol tal como etanol, formando una
amina (Compuesto XI).
La reacción de acoplamiento entre el Compuesto XI
y el ácido benzoico sustituido puede realizarse mediante cualquiera
de una diversidad de procedimientos conocidos de acoplamiento de
ácidos carboxílicos a aminas.
Por ejemplo, el ácido carboxílico puede
transformarse en un haluro de ácido, particularmente el cloruro de
ácido y después hacerse reaccionar con la amina, proporcionando el
enlace amida. La conversión del ácido en el correspondiente cloruro
de ácido puede realizarse después del tratamiento con un reactivo
tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo opcionalmente en
presencia de un disolvente aprótico no reactivo. Las combinaciones
preferidas incluyen tratamiento con cloruro de tionilo seguido de
reacción de la amina en tetrahidrofurano en presencia de carbonato
potásico, o reacción de cloruro de oxalilo con el ácido carboxílico
seguido de la adición de la amina en dimetilformamida y trietilamina
o diisopropiletilamina. La amina también puede introducirse en forma
de una sal de ácido y añadirse junto con una base no reactiva. De
esta manera, el clorhidrato de amina puede añadirse con
trietilamina, piridina o similares.
Como alternativa, también puede emplearse otros
reactivos condensadores tales como
1,1-carbonildiimidazol o
1,3-diciclohexilcarbodiimida. Estos reactivos se
emplean normalmente en un disolvente no reactivo con un elevado
punto de ebullición tal como dimetilformamida y opcionalmente en
presencia de reactivos tales como diisopropiletilamina,
hidroxibenzotriazol y similares con el fin de facilitar la
reacción.
El enlace de tipo carboxamida también puede
realizarse haciendo reaccionar la amina (Compuesto XI) con el
correspondiente anhídrido. Esta reacción es particularmente útil
cuando el resto ácido en R_{1} es sulfónico o carboxílico. Por
ejemplo, puede hacerse reaccionar anhídrido
1,2-bencendi-carboxílico o
1,3-isobenzofuranodiona con la amina para formar el
enlace de tipo carboxamida con R_{1} en forma de un ácido
carboxílico. El ácido sulfónico puede prepararse de forma similar
haciendo reaccionar anhídrido sulfobenzoico con la amina para formar
el enlace de tipo carboxamida con R_{1} en forma de un ácido
sulfónico. Estas reacciones se realizan mezclando los dos reactivos
en uno o más disolventes no reactivos, tales como tetrahidrofurano o
acetonitrilo. Esta reacción es el procedimiento preferido para
preparar los compuestos de Fórmula I que contiene un enlace
carboxamida. El anhídrido puede sustituirse fácilmente con un
alcoxi, hidroxi o -OCOCH_{3} para formar el resto R_{2} deseado
y reaccionar como se ha descrito anteriormente.
Como alternativa, pueden hacerse reaccionar
anhídridos con un equivalente de un alcohol, proporcionando un
monoéster de monoácido que puede acoplarse con el Compuesto XI
mediante los procedimientos discutidos previamente.
Los compuestos de Fórmula I que contienen un
tetrazolilo en el resto R_{1} y un enlace de tipo carboxamida (X
es -(CH_{2})_{m}NHCO-) pueden prepararse mediante
condiciones de reacción similares pero empleando resto carboxi
(Compuesto XII) con un orto-aminobenzonitrilo. Una vez que se
completa el acoplamiento, el nitrilo puede convertirse fácilmente
en el resto tetrazolilo o carboxi como se ha discutido
previamente.
El enlace de tipo amina (X es -NH-) puede
realizarse mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por
ejemplo, puede realizarse una reacción de Ullman sobre el Compuesto
XI y un compuesto que contiene bromo tal como
2-bromobenzonitrilo, formando compuestos de Fórmula
I. Las condiciones de Ullman típicas incluyen la reacción de los
reactivos en presencia de bronce cobre y cloruro de cobre en
piridina o dimetilformamida.
El enlace éter (X es -(CH_{2})_{m}CO-)
también puede prepararse mediante la reacción de Ullman empleando
el análogo hidroxi del Compuesto XI. Se prefiere que los retos
ácidos se protejan durante la reacción.
El enlace cetona (X es
-(CH_{2})_{m}CO-) para los compuestos de Fórmula I que
son indoles o indazoles puede prepararse acoplando el compuesto XIV
con un bencenocarbaldehído sustituido como se describe en el Esquema
4.
Esquema
4
R_{25} se define para ser un grupo carboxi
protegido, grupo tionilo protegido, grupo fosfónico protegido,
oxazolina o ciano. Preferiblemente, R_{25} se protege en forma de
una sal o un éster. R_{26} es C o N. R_{2} y m son como se han
definido previamente. Sin embargo, si R_{2} se define para ser OH,
debería protegerse durante la reacción de acoplamiento.
Preferiblemente, el acoplamiento se realiza con el hidroxi protegido
en forma de un alcoxi y que se desproteja posteriormente como se ha
discutido previamente. R_{19} es un grupo protector de indol como
se describe en Greene, Protecting Groups of Organic
Synthesis, 218-270 (1981). R_{21} es
halo.
El Compuesto XIV se hace reaccionar con un
reactivo de litiación tal como alquillitio (por ejemplo,
Butil-Li) en un intercambio de halógeno metálico.
Después, el intermedio de litioindol resultante puede hacerse
reaccionar con el bencenocarbaldehído (Compuesto XIII) y oxidarse
mediante técnicas convencionales, proporcionando el intermedio
deseado XV. La reacción se realiza mejor en un disolvente aprótico
con una relación aproximadamente equimolar de los reactivos. El
grupo protector (restos R_{25} y/o R_{19}) puede retirarse
mediante técnicas conocidas en la técnica o discutidas
previamente.
El enlace cetona (X es
-(CH_{2})_{m}CO-) para los compuestos de Fórmula I que
son bencimidazoles o azabencimidazoles puede prepararse como se
describe en el Esquema 5.
\newpage
Esquema
5
R_{28} es H o halo. R_{2}, m y R_{26} son
como se han definido previamente. Sin embargo, si R_{2} se define
para ser OH, debería protegerse durante la reacción de
acoplamiento. Se prefiere que el hidroxi se proteja en forma de un
alcoxi y que se desproteja posteriormente. El Compuesto XVIII puede
prepararse haciendo reaccionar el Compuesto XVII con un agente de
litiación como se ha discutido previamente, produciendo el
correspondiente intermedio de litio. Después, el intermedio de litio
puede hacerse reaccionar con el compuesto XVI, un cloruro de ácido,
produciendo el compuesto XVIII con la oxazolina en la posición
orto preferida para el enlace cetona.
Como alternativa, la para-oxazolina del
Compuesto XVIII puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto
XVII con el cloruro de ácido en una acilación de
Friedel-Crafts. La acilación de
Friedel-Crafts se realiza mejor en presencia de un
ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio, en un disolvente no
reactivo tal como diclorometano.
La oxazolina puede convertirse en un resto
carboxi o uno ciano mediante técnicas conocidas en la técnica. Véase
Meyers y col., J. of Am. Chem. Soc 97:
7383-7385 (Diciembre, 1975).
El Compuesto XVIII puede hidrogenarse mediante
técnicas convencionales y hacerse reaccionar adicionalmente como se
describe en el Esquema 10, formando el bencimidazol o bencimidazol
sustituido de Fórmula I.
El proceso para preparar los compuestos de
Fórmula I que son derivados de carboxamido se muestra en el Esquema
6.
Esquema
6
El Compuesto XIX es un compuesto de la Fórmula I
en la que R_{6} contiene un ácido carboxílico. Los derivados de
carboxamido de Fórmula I incluyen, por ejemplo, compuestos en los
que R_{6} se define para ser (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n),
-CONH(alquilo C_{1}-C_{4}),
-CONH(trifluoroalquilo C_{1}-C_{4}),
-CONH(hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{4}). El Compuesto XX es la amina
apropiada para producir el derivado de carboxamido deseado de
Fórmula I.
La reacción de acoplamiento entre el Compuesto
XIX y una amina es una reacción de acoplamiento convencional entre
ácidos carboxílicos y aminas. Preferiblemente, si la amina contiene
un carboxilo, el grupo carboxilo se protege durante la reacción por
un grupo protector mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Como alternativa, si la amina es un derivado de hidroxiprolina,
puede prepararse la lactona para proteger el carboxilo durante la
reacción de acoplamiento.
La reacción de acoplamiento entre ácidos
carboxílicos y aminas puede realizarse mediante cualquiera de varios
procedimientos conocidos. El procedimiento preferido en este esquema
es emplear un reactivo condensador de amina,
1,3-diciclohexilcarbodiimida, en un disolvente no
reactivo con un elevado punto de ebullición tal como
dimetilformamida en presencia de hidroxibenzotriazol.
El éster de alquilo o éster de trifluoroalquilo
de Fórmula I (R_{6} es -COO(alquilo
C_{1}-C_{4}) o -COO(trifluoroalquilo
C_{1}-C_{4})) puede prepararse haciendo
reaccionar el cloruro de ácido del compuesto XIX con el alcohol
apropiado. Por ejemplo, para formar el éster de trifluorobutilo, el
cloruro de ácido puede hacerse reaccionar con trifluorobutanol.
Este acoplamiento puede realizarse mediante procedimientos conocidos
en la técnica. La reacción se realiza típicamente en un disolvente
no reactivo en presencia de una base no reactiva tal como
trietilamina o piridina.
Un aspecto adicional de la presente invención es
un nuevo proceso para preparar los compuestos de Fórmula II que son
los intermedios del indol y el indol sustituido derivados de la
Fórmula I. El proceso se muestra en el Esquema 7.
Esquema
7
R_{20} es un grupo carboxílico protegido,
ciano, nitro, o metoxi, localizado en orto o para
para R_{24}. X'' es -CH_{2}-. R_{2}, m y R_{19} son como se
han definido previamente. R_{22} es un bromo, yodo,
-CH_{2}-bromo o -CH_{2}-bromo.
R_{24} es bromo o yodo. Sin embargo, si R_{2} se define para ser
OH, debería protegerse durante la reacción de acoplamiento. Se
prefiere que el acoplamiento se realice con el hidroxi protegido en
forma de alcoxi y que se desproteja posteriormente como se ha
discutido previamente. Preferiblemente, R_{22} es un bromo;
R_{24} es bromo; R_{20} es ciano; y R_{19} es
triisopropilsililindol.
Este acoplamiento que se representa en el Esquema
7 es un nuevo proceso para preparar intermedios de indol de la
Fórmula II.
La primera etapa del proceso es hacer reaccionar
el haloindol (III) con un reactivo seleccionado entre alquillitio,
MgBr_{2} o Mg, ZnCl_{2} o Zn, o cloruro de diisobutilaluminio
para preparar un indol organometálico de la fórmula
en la que M es un Li, MgR_{22}, ZnR_{22} o
Al(i-Butil)_{2} respectivamente. Por ejemplo, para
preparar el indol de litio, el Compuesto III se hace reaccionar con
un alquillitio. El indol de haluro de magnesio se prepara en forma
de un reactivo de Grignard o haciendo reaccionar el indol de litio
con bromuro de magnesio. El indol de cloruro de cinc se prepara más
fácilmente haciendo reaccionar el indol de litio con cloruro de
cinc anhidro. El diisobutilalano (Al(i-Butil)_{2})
se prepara más fácilmente haciendo reaccionar el indol de litio con
cloruro de diisobutilaluminio. El indol organometálico de cinc es
el reactivo preferido. El indol organometálico de cinc se prepara
más fácilmente en un disolvente aprótico tal como éter, dioxano o
preferiblemente tetrahidrofurano por debajo de aproximadamente
-60ºC.
El catalizador usado en la reacción de
acoplamiento es un catalizador de complejo de Ni(0) o
Pd(0). El catalizador preferido se prepara in situ
haciendo reaccionar acetilacetonato de níquel y trifenilfosfina y
reduciendo el níquel usando un agente reductor de hidruro de metal
tal como hidruro de aluminio litio o preferiblemente hidruro de
diisobutilaluminio. El catalizador se prepara mejor a bajas
temperaturas, por debajo de aproximadamente -60ºC. Puede usarse otro
catalizador de metal tal como cloruro de paladio o
tetratrifenilfosfina paladio cero. Cuando R_{20} es nitro, se
prefiere el catalizador de paladio.
El Compuesto V y la solución de indol se añaden
preferiblemente en relaciones aproximadamente equimolares. Es
ventajoso añadir el benceno sustituido, compuesto V, varios minutos
antes de añadir la solución de indol. La reacción sucede a
temperaturas ambientes. El producto, Compuesto VI, un indol de
fenilo sustituido, se aísla por medios convencionales.
Este proceso puede usarse para preparar los
indoles de Fórmula I que contienen un enlace -CH_{2}- (X es
CH_{2}). Para preparar el enlace CH_{2}, R_{21} se define
para ser -CH_{2}-halo. Después, el Compuesto III
puede acoplarse con el compuesto V como se ha descrito previamente,
formando el compuesto VI con un enlace -CH_{2}-.
\newpage
El grupo protector de indol puede retirarse
mediante técnicas convencionales. Greene, Protecting Groups of
Organic Synthesis, en 283. Por ejemplo, el grupo
triisopropilsililo se retira haciendo reaccionar el indol protegido
con fluoruro de tetra-n-butilamonio a temperatura ambiente.
La desprotección se realiza mejor en un disolvente aprótico tal
como tetrahidrofurano. Este esquema es el proceso preferido para
preparar el Compuesto VI, los intermedios del indol y los derivados
de indol sustituido de fórmula I.
Cuando se preparan los derivados de ácido
fosfónico de Fórmula I (R_{1} es PO_{3}H_{2}), el Compuesto V
es nitrobromobenceno (R_{20} es nitro, R_{21} es bromo). El
resto nitro del Compuesto VI resultante puede convertirse en un halo
y posteriormente en el éster fosfónico mediante técnicas conocidas
en la técnica. Por ejemplo, el producto del esquema,
5-(2-nitrofenil)indol, puede convertirse en
una amina haciendo reaccionar la amina con HBr para formar el fenilo
sustituido con bromo, y hacer reaccionar de nuevo el resto bromo con
trietilfosfito en una solución de cloruro de níquel. Después, el
éster fosfónico puede hidrolizarse para formar el ácido
fosfónico.
Cuando se preparan los derivados de ácido
sulfónico de fórmula I (R_{1} es SO_{3}H), el Compuesto V es
1-bromo-2-metoxibenceno.
Por lo tanto, el Compuesto V contiene un resto metoxi que puede
convertirse en un ácido sulfónico mediante técnicas conocidas en la
técnica. Por ejemplo, el Compuesto VI puede hacerse reaccionar con
tribromuro de boro y clorotiocarbamato. El intermedio resultante
puede experimentar una redisposición de Newman por aplicación de
calor y oxidación, formando el resto sulfónico. Véase Newman y
col., J. of Org. Chem. 31: 3980 (1966).
Un proceso alternativo para preparar los
compuestos de Fórmula II que son intermedios de indol y derivados de
indol sustituido de Fórmula I y que también contienen un resto
carboxi en R_{1} se resumen en el Esquema 8.
Esquema
8
R_{19} y R_{21} son como se han definido
previamente. R_{2} es independientemente como se ha definido
previamente con la condición de que al menos un R_{2} es un
alcoxi. Sin embargo, si R_{2} se define para ser OH, debería
protegerse durante la reacción de acoplamiento. Se prefiere
realizar el acoplamiento con el hidroxi protegido en forma de un
alcoxi y que se desproteja posteriormente como se ha discutido
previamente. R_{23} es una oxazolina o amida sustituida.
Preferiblemente, R_{19} es
triisopropil-sililindol; R_{21} es bromo; R_{23}
es una oxazolina; y R_{2} es metoxi e hidrógeno.
Esta reacción normalmente implica relaciones
aproximadamente equimolares de los reactivos. La reacción comienza
con un intercambio de halógeno metálico del Compuesto XXI. El
Compuesto XXI, un haloindol, se hace reaccionar con un agente de
litiación para intercambiar el halo por un litio, dando como
resultado un indol de litio. La reacción se realiza a bajas
temperaturas (por debajo de -60ºC) y en un disolvente no reactivo.
Preferiblemente, la reacción se realiza en tetrahidrofurano o en
mezclas de tetrahidrofurano en otros disolventes.
La posterior reacción de acoplamiento es el
desplazamiento del alcoxi del Compuesto XXII con el indol de litio
producida por el intercambio de halógeno metálico. La reacción se
realiza mejor en tetrahidrofurano a temperaturas ambientes. Como se
ha discutido previamente, el grupo protector de indol se retira
mediante técnicas convencionales.
El grupo protector de oxazolina puede convertirse
en el resto carboxílico de R_{1} de Fórmula I mediante
procedimientos conocidos en la técnica y discutidos
previamente.
Los indoles de Fórmula I que contienen un enlace
cetona (X es -CO-) y una metasustitución R_{1} (R_{1} es meta
para el enlace cetona) pueden prepararse haciendo reaccionar el
Compuesto XXI con un agente de litiación para intercambiar el halo
por litio, y después acoplando el indol de litio con un cloruro de
ácido tal como 3-bromobenzoílo. El intermedio de
bromoindol resultante puede convertirse en el intermedio de ciano y
desprotegerse mediante técnicas discutidas previamente.
Un proceso para preparar los compuestos de
Fórmula I que contiene un derivado de indol
3-sustituido (R_{3} es un indazol
3-sustituido) se muestra en el Esquema 9.
\newpage
Esquema
9
R_{27} se define para ser alquilo
C_{1}-C_{4}. R_{2} es como se ha definido
previamente. Sin embargo, si R_{2} se define para ser OH, debería
protegerse durante la reacción de acoplamiento. Se prefiere realizar
el acoplamiento con el hidroxi protegido en forma de un alcoxi y que
se desproteja posteriormente como se ha discutido previamente.
El Compuesto XXIV se nitrata mediante técnicas
convencionales. Por ejemplo, el Compuesto XXIV puede añadirse
lentamente a una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico, diluirse
con agua enfriada, disolverse en tetrahidrofurano y condensarse
hasta el derivado 4-nitro del Compuesto XXIV.
Después, este derivado se hidrogena, se acetila con anhídrido
acético y se hace reaccionar de nuevo, formando el indazol,
Compuesto XXVI, como se describe en Baumgarten, Organic Synthesis
Collective Volume 5: 650-653 (1973).
La sustitución 3 (R_{10}) puede realizarse
empleando el sustituyente R_{27} deseado. Por ejemplo, la
sustitución de etilo (R_{10} es etilo) puede prepararse empleando
el Compuesto XXIV con R_{27} definido como un propilo en el
esquema anterior.
Un proceso para preparar los compuestos de
Fórmula II que son los intermedios del bencimidazol y los derivados
de bencimidazol sustituido de Fórmula I se muestra en el Esquema
10.
Esquema
10
R_{2}, R_{26}, R_{25} y R_{5} son como se
han definido previamente. Sin embargo, si R_{2} se define para
ser OH, debe protegerse durante la reacción de acoplamiento. Se
prefiere que la reacción de acoplamiento se realice con el hidroxi
protegido en forma de un alcoxi y que se desproteja posteriormente
como se ha discutido previamente.
El Compuesto XXVII, una diamina, puede
convertirse fácilmente en un bencimidazol mediante técnicas
conocidas en la técnica tales como haciendo reaccionar el Compuesto
XXVII con un éster, ácido carboxílico o un iminoéter.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula II pueden
prepararse haciendo reaccionar la diamina con el ácido carboxílico
deseado. Por lo tanto, para preparar el bencimidazol sin sustituir,
la diamina se hace reaccionar con ácido fórmico. Asimismo, para
preparar un bencimidazol 2 sustituido tal como
trifluorometilbencimidazol, la diamina se hace reaccionar con ácido
trifluoroacético. Preferiblemente, la reacción se realiza a
temperatura de reflujo.
Como alternativa, el bencimidazol
2-sustituido puede prepararse empleando el iminoéter
con el Compuesto XXVII. Por ejemplo, el Compuesto XXVII puede
hacerse reaccionar con clorhidrato de hexanoamidato de etilo en
etanol para formar la sustitución de pentilo. Asimismo, los
compuestos -(CH_{2})_{m}-amino pueden
prepararse haciendo reaccionar el Compuesto XXVII con un iminoéter
sustituido con halo, por ejemplo, cloroacetoimidato de etilo, y
sustituyendo posteriormente el halo con una reacción de
amino-deshalogenación. Por ejemplo, la sustitución
de 2-clorometilo del Compuesto XXVIII puede
prepararse como se describe y hacerse reaccionar de nuevo con
dimetilamina para formar la sustitución
2-dimetilaminometilo sobre el Compuesto XXVIII
(R_{5} es dimetil-aminometilo).
Los compuestos de Fórmula I que contienen un
resto ácido en R_{5} pueden prepararse más fácilmente haciendo
reaccionar el Compuesto XXVII con un ácido dicarboxílico en un
disolvente aprótico. Preferiblemente, uno de los grupos carboxi
está protegido. Los ejemplos de ácidos dicarboxílicos que contienen
un grupo carboxi protegido incluyen monometilsuccinato,
monometilglutarato, y similares. El carboxi no protegido en el ácido
se hace reaccionar para formar un éster activo haciendo reaccionar
el ácido con un alcohol en presencia de un agente deshidratante.
Después, el éster activo reacciona con la diamina para formar el
Compuesto XXVIII con R_{5} conteniendo un carboxi protegido.
Preferiblemente, el agente deshidratante es
diciclohexilcarbodiimida y el alcohol es hidroxibenzotriazol.
Después, el carboxi puede desprotegerse mediante técnicas conocidas
en la técnica.
Un éster activo se define como un éster que hace
la función carboxilo del grupo reactivo de acilación para acoplarse
con los grupos diamino del Compuesto XXVII.
Los bencimidazoles de Fórmula I que contienen un
enlace cetona (X es - (CH_{2})_{m}CO-) y una
metasustitución R_{1} (R_{1} es meta al enlace cetona) pueden
prepararse mediante técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo,
el enlace cetona (X es -CO-, m es 0) puede prepararse por bromación
de
4-amino-3-nitrobenzofenona
y desplazamiento del bromuro con un nitrilo mediante técnicas
conocidas en la técnica y discutidas previamente. Después, el nitro
puede hidrogenarse y hacerse reaccionar de acuerdo con el Esquema 10
para formar el intermedio
5-(3-cianobenzoil)-1H-bencimidazol.
Los indoles 3-sustituidos de
Fórmula I se preparan fácilmente mediante técnicas conocidas en la
técnica. Por ejemplo, los indoles 3-sustituidos de
Fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar el indol con un
reactivo de Grignard tal como bromuro de etilmagnesio y después
hacer reaccionar el indol con un haluro de alquilo. Por ejemplo,
para formar el derivado de 3-propilindol, el haluro
de alquilo podría ser bromuro de propilo.
Los derivados de fenoxiprolina sustituidos pueden
prepararse fácilmente de acuerdo con el Esquema 11.
Esquema
11
En el Esquema 11 anterior R_{34} es un grupo
protector de amino, preferiblemente carbobenciloxi; R_{35} es un
grupo protector de carboxi, preferiblemente un alquilo
C_{1}-C_{4} para formar un éster. El fenol,
Compuesto XXX, reaccionó de acuerdo con este esquema para preparar
los compuestos de Fórmula I en la que R_{12} es un fenilo
sustituido como se ha definido previamente.
La reacción mencionada se conoce en la técnica
como una reacción de Mitsunobu. Véase Mitsunobu, O.,
Synthesis 1 (1981). Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo en un disolvente aprótico tal como THF. Al final de este esquema, el Compuesto XXXI puede desprotegerse para formar el amino y reaccionar adicionalmente de acuerdo con el esquema 6.
Synthesis 1 (1981). Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo en un disolvente aprótico tal como THF. Al final de este esquema, el Compuesto XXXI puede desprotegerse para formar el amino y reaccionar adicionalmente de acuerdo con el esquema 6.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos
de esta invención contienen al menos un centro quiral, que es el
átomo de carbono en el grupo R_{4}. Aunque todos los esquemas
anteriores aplican reacciones que implican reactivos y productos
racémicos, cada una de las reacciones pueden realizarse usando un
material de partida quiral para proporcionar un enantiómero
particular de interés. Las reacciones del Esquema 1 y del Esquema 2
son particularmente útiles ya que la introducción del centro quiral
es la penúltima etapa. Como alternativa, los isómeros particulares
pueden aislarse del racemato por resolución empleando procedimientos
convencionales, tales como cristalización fraccional, cromatografía
líquida de alta presión, cromatografía de fase inversa y similares.
Estas resoluciones pueden realizarse sobre el producto final de
Fórmula I, el intermedio de Fórmula II, en cualquier etapa a lo
largo de la vía sintética, o sobre los derivados del producto e
intermedio finales.
En todos los esquemas anteriores, se prefiere que
las reacciones se realicen donde todos los grupos R_{1} estén
protegidos durante la reacción de acoplamiento y se desprotejan como
se ha descrito anteriormente. Sin embargo, un especialista en la
técnica advertirá que muchas de estas reacciones pueden realizarse
sobre el ácido libre o tetrazol si se usan las condiciones de
reacción, los reactivos bloqueantes apropiados o similares. Ya que
los restos R_{1} son considerablemente diferentes en su
sensibilidad a la hidrólisis, la secuencia para transformar
intermedios de la Fórmula II en productos finales que tengan un
grupo ácido y tetrazol no es crítica.
Los compuestos III, V, VII, IX, XIII, XIV, XVI,
XVII, XX, XXI, XXII y XXIV, XXIX, XXX y cualquier otro reactivo
requerido para su transformación, están disponibles en el mercado,
se conocen en la técnica o pueden prepararse mediante procedimientos
conocidos en la técnica.
Los siguientes ejemplos y preparaciones se
proporcionan meramente para ilustrar adicionalmente la invención. El
ámbito de la invención no se construye consistiendo meramente en los
siguientes ejemplos.
En los ejemplos y preparaciones, punto de fusión,
resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas, cromatografía
líquida de alta presión sobre gel de sílice,
N,N-dimetilformamida, paladio sobre carbono, hidruro de
diisobutilaluminio y tetrahidrofurano se abrevian como p.f., RMN,
MS, HPLC, DMF, Pd/C, DIBAL y THF, respectivamente. Los término
"RMN" y "MS" indican que el espectro del producto fue
coherente con la estructura deseada.
Una solución de ZnCl_{2} (0,735 M, 100 g,
anhidro) en THF (200 ml) se enfrió a -50ºC. Se añadió lentamente
fenillitio (0,725 mol, 403 ml en ciclohexano/éter dietílico)
mientras se mantenía la temperatura por debajo de -35ºC. La solución
se dejó calentar a -15ºC y después se enfrió a -50ºC.
En un contenedor separado, se disolvieron
acetilacetonato de níquel (0,036 mol, 9,25 g de una relación molar
al 5%) y trifenilfosfina (0,145 mol, 38,0 g) en 200 ml de THF y se
enfriaron a -30ºC. Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (36,25 ml
de una solución 1 M en THF). A la solución se le añadió
2-bromobenzonitrilo (0,725 mol, 131,95 g). La
solución se enfrió a -50ºC. La solución de cloruro de
cinc/fenillitio se añadió mientras se mantenía la temperatura por
debajo de -50ºC. La temperatura se dejó calentar lentamente a
temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre éter y 250 ml de
HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró hasta un aceite rojizo. Se purificó
2-cianobifenilo por cromatografía sobre columnas de
gel de sílice eluidas con hexano. (MS).
Se añadieron 2-cianobifenilo
(0,111 mol, 20,0 g) y nitrato amónico (10,0 gramos) a 250 ml de
cloroformo. Se añadió anhídrido trifluoroacético (80 ml). La mezcla
de reacción se agitó hasta que se disolvió el nitrato amónico. La
mezcla de reacción se añadió a 300 ml de agua enfriada con hielo. La
capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró
al vacío, produciendo 23,5 g de
2-ciano-4-nitrobifenilo.
(MS)
P.f.: 111-115ºC.
Calculado para C_{13}H_{8}N_{2}O_{2}:
- C, 69,64; H, 3,60; N, 12,49.
Encontrado:
- C, 69,45; H, 3,74; N, 12,26.
Se disolvió
2-ciano-4-nitrobifenilo
(0,067 mol, 15,0 g) en 100 ml de acetato de etilo/100 ml de etanol
y se hidrogenó a 275,790 kPa (40 psi) sobre 3,0 g de paladio al 10%
sobre carbono. El catalizador se retiró filtrando a través de
celite. Los disolventes se retiraron al vacío. El residuo se
disolvió en 175 ml de cloruro de metileno. Se añadió ácido acético
(15 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos y se vertió sobre hielo. La capa orgánica se secó, se
concentró y después se purificó por HPLC sobre gel de sílice eluida
con un gradiente de acetato de etilo al 0-10% en
cloroformo. (MS)
P.f.: 173-174,5ºC.
Calculado para C_{15}H_{12}N_{2}O:
- C, 76,15; H, 5,12; N, 11,85.
\newpage
Encontrado:
- C, 76,12; H, 6,31; N, 11,82.
Se añadió
4'-acetamino-2-cianobifenilo
(0,265 mol, 62,47 g) a de -15 a -20ºC a 600 ml de ácido sulfúrico
concentrado. Mientras se mantenía la temperatura por debajo de
-15ºC, se añadió gota a gota ácido nítrico (0,278 mol, 17,5 g al
90%) en 200 ml de ácido sulfúrico concentrado. La reacción se agitó
durante los 30 minutos siguientes a la reacción y después durante 3
horas a temperatura ambiente. La reacción se vertió sobre hielo con
agitación vigorosa. El precipitado se filtró y se secó. El sólido
se agitó en metanol (6 litros) e hidróxido sódico 2 N (11 litros)
durante 6 horas, se filtró y se secó. La reacción produjo 60 g de
4-(2-cianofenil)-3-nitroanilina.
(MS).
Se disolvió
4-(2-cianofenil)-2-nitroanilina
(0,042 mol, 10 g) en 200 ml de etanol y se hidrogenó a 275,790 kPa
(40 psi) sobre 10 g de Pd al 10%/C. La solución se filtró, se
concentró y se purificó por HPLC eluida con un gradiente de acetato
de etilo al 0-50% en tolueno. (MS).
Calculado para C_{13}H_{11}N_{3}:
- C, 74,62; H, 5,30; N, 20,08.
Encontrado:
- C, 74,50; H, 5,41; N, 19,52.
Se calentó a reflujo
2-(3,4-diaminofenil)benzonitrilo (0,04 mol,
8,3 g) en 100 ml de ácido fórmico durante 3 horas. La solución se
concentró al vacío, se trituró con tolueno y se disolvió en agua.
El pH de la solución se ajustó a 7,5 con hidróxido sódico 2 N. El
intermedio se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se trituró
con acetato de etilo al 25%/hexano al 75%, se filtró y se purificó
por HPLC sobre gel de sílice eluida con un gradiente de acetato de
etilo al 50-75% en hexano. La reacción produjo 7,3
g de 5-(2-cianofenil)bencimidazol. (MS).
Calculado para C_{14}H_{9}N_{3}:
- C, 76,60; H, 4,14; N, 19,17.
Encontrado:
- C, 76,40; H, 4,12; N, 18,92.
Se añadió gota a gota sec-butillitio (41
mmol, 31,5 ml) durante 10 minutos a
5-bromo-1-triisopropilsililindol
(40 mmol, 14,0 g) en 400 ml de THF a -78ºC. La solución se agitó
durante 15 minutos. Se añadió una solución de ZnCl_{2} anhidro en
50 ml de THF. La solución se calentó a 0ºC y se agitó durante 40
minutos. En un matraz separado, se disolvieron acetilacetonato de
níquel (1,5 mmol, 0,385 g) y trifenilfosfina (6,0 mmol, 1,60 g) en
20 ml de THF y se enfriaron a -78ºC. Se añadió DIBAL (1,5 mmol, 1,5
ml de una solución 1,0 M en hexano). La solución se agitó durante 10
minutos. Se añadió 2-bromobenzonitrilo (39,9 mmol,
7,26 g). Después de agitar durante 5 minutos, la solución de indol
se añadió durante un periodo de 10 minutos. La mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y después
se añadió a éter y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró al vacío. El producto se cromatografió
sobre gel de sílice eluido con éter al 0-15% en
hexano, produciendo 7,83 g de
5-(2-cianofenil)-1-triisopropilsililindol.
(MS).
Calculado para C_{24}H_{30}N_{2}Si:
- C, 76,95; H, 8,07; N, 7,48.
Encontrado:
- C, 76,60; H, 8,20; N, 7,69.
Se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio
(8,0 mmol, 8 ml de una solución 1,0 M en THF) a
5-(2-cianofenil)-1-triisopropilsililindol
(4 mmol, 1,5 g) en 5 ml de THF y se agitó a temperatura ambiente
durante 5 minutos. La reacción se añadió a salmuera y se extrajo con
éter. La solución de éter se secó sobre sulfato sódico y se
concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluido
con cloroformo, produciendo 0,69 g de
5-(2-cianofenil)indol. (MS).
Calculado para C_{15}H_{10}N_{2}:
- C, 82,55; H, 4,62; N, 12,84.
Encontrado:
- C, 82,26; H, 4,76; N, 12,98.
Se añadió
2-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (0,027 mol, 5,0 g) a una suspensión de hidruro sódico
(0,03 mol, 1,45 g al 50% en aceite mineral) en 50 ml de DMF y se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió gota a gota
cloruro de dimetiltiocarbamoílo (0,03 mol, 3,73 g) en 40 ml de DMF
durante 1 hora. La reacción se agitó durante 18 horas. Se añadió
acetato de etilo. La solución se lavó minuciosamente con salmuera,
se secó y se condensó. El residuo se purificó por HPLC sobre gel de
sílice eluida con acetato de etilo al 50% en hexano, produciendo
0,9 g de
O-(2-carbometoxi-6-metoxifenil)-N,N-dimetiltiocarbamato.
(MS).
Calculado para C_{12}H_{15}NO_{4}S:
- C, 53,52; H, 5,61; N, 5,20.
Encontrado:
- C, 53,35; H, 5,54; N, 5,07.
Se calentó
O-(2-carbometoxi-6-metoxifenil)-N,N-dimetiltiocarbamato
(720 mg) a 220ºC durante 100 minutos y se enfrió, produciendo 700
mg de
S-(2-carbometoxi-6-metoxifenil)-N,N-dimetiltiocarbamato.
(MS).
Calculado para C_{12}H_{15}NO_{4}S:
- C, 53,52; H, 5,61; N, 5,20.
Encontrado:
- C, 53,74; H, 5,60; N, 4,92.
Se disolvió
S-(2-carbometoxi-6-metoxifenil)-N,N-
dimetiltiocarbamato (14,4 mol, 3,9 g) en 66 ml de ácido fórmico. Se
añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (24 ml al 30%) con
enfriamiento cuando se requirió. La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas y se condensó. Al residuo se le añadió
tolueno (100 ml). La solución de tolueno se concentró. El sólido se
suspendió en éter y se filtró, produciendo 3,0 g de sal dimetilamina
del ácido
2-carbometoxi-6-metoxibencenosulfónico.
Se añadió gota a gota sal dimetilamina del ácido
2-carbometoxi-6-metoxibencenosulfónico
(9,0 mmol, 2,6 g) a -20ºC a una solución de tribromuro de boro (27
mmol, 3,8 ml) en 50 ml de cloruro de metileno y se agitó a -20ºC
durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante una noche. La
reacción se interrumpió con agua. El pH se ajustó a 8,0 usando NaOH
2 N. La solución acuosa se lavó con cloruro de metileno. El pH de la
capa acuosa se ajustó a 1,0 con HCl 2 N. El intermedio se extrajo
con acetato de etilo y se condensó. El sólido se trituró con acetato
de etilo y se filtró, produciendo 1,6 g de ácido
2-carboxi-6-hidroxibencenosulfónico.
Una solución óxido de plata (I) (1,08 mol, 250 g)
en 1500 ml de acetona se enfrió a -5º-0ºC. Se añadió
N-carbobenciloxi-4-trans-hidroxi-L-prolina
(0,5 mol, 132,6 g). La solución se agitó durante 25 minutos. Se
añadió yoduro de metilo (1,2 mol, 170,4 g) a -6ºC durante 25
minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5
horas, se filtró y se concentró. El intermedio se disolvió en
acetato de etilo, se filtró a través de gel de sílice y se
concentró. (MS).
Calculado para C_{14}H_{17}NO_{5}:
- C, 60,21; H, 6,13; N, 5,01.
Encontrado:
- C, 60,40; H, 6,26; N, 5,06.
Se disolvieron éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-trans-hidroxi-L-prolina
(0,267 mol, 74,5 g), fenol (0,282 mol, 26,5 g) y trifenilfosfina
(0,279 mol, 73,3 g) en 750 ml de THF y se enfriaron a -3ºC. Se
añadió gota a gota azidodicarboxilato de dietilo (0,284 mol, 45 ml)
durante 2 horas. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
una noche y después se concentró. El residuo se disolvió en éter, se
filtró y se concentró. El intermedio se cromatografió sobre gel de
sílice eluido con un gradiente de acetato de etilo al
0-40% en hexano, produciendo 41,0 g. (RMN).
Se añadió 4-bromofenol (57,8
mmol, 10,0 g) a una solución a -30ºC de isobutileno (40 ml) y
cloruro de metileno (50 ml) y después se enfrió a -78ºC. Se añadió
ácido trifluorometanosulfónico (4 mmol, 0,35 ml). La mezcla se
mantuvo a -78ºC durante 4 horas y después se dejó calentar a
temperatura ambiente. Se añadió trietilamina (0,5 ml); el disolvente
se retiró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluido
con acetato de etilo al 1% en hexano, produciendo 12,4 g. (MS)
Calculado para C_{10}H_{13}BrO:
- C, 52,42; H, 5,72.
Encontrado:
- C, 52,69; H, 5,67.
Se añadió gota a gota sec-butillitio (53,2
mol, 41 ml de una solución 1,3 M en hexano) a -78ºC a
4-bromo-t-butoxibenceno (53,2 mmol, 12,2 g)
en 200 ml de THF, se agitó a -78ºC durante 1 hora y se añadió
lentamente a una solución de triisopropilborato (58,5 mmol, 11,0 g)
en 50 ml de THF mientras se mantenía la temperatura por debajo de
-60ºC. La mezcla se dejó calentar gradualmente a -20ºC. Se añadió
ácido acético enfriado (80 mmol, 9,6 ml). Se añadió gota a gota
peróxido de hidrógeno (58,5 mmol, 5,9 ml de una solución al 30%
diluida con 5 ml de agua) durante 15 minutos mientras se mantenía la
temperatura por debajo de 0ºC. Después de agitar durante 10 minutos,
la solución se lavó con una solución de sulfato amónico, se secó y
se concentró. El residuo se trituró con hexano y se filtró,
produciendo 4,2 g de 4-t-butoxifenol. (MS).
Calculado para C_{10}H_{14}O_{2}:
- C, 72,26; H, 8,49.
Encontrado:
- C, 72,54; H, 8,27.
Una solución de tetraetilmetilenodifosfonato
(6,22 g, 21,6 mmol) en 30 ml de THF anhidro a -30ºC en una atmósfera
de N_{2} se trató gota a gota con nBuLi (15,0 ml, solución
1,6 M en hexanos) mediante una jeringa. La solución resultante se
calentó a 0ºC durante 30 minutos y después se enfrió de nuevo a
-30ºC. Después, se introdujo 4-benciloxibenzaldehído
mediante una cánula en forma de una solución en 15 ml de THF
anhidro. Después de calentar a temperatura ambiente y agitar durante
2 horas, la reacción se interrumpió vertiéndola en H_{2}O (200
ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La
fase orgánica ser secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío,
dando un aceite. El producto bruto se cromatografió (SiO_{2},
hexano al 25%/acetato de etilo), dando 6,1 g (82%) del
fosfonato
\alpha-\beta-insaturado en forma de un aceite amarillo claro que solidificó después del reposo.
\alpha-\beta-insaturado en forma de un aceite amarillo claro que solidificó después del reposo.
Calculado para C_{19}H_{23}O_{4}P:
- C, 65,89; H, 6,69.
Encontrado:
- C, 66,15; H, 6,59.
El fosfonato de la reacción previa (6,1 g, 17,5
mmol) se disolvió en 100 ml de etanol absoluto y se trató con 1,15
g de Pd al 5%/C. La mezcla se hidrogenó a 275,790 kPa (40 psi)
durante 1 hora y después se pasó a través de una capa de celite. El
filtrado se concentró al vacío, produciendo 4,5 g (100%) de
dietil-(4-hidroxi)-fenetilfosfonato
en forma de un aceite amarillo claro.
Se disolvió 4-benciloxifenol
(15,0 g, 75 mmol) en 100 ml de THF anhidro y se enfrió a 0ºC.
Después, se introdujo en pequeñas porciones NaH (3,0 g, 75 mmol,
dispersión al 60% en aceite mineral). Cuando cesó el desprendimiento
de gas, se introdujo gota a gota dietilclorofosfato mediante una
jeringa. Después de agitar la reacción durante 1 hora, la mezcla se
vertió en H_{2}O/acetato de etilo (150 ml de acetato de etilo).
Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con NaOH 0,1 N (2
x 100 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró al vacío hasta un líquido amarillo claro. La cromatografía
(SiO_{2}, primero acetato de etilo al 20%/hexanos seguido de
hexanos al 40%/acetato de etilo) proporcionó 23,4 g (93%) de
dietil-(4-benciloxi)-fenilfosfato en
forma de un líquido incoloro.
Se disolvió
dietil(4-benciloxi)-fenilfosfato
(15,0 g, 44,7 mmol) en 150 ml de acetato de etilo al 30% en etanol,
junto con 0,5 ml de HCl concentrado. A esta solución se le añadieron
3,0 g de Pd al 10%/C. La mezcla se hidrogenó a 1 atm durante 18
horas y después se pasó a través de una capa de celite para retirar
el catalizador. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se
cromatografió (SiO_{2}, acetato de etilo), proporcionando 10,4 g
(94%) de
dietil-4-hidroxi-fenilfosfato
en forma de un líquido ámbar.
A una solución de
4-benciloxibromobenceno (10,0 g, 38 mmol) en 150 ml
de THF anhidro a -78ºC en una atmósfera de N_{2} se le añadió gota
a gota nBuLi (26,1 ml, 41,8 mmol, 1,6 M en hexanos) durante
30 minutos. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió gota a
gota dietilclorofosfato (6,0 ml, 41,8 mmol) mediante una jeringa. La
mezcla resultante se dejó calentar gradualmente a temperatura
ambiente con lo cual la reacción se interrumpió vertiéndola en
H_{2}O/acetato de etilo (200 m de acetato de etilo). Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100
ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al
vacío hasta un líquido amarillo. MS.
Se hidrogenó
dietil-(4-benciloxi)-bencenofosfonato
(11,0 g, 34 mmol) como se ha descrito en el ejemplo anterior. La
cromatografía del producto de reducción bruto proporcionó 4,3 g
(52%) de
dietil-(4-hidroxi)-bencenofosfonato
en forma de un líquido amarillo claro. MS.
A una solución de pirrolidina (17 ml, 237 mmol)
en 20 ml de H_{2}O a temperatura ambiente se le añadió en
porciones cloruro de p-fluorobencenosulfonilo (15 g, 79 mmol)
durante un periodo de 5 minutos. Después de 1 hora, la solución se
diluyó con 100 ml de H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo (3
x 50 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
al vacío, dando 12,3 g (72%) de
4-(pirrolidinosulfonil)-fluorobenceno en forma de un
aceite incoloro que solidificó después del reposo. Este material se
usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. MS:
A una solución de alcohol bencílico (6,63 ml,
62,0 mmol) en 20 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente se le
añadió en pequeñas porciones NaH (2,40 g, 60,0 mmol, dispersión al
60% en aceite mineral). Después de agitar durante 30 minutos, se
añadió 4-(pirrolidinosulfonil)-fluorobenceno (11,0
g, 51,2 mmol) durante un periodo de 10 minutos. Después de 30
minutos, se formó un precipitado blanco. Después, la reacción se
diluyó con 100 ml de H_{2}O y el producto se aisló por filtración
al vacío. El sólido se secó al vacío, dando 14,85 g (95%) del
4-(pirrolidinosulfonil)-fenilbencil éter en forma de
un sólido blanco. (MS)
Una solución de
4-(pirrolidinosulfonil)-fenilbencil éter (10,0 g,
33,1 mmol) se disolvió en 100 ml de etanol absoluto. Esta solución
se trató con 2,5 ml de Pd al 10%/C. La mezcla se hidrogenó a
275,790 kPa (40 psi) durante 2 horas. Después, el catalizador se
retiró pasando la mezcla de reacción a través de una capa de celite.
El filtrado se concentró al vacío, proporcionando 6,8 g (90%) de
4-(pirrolidinosulfonil)-fenol en forma de un sólido
blanco. MS.
Se preparó
4-(metilaminosulfonil)-fenol de una manera
similar.
Se disolvió clorhidrato del éster metílico de
L-prolina (7,2 g, 4 3,8 mmol) en 100 ml de DMF anhidra a
0ºC. A esta solución se le añadió trietilamina (4,2 g, 43,8 mmol).
Después de la agitación vigorosa durante 1 hora, el clorhidrato de
trietilamina sólido se retiró por filtración. Al filtrado se le
añadió ácido 4-benciloxibenzoico (10,0 g, 43,8 mmol)
seguido de DCC (9,9 g, 48,2 mmol). La mezcla de reacción se dejó en
agitación durante una noche a temperatura ambiente. Después, el DCU
sólido se retiró por filtración y el filtrado se distribuyó entre
H_{2}O/acetato de etilo (300 ml de acetato de etilo). El extracto
orgánico se lavó varias veces con porciones de 200 ml de H_{2}O
para retirar la DMF. El extracto orgánico se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío hasta un residuo sólido
que se cromatografió (SiO_{2}, acetato de etilo al
15-100%/hexanos). El aislamiento proporcionó 5,3 g
(35%) de éster metílico de
N-(4-benciloxibenzamido)-L-prolina en
forma de un sólido blanco. MS.
La amida anterior (10,0 g, 29,4 mmol) se disolvió
en 75 ml de etanol absoluto. A esta solución se le añadieron 3 g de
Pd al 10%/C. La mezcla se hidrogenó a 1 atm durante 5 horas.
Después, el catalizador se retiró pasando la reacción a través de
una capa de celite. La concentración del filtrado proporcionó éster
N-(4-hidroxibenzamido)-L-prolina bruto
que se purificó por cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo al
30%/hexanos), proporcionando 6,3 g (86%) en forma de un sólido
blanco. MS.
Se trató
5-bromo-1-triisopropilsililindol
(25,6 mmol, 9,0 g) con sec-butillitio (37,8 mmol, 27 ml de
una solución 1,4 M en ciclohexano) y se hizo reaccionar con
4,4-dimetil-2-(2-metoxi)fenil-2-oxazolina
(30,7 mmol, 6,3 g) como en el Ejemplo 2, produciendo 1,72 g de
5-[2-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)fenil]-1-triisopropilsililindol.
(MS).
Se trató 5-[2-(4,4
-dimetiloxazolin-2-il)fenil]-1-triisopropilsililindol
(1,48 mmol, 661 mg) en 5 ml de THF a 0ºC con fluoruro de
tetrabutilamonio (2,22 mmol, 2,22 ml de una solución 1,0 N en THF).
La solución se agitó durante 3 horas, se vertió en 30 ml de agua y
se extrajo con éter. La capa orgánica se secó y se concentró. El
aceite se trituró con éter /hexano y el sólido se aisló por
filtración. La reacción produjo 320 mg de
5-[2-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)fenil]indol.
(MS)
Calculado para C_{19}H_{18}N_{2}O \cdot
1,5 H_{2}O:
- C, 71,90; H, 6,69; N, 8,83.
Encontrado:
- C, 71,65; H, 6,72; N, 880.
Se añadió hidruro sódico (0,54 mmol, 22 mg al 60%
en aceite mineral) a
5-[2-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)fenil]indol
(0,43 mmol, 125 mg) en 2 ml de THF. Después de agitar durante 20
minutos, la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió
2-bromooctanoato de etilo (0,54 mmol, 0,135 mg). La
solución se agitó durante 15 minutos, se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La solución se vertió en
cloruro amónico saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se secó y se concentró. El aceite se cromatografió sobre
gel de sílice eluido con éter al 20% en hexano. La reacción produjo
172 mg de
2-[5-[2-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)fenil]indol-1-il]octanoato.
(MS).
Calculado para
C_{29}H_{36}N_{2}O_{3}:
- C, 75,62; H, 7,88; N, 6,08.
\newpage
Encontrado:
- C, 75,74; H, 8,10; N, 6,37.
Se disolvió
2-[5-[2-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)fenil]indol-1-il]octanoato
de etilo (0,174 mmol, 80 mg) en 1 ml de THF. Se añadió yoduro de
metilo (0,15 ml, 1,1 mmol). Después de agitar durante una noche a
temperatura ambiente, la solución se concentró. El residuo se
disolvió en 7 ml de 2:1 de MeOH:NaOH 2 N y se calentó a 90ºC durante
24 horas. La reacción se enfrió a 0ºC y se lavó con éter. El pH se
ajustó a 1,0 usando HCl 2 N. El producto se extrajo con EtOH al 20%
en acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró,
produciendo 35 mg de ácido
2-[5-(2-carboxifenil)indol-1-il]octanoico
que solidificó tras el reposo. (MS).
P.f.: 115-120ºC.
Calculado para C_{23}H_{25}NO_{4} \cdot
0,6 H_{2}O:
- C, 70,79; H, 6,77; N, 3,39.
Encontrado:
- C, 70,70; H, 6,67; N, 3,69.
Se disolvió
5-bromo-1-triisopropilsililindol
(0,089 mol, 30 g) en THF y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota
sec-butillitio (0,128 mol, 91,3 ml de una solución
1,4 M en ciclohexano) durante 15 minutos. La reacción se agitó
durante 30 minutos a -60ºC. Se añadió gota a gota
4,4-dimetil-2-(2,6-dimetoxifenil)-2-oxazolina
(0,107 mol, 22 g) en 100 ml de THF. La reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, se enfrió y se
interrumpió con una solución saturada de cloruro amónico. El
producto se extrajo en éter, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró. El residuo se purificó por HPLC sobre gel de sílice
eluida con acetato de etilo al 25% en hexano. La reacción produjo
5,65 g de
4,4-dimetil-2-[2-(1-triisopropilsililindol-5-il)-6-metoxifenil]-2-oxazolina.
(MS).
Se disolvió
4,4-dimetil-2-[2-(1-triisopropilsililindol-5-il)-6-metoxifenil]-2-oxazolina
(8,5 g, 17,8 mmol) en 300 ml de THF. La solución se enfrió a 0ºC.
Se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (17,8 mmol, 178
ml de 1 M en THF). La reacción se agitó a 0-5ºC
durante 40 minutos, se vertió en agua enfriada con hielo y se
extrajo en éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el
disolvente se retiró. La reacción produjo 5,7 g de
4,4-dimetil-2-[2-(indol-5-il)-6-metoxifenil]-2-oxazolina.
(MS).
Se disolvió
4,4-dimetil-2-[2'-(1-triisopropilsililindol-5-il)-6-metoxi]fenil-2-oxazolina
(5,7, 17,8 mmol) en 100 l de THF y se añadió gota a gota a una
suspensión de hidruro sódico (50 mmol, 2,0 g al 60% en aceite
mineral) en 100 ml de THF. La solución se agitó durante 20 minutos a
0ºC, se dejó calentar a temperatura ambiente y se enfrió a 0ºC. Se
añadió gota a gota 2-bromooctanoato de etilo (19,6
mmol, 4,92 g) en 50 ml de THF. La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas, se vertió en agua enfriada con hielo y se
extrajo con éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se
concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluido con éter
dietílico. La reacción produjo 4,0 g de
2-[5-[2-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)-3-metoxifenil]indol-1-il]octanoato
de etilo. (MS).
Calculado para
C_{30}H_{30}N_{2}O_{4}:
- C, 73,37; H, 7,70; N, 5,70.
Encontrado:
- C, 73,44; H, 7,81; N, 5,71.
Se disolvió
2-[5-[2-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)-3-metoxifenil]indol-1-il]octanoato
de etilo (4,0 g, 8,2 mmol) en 20 ml de acetona. Se añadió yoduro de
metilo (25 ml). La solución se calentó a reflujo durante 18 horas.
El disolvente se retiró. El yoduro resultante se trituró con éter,
se filtró, se disolvió en 50 ml de metanol/50 ml de NaOH 2 N y se
calentó a reflujo durante 24 horas. El metanol se evaporó al vacío.
El residuo se vertió en agua. El pH se ajustó a 3,0 con HCl 1 N. El
sólido se filtró, se lavó con agua y se secó. El intermedio se
purificó por HPLC sobre gel de sílice eluida con etanol al 20% en
acetato de etilo. La reacción produjo 0,3 g de ácido
2-[5-(2-carboxi-3-metoxifenil)indol-1-il]octanoico.
(MS).
P.f.: 80-90ºC.
Calculado para C_{24}H_{27}NO_{5} \cdot
1,5 H_{2}O:
- C, 66,04; H, 6,92; N, 3,20
Encontrado:
- C, 66,44; H, 6,64; N, 3,22.
Se disolvió ácido
2-[5-(2-carboxi-3-metoxifenil)indol-1-il]octanoico
(240 mg, 0,55 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno. La solución se
enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota BBr_{3} (3,3 mmol en 10 ml
de cloruro de metileno). La solución se agitó a -78ºC durante 10
minutos, se dejó calentar a 0ºC y se agitó durante 1 hora. Se añadió
lentamente agua. El producto se extrajo en cloruro de metileno. La
fase orgánica se secó, se concentró y se cromatografió sobre gel de
sílice eluido con acetato de etilo. La reacción produjo 51 mg de
ácido
2-[5-(2-carboxi-3-hidroxifenol)indol-1-il]octanoico.
(MS).
P.f.: Desc. >230ºC.
Calculado para C_{23}H_{25}NO_{5} \cdot
1/2 H_{2}O:
- C, 63,30; H, 6,48; N, 3,46.
Encontrado:
- C, 68,25; H, 6,89; N, 3,64.
Se disolvió ácido
2-bromooctanoico (0,076 mol, 16,9 g) en 100 ml de
cloruro de metileno. A la solución se le añadió cloruro de oxalilo
(0,197 mol, 25 g). La reacción se agitó durante 15 minutos. Ser
añadieron dos gotas de DMF. La solución se agitó durante 1 hora más.
Los disolventes se retiraron al vacío. El cloruro de ácido
resultante se añadió gota a gota a una solución de 2-(2-
hidroxietil)piridina (0,076 mol, 9,4 g) y trietilamina (0,08
mol, 11,2 ml) en 200 ml de cloruro de metileno. La reacción se
agitó durante 3 horas y se concentró. Se añadieron acetato de etilo
y agua. La solución de acetato de etilo se lavó con bicarbonato
sódico saturado y agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró.
El aceite resultante, 2-piridiletil éster del ácido
2-bromooctanoico, se purificó por HPLC sobre gel de
sílice eluida con acetato de etilo al 25% en hexano. (MS).
Calculado para C_{15}H_{22}BrNO_{2}:
- C, 54,87; H, 6,76; N, 4,27.
Encontrado:
- C, 53,47; H, 6,83; N, 3,81.
Se disolvió
5-(2-cianofenil)-1H-bencimidazol
(0,027 mol, 6,0 g) en 150 ml de DMF. Se añadió en porciones hidruro
sódico (0,0375 mol, 1,5 g al 60% en aceite mineral). La mezcla se
agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota 2- piridiletil éster del
ácido 2-bromooctanoico (0,027 mol, 9,0 g) en 20 ml
de DMF. Después de agitar 16 horas a temperatura ambiente, el
disolvente se retiró al vacío. Se añadieron acetato de etilo y agua.
La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró. Los isómeros
se separaron por HPLC sobre gel de sílice eluida con EtOH al 3% en
CH_{2}Cl_{2}. (MS).
Se disolvió 2-piridiletil éster
del ácido
2-[5-(2-cianofenil)-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(0,042 mol, 19,6 g) en 20 ml de metanol y 8 ml de NaOH 1 N. La
solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La
reacción se concentró al vacío, se disolvió en agua y se lavó con
éter. El pH se ajustó a 3,0 con HCl 5 N. El intermedio se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró. La reacción produjo 13,0 g de
ácido
2-[5-(2-cianofenil)-1H-bencimidazol-1-il]octanoico.
(MS).
Calculado para
C_{22}H_{24}N_{3}O_{2}:
- C, 73,11; H, 6,41; N, 11,63.
Encontrado:
- C, 73,40; H, 6,53; N, 11,64.
Se disolvió ácido
2-[5-(2-cianofenil)-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(0,032 mol, 11,5 g) en 30 g de azida de tributilestaño. La solución
se calentó a 90ºC durante 48 horas. Se añadieron 10 g más de azida
de tributilestaño. La solución se calentó durante 16 horas más a
90ºC y se dejó enfriar. Después de enfriar, se añadieron
acetonitrilo, agua y ácido acético (200 ml de una mezcla 8:1:1). La
solución se lavó tres veces con 1 litro de hexano. La capa de
acetonitrilo se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
acetato de etilo, se lavó con agua y se secó. El acetato de etilo
se evaporó. El residuo se trituró con hexano y se filtró,
produciendo 9,9 g de ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico.
(MS).
P.f.: 145-150ºC.
Calculado para
C_{22}H_{25}N_{6}O_{2}:
- C, 65,33; H, 5,98; N, 20,78.
Encontrado:
- C, 65,52; H, 6,14; N, 20,50.
Se hizo reaccionar
5-nitrobencimidazol (0,109 mol, 17,8 g) con hidruro
sódico (0,122 mol, 4,9 g al 60% en aceite mineral) y
2-bromoacetato de etilo (0,102 mol, 22 ml) como en
el Ejemplo 11, produciendo una mezcla del isómero 5 y 6. Los
isómeros se separaron, produciendo 7,8 g de
2-(5-nitro-1H-bencimidazol-1-il)octanoato
de etilo.
Se disolvió
2-(5-nitro-1H-bencimidazol-1-il)octanoato
de etilo (6,00 mmol) en etanol, se hidrogenó sobre Pd al 5%/C y se
filtró sobre celite. La amina resultante se hizo reaccionar con
ácido
2-(2H-tetrazol-5-il)benzoico
como en el Ejemplo 10. La reacción produjo 0,62 g de ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)benzamido]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico.
(MS).
Calculado para
C_{23}H_{25}N_{7}O_{3}:
- C, 61,73; H, 5,63; N, 21,91.
Encontrado:
- C, 61,71; H, 5,64; N, 21,90.
Se disolvió
4-(2-cianofenil)-2-nitroacetanilida
(3,91 mmol, 1,1 g) en etanol y se hidrogenó sobre Pd/C (5%, 1,0 g).
El catalizador se retiró sobre un lecho de celite. El disolvente se
retiró al vacío. La
4-(2-cianofenil)-2-aminoacetanilida
resultante (3,58 mol, 0,9 g) se suspendió en 25 ml de ácido acético
glacial. La reacción se calentó a reflujo durante una hora, se
interrumpió con agua enfriada con hielo y se estratificó con acetato
de etilo. El pH se ajustó a 7,5 con hidróxido sódico 5 N. La fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró. La reacción produjo 800 mg de
5-(2-cianofenil)-2-metil-1H-bencimidazol.
(MS)
P.f.: 205-208ºC.
Calculado para C_{15}H_{11}N_{3}:
- C, 77,23; H, 4,75; N, 18,01.
Encontrado:
- C, 77,50; H, 4,87; N, 17,75.
Se disolvió
5-(2-cianofenil)-2-metilbencimidazol
(3,43 mmol, 0,8 g) en DMF. Se añadió hidruro sódico (3,75 mmol,
0,15 g). La solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió
2-bromooctanoato de etilo. La solución se agitó
durante 1 hora. Se añadieron agua y acetato de etilo; y las capas se
separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró. El intermedio se cromatografió sobre
gel de sílice eluido con acetato de etilo al 50% en hexano,
produciendo 1,0 g de
2-[5-[2-cianofenil-2-metil-1H-bencimidazol-1-il]octanoato
de etilo. El nitrilo se disolvió en 10 ml de azida de
tributilestaño y se calentó a 70ºC durante 3 días. La solución se
agitó en una mezcla de acetonitrilo, agua y ácido acético (100 ml de
8:1:1) durante 3 horas, se lavó con hexano (4 x 250 ml) y se
concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con
agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El
intermedio se trituró con hexano, se filtró y se cromatografió sobre
gel de sílice eluido con etanol al 10% en acetato de etilo con
ácido acético al 1%. Los isómeros se separaron por HPLC de fase
inversa eluida con un gradiente de acetonitrilo al
30-50% en agua con acetato amónico al 1%. El
intermedio se disolvió en etanol (20 ml) y NaOH 5 N (5 ml) y se
calentó en un baño de vapor durante 1 hora. La solución se concentró
hasta 75 ml. El pH se ajustó a 3,0 usando HCl 5 N. El precipitado se
recogió y se secó. La reacción produjo 110 mg de ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-2-metil-1H-bencimidazol-1-il]octanoico.
(MS).
P.f.: Desc. >165ºC.
Calculado para C_{23}H_{26}N_{6}O_{2}
\cdot 1,5 H_{2}O:
- C, 62,01; H, 6,56; N, 18,86.
Encontrado:
- C, 62,23; H, 5,88; N, 18,41.
Se disolvió
2-(3,4-diaminofenil)benzonitrilo (0,01 mol,
2,09 g) en 10 ml de ácido trifluoroacético y se calentó a 85ºC
durante 16 horas. La solución se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. El pH se ajustó a 3,0 usando NaOH 5 N. El acetato
de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluido
con acetato de etilo al 25% en hexano. La reacción produjo 2,05 g
de
5-(2-cianofenil)-2-trifluorometil-1H-bencimidazol.
(MS)
Se disolvió
5-(2-cianofenil)-2-trifluorometil-1H-bencimidazol
(7,0 mmol, 2,0 g) en 30 ml de DMF. Se añadió en porciones hidruro
sódico (7,8 mmol, 0,31 g al 60% en aceite mineral). La reacción se
agitó durante 20 minutos. Se añadió 2-bromooctanoato
de etilo (7,4 mmol, 1,6 ml). La reacción se agitó durante 16 horas
a 70ºC. Se añadió más 2-bromooctanoato de etilo (0,2
ml). La reacción se agitó durante 5 horas a 70ºC, se dejó enfriar,
se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución de
acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico
y se concentró. El residuo se purificó por HPLC sobre gel de sílice
eluida con un gradiente de acetato de etilo al
0-50% en hexano. Los isómeros 5 y 6 se separaron por cromatografía de fase inversa eluida con acetonitrilo y agua. El intermedio se disolvió en 10 ml de azida de tributilestaño y se calentó a 90ºC durante 36 horas. La solución se dejó enfriar. Se añadieron acetonitrilo, agua y ácido acético (50 ml de 8:1:1). La mezcla de acetonitrilo se lavó con hexano (5 x 100 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El material se disolvió en 25 ml de etanol/6 ml de NaOH 5 N y se calentó a reflujo durante 15 minutos. Después de enfriar, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en agua y se lavó tres veces con acetato de etilo. El pH de la fase acuosa se ajustó a 3,0 usando HCl 5 N. El aceite se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El sólido se trituró con hexano y se filtró. La reacción produjo 0,2 g de ácido 2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-2-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il]octanoico (MS).
0-50% en hexano. Los isómeros 5 y 6 se separaron por cromatografía de fase inversa eluida con acetonitrilo y agua. El intermedio se disolvió en 10 ml de azida de tributilestaño y se calentó a 90ºC durante 36 horas. La solución se dejó enfriar. Se añadieron acetonitrilo, agua y ácido acético (50 ml de 8:1:1). La mezcla de acetonitrilo se lavó con hexano (5 x 100 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El material se disolvió en 25 ml de etanol/6 ml de NaOH 5 N y se calentó a reflujo durante 15 minutos. Después de enfriar, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en agua y se lavó tres veces con acetato de etilo. El pH de la fase acuosa se ajustó a 3,0 usando HCl 5 N. El aceite se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El sólido se trituró con hexano y se filtró. La reacción produjo 0,2 g de ácido 2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-2-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il]octanoico (MS).
P.f.: 128-130ºC.
Calculado para
C_{23}H_{23}F_{3}N_{6}O_{2} \cdot 1/2 H_{2}O:
- C, 57,38; H, 5,02; N, 17,46.
Encontrado:
- C, 57,10; H, 5,00; N, 17,06.
Se hizo reaccionar
5-(2-cianofenil)-1H-bencimidazol
(4,56 mmol, 1,0 g) con hidruro sódico (5,47 mmol, 0,219 g) y
2-bromoheptanoato de etilo (6,84 mmol, 1,62 g) como
en el Ejemplo 8, produciendo ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]heptanoico.
(MS).
Calculado para C_{21}H_{22}N_{6}O_{2}
\cdot 1/2 H_{2}O:
- C, 63,14; H, 5,80; N, 21,04.
Encontrado:
- C, 62,96; H, 5,60; N, 20,75.
Se disolvió
5-(2-cianofenil)bencimidazol (1,36 mmol, 299
mg) en 1 ml de DMF. Se añadió hidruro sódico (1,63 mmol, 0,5 mg). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió 2-bromohexanoato de etilo (1,63 mol, 450 mg)
en 0,5 ml de DMF. La reacción se agitó durante 16 horas. Se
añadieron agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con éter
dietílico al 70% en hexano, produciendo 380 mg del intermedio. El
intermedio se disolvió en azida de tributilestaño (1,0 g, 3,0 mmol)
y se calentó a 85ºC durante 48 horas. La reacción enfriada se trató
con 2 m de NaOH 2 N y se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó
a pH 4 usando HCl 2 N. El precipitado blanco resultante se filtró y
se secó. El material se purificó y los isómeros se separaron por
HPLC de fase inversa. La reacción produjo 56 mg de ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]hexanoico.
(MS).
Calculado para C_{20}H_{20}N_{6}O_{2}
\cdot 1/4 HOAc:
- C, 62,90; H, 5,40; N, 21,47.
Encontrado:
- C, 63,09; H, 5,45; N, 21,20.
Se disolvieron clorhidrato del éster bencílico de
L-prolina (0,745 mmol, 180 mg) y diisopropiletilamina (0,745
mmol, 0,13 ml) en 50 ml de DMF. La solución se agitó a temperatura
ambiente durante 20 minutos. Se añadieron secuencialmente
1-hidroxibenzotriazol (0,745 mmol, 100 mg), ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]bencimidazol-1-il]octanoico
(0,745 mmol, 300 mg) y diciclohexilcarbodiimida (0,745 mmol, 153
mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 días y
se vertió en agua. Se añadió acetato de etilo, se lavó con salmuera,
se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluida con acetato de etilo. La
reacción produjo 250 mg de éster bencílico de
1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-L-prolina.
(MS).
Se disolvió
1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-2-pirrolidinacarboxilato
de bencilo (0,388 mmol, 230 mg) en 5,0 ml de metanol/3,0 ml de NaOH
2 N y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El etanol se
retiró al vacío. La capa acuosa se lavó con éter. El pH se ajustó a
3,5 usando HCl 2 N con enfriamiento. El precipitado se filtró y se
secó, produciendo 75 mg de
1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-L-prolina.
(MS).
P.f.: 145-150ºC.
Calculado para
C_{27}H_{31}N_{7}O_{3}:
- C, 64,65; H, 6,23; N, 19,55.
Encontrado:
- C, 64,41; H, 6,25; N, 19,25.
Se añadió
3-nitro-1,2-fenilenodiamina
(0,065 mol, 10,2 g) a 200 ml de ácido fórmico y se calentó a
reflujo durante 3 horas. La solución se enfrió y después se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua. El pH se ajustó
a 8,3 usando hidróxido sódico 5 N. El intermedio se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo 7,0 g de
4-nitrobencimidazol. (MS).
P.f.: 248-249ºC.
Calculado para C_{7}H_{5}N_{3}O_{2}:
- C, 51,54; H, 309; N, 25,76.
\newpage
Encontrado:
- C, 51,60; H, 3,17; N, 25,57.
Se disolvió 4-nitrobencimidazol
(41,7 mmol, 6,8 g) en 200 ml de DMF. Se añadió en porciones hidruro
sódico (4,75 mmol, 1,9 g al 60% en aceite mineral). La reacción se
agitó durante 30 minutos. Se añadió 2-bromooctanoato
de etilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas y e concentró. Se añadieron acetato de etilo y agua; y las
capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró. El intermedio se purificó por
HPLC sobre gel de sílice eluida con un gradiente de acetato de
etilo al 0-50% en hexano. La reacción produjo 10,3 g
de
2-(4-nitro-1H-bencimidazol-1-il)octanoato
de etilo. (MS).
P.f.: 86-89ºC.
Calculado para
C_{17}H_{23}N_{3}O_{4}:
- C, 61,25; H, 6,95; N, 12,60.
Encontrado:
- C, 61,52; H, 7,06; N, 12,21.
Se disolvió 2-cianobenzoato de
metilo (0,124 mol, 20,0 g) en 55 g de azida de tributilestaño y se
calentó a 85ºC durante 72 horas. La solución se dejó enfriar. Se
añadieron metanol (200 ml) y agua (50 ml). La solución se agitó
durante 1 hora. Se añadieron acetato de etilo y salmuera. La capa
orgánica se secó y se evaporó. El residuo se trituró 3 veces con
grandes volúmenes de hexano, se disolvió en cloroformo y se
precipitó con hexano. El precipitado se filtró, produciendo 10,0 g
de
2-(2H-tetrazol-5-il)benzoato
de etilo. El éster (6,8 mol, 1,4 g) se disolvió en 5 ml de etanol y
se añadieron 10 ml de NaOH 2 N y se calentó en un baño de vapor
durante 1 hora. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se
disolvió en agua. El pH se ajustó a 2,0 usando HCl 2 N. El
intermedio se extrajo con acetato de etilo, produciendo 0,8 g de
ácido
2-(2H-tetrazol-5-il)benzoico.
Se hidrogenó
2-(4-nitro-1H-bencimidazol-1-il)octanoato
de etilo (4,44 mmol, 1,48 g) sobre 0,6 g de Pd al 5%/C en 100 ml de
etanol. El catalizador se filtró sobre celite. La solución se
concentró. El residuo se disolvió en 25 ml de DMF y se añadió a una
mezcla agitada de ácido
2-(2H-tetrazol-5-il)benzoico
(4,21 mmol, 0,80 g), diciclohexilcarbodiimida (4,31 mmol, 0,89 g) y
hidroxibenzotriazol (4,44 mmol, 0,60 g) en 50 ml de DMF. La
reacción se agitó durante 4 horas. El sólido se retiró por
filtración. La reacción se concentró. El residuo se disolvió en
acetato de etilo y se lavó con agua. El pH se ajustó a 8,0 usando
NaOH 5 N. La capa acuosa se acidificó a pH 2,5 usando HCl 2 N y
después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó,
se lavó con agua, se secó y se concentró. El producto se purificó
sobre gel de sílice eluida con EtOH al 2% en acetato de etilo con
ácido acético al 1%, produciendo 0,18 g de ácido
2-[4-[2-(2H-tetrazol-5-il)benzamido]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico.
(MS).
P.f.: 130-134ºC.
Calculado para
C_{23}H_{27}N_{7}O_{3}:
- C, 61,73; H, 5,63; N, 21,91.
Encontrado:
- C, 61,86; H, 5,74; N, 22,15.
La
N-carbobenciloxi-4-hidroxi-L-prolina
lactona (4,04 mmol, 1,0 g) se preparó de acuerdo con el
procedimiento de Heterocycles 20: 823 (1983).La
lactona se desprotegió disolviendo la lactona en 10 ml de dioxano y
pasando gas HBr a través de la solución durante 30 minutos. El
precipitado blanco se filtró y se secó, produciendo 153 mg de
bromhidrato de 4-hidroxi-L-prolina lactona.
(MS).
P.f.: 197-200ºC.
Calculado para C_{5}H_{8}NO_{2}Br:
- C, 30,95; H, 4,16; N, 7,22.
Encontrado:
- C, 31,75; H, 4,16; N, 6,98.
Se disolvieron bromhidrato de
4-hidroxi-L-prolina lactona(0,74 mmol,
143 mg) y ácido
2-[5-(2-tetrazol-5-ilfenil)bencimidazol-1-il]octanoico
(0,74 mmol, 300 mg) en 30 ml de DMF y se enfriaron a 0ºC. Se añadió
N,N-diisopropiletilamina (0,74 mmol, 0,15 ml). La solución se
agitó durante 10 minutos. Se añadieron hidroxibenzotriazol (0,74
mmol, 100 mg) y después diciclohexilcarbodiimida (0,74 mmol, 153
mg). La solución se agitó a temperatura ambiente. durante 3 días. El
intermedio se extrajo en acetato de etilo. La solución de acetato de
etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró. El resido se cromatografió sobre gel de sílice eluida
con metanol al 10% en acetato de etilo. La reacción produjo 200 mg
de
1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-hidroxi-L-prolina
lactona. (MS). La lactona se disolvió en 2,0 ml de metanol/2,0 ml
de NaOH 2 N y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El
disolvente se retiró al vacío. Se añadió agua. La solución se
extrajo con éter. El pH de la capa acuosa se ajustó a 3,2 usando
HCl 2 N. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó,
produciendo 37 mg. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo,
se secó y se concentró, produciendo 60 mg más de
1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-hidroxi-L-prolina.
(MS).
P.f.: 155-160ºC.
Calculado para
C_{27}H_{31}N_{7}O_{4}:
- C, 62,66; H, 6,04; N, 18,94.
Encontrado:
- C, 62,91; H, 6,16; N, 18,67.
Se disolvió
N-carbobenciloxi-4-hidroxi-L-prolina
lactona (17,2 mmol, 4,24 g) en 5 ml de metanol, se enfrió a 0ºC, se
trató con 10 ml de NaOH 2 N y se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. La reacción se acidificó a pH 3,5 usando HCl 2 N.
El intermedio se extrajo con acetato de etilo. La solución se secó
sobre sulfato sódico y se concentró. El ácido intermedio se disolvió
en acetona (26 ml). Se añadieron óxido de plata (I) (48,2 mmol,
11,34 g) y yoduro de metilo (55,5 mmol, 12,3 ml). La solución se
agitó durante 40 horas, se filtró, se concentró y se cromatografió
sobre gel de sílice eluido con acetato de etilo al 30% en hexano,
produciendo 2,87 g de éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-cis-metoxi-L-prolina.
(MS).
Se hidrogenó éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-cis-metoxi-L-prolina
(5,70 mol, 1,68 g) a 275,790 kPa (40 psi) en 50 ml de acetato de
etilo sobre 0,5 g de Pd al 10%/C. La solución se filtró, se
concentró, produciendo 835 mg de éster metílico de
4-cis-metoxi-L-prolina. La amina (1,23 mmol, 196 mg)
se disolvió en una solución de ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(1,23 mmol, 500 mg) en DMF. Se añadieron
1-hidroxibenzo-triazol (170 mg) y
diciclohexilcarbodiimida. La solución se agitó durante 48 horas a
temperatura ambiente. La solución se filtró. El disolvente se retiró
al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluido
con etanol al 0-50% en acetato de etilo. El éster
resultante se disolvió en 2,0 ml de metanol y 3,0 ml de HCl 2 N y
se agitó durante 3 horas. El disolvente se retiró. El residuo se
vertió en hielo y se extrajo en acetato de etilo. La solución de
acetato de etilo se filtró y se concentró. La reacción produjo 170
mg de
1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-metoxi-L-prolina.
(MS).
Calculado para
C_{28}H_{33}N_{7}O_{4}:
- C, 63,26; H, 6,23; N, 18,44.
Encontrado:
- C, 60,13; H, 6,71; N, 16,20.
Se disolvió
N-carbobenciloxi-L-prolina (0,048 mol, 12,0 g) en 50
ml de THF y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota complejo de
borano-sulfuro de metilo (0,05 mol, 25 ml de una
solución 2 M en THF). La reacción se agitó durante 16 horas a
temperatura ambiente y después se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a
gota agua (50 ml). La solución se filtró. El sólido se lavó con
acetato de etilo. Las soluciones orgánicas se combinaron, se
lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron,
produciendo 10,3 g de
N-carbobenciloxi-2-hidroximetilpirrolidina.
Se disolvieron
N-carbobenciloxi-2-hidroximetilpirrolidina
(0,038 mol, 9,0 g) y trietilamina (0,076 mol) en 150 ml de
cloroformo. Se añadió en porciones cloruro de tosilo (0,0475 mol,
9,05 g) seguido de dimetilaminopiridina (200 mg). La solución se
agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió
cloroformo. La solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró. El tosilato resultante (0,0385 mol, 15,0 g) y
cianuro sódico (0,048 mol, 2,35 g) se disolvieron en 150 ml de
DMSO. La reacción se calentó a reflujo hasta que se completó como se
midió por cromatografía de capa fina. La reacción se enfrió; se
añadió agua. El intermedio se extrajo con acetato de etilo y se
concentró, produciendo 9,56 g de
2-pirrolidinacetonitrilo. El nitrilo se hidrolizó
disolviendo en 150 ml de HCl etanólico y añadiendo lentamente agua a
la solución. Después, la solución se concentró al vacío. Se
añadieron acetato de etilo y bicarbonato sódico. La solución de
acetato de etilo se concentró. El residuo se disolvió en acetato de
etilo, se filtró y se concentró. El acetato resultante se
cromatografió sobre gel de sílice eluido con un gradiente de acetato
de etilo al 50-100% en hexano seguido de un
gradiente de etanol al 0-20% en acetato de etilo,
produciendo 4,35 g de 2-pirrolidinacetato de etilo.
(MS).
Se disolvieron ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(0,74 mmol, 300 mg), 2-pirrolidinacetato de etilo
(0,74 mmol, 116 mg) e hidroxibenzotriazol (0,74 mmol, 100 mg) en 5,0
ml de DMF. Se añadió diciclohexilcarbodiimida (0,74 mmol, 152 mg).
La reacción se purificó y se hidrolizó como en el Ejemplo 48. La
reacción produjo 50 mg de ácido
1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-i]octil]-2-pirrolidin-
acético. (MS).
P.f.: 122-125ºC.
Calculado para
C_{28}H_{33}N_{7}O_{3}:
- C, 65,23; H, 6,45; N, 19,02.
Encontrado:
- C, 65,27; H, 6,42; N, 18,82.
Se disolvieron éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-trans-hidroxi-L-prolina
(0,0286 mol, 8,0 g), cloruro de trimetilacetilo (0,0315 mol, 3,87
ml), trietilamina (0,0315 mol, 4,38 ml) y dimetilaminopiridina (350
mg) en 100 ml de THF y se agitaron a temperatura ambiente durante 16
horas. El pH se ajustó a 2,5 con HCl 0,2 N. El intermedio se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró. El aceite resultante (17 mmol,
6,3 g) se disolvió en acetato de etilo (75 ml) y con ácido
p-toluenosulfónico (17 mmol, 3,39 g) y se hidrogenó a 275,790
kPa (40 psi) sobre 10 g de Pd al 10%/C durante 2,25 horas. La mezcla
se filtró y se concentró hasta un sólido blanco. El sólido se
trituró con éter y se filtró, produciendo 7,3 g de tosilato del
éster metílico de
4-trans-trimetilacetoxi-L-prolina.
P.f.: 109-112ºC.
Calculado para C_{18}H_{23}NO_{7}S:
- C, 53,85; H, 6,78; N, 3,49.
Encontrado:
- C, 53,63; H, 6,67; N, 3,61.
Se disolvió tosilato del éster metílico de
4-trans-trimetilacetoxi-L-prolina (0,742 mmol, 330 mg)
en 50 ml de DMF. A la solución se le añadieron diisopropiletilamina
(0,142 ml), ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(300 mg), hidroxibenzotriazol (100 mg) y diciclohexilcarbodiimida
(153 mg). La solución se agitó durante 48 horas y se filtró. El
producto se extrajo en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato sódico y se concentró. La reacción produjo 280 mg
de
1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-trans-hidroxi-2-pirrolidina-carboxilato
de metilo (MS). El éster se hidrolizó añadiendo 20 ml de LiOH 2 N y
10 ml de metanol y agitando durante 16 horas. La solución ácida se
concentró. El residuo se disolvió en agua y se lavó con éter. El pH
se ajustó a 3,5 usando HCl 2 N. El producto se extrajo en acetato de
etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo 80
mg de ácido
1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-trans-hidroxi-2-pirrolidinacarboxílico.
(MS).
Calculado para C_{27}H_{31}N_{7}O:
- C, 62,66; H,6,04; N, 18,94.
Encontrado:
- C, 62,86; H, 6,38; N, 17,71.
Se hicieron reaccionar éster metílico de
N-carbobenciloxi-L-prolina (1,0 mmol, 0,295 g) y ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(1,0 mmol, 0,405 g) con 1,0 mmol de hidroxibenzotriazol y
diciclohexilcarbodiimida como en el Ejemplo 37. Los estereoisómeros
se separaron sobre gel de sílice eluida con EtOH al 5% en cloroformo
con ácido acético al 1%. Cada uno se hidrolizó con hidróxido sódico
como en el Ejemplo 37 y se hidrogenó para retirar el grupo
carbobenciloxi en etanol sobre Pd al 5%/C durante 4 horas. El
catalizador se retiró por filtración a través de celite. El
disolvente se retiró al vacío, produciendo 74 mg de
N-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il]fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-lisina.
(MS).
Calculado para C_{28}H_{38}N_{8}O_{3}
\cdot 5 H_{2}O:
- C, 54,02; H, 7,39; N, 18,01.
Encontrado:
- C, 54,15; H, 6,84; N, 17,73.
Se trató
5-(2-cianofenil)indol (5,04 mmol, 1,1 g) en
70 ml de THF con hidruro sódico (255 mg, al 50% en aceite mineral) y
se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a gota
2-bromoctanoato de etilo (5,5 mmol) en 40 ml de THF.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se
enfrió, se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se secó y se concentró. El intermedio se cromatografió
sobre gel de sílice eluido con éter al 20% en hexano. La reacción
produjo 1,1 g de
2-[5-(2-cianofenil)indol-1-il]octanoato
de etilo. (MS).
Se disolvió
2-[5-(2-cianofenil)indol-1-il]octanoato
de etilo (2,55 mmol, 990 mg) en 2,5 g de azida de tributilestaño y
se calentó a 85-95ºC durante 48 horas. La solución
se enfrió. Se añadieron acetonitrilo, agua y ácido acético (100 ml
de 8:1:1) y se agitaron durante 30 minutos. La solución de
acetonitrilo se lavó dos veces con hexano, e concentró, se disolvió
en acetato de etilo, se lavó, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró. El éster resultante se cromatografió sobre gel de sílice
eluido con acetato de etilo al 50% en hexano. (MS). El éster se
hidrolizó por agitación en 20 ml de metanol y 40 ml de NaOH 2 N a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró. Se añadió agua y el pH se ajustó a 2,5 usando HCl 2 N. El
precipitado resultante se filtró y se secó, produciendo 400 mg de
ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]indol-1-il]octanoico.
(MS).
P.f.: 105-115ºC.
Calculado para C_{23}H_{25}N_{5}O_{2}
\cdot 0,5 H_{2}O:
- C, 66,97; H, 6,35; N, 16,97.
Encontrado:
- C, 66,85; H, 6,17; N, 17,26.
Se añadió gota a gota
bis(trimetilsilil)amida sódica (5,6 ml de una
solución 1 M en THF) en 40 ml de THF a 0ºC a una solución de
5-(2-cianofenil)indol (5,04 mmol, 1,1 g) en
100 ml de THF y se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a
gota 3-bromononanoato de metilo (5,6 mmol, 1,32 g)
en 20 ml de THF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
12 horas. Se añadieron 5 mmol más de la base y el bromuro. La
reacción se agitó 12 horas más, se añadió a agua enfriada con hielo
y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico y se concentró. El intermedio se cromatografió sobre
gel de sílice eluido con éter al 50% en hexano, produciendo 700 mg
de
3-[5-(2-cianofenil)indol-1-il]nonanoato
de metilo.
Se hizo reaccionar
3-[5-(2-cianofenil)indol-1-il]nonanoato
de metilo (1,82 mmol, 680 mg) con azida de tributilestaño (3 g) y se
hidrolizó con hidróxido sódico como en el Ejemplo 20, produciendo
80 mg de ácido
3-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]indol-1-il]nonanoico.
(MS).
Calculado para
C_{24}H_{27}N_{5}O_{2}:
- C, 69,04; H, 6,52; N, 16,77.
Encontrado:
- C, 69,10; H, 6,66; N, 16,50.
Se hizo reaccionar
5-(2-cianofenil)indol (5,04 mmol, 1,1 g) con
hidruro sódico (1,5 mmol) y 2-bromoheptanoato de
etilo (5,6 mol, 1,4 g) en DMF. Después, el nitrilo se hizo
reaccionar con azida de tributilestaño (3,0 g) y el éster se
hidrolizó como en el Ejemplo 20, produciendo 330 mg de ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]indol-1-il]heptanoico.
(MS).
Calculado para C_{22}H_{23}N_{5}O_{2}
\cdot H_{2}O:
- C, 64,79; H, 6,13; N, 17,17.
Encontrado:
- C, 64,75; H, 6,07; N, 17,13.
Se disolvió
5-(2-cianofenil)indol (1,26 mmol, 630 mg) en
THF (20 ml) y se trató con bromuro de etilmagnesio (1,26 mmol, 0,630
ml) y yoduro de etilo (3,45 mmol, 0,54 g) como en el Ejemplo 24,
produciendo 98 mg de
5-(2-cianofenil)-3-etilindol.
(MS).
Se hizo reaccionar
5-(2-cianofenil)-3-etilindol
(0,36 mmol, 89 mg) con hidruro sódico (0,40 mmol) y
2-bromoacetato de etilo en DMF como en el Ejemplo
24. El éster de nitrilo resultante se hizo reaccionar con azida de
tributilestaño (0,40 g) y se hidrolizó como en el Ejemplo 20,
produciendo 134 mg de ácido
2-[3-etil-5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]indol-1-il]octanoico.
(MS).
P.f.: 110-113ºC.
Calculado para C_{25}H_{29}N_{5}O_{2}
\cdot H_{2}O:
- C, 66,79; H, 6,95; N, 13,31.
Encontrado:
- C, 67,11; N, 7,03; H, 15,31.
Se disolvió
5-(2-cianofenil)indol (2,3 mmol, 0,50 g) en 3
ml de THF y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota bromuro de
etilmagnesio (2,41 mmol, 1,21 ml de una solución 2,0 M en éter). A
la solución se le añadió gota a gota bromuro de bencilo (94,6 mmol,
0,80 g). La reacción se calentó a reflujo durante 24 horas y se
vertió en cloruro amónico acuoso y acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró. El intermedio se cromatografió sobre gel de sílice eluido
con acetato de etilo al 10% en hexano, produciendo 229 mg de
3-bencil-5-(2-cianofenil)indol.
(MS).
Se hizo reaccionar
3-bencil-5-(2-cianofenil)indol
(0,42 mmol, 130 mg) con hidruro sódico y
2-bromooctanoato de etilo. El éster de nitrilo se
hizo reaccionar con azida de tributilestaño y se hidrolizó con
hidróxido sódico como en el Ejemplo 20, produciendo 36 mg de ácido
2-[3-bencil-5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]indol-1-il]octanoico.
(MS).
P.f.: 108-112ºC.
Calculado para
C_{30}H_{30}N_{5}O_{2}:
- C, 73,00; H, 6,33; N, 14,19.
Encontrado:
- C, 72,77; H, 6,34; N, 14,31.
Se suspendió N-bromosuccinimida (112,5
mmol, 20,25 g) en 100 ml de cloruro de metileno y se enfrió a 0ºC.
Se añadió gota a gota sulfuro de dimetilo (135 mmol, 9,2 ml) en 10
ml de cloruro de metileno. La solución se agitó durante 10 minutos.
Se añadió gota a gota
1-hidroxi-2-trans-hexeno (75
mmol, 7,5 g) en 15 ml de cloruro de metileno. La solución se agitó
durante 30 minutos. Se añadió pentano (100 ml). La solución se
filtró y se concentró, produciendo 9,81 g de
1-bromo-2-trans-hexeno. El
bromohexeno (30,3 mol, 6,4 g) se añadió a la solución de hidruro
sódico (57 mmol, 2,3 g) y acetoacetato de etilo (65 mmol, 3,5 g); y
después se bromó con N-bromosuccinimida (31,7 mmol, 5,70 g)
como en el Ejemplo 11, produciendo 6,39 g de
2-bromo-3-trans-octenoato de
etilo.
Se hizo reaccionar
2-bromo-3-trans-octenoato de
etilo (2,19 mmol, 0,47 ml) con
5-(2-cianofenil)indol (1,83 mol, 0,40 g).
Después, el éster de nitrilo resultante se hizo reaccionar con un
exceso de azida de tributilestaño y se hidrolizó con hidróxido
sódico de acuerdo con el Ejemplo 11, produciendo 38 mg de ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]indol-1-il]-3-trans-octenoico.
(MS).
P.f.: 101-105ºC.
Calculado para C_{23}H_{23}N_{5}O_{2}
\cdot H_{2}O:
- C, 65,86; H, 6,05; N, 16,72.
Encontrado:
- C, 65,69; H, 5,78; N, 16,73.
Se convirtió
1-hidroxi-2-cis-hexeno (75
mmol, 7,5 g) en
2-bromo-3-cis-octenoato de
etilo como se ha indicado anteriormente. El bromuro resultante se
hizo reaccionar con 5-(2-cianofenil)indol,
produciendo 28 mg de ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]indol-1-il]-3-octenoico.
(MS).
P.f.: 95-100ºC.
Calculado para C_{23}H_{23}N_{5}O_{2}
\cdot 0,4 H_{2}O:
- C, 67,51; H, 5,88; N, 17,11.
Encontrado:
- C, 67,78; H, 5,90; N, 16,71.
Se disolvió
5-(2-cianofenil)indol (1,38 mmol, 300 mg) en
DMF (1 ml). Se añadió una solución de bromuro (1,4 mmol, 0,074 ml)
en 0,5 ml de DMF. La reacción se vertió en acetato de etilo y
salmuera. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró. El intermedio se cromatografió sobre gel de
sílice eluido con éter al 50% en hexano, produciendo 380 mg de
3-bromo-5-(2-cianofenil)indol.
(MS).
Calculado para C_{15}H_{9}N_{2}Br:
- C, 60,83; H, 3,05; N, 9,43.
Encontrado:
- C, 61,16; H, 3,12; N, 9,17.
Se hizo reaccionar
3-bromo-5-(2-cianofenil)indol
(1,21 mmol, 360 mg) con hidruro sódico (1,5 mmol, 60 mg) y
2-bromooctanoato de etilo. Después, el éster de
nitrilo resultante se hizo reaccionar con un exceso de azida de
tributilestaño y se hidrolizó con hidróxido sódico de acuerdo con el
Ejemplo 24, produciendo 63 mg de ácido
2-[3-bromo-5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]indol-1-il]octanoico.
(MS).
P.f.: 109-115ºC.
Calculado para C_{23}H_{24}N_{5}O_{2}
\cdot 1,25 H_{2}O:
- C, 54,71; H, 5,11; N, 13,79.
Encontrado:
- C, 54,54; H, 5,11; N, 13,79.
Se hizo reaccionar 3-bromotolueno
(17,5 mmol, 3,0 g) con t-BuLi (19,3 mmol) y ZnCl_{2} (19,3
mmol, 2,63 g) seguido de un acoplamiento de
Ni(PPh_{3})_{4} a
2-bromobenzonitrilo (17,5 mmol, 3,2 g) como en la
Preparación 1. El intermedio se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice eluida con éter al 20% en hexano, produciendo 1,58 g de
2-(3-metilfenil)-benzonitrilo
(MS).
Se añadió lentamente
2-(3-metilfenil)benzonitrilo (18,1 mmol, 3,5
g) a -5ºC a una mezcla de 10 ml de ácido nítrico y 10 ml de ácido
sulfúrico. Después de 5 minutos, la reacción se diluyó con agua
fría. El sólido se recogió y se disolvió en THF. La solución se
secó y se concentró. El sólido se recristalizó en éter y hexano,
produciendo 2,45 g de
2-(3-metil-4-nitrofenil)benzonitrilo.
(MS).
P.f.: 128-136ºC.
Calculado para
C_{14}H_{10}N_{2}O_{2}:
- C, 70,38; H, 4,23; N, 11,76.
Encontrado:
- C, 70,88; H, 4,25; N, 11,80.
Se hidrogenó
2-(3-metil-4-nitrofenil)benzonitrilo
(6,3 mmol, 1,5 g) en acetato de etilo (50 ml) sobre Pd al 5%/C
(0,50 g). El catalizador se filtró y la solución se concentró hasta
un aceite. El aceite se disolvió en 10 ml de cloruro de metileno y
trietilamina (9,4 mmol, 1,4 ml). Se añadieron anhídrido acético (9,4
mmol, 0,960 g) y 4-dimetilaminopiridina (50 mg). La
reacción se agitó durante 1 hora y se vertió en 20 ml de HCl 5 N.
La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato
sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. EL producto se
cristalizó en éter y hexano, produciendo 1,2 g de
2-(4-acetamino-3-metilfenil)benzonitrilo.
(MS).
P.f.: 135-143ºC.
Calculado para C_{16}H_{14}N_{2}O:
- C, 76,77; H, 5,64; N, 11,19.
Encontrado:
- C, 77,04; H, 5,51; N, 10,97.
Se disolvió
2-(4-acetamino-3-metilfenil)benzonitrilo
(15,2 mmol, 3,8 g) en 50 ml de ácido acético y se trató durante 1
hora a temperatura ambiente con una atmósfera de N_{2}O_{5}
gaseoso generada mediante la adición de ácido nítrico a nitrito
sódico. A la reacción se le añadieron benceno y salmuera. La capa
orgánica se separó, se secó y se calentó suavemente en un evaporador
rotatorio (45ºC) durante 1 hora. La solución se concentró. Se
añadieron éter y bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se
secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
eluido con éter al 50% en hexano, produciendo 240 mg de
5-(2-cianofenil)indazol. (MS).
P.f.: 163-170ºC.
Calculado para C_{14}H_{9}N_{3}:
- C, 76,72; H, 4,14; N, 19,17.
Encontrado:
- C, 76,34; H, 4,29; N, 18,70.
Se disolvió
5-(2-cianofenil)-1H-indol
(1,0 mmol, 220 mg) en DMF a temperatura ambiente. Se añadió hidruro
sódico (1,1 mmol, 44 mg al 60). La solución se agitó durante 30
minutos. Se añadió 2-bromooctanoato de etilo (1,5
mmol, 384 mg) y se agitó durante 16 horas. Se añadió acetato de
etilo. La solución se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró. Los derivados 1- y
2-sustituidos de
2-[5-(2-cianofenil)-1H-indazol-1(y
2)-il]octanoato se separaron por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con éter al 15%
en hexano.
Se disolvió
2-[5-(2-cianofenil)-1H-indol-1-il]octanoato
de etilo (0,307 mmol, 120 mg) en azida de tributilestaño (1,5 mmol,
0,5 g) y se calentó a 85ºC durante 2 días. Se añadió una solución de
acetonitrilo, agua y ácido acético (8:1:1). La solución se lavó con
hexano. La solución de acetonitrilo se concentró. el residuo se
trató con 10 ml de NaOH 1 N y se agitó durante 1 hora. Se añadió
éter. La capa acuosa se filtró a través de un lecho de algodón y se
acidificó a pH 3,0 usando HCl 2 N. El intermedio se extrajo con
etanol al 5% en acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo/hexano,
produciendo 58 mg de ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-2H-indazol-1-il]octanoico.
(MS).
P.f.: 105-110ºC.
Calculado para
C_{22}H_{24}N_{6}O_{2}:
- C, 65,33; H, 5,98; N, 20,78.
Encontrado:
- C, 65,38; H, 6,20; N, 20,28.
Se hizo reaccionar
2-[5-(2-cianofenil)indazol-2-il]octanoato
de etilo (0,167 mmol, 65 mg) de la misma manera que el isómero
-1-ilo, produciendo 67 mg de ácido
2-[5-(2-2H-tetrazol-5-ilenil)-1H-indazol-2-il]octanoico.
(MS)
P.f.: 113-120ºC.
Calculado para
C_{22}H_{24}N_{6}O_{2}:
- C, 65,33; H, 5,98; N, 20,78.
Encontrado:
- C, 65,64; H, 6,00; N, 19,74.
Se disolvieron diciclohexilcarbodiimida (0,11
mol, 2,26 g), hidroxibenzotriazol (0,011 mol, 1,48 g) y
monometilsuccinato (0,011 mol, 1,45 g) en 75 ml de DMF. Se añadió
2-(3,4-diaminofenil)benzotriazol (0,01 mol,
2,0 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48
hors. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en
acetato de etilo y se lavó minuciosamente con salmuera. La solución
de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El
disolvente se retiró. El residuo se purificó por HPLC sobre gel de
sílice eluida con acetato de etilo. El material se disolvió en 400
ml de tolueno con 5 mg de ácido p-toluenosulfónico y se
calentó a reflujo durante 8 hors. El disolvente se retiró. El
residuo se purificó por HPLC sobre gel de sílice eluida con acetato
de etilo, produciendo 2,3 g de
3-[5-(2-cianofenil)-1H-bencimidazol-2-il]propionato
de metilo. (MS).
Calculado para
C_{18}H_{15}N_{3}O_{2}:
- C, 70,81; H, 4,95; N, 13,76.
Encontrado:
- C, 70,70; H, 5,06; N, 13,75:
Se añadieron carbonato potásico (7,0 mmol, 0,87
g) y 1-bromohexano (7,0 mol, 1,15 g) a
3-[5-(2-cianofenil)-1H-bencimidazol-2-il]propionato
de metilo (6,3 mmol, 1,94 g) en 20 ml de DMF. La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió acetato de etilo
y se lavó minuciosamente con agua. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico. Los disolventes se retiraron al vacío, produciendo
1,56 g de 3-[5(y
6)-(2-cianofenil)-1-hexil-1H-bencimidazol-2-il]propionato
de metilo. (MS).
Se disolvió
3-[5-(2-cianofenil)-1-hexil]-1H-bencimidazol-2-il]propionato
de metilo (4 mmol, 1,56 g) en 4 g de azida de tributilestaño y se
calentó a 90ºC durante 48 horas. Se añadió acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y
se concentró al vacío. Al residuo se le añadieron metanol (100 ml)
y NaOH 2 N (75 ml). La solución se agitó durante 2 horas. El
disolvente se retiró. El residuo se disolvió en éter y se lavó con
agua. El pH de la capa de agua se ajustó a 2,0 con HCl 1 N. El
sólido se filtró y se secó. Los isómeros se separaron por HPLC
usando cromatografía de fase inversa eluida con acetonitrilo al 28%
en agua con acetato sódico al 0,5%. Ácido
2-[1-hexil-5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-2-il]propiónico.
(MS).
P.f.: Desc. 130-135ºC.
Calculado para
C_{23}H_{26}N_{2}O_{2}:
- C, 66,01; H, 6,26; N, 20,08.
Encontrado:
- C, 65,72; H, 6,41; N, 19,88.
Se disolvieron
2-(3,4-diaminofenil)benzonitrilo (1,25 mmol,
262 mg) e iminocloruro de fosgeno (1,56 mmol, 256 mg) en 5 ml de
cloroformo y se calentaron a 50ºC durante 1 hora. La solución se
filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluido
con hexano al 30% en acetato de etilo, produciendo 208 mg de
5-(2-cianofenil)-2-dimetilamino-1H-bencimidazol
(MS) P.f. 148-155ºC.
Se trató
5-(2-cianofenil)-2-dimetilamino-1H-bencimidazol
(5,1 mmol, 1,33 g) en 10 ml de DMF con hidruro sódico (6,6 mmol,
0,26 g al 60% en aceite mineral) y se agitó durante 15 minutos. Se
añadió 2-bromooctanoato de etilo (6,6 mmol, 1,66 g).
Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadió
acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con agua,
se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice eluido con éter al 50% en hexano. El nitrilo resultante (2,5
mmol, 0,90 g) y azida de tributilestaño (5,0 mmol, 1,6 g) se
calentaron a 85ºC durante 32 horas y se cromatografiaron sobre gel
de sílice eluido con etanol al 5% en acetato de etilo, produciendo
500 mg de una mezcla de regioisómeros. Los regioisómeros se
separaron y se purificaron por cromatografía de fase inversa eluida
con acetonitrilo con acetato amónico al 1%, produciendo 139 mg del
regioisómero 5, ácido
2-[2-dimetilamino-5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico.
(MS).
P.f.: Desc. >155ºC.
Calculado para C_{24}H_{29}N_{7}O_{3}
\cdot 0,3 H_{2}O:
- C, 63,64; H, 6,59; N, 21,65.
Encontrado:
- C, 63,69; H, 6,63; N, 21,41.
Se hizo reaccionar
2-(3,4-diaminofenil)benzonitrilo (4,78 mmol,
1,0 g) como se ha descrito en el Ejemplo 31 con cloruro de
(diclorometileno)dietilamonio (1,435 mmol, 2,73 g preparado
siguiendo el procedimiento descrito en Angew. Chem. Int. Ed.
12: 806 (1973)), produciendo 0,91 g de
5-(2-cianofenil)-2-dietilamino-1H-bencimidazol.
P.f.: 138-142ºC.
Se hizo reaccionar
5-(2-cianofenil)-2-dietilamino-1H-bencimidazol
(4,8 mmol, 0,91 g) con hidruro sódico (6,3 mmol, 0,252 g),
2-bromooctanoato de etilo (6,3 mmol, 1,58 g) y
después con azida de tributilestaño de acuerdo con el procedimiento
del Ejemplo 31, produciendo 50 mg de ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil-2-dietilamino-1H-bencimidazol-1-il]octanoico.
(MS).
P.f.: 150-155ºC.
Calculado para
C_{26}H_{33}N_{7}O_{2}:
- C, 65,66; H, 6,99; N, 20,61.
Encontrado:
- C, 65,90; H, 7,13, N, 20,40.
Se disolvió
2-(3,4-diaminofenil)benzonitrilo (9,6 mmol,
2,0 g) en 40 ml de ácido pentafluoropropiónico y se calentó a 115ºC
durante 20 horas. Después de enfriar, el disolvente se retiró al
vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución de
acetato de etilo se añadió lentamente a bicarbonato sódico saturado.
El intermedio se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera,
se secó sobre sulfato sódico y se concentró. EL residuo se
cromatografió sobre gel de sílice eluido con acetato de etilo al 25%
en hexano, produciendo 1,1 g de
5-(2-cianofenil)-2-pentafluoroetil-1H-bencimidazol.
(MS).
Calculado para C_{16}H_{8}F_{5}N_{3}:
- C, 56,98; H, 2,39; N, 12,46:
Encontrado:
- C, 57,17; H, 2,49; N, 12,38.
Se disolvió
5-(2-cianofenil)-2-pentafluoroetil-1H-bencimidazol
(3,3 mmol, 1,1 g) en 25 ml de DMF. Se añadió hidruro sódico (3,75
mmol, 0,15 g al 60% en aceite mineral). La solución se agitó durante
20 minutos. Se añadió 2- bromooctanoato de etilo (4,66 mmol, 1,0
ml). La reacción se calentó a 65ºC durante 16 horas, se enfrió y se
concentró al vacío. Se añadió acetato de etilo. La solución se lavó
con bicarbonato sódico diluido, agua y salmuera. La capa orgánica se
secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluida con acetato de etilo al 10%
en hexano, produciendo 1,0 g de 2-[5(y
6)-(2-cianofenil)-2-pentafluoroetil-1H-bencimidazol-1-il]octanoato
de etilo. (MS).
Se disolvió 2-[5(y
6)-(2-cianofenil)-2-pentafluoroetil-1H-bencimidazol-1-il]octanoato
de etilo (1,9 mmol, 1,0 g) en 10 ml de azida de tributilestaño y se
calentó a 95ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió.
Se añadieron acetonitrilo, agua y ácido acético (100 ml de 8:1:1) y
se lavaron tres veces con 250 ml de hexano. El acetonitrilo se
retiró al vacío. Se añadió acetato de etilo. La solución de acetato
de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y
se concentró. Los regioisómeros se purificaron sobre una columna de
gel de sílice eluida con acetato de etilo al 50% en hexano con ácido
acético al 1% y se separaron por HPLC de fase inversa eluida con
acetonitrilo/agua. La reacción produjo 0,14 g de
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-2-pentafluoroetil-1H-bencimidazol-1-il]octanoato
de etilo. (MS).
P.f.: 70-72ºC.
Calculado para
C_{26}H_{27}F_{5}N_{6}O_{2}:
- C, 56,72; H, 4,93; N, 15,26.
Encontrado:
- C, 56,46; H, 5,07; N, 15,34.
Se disolvió
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-2-pentafluoroetil-1H-bencimidazol-1-il]octanoato
de etilo (0,25 mmol, 0,14 g) en 25 ml de etanol y 1 ml de NaOH 5 N.
La solución se calentó sobre un baño de vapor durante 1 hora. El
disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en agua. El pH
se ajustó a 3,0 usando HCl 5 N. El precipitado se recogió y se
secó, produciendo 0,12 g de ácido
2-[2-pentafluoroetil-5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico.
(MS).
P.f.: Desc. 130-135ºC.
Calculado para
C_{24}H_{2}F_{5}N_{6}O_{2} \cdot 1,5 H_{2}O:
- C, 52,46; H, 4,77; N, 15,29.
Encontrado:
- C, 52,27; H, 4,40; N, 15,20.
Se hizo reaccionar
2-(3,4-diaminofenil)benzonitrilo (4,8 mmol,
1,0 g) con cloroacetamidato de etilo (5,0 mmol, 0,78 g) como en el
Ejemplo 45, produciendo 820 mg de
2-clorometil-5-(2-cianofenil)-1H-bencimidazol.
(MS).
P.f.: 150-158ºC.
Se disolvió
2-clorometil-5-(2-cianofenil)-1H-bencimidazol
(1,31 mmol, 0,350 g) en 2 ml de THF y se enfrió a 0ºC. Se añadió
dimetilamina (1 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 20 minutos. Se añadió acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró,
produciendo 270 mg de
5-(2-cianofenil)-2-dimetilaminometil-1H-bencimidazol.
(MS).
Calculado para C_{17}H_{16}N_{4}:
- C, 73,89; H, 5,84; N, 20,27.
Encontrado:
- C, 74,24; H, 5,88; N, 19,54.
Se trató
5-(2-cianofenil)-2-dimetilaminometil-bencimidazol
(2,5 mmol, 0,693 g) en DMF con hidruro sódico (3,8 mmol, 0,152 g) y
2-bromooctanoato de etilo (3,8 mmol, 0,954 g) como
en el Ejemplo 45, produciendo 720 mg del éster de nitrilo. El éster
de nitrilo se disolvió en 2,5 g de azida de tributilestaño y se
calentó a 85ºC durante 48 horas. La mezcla se cromatografió sobre
gel de sílice eluida con éter y después con etanol al 20% en acetato
de etilo, produciendo 720 mg de una mezcla de regioisómeros, ácido
2-[2-dimetilaminometil-5(y
6)-[2-(2H-tetrazol-5-ilfenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico.
Los regioisómeros se separaron y se purificaron por HPLC de fase
inversa. La sustitución 5 se hidrolizó con hidróxido sódico como en
el Ejemplo 45, produciendo 60 mg de ácido
2-[2-dimetilaminometil-5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico.
(MS). P.f.: 155ºC.
Calculado para C_{25}H_{31}N_{7}O_{3}
\cdot 0,6 H_{2}O:
- C, 63,57; H, 6,87; N, 20,76.
Encontrado:
- C, 63,71; H, 6,81; , 20,43.
Se disolvieron
2-clorometil-5-(2-cianofenil)-1H-bencimidazol
(2,28 mmol, 0,54 g - véase el Ejemplo 35) y pirrolidina (5,26 mmol,
0,375 g) en THF y se agitaron a temperatura ambiente. Los
disolventes se retiraron al vacío. El residuo se disolvió en
acetato de etilo, se lavó con agua y se concentró, produciendo 0,583
g de
5-(2-cianofenil)-2-(1-pirrolidinometil)-1H-bencimidazol.
Se trató
5-(2-cianofenil)-2-(1-pirrolidinometil)-1H-bencimidazol
(1,93 mmol, 0,583 g) con hidruro sódico y
2-bromooctanoato de etilo (2,26 mmol, 0,66 g) como
en el Ejemplo 45, produciendo 0,75 g del éster de nitrilo. El éster
de nitrilo se convirtió en el tetrazol y se hidrolizó como en el
Ejemplo 45, produciendo 100 mg de ácido
2-[2-(1-pirrolidinometil)-5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico.
(MS).
P.f.: Desc. 190ºC.
Calculado para C_{27}H_{32}N_{7}O_{2}
\cdot 1,5 H_{2}O:
- C, 63,16; H, 6,36; N, 19,10.
Encontrado:
- C, 62,80; H, 6,64; N, 19,32.
Se disolvió clorhidrato de sarcosina (1,23 mmol,
190 mg) en DMF. Se añadió diisopropiletilamina (1,23 mmol, 0,215
ml). La solución se trató con 1,23 mmol de ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]-octanoico,
hidroxibenzotriazol y diciclohexilcarbodiimida como en el Ejemplo
13. El éster resultante se hidrolizó con 5,0 ml de metanol y 5,0 ml
de NaOH 1 N durante 2 horas. Los disolventes se retiraron. Se añadió
agua. La solución se lavó con éter. El pH se ajustó a 4,0 usando
HCl 2 N. El precipitado se filtró y se secó, produciendo
1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-N-metilglicina.
(MS).
Calculado para
C_{24}H_{30}N_{7}O_{3}:
- C, 61,91; H, 6,19; N, 20,22.
\newpage
Encontrado:
- C, 61,98; H, 6,05; N, 19,72.
Se disolvió ácido
N-bencil-glutámico (35 g) en 300 ml de agua y
se calentó a reflujo durante 15 horas. La solución se extrajo con
cloruro de metileno, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró, produciendo 32 mg de
N-bencil-5-oxo-prolina.
El ácido (55,25 mmol, 12,1 g) se disolvió en 15 ml de DMF y 30 ml
de acetonitrilo. La solución se enfrió a -25ºC. Se añadió cloruro de
oxalilo (5,0 ml) en 10 ml de acetonitrilo. La solución se agitó
vigorosamente durante 30 minutos. Se añadió una solución de
t-butanol (135 mmol, 10,0 g) y piridina (13,2 g) en 10 ml de
acetonitrilo durante 30 minutos y después se calentó a 0ºC. Se
añadieron salmuera y acetato de etilo. La fase orgánica se diluyó y
se lavó con agua, se secó y se concentró, produciendo 10,7 g de
éster t-butílico de
N-bencil-5-oxo-L-prolina.
(MS).
P.f.: 59-63ºC.
Calculado para C_{16}H_{21}NO_{3}:
- C, 69,79; H, 7,69; N, 5,09.
Encontrado:
- C, 69,59; H, 7,85; N, 5,11.
Se añadió anhídrido tríflico (71 mmol, 20 g) a
-27ºC a una solución de piridina (74 mmol, 5,9 g) en 150 ml de
cloruro de metileno con agitación vigorosa. La solución se calentó
a temperatura ambiente. Se añadió ácido
bencil-2-hidroxihexanoico (57 mmol,
12,65 g) en 15 ml de cloruro de metileno durante 2 minutos. la
solución se agitó durante 1 hora y se filtró. El filtrado se
concentró, se filtró a través de gel de sílice eluido con hexano y
se evaporó, produciendo 17,0 g de ácido
bencil-2-(trifluorometanosulfonilhidroxi)-hexanoico.
(MS).
Calculado para
C_{13}H_{17}F_{3}O_{5}S:
- C, 47,45; H, 4,84.
Encontrado:
- C, 47,75; H, 5,01.
Se disolvió éster t-butílico de
N-bencil-5-oxo-L-prolina
(37 mmol, 10,2 g) en 300 ml de THF. Se añadió en porciones
P_{4}O_{10}(11,3 mmol, 5,04 g) en intervalos de 1 hora.
La solución se filtró, se concentró, se disolvió en éter, se lavó
con bicarbonato sódico al 10%, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró, produciendo 7,3 g de éster t-butílico de
N-bencil-5-tioxo-L-prolina.
(MS).
P.f.: 72-78ºC.
Calculado para C_{16}H_{21}NO_{2}S:
- C, 65,95; H, 7,26; N, 4,81.
Encontrado:
- C, 66,23; H, 7,49; N, 4,81.
La tiolactama (23,7 mmol, 6,9 g) se disolvió en 8
ml de acetonitrilo y se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de
ácido
bencil-2-(trifluorometanosulfonilhidroxi)hexanoico
(24,9 mmol, 8,8 g) en 4 ml de acetonitrilo. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se enfrió a 0ºC.
Se añadieron trifenilfosfina (2,84 mmol, 7,45 g) y 100 ml de cloruro
de metileno. Se añadió gota a gota una solución de
N-metil-piperidina (42,7 mmol, 4,2 g) en 15
ml de cloruro de metileno durante 30 minutos. la reacción se agitó
a 0ºC durante 4,5 horas. La reacción se vertió en ácido fosfórico
enfriado. Se añadió bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se
secó sobre bicarbonato sódico y se concentró. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice eluido con éter al 20% en hexano,
produciendo 9,55 g del carbamato. (MS). El carbamato (3,02 mmol,
1,40 g) y formiato amónico (27,5 mmol, 1,75 g) en 10 ml de metanol y
10 ml de ácido acético se añadieron a Pd al 10%/C. La reacción se
sonicó durante 1,5 horas a temperatura ambiente, se filtró a través
de celite y se concentró. El residuo se diluyó con agua. Se añadió
NaHCO_{3} sólido. El intermedio se extrajo con cloroformo, se
secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo 0,584 g de
éster t-butílico de 5-cis-hexil-L-prolina.
(MS)
Calculado para C_{14}H_{26}NO_{2}:
- C, 69,66; H, 11,27; N, 5,80.
Encontrado:
- C, 69,62; H, 11,16; N, 5,51.
Se disolvió ácido
1-[5-(2-cianofenil)-1H-bencimidazol-1-il]acético
(1,8 mmol, 0,50 g, preparado por reacción de
5-(2-cianofenil)bencimidazol con hidruro
sódico y bromoacetato de etilo en DMF como en el Ejemplo 3) en 2 ml
de DMF y se hizo reaccionar con éster t-butílico de
5-cis-hexil-L-prolina (1,8 mmol, 0,431 g),
hidroxibenzotriazol y diciclohexilcarbodiimida como en el Ejemplo
48. El éster de nitrilo se cromatografió sobre gel de sílice eluido
con acetato de etilo, produciendo 583 mg de
1-[1-oxo-2-[5-(2-cianofenil)-1H-bencimidazol-1-il]metil-5-butil-2-pirrolidinacarboxilato
de t-butilo.
Se hizo reaccionar
1-[1-oxo-2-[5-(2-cianofenil)-1H-bencimidazol-1-il]metil-5-butil-2-pirrolidinacarboxilato
de
t-butilo (1,06 mmol, 530 mg) con azida de tributilestaño (3,18 mmol, 1,05 g) y se hidrolizó como en el Ejemplo 33. El tetrazol se enfrió a 0ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml en 0,2 ml de anisol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiró. El residuo se disolvió en NaOH 1 N y se acidificó a pH 3,5 usando HCl 2 N. El precipitado se filtró, produciendo 177 mg de 1-[1-oxo-2-[5(y 6)-[2-(2H-tetrazol-5-il]fenil]-1H-bencimidazol-1-ilmetil-5-hexil-L-prolina. Los regioisómeros se separaron y el isómero 5 se purificó por HPLC de fase inversa eluida con acetonitrilo con acetato amónico al 1%. 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il]fenil]-1H-bencimidazol-1-il]metil-5-hexil-L-prolina. (MS).
t-butilo (1,06 mmol, 530 mg) con azida de tributilestaño (3,18 mmol, 1,05 g) y se hidrolizó como en el Ejemplo 33. El tetrazol se enfrió a 0ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml en 0,2 ml de anisol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiró. El residuo se disolvió en NaOH 1 N y se acidificó a pH 3,5 usando HCl 2 N. El precipitado se filtró, produciendo 177 mg de 1-[1-oxo-2-[5(y 6)-[2-(2H-tetrazol-5-il]fenil]-1H-bencimidazol-1-ilmetil-5-hexil-L-prolina. Los regioisómeros se separaron y el isómero 5 se purificó por HPLC de fase inversa eluida con acetonitrilo con acetato amónico al 1%. 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il]fenil]-1H-bencimidazol-1-il]metil-5-hexil-L-prolina. (MS).
P.f.: 160-16ºC.
Calculado para C_{26}H_{29}N_{3}O_{3}
\cdot H_{2}O:
- C, 61,77; H, 6,18; N, 19,39.
Encontrado:
- C, 61,43; H, 6,60; N, 19,47.
Se añadió gota a gota una solución de ácido
crómico (10,66 ml de H_{2}SO_{4} concentrado y 13,4 g de
CrO_{3} diluido hasta 55 ml) a 0ºC a éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-trans-hidroxi-L-prolina
(0,054 mol, 15,0 g) en 400 ml de acetona y se agitó durante 1 hora.
Se añadió metanol (40 ml). La solución se agitó con celite, se
filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluido
con acetato de etilo en hexano. La cetona resultante (9,0 mmol, 2,5
g), etilenglicol (10 ml) y ácido p-toluenosulfónico (0,5 g)
se calentaron a reflujo en 100 ml de tolueno durante 16 horas. Se
añadió un purgador Dean-Stark y el agua se retiró.
La mezcla se vertió en agua enfriada con helio, se concentró y se
cromatografió sobre gel de sílice. El grupo protector se retiró por
hidrogenación en 50 ml de etanol sobre 0,3 g de Pd al 10%/C,
produciendo 421 mg de
4,4-etilenodioxi-L-prolina. (MS).
Se disolvieron éster metílico de
4,4-etilenodioxi-L-prolina (1,23 mmol, 254
mg), ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(1,23 mmol, 500 mg) e hidroxibenzotriazol (1,23 mmol, 183,5 mg) en
5,0 ml de DMF. Se añadió diciclohexilcarbodiimida (1,23 mmol, 2,80
mg). El producto se hidrolizó y se purificó como en el Ejemplo 15,
produciendo 190 mg. (MS).
P.f.: 150-155ºC.
Calculado para C_{29}H_{33}N_{7}O_{5}
\cdot 2 H_{2}O:
- C, 58,48; H, 6,26; N, 16,46.
Encontrado:
- C, 58,42; H, 6,04; N, 16,40.
Se hicieron reaccionar aspartato de
L-dimetilo (1,0 mmol, 0,161 g), ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(1,0 mmol, 0,405 g), hidroxibenzotriazol (1,00 mmol, 0,135 g) y
diciclohexilcarbodiimida (1,0 mmol, 0,206 g) y se purificaron como
en el Ejemplo 19. El éster resultante se hidrolizó como en el
Ejemplo 37, produciendo 0,12 g de ácido
N-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-L-aspártico
(MS).
P.f.: 190-195ºC.
Calculado para
C_{26}H_{29}N_{7}O_{5}.
- C, 60,11; H, 5,63; N, 18,87.
Encontrado:
- C, 60,92; H, 5,84; N, 17,51.
Se hicieron reaccionar éster metílico de serina
(1,0 mmol, 0,119 g), diisopropiletilamina (1,0 mmol, 0,206 g), ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-ilfenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(1,0 mmol, 0,405 g), hidroxibenzotriazol (1,0 mmol, 0,135 g) y
diciclohexilcarbodiimida (1,0 mmol, 0,206 g) como en el Ejemplo 37.
El éster resultante (0,19 mol, 0,097 g) se hidrolizó como en el
Ejemplo 37, produciendo 0,052 g de
N-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il]fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-L-serina
(MS).
P.f.: 170-180ºC.
Se disolvió ácido
2-azetidinacarboxílico (39,6 mmol, 4,0 g) en 44 ml
de hidróxido sódico 1 N y en t-butanol 30. Se añadió
dicarbonato de di-t-butilo (39,6 mmol, 8,83 g) durante 1
hora. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche,
se lavó con 50 ml de hexano y se acidificó a pH 1,5 usando HCl 2 N.
El producto se extrajo con éter. La solución de éter se secó y se
concentró, produciendo 6,15 g de ácido
N-t-Boc-azetidina-carboxílico.
El ácido (24,9 mmol, 5,0 g) se disolvió en DMF y se enfrió a 0ºC.
Se añadió carbonato potásico (50 mmol, 7,0 g). La solución se agitó
durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (50 mmol, 7,1 g). La
reacción se agitó durante 5 horas y se vertió en acetato de etilo y
salmuera. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró. El residuo e cromatografió sobre gel de
sílice eluido con acetato de etilo al 50% en hexano. El aceite se
enfrió a 0ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (7 ml). La solución
se calentó a temperatura ambiente y se destiló azeotrópicamente con
xileno, produciendo 1,49 g de sal del ácido trifluoroacético de
2-azetidinacarboxilato de metilo.
La amina libre de la sal del ácido
trifluoroacético de 2-azetidinacarboxilato de metilo
se formó disolviendo la sal en 3 ml de DMF y añadiendo
diisopropiletilamina (1,24 mmol, 0,215 ml). Después, la amina libre
se hizo reaccionar con ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(1,24 mmol, 0,50 g), se purificó y se hidrolizó como en el Ejemplo
48, produciendo 119 mg de ácido
1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il]fenil]1H-bencimidazol-1-il]octil-2-azetidinacarboxílico.
(MS).
P.f.: 115-119ºC.
Calculado para C_{26}H_{29}N_{7}O_{3}
\cdot 1,7 HCl:
- C, 56,82; H, 5,63; N, 17,84.
Encontrado:
- C, 56,70; H, 5,47; N, 17,53.
Una suspensión de hidruro de aluminio litio (7,50
g) en 150 ml de THF se enfrió a -5ºC. Se añadió gota a gota una
solución de
1-bencil-1-oxo-3-pirrolidinacarboxilato
de metilo (0,064 mol, 15,0 g) en THF. La mezcla se calentó a 40ºC
durante 16 horas. Se añadió agua (25 ml). La mezcla se filtró y se
extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró, produciendo 11,65 g de
N-bencil-3-hidroximetilpirrolidina.
(MS). El alcohol (0,06 mol, 11,5 g) en 75 ml de ácido sulfúrico 2 N
se añadió gota a gota a una solución agitada de dióxido de cromo
(0,15 mol, 15,0 g) en 100 ml de ácido sulfúrico 2 N. La solución se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se trató
con hidróxido de bario hidrato (0,317 mmol, 100 g) en 250 ml de
agua caliente. El sólido se enfrió y se lavó con agua. La solución
acuosa se extrajo con éter. Se burbujeó dióxido de carbono a través
de la solución hasta que el pH fue 7,0. La solución se filtró y se
concentró, produciendo 4,5 g de ácido
N-bencil-3-pirrolidinacarboxílico.
El aceite se disolvió en 50 ml de metanol. Se burbujeó gas HCl a
través de la solución. La solución se calentó casi a reflujo durante
4 horas y se concentró. El residuo se neutralizó con bicarbonato
sódico acuoso. El producto se extrajo con éter, se secó y se
concentró, produciendo 3,0 g de
N-bencil-3-pirrolidinacarboxilato
de metilo.
Se desbenciló
N-bencil-3-pirrolidinacarboxilato
de metilo (0,0133 mol, 3,0 g) en 15 ml de etanol sobre 0,6 g de Pd
al 10%/C, se filtró y se concentró. (MS) La amina (1,24 mol, 0,5 g),
ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(1,24 mmol, 0,16 g) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato
(1,24 mmol, 184 mg) se disolvieron en 3 ml de DMF y se enfriaron a
0ºC. Se añadió diciclohexilcarbodiimida (1,24 mmol, 200 mg). La
reacción se agitó durante 48 horas y se trató como en el Ejemplo 48,
produciendo 205 mg de ácido
1-[1-Oxo-2-[5-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-3-pirrolidinacarboxílico.
(MS).
P.f.: 121-127ºC.
Calculado para C_{27}H_{31}N_{7}O_{3}
\cdot 0,75 HCl:
- C, 61,31; H, 6,05; N, 18,54.
Encontrado:
- C, 61,42; H, 5,90; N, 18,45.
Se disolvió
2-(3,4-diaminofenil)benzonitrilo (2,4 mmol,
0,50 g) en 3 ml de etanol. Se añadió clorhidrato de fenilacetamidato
de etilo (2,88 mmol, 0,573 g) (preparado a partir de gas HCl
burbujeado a través de cianuro de bencilo y etanol). La reacción se
calentó en baño de vapor durante 10 minutos. Se añadieron acetato de
etilo y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó y se
concentró. El producto se precipitó en acetato de etilo y hexano y
se filtró, produciendo 290 mg de
2-bencil-5-(2-cianofenil)-1H-bencimidazol.
(MS).
P.f.: 133-140ºC.
Calculado para C_{23}H_{15}N_{3}:
- C, 81,53; H, 4,89; N, 13,58.
Encontrado:
- C, 81,33; H, 5,12; N, 13,40.
Se disolvió
2-bencil-5-(2-cianofenil)-1H-bencimidazol
(0,81 mmol, 250 mg) en 1 ml de DMF. Se añadió hidruro sódico (0,97
mmol, 40 mg al 60%). La solución se agitó durante 10 minutos. Se
añadió 2-bromooctanoato de etilo (0,97 mol, 242 mg).
Después de agitar durante 20 minutos, se añadió éter. La fase
orgánica se lavó con cloruro amónico saturado, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró. El residuo se disolvió en azida de
tributilestaño (2,0 mmol, 0,7 g) y se calentó a 85ºC durante 32
horas. La mezcla de reacción se cromatografió sobre gel de sílice
eluido con hexano al 10% en éter y después con acetato de etilo. El
material se hidrolizó con 2 ml de NaOH 2 N. La fase acuosa se lavó
con éter. El pH se ajustó a 4,0 usando HCl 2 N. El precipitado se
recogió y se secó. Los regioisómeros se separaron por HPLC de fase
inversa, produciendo 38 mg de ácido
2-[2-bencil-5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
y 46 mg de ácido
2-[2-bencil-6-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil-1H-bencimidazol-1-il]octanoico.
(MS).
Calculado para C_{26}H_{30}N_{6}O_{2}
\cdot 1,5 H_{2}O:
- C, 66,78; H, 6,38; N, 16,11.
Encontrado:
- C, 66,96; H, 6,61; N, 15,25.
Se hizo reaccionar
2'-bromoacetofenona (0,1 mol, 20,0 g) con metóxido
sódico (0,13 mol) en 150 ml de metanol y se trató con Reactivo de
Gold (0,13 mol, 21,2 g) de acuerdo con el procedimiento de J.
Org. Chem. 45: 4525 (1988). El intermedio se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice eluido con acetato de etilo
al 75-100% en hexano. La amina resultante se
disolvió en etanol con
1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno
(0,074 mol, 12,3 g) y acetato sódico (22,5 g) y se calentó a reflujo
durante dos horas. Se añadieron 45 g más de acetato sódico. La
solución continuó a reflujo durante 16 horas. La reacción se
concentró. Se añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica se
secó y se evaporó. El producto se cromatografió sobre gel de sílice
eluido con un gradiente de acetato de etilo al
25-100% en hexano, produciendo 2,6 g de
2-amino-6-(2-bromofenil)-3-nitropiridina.
(MS).
Calculado para
C_{11}H_{8}BrN_{3}O_{2}:
- C, 44,92; H, 2,74; N, 14,29.
Encontrado:
- C, 44,96; H, 2,64; , 14,11.
Se calentó a reflujo
2-amino-6-(2-bromofenil)-3-nitropiridina
(8 mmol, 2,5 g) durante 16 horas con cianuro de cobre (8,8 mmol,
0,80 g) en 50 ml de DMF. La reacción se enfrió, se extrajo con
acetato de etilo y agua y se filtró. La fase orgánica se secó y se
concentró. (MS) El grupo nitro se redujo por hidrogenación en
acetato de etilo y etanol (1:1) sobre 1,0 g de Pd al 5%/C. La
reacción se filtró y se concentró. La diamina (3,33 mmol, 700 mg) se
calentó a reflujo en 50 ml de ácido fórmico durante 2 horas. Se
añadieron agua y acetato de etilo. El pH se ajustó a 9,5 usando NaOH
2 N. La solución se secó y el acetato de etilo se evaporó. El
intermedio se recogió en etanol y se filtró. La solución de etanol
se concentró al vacío, produciendo 700 mg de
2-[5-(2-carboxifenil)-4-aza-1H-bencimidazol-1-il]octanoato
de etilo. (MS)
El azabencimidazol (3 mmol, 660 mg) se disolvió
en DMF. Se añadió hidruro sódico (3 mmol, 120 mg al 60% en aceite
mineral). La reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se
extrajo con el acetato de etilo añadido y se lavó con agua. El
acetato de etilo se secó y se evaporó. El intermedio se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluido con un gradiente de etanol
al 25-50% en acetato de etilo, produciendo 52 mg de
2-[5-(2-carboxifenil)-4-aza-1H-bencimidazol-1-il]octanoato
de etilo y 214 mg del
2-[6-(2-carboxifenil)-4-aza-1H-bencimidazol-1-il]octanoato
de etilo. (MS).
Calculado para C_{23}H_{35}N_{3}O_{7}
\cdot 0,4 H_{2}O:
- C, 57,37; H, 7,33; N, 8,73.
Encontrado:
- C, 57,97; H, 6,71; N, 8,75.
El éster se calentó en un baño de vapor durante
30 minutos en 10 ml de etanol y 1 ml de NaOH 5 N, se enfrió y se
concentró. Se añadió agua. La solución se lavó con acetato de etilo.
El pH se ajustó a 3,0 usando HCl 2 N. El producto se extrajo con
acetato de etilo, se secó y se concentró, produciendo 17 mg de ácido
2-[5-(2-carboxifenil)-4-aza-1H-bencimidazol-1-il]octanoico.
(MS).
Calculado para C_{21}H_{23}N_{3}O_{4}
\cdot 1,3 H_{2}O:
- C, 62,30; H, 6,38; N, 10,38.
Encontrado:
- C, 62,64; H, 6,13; N, 10,08.
Se disolvió éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-trans-hidroxi-L-prolina
(35,84 mmol, 10,0 g) en 100 ml de THF y se enfrió a 0ºC. Se
añadieron fenol (51,96 mmol, 4,90 g) y trifenilfosfina (51,96 mmol,
13,82 g). Se añadió gota a gota dietilazodicarboxilato (51,96 mmol,
9,44 ml) durante 1 hora mientras se mantenía la temperatura de 0 a
-5ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
La solución se concentró. Se añadió éter al 50% en hexano. El sólido
se filtró. La solución se concentró hasta un aceite amarillo. El
aceite se cromatografió sobre gel de sílice eluido con un gradiente
de éter al 20-40% en hexano, produciendo 3,01 g de
éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-cis-fenoxi-L-prolina.
(MS).
Calculado para C_{20}H_{21}NO_{5}:
- C, 67,59; H, 5,96; N, 3,94.
\newpage
Encontrado:
- C, 67,29; H, 6,00; N, 4,00.
Se hidrogenó éster metílico
N-carbobenciloxi-4-cis-fenoxi-L-prolina
en acetato de etilo sobre Pd al 5%/C, se filtró y se concentró. La
amina (3,24 mmol, 716 mg), ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(3,24 mmol, 733 mg) e hidroxibenzotriazol (3,56 mmol, 480 mg) se
disolvieron en 4 ml de DMF. Se añadió diciclohexilcarbodiimida (3,56
mmol, 733 mg). La solución se agitó durante una noche. Se añadió
acetato de etilo. La solución se filtró, se lavó con agua, se secó
y se concentró. El éster se cromatografió sobre gel de sílice eluido
con metanol al 1-3% en cloroformo. La mezcla de
estereoisómeros se cromatografió por HPLC de fase inversa eluida con
acetonitrilo al 40% en agua con acetato amónico al 1%. Cada éster se
hidrolizó agitando en 1 ml de NaOH 2 N durante 1 hora a temperatura
ambiente. La solución se filtró. El pH se ajustó a 3,5 con HCl 1 N.
El sólido se recogió y se secó, produciendo ácido
1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il]fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-fenoxi-2-pirrolidinacarboxílico.
Isómero A: 220 mg (MS)
P.f.: 160-165ºC.
Calculado para C_{33}H_{35}N_{7}O_{4}
\cdot 1,5 HCl:
- C, 61,13; H, 5,67; N, 15,12.
Encontrado:
- C, 61,05; H, 5,56; N, 14,96.
Isómero B: 250 mg (MS)
P.f.: 158-165ºC.
Calculado para C_{33}H_{35}N_{7}O_{4}
\cdot 1,5 HCl:
- C, 61,83; H, 5,71; N, 15,29.
Encontrado:
- C, 61,99; H, 5,59; N, 15,07.
Se convirtió éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-trans-hidroxi-L-prolina
(35,84 mmol, 10,0 g) en el derivado de
cis-4-fluorofenoxi siguiendo el Ejemplo 40,
produciendo 2,20 g de éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-cis-4-fluorofenoxifenil-L-prolina.
Se hidrogenó éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-cis-4-fluorofenoxifenil-L-prolina
y se hizo reaccionar con ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(1,24 mmol, 0,50 g) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 48,
produciendo 127 mg de
1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazolo-5-il]fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil-4-cis-4-fluorofenoxi-L-prolina.
(MS).
P.f.: 131-140ºC.
Calculado para C_{33}H_{34}N_{7}O_{4}F
\cdot 1,5 H_{2}O:
- C, 59,48; H, 5,37; N, 14,71.
Encontrado:
- C, 59,71; H, 5,16; N, 14,57.
Se hizo reaccionar acetoacetato de etilo con
hidruro sódico y bromuro de 4-trifluorometilbutilo y
después se bromó con N-bromosuccinimida como en el Ejemplo
11, produciendo
2-bromo-7-trifluorometilhexanoato
de etilo.
Se hizo reaccionar
5-(2-cianofenil)-1H-bencimidazol
con hidruro sódico y
2-bromo-7-trifluorometilhexanoato
de etilo. El éster de nitrilo se convirtió en el tetrazol con azida
de tributilestaño y se hidrolizó con hidróxido sódico como en el
Ejemplo 8, produciendo ácido
7-trifluorometil-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico.
Se hizo reaccionar ácido
7-trifluorometil-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(1,69 mmol, 0,750 g) con éster metílico de
cis-fenoxi-L-prolina (2,19 mmol, 523 mg),
hidroxibenzotriazol (1,86 mmol, 250 mg) y diciclohexilcarbodiimida
(1,86 mmol, 380 mg) en 5 ml de DMF como en el Ejemplo 48. El éster
resultante se hidrolizó con hidróxido sódico, produciendo 526 mg de
1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]-7-trifluorometilhexil]-4-cis-hidroxi-L-prolina.
(MS).
Calculado para
C_{32}H_{30}N_{7}O_{4}F_{3} \cdot 0,9 HCl:
- C, 57,67; H, 4,67; N, 14,71.
Encontrado:
- C, 57,80; H, 4,60; , 14,60.
Se disolvió éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-cis-hidroxi-L-prolina
(24,20 mmol, 6,75 g) en 100 ml de THF y se enfrió a 0ºC. Se
añadieron trifenilfosfina (35,1 mmol, 9,33 g) y después fenol (35,1,
3,31 g) seguido de la adición gota a gota de dietilazodicarboxilato
(35,1 mmol, 6,40 ml) durante 1 hora. La reacción se agitó durante
48 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró. El
residuo se disolvió en éter y se filtró. El filtrado se concentró y
se cromatografió sobre gel de sílice eluido con un gradiente de
acetato de etilo al 10-25% en hexano, produciendo
4,12 g de éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-trans-fenoxi-L-prolina.
Se hidrogenó éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-trans-fenoxi-
L-prolina y se hizo reaccionar con ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(1,1 mmol, 400 mg) como en el Ejemplo 48, produciendo 196 mg de
1-[1-oxo-2-[5-[2-[2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil-4-trans-fenoxi-L-prolina.
(MS).
P.f.: 128-133ºC.
Calculado para C_{33}H_{35}N_{7}O_{4}
\cdot 0,5 HCl:
- C, 64,77; H, 5,85; N, 16,02.
Encontrado:
- C, 64,82; H, 5,95; N, 16,26.
Se añadieron trietilamina (0,06 mol, 8,4 ml),
cloruro de p-toluenosulfonilo (0,04 mol, 7,75 g al 98%) y
4-dimetilaminopiridina (146 mg) a éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-trans-hidroxi-L-prolina
(0,04 mol, 11,1 g) en 75 ml de CHCl_{3}. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 23 horas, se vertió en agua enfriada
con hielo, se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice eluido con acetato de etilo al
25-40% en hexano. El tosilato resultante (23,2
mmol, 10 g) se añadió a una solución de sodio (50 mmol, 1,15 g) en
etanol (60 ml) con tiofenol (49,0 mmol, 5,4 g) y se agitó durante
16 horas. La reacción se concentró. Se añadió agua y cloruro de
metileno. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado
y agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con acetato
de etilo al 20% en hexano, produciendo 6,0 g de éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-cis-tiofenoxi-L-prolina.
Se disolvió éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-cis-tiofenoxi-L-prolina
(16,5 mmol, 6,02 g) en 18 ml de hidróxido sódico 1 N, 30 ml de
metanol y 5 ml de THF, y se agitó durante 16 horas a temperatura
ambiente. La reacción se concentró. Se añadieron agua y éter. La
capa acuosa se acidificó usando HCl 2 N y se extrajo con acetato de
etilo. La solución de acetato de etilo se secó y se evaporó,
produciendo éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-cis-tiofenoxi-L-prolina
(MS).
El carbobenciloxi se retiró disolviendo el ácido
(5,877 g, 16,5 mmol) en ácido acético glacial y HBr y calentando a
reflujo durante 1 hora. La reacción se concentró. Se añadió
isopropanol dos veces y se evaporó, produciendo 4,1 g de aceite que
aún contenía algo de isopropanol. El ácido se disolvió en metanol y
se enfrió a -30ºC. Se añadió HCl concentrado (1,55 ml). La reacción
se agitó fría durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 24
horas. La reacción se concentró. Se añadió agua y se añadió
bicarbonato sódico al 10%. El producto se extrajo con cloruro de
metileno, se secó y se evaporó, produciendo 1,97 g de éster metílico
de 4-cis-tiofenoxi-L-prolina.
Se hizo reaccionar
4-cis-tiofenoxi-L-prolina (1,75 mmol, 465 mg) con
ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(1,24 mmol, 0,5 g) y se hidrolizó de acuerdo con el Ejemplo 48,
produciendo 308 mg de
1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il]fenil]-1H-bencimidazol-1-il]-4-cis-tiofenoxi-L-prolina.
(MS).
P.f.: Desc. 140ºC
Calculado para C_{33}H_{35}N_{7}O_{3}S
\cdot 0,75 HCl:
- C, 62,21; H, 5,66; N, 15,39.
Encontrado:
- C, 62,25; H, 5,71; N, 15,08.
Se convirtió éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-trans-hidroxi-L-prolina
(17,9 mmol, 5,0 g) de acuerdo con el Ejemplo 48, produciendo 2,93 g
de éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-cis-3-piridiloxi-L-prolina.
Se desprotegió éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-cis-3-piridiloxi-L-prolina
y se hizo reaccionar con ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-i)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(1,24 mmol, 0,50 g) como en el Ejemplo 48. Los estereoisómeros se
separaron por cromatografía sobre gel de sílice eluido con un
gradiente de metanol al 3-10% en CHCl_{3}. Cada
éster se hidrolizó como en el Ejemplo 48, produciendo
1-[1-oxo-2-[5-[2-[(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-(3-piridiloxi)-L-prolina.
Isómero A: 157 mg (MS)
P.f.: Desc. 230ºC
Calculado para C_{32}H_{34}N_{8}O_{4}
\cdot 0,68 HCl:
- C, 62,05; H, 5,64; N, 18,09;
Encontrado:
- C, 62,11; H, 5,80; N, 17,86.
Isómero B: 227 mg (MS)
P.f.: Desc. 230ºC.
Calculado para C_{32}H_{34}N_{8}O_{4}
\cdot 0,68 HCl:
- C, 62,05; H, 5,64; N, 18,09.
Encontrado:
- C, 62,07; H, 5,77; N, 18,02.
Se hicieron reaccionar clorhidrato de
L-fenilalanina (1,75 mmol, 380 mg), diisopropiletilamina
(1,93 mmol, 0,34 ml), ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(1,24 mmol, 0,50 g), hidroxibenzotriazol (1,36 mmol, 1,84 mg) y
diciclohexilcarbodiimida (1,36 mmol, 280 mg) como en el Ejemplo 37.
Los estereoisómeros se separaron por cromatografía sobre gel de
sílice eluido con metanol al 2% en cloroformo. Los isómeros se
hidrolizaron como en el Ejemplo 37, produciendo
N-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-L-fenilalanina.
Isómero A: 187 mg (MS)
P.f.: Desc. 165ºC.
Calculado para C_{31}H_{33}N_{7}O_{3}
\cdot 0,9 HCl:
- C, 63,75; H, 5,85; N, 16,79.
Encontrado:
- C, 63,86; H, 6,00; N, 16,09.
Isómero B: 80 mg (MS).
P.f.: Desc. 160ºC
Calculado para C_{31}H_{33}N_{7}O_{3}
\cdot 0,89 HCl:
- C, 63,75; H, 5,85; N, 16,79.
Encontrado:
- C, 63,76; H, 5,85; N, 16,70.
Se añadió bromuro de fenilmagnesio (0,180 mol, 60
ml de una solución 3 M en éter) a 0ºC a
N-carbobenciloxi-4-ceto-L-prolina
(0,0722 mol, 19,0 g) en 300 ml de THF y se agitó durante una noche
a temperatura ambiente. Se añadieron 400 ml de cloruro amónico al
10% con enfriamiento y se acidificó a pH 3,0 usando HCl 5 N. El
intermedio se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró.
El residuo se disolvió en NaOH 2 N, se lavó con éter y se acidificó
con HCl 2 N. El intermedio se extrajo con acetato de etilo, se secó
y se concentró, produciendo
N-carbobenciloxi-4-cis-fenil-trans-hidroxi-L-prolina.
(MS).
El alcohol (0,022 mol, 7,60 g) se calentó a
reflujo en 20 ml de ácido trifluoroacético y 20 ml de diclorometano.
La solución se concentró y se disolvió en éter. La solución se
enfrió a 0ºC, se trató con diazometano y se concentró. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice eluido con acetato de etilo en
hexano, produciendo 4,25 g de éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-cis-fenil-L-prolina.
(MS) El éster se disolvió en 5 ml de acetato de etilo y 25 ml de
metanol y se hidrogenó a 220,632 kPa (32 psi) sobre 250 mg de Pd al
5%/C durante 2,5 horas. La solución se filtró a través de celite y
se concentró, produciendo 450 mg de éster metílico de
4-cis-fenil-L-prolina.
Se hicieron reaccionar éster metílico de
4-cis-fenil-L-prolina (1,63 mmol, 0,33 g), ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(1,24 mmol, 0,50 g), hidroxibenzotriazol (1,36 mmol, 184 mg) y
diciclohexilcarbodiimida (1,36 mmol, 280 mg) en DMF, se purificaron
y se hidrolizaron como en el Ejemplo 13, produciendo 270 mg de
1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-fenil-L-prolina.
(MS).
P.f.: 160-164ºC.
Calculado para C_{33}H_{37}N_{7}O_{3}
\cdot 1,5 HCl:
- C, 63,20; H, 5,87; N, 15,63.
Encontrado:
- C, 63,17; H, 5,77; N, 15,41.
Se añadió en porciones bromuro de
benciltrifenilfosfonio (0,15 mol, 66,07 g) a una suspensión de
hidruro sódico (0,15 mmol, 6,0 g al 60% en aceite mineral) en 350
ml de DMSO y se calentó a 70-80ºC hasta que se
disolvió. La solución se enfrió. Se añadió gota a gota
N-carbobenciloxi-4-ceto-L-prolina
(0,025 mol, 13,2 g) en 50 ml de DMSO. La solución se calentó a 70ºC
durante 4 horas y se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
Se añadió una solución de 15 g de bicarbonato sódico en 1 l de agua.
La solución se lavó con éter y se acidificó a pH 4,0 usando HCl 2 N.
El producto se extrajo con cloroformo. La solución de cloroformo se
secó y se concentró. EL aceite resultante se trituró con éter. La
solución de éter se extrajo con bicarbonato sódico al 10%. La capa
acuosa se acidificó con HCl 2 N. El ácido se extrajo con éter. La
solución orgánica se secó y se concentró. (MS) El ácido (5,9 mmol,
2,0 g) en éter se esterificó a 0ºC con un exceso de diazometano y se
cromatografió sobre gel de sílice eluido con acetato de etilo en
hexano. El grupo protector se retiró disolviendo el éster (2,7
mmol, 0,9 g) en 20 ml de metanol e hidrogenando sobre Pd/C (200 mg)
durante 4 horas a 206,842 kPa (30 psi). La solución se filtró a
través de celite y se concentró, produciendo 400 mg de éster
metílico de 4-bencil-L-prolina. (MS).
Se disolvieron éster metílico de
4-bencil-L-prolina (1,75 mmol, 381 mg),
ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octanoico
(1,24 mmol, 0,50 g), hidroxibenzotriazol (1,36 mmol, 184 mg) y
diciclohexilcarbodiimida (1,36 mmol, 280 mg) en 1,5 ml de DMF, se
purificaron y se hidrolizaron como en el Ejemplo 13, produciendo 240
mg de
1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil-4-bencil-L-prolina.
(MS).
P.f.: 127-131ºC.
Calculado para C_{34}H_{37}N_{7}O_{3}
\cdot 0,5 H_{2}O:
- C, 67,98; H, 6,35; N, 15,91.
Encontrado:
- C, 68,13; H, 6,35; N, 15,91.
Se preparó éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-cis-(4-t-butoxifenoxi)-L-prolina
como en el Ejemplo 48. (MS).
Calculado para C_{24}H_{29}NO_{6}:
- C, 67,43; H, 6,84; N, 3,28.
Encontrado:
- C, 67,15; H, 6,84; N, 3,30.
Se desprotegió éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-cis-(4-t-butoxifenoxi)-L-prolina
(2,48 mmol) y se hizo reaccionar con ácido
2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-2H-bencimidazol-1-il]octanoico
(2,48 mmol, 1,0 g), hidroxibenzotriazol (2,73 mmol, 368 mg) y
diciclohexilcarbodiimida (2,73 mmol, 560 mg) como en el Ejemplo 48.
El éster se disolvió en 5 ml de anisol al 2% en ácido
trifluoroacético y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas.
Después de concentrar la reacción, el éster se hidrolizó como en el
Ejemplo 48. Los estereoisómeros se separaron. (MS).
Calculado para C_{33}H_{37}N_{7}O_{5}
\cdot 0,5 HCl:
- C, 63,12; H, 5,67; N, 15,59.
Encontrado:
- C, 63,12; H, 5,67; N, 15,61.
Se preparó éster metílico de
N-carbobenciloxi-4-cis-(4-metoxifenoxi)-L-prolina
como en el Ejemplo 48. (MS).
Calculado para C_{21}H_{23}NO_{6}:
- C, 65,44; H, 6,01; N, 3,63.
Encontrado:
- C, 65,40; H, 6,07; N, 3,90.
Se preparó
1-[1-oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-(4-metoxifenoxi)-L-prolina
como en el Ejemplo 48. (MS).
P.f. 162-170ºC.
Calculado para
C_{34}H_{37}N_{7}O_{5}:
- C, 65,48; H, 5,98; N, 15,72.
Encontrado:
- C, 65,74; H, 5,97; N, 15,64.
Los siguientes compuestos se prepararon de una
manera análoga al Ejemplo 12:
(MS)
P.f.: 158-169ºC desc.
Calculado para C_{35}H_{37}N_{7}O_{6}
\cdot 0,32 HCl:
- C, 63,37; H, 5,67; N, 14,78
Encontrado:
- C, 63,38; H, 5,78; N, 14,79
Los compuestos de Fórmula I son antagonistas
potentes y eficaces de la angiotensina II. La capacidad de
compuestos representativos de Fórmula I para bloquear la unión del
receptor de angiotensina II se determinó usando el ensayo de
glomerulosa suprarrenal. La capacidad de antagonizar la
vasoconstricción inducida por angiotensina se evaluó en el sistema
de ensayo de aorta de conejo.
La unión de
I^{125}-angiotensina II a membranas suprarrenales
se realizó de forma rutinaria en placas de filtración de 96
pocillos. Se prepararon membranas suprarrenales a partir de la
porción capsular (con la capa de glomerulosa unida) de glándulas
suprarrenales de rata mediante centrifugación diferencial. En
resumen, se homogenizaron cápsulas en una solución que contenía
sacarosa, 250 mM; MgCl_{2}, 1 mM; y tris, 5 mM a pH 7,5 y a 4ºC
usando un politrón en la potencia 5 durante 20 segundos. El
homogeneizado se agitó suavemente durante 15 minutos a 4ºC y después
se centrifugó 10 minutos, a 1000 x g, a 4ºC. El sobrenadante se
centrifugó 30 minutos, a 30.000 x g, a 4ºC, y el sedimento
resultante se suspendió de nuevo en tris 50 mM. Las preparaciones de
membrana se almacenaron en alícuotas a -70ºC hasta su uso. La unión
de I^{125}- angiotensina II a las membranas suprarrenales se
realizó a temperatura ambiente durante 90 minutos en placas de 96
pocillos que contenían una membrana de fluoruro de polivinilideno
hidrófila (0,45 \mum, Millipore-GV multiscreen).
Cada incubado de 250 \mul contenía lo siguiente (concentración
final): tris, 50 mM; NaCl, 120 mM; MgCl_{2}, 5 mM; ditiotreitol 1
mM; albúmina de suero bovino, 0,05%;
I^{125}-angiotensina II, 0,1 nM; y proteína de
membrana suprarrenal, 8-15 \mug. Los antagonistas
se añadieron en concentraciones de 10 nM a 100 \muM. Se midió la
unión no específica en presencia de Sar_{1} 0,1 \muM, Ile8
angiotensina II. La unión se terminó por filtración al vacío. El
complejo receptor-ligando atrapado sobre los filtros
se lavó 3 veces con 300 \mul de una solución lavada enfriada con
hielo (tris, 50 mM; NaCl, 120 mM; MgCl_{2}, 5 mM; ditiotreitol, 1
mM). Los discos de filtro se secaron, se perforaron y se contaron
en un contador gamma con una eficacia del 52%. La unión específica
representó el 96% de la unión total (aproximadamente 150 mmol de
angiotensina l/mg de proteína). La concentración molar (CI_{50})
del inhibidor que desplazó el 50% de la unión de I^{125}
angiotensina II para cada compuesto se calculó usando un modelo
logístico de 4 parámetros (NonLin, SAS Institute). Los datos se
expresan como los valores de K_{I}(\mum) calculados
usando la ecuación de Cheng Prusoff. Véase Cheng et al.
Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973).
Se sacrificaron conejos blancos de Nueva Zelanda
(Hazelton, 2-3 kg) por dislocación cervical. La
aorta torácica se retiró y se limpió del exceso de grasa y de
tejido conjuntivo. Se montaron anillos de tejido (de 3 mm de
anchura) en 10 ml de baños de tejido entre 2 ganchos de acero
inoxidable con forma de L. El gancho inferior se unió a una varilla
estacionaria. El gancho superior se unió a un transductor de
desplazamiento de fuerza (Grass modelo FT.03). Las cámaras de baño
se mantuvieron a 37ºC, se airearon con O_{2} al 95%/CO_{2} al
5%, y contenían solución fisiológica con la siguiente composición
(mM): NaCl, 117; glucosa, 5,6; NaH_{2}PO_{4}, 1,0; MgSO_{4},
0,7; KCl, 5,2; CaCl_{2}, 1,8; NaHCO_{3}, 26; y fentolamina HCl,
0,003.
Los anillos se equilibraron durante 1 hora con 2
g de tensión. Durante el periodo de equilibrado, los tejidos se
lavaron por exceso cada 15 minutos. Después, los anillos se
expusieron a angiotensina II 10^{-8} M (AII) y se dejaron en
contacto hasta que se alcanzó el estado estacionario. Después, los
tejidos se lavaron cada 15 minutos durante 1 hora. Esto se repitió
cada hora hasta que se estabilizó la respuesta de AII. Después, se
obtuvo una curva de concentración
acumulativa-respuesta a AII (de 10^{-10} a
10^{-7} M). Cuando se terminó la curva de
concentración-respuesta, los tejidos se lavaron cada
2 minutos hasta que se alcanzó la tensión basal, y después cada 15
minutos durante 30 minutos. Los compuestos se añadieron en un
volumen de 10 \mul de DMSO y se dejaron incubar durante 30 minutos
antes de repetir la curva de concentración-respuesta
a AII. Las concentraciones a AII se expresaron como un porcentaje de
la máxima concentración obtenida en la curva de control (la primera
curva de concentración de AII). Los valores de EC_{50}
(concentración que contraía los tejidos hasta 1/2 del máximo de
control) para cada curva se calcularon usando un modelo logístico de
4 parámetros (NonLin, SAS Institute). La potencia se expresa como
pA_{2} (definido como \simlog K_{B}, donde K_{B} =
[concentración molar de antagonista]/[EC_{50} de AII con
antagonista/EC_{50} de AII sin
antagonista)-1]).
Usando la metodología descrita se evaluaron los
compuestos representativos de la presente invención y se descubrió
que mostraban actividad como se mide por un pA_{2} de al menos 4,1
usando el sistema de ensayo de aorta de conejo, con lo que se
demostró y se confirmó la utilidad de los compuestos de la invención
como antagonistas eficaces de angiotensina II.
El término "cantidad farmacéuticamente
eficaz", como se usa en este documento, representa una cantidad
de un compuesto de la invención que es capaz de bloquear los
receptores de angiotensina II en los mamíferos. La dosis particular
del compuesto administrada de acuerdo con esta invención se
determinará, por supuesto, por las circunstancias particulares que
rodean al caso, incluyendo el compuesto administrado, la vía de
administración, la afección particular que se trate y
consideraciones similares. Los compuestos pueden administrarse
mediante una diversidad de vías incluyendo las vías oral, rectal,
transdérmica, subcutánea, intravenosa, intraocular, intramuscular o
intranasal. Una dosis diaria típica contendrá de aproximadamente
0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto activo de esta
invención. Las dosis diarias preferidas serán de aproximadamente
0,05 a aproximadamente 10 mg/kg, idealmente de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 5 mg/kg.
El término "tratamiento", como se usa en
este documento, describe el manejo y cuidado de un paciente para los
fines de combatir la enfermedad, afección o trastorno. El término
"tratamiento" incluye la administración de un compuesto de la
presente invención para prevenir la aparición de los síntomas,
aliviar los síntomas o eliminar la enfermedad, afección o
trastorno.
El término "mejora de la función cognitiva",
como se usa en este documento, describe la facilitación de memoria y
aprendizaje en pacientes en necesidad de tal tratamiento. Los
ejemplos incluyen pacientes que sufren daños cognitivos tales como
daño mental asociado con la edad y enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de Fórmula I se formulan
preferiblemente antes de la administración. Por lo tanto, otra
realización más de la presente invención es una formulación
farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I y uno o más
vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables del
mismo.
\newpage
Las presentes formulaciones farmacéuticas se
preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien
conocidos y fácilmente adquiribles. En la fabricación de las
composiciones de la presente invención, el ingrediente activo se
mezclará normalmente con un vehículo, o diluido por un vehículo, o
encapsulado en un vehículo que puede estar en forma de una cápsula,
sobre, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como
diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido o líquido
que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente
activo. De esta manera, las composiciones pueden estar en forma de
comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires,
suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma
de sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por
ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de
gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables
estériles y polvos empaquetados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y
diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos,
tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metilcelulosa, metil
y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite
mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes
lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de
suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes
aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse
para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retrasada del
ingrediente activo después de la administración al paciente
empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis de
aproximadamente 5 aproximadamente 500 mg, más normalmente de
aproximadamente 25 a aproximadamente 300 mg, del ingrediente activo.
El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a
unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para
sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada una cantidad
predeterminada de material activo calculada para producir el efecto
terapéutico deseado, en asociación con un vehículo farmacéutico
adecuado.
Los siguientes ejemplos de formulación son
únicamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la
invención de modo alguno.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los
siguientes ingredientes:
| Cantidad (mg/cápsula) | |
| 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5- il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-(4-t- | 250 \hskip15pt |
| butiloxifenoxi)-L-prolina | |
| almidón, seco | 200 \hskip15pt |
| estearato de magnesio | \hskip5pt 10 \hskip15pt |
| Total | \overline{460 \ mg} |
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
Formulación
2
Se prepara un comprimido usando los siguientes
ingredientes:
| Cantidad (mg/cápsula) | |
| 1-[1-Oxo-2-[5-[2-sulfofenil]-1H- bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-(4-tiometoxi- | 250 \hskip15pt |
| fenoxi)-L-prolina | |
| celulosa, microcristalina | 400 \hskip15pt |
| dióxido de silicio, fumante | \hskip5pt 10 \hskip15pt |
| ácido esteárico | \hskip10pt 5 \hskip15pt |
| Total | \overline{665 \ mg} |
Los componentes se mezclan y se comprimen para
formar comprimidos que pesan 665 mg cada uno.
Formulación
3
Se prepara una solución de aerosol que contiene
los siguientes componentes:
\newpage
| Cantidad (mg/cápsula) | |
| 1-[1-Oxo-2-[5-[2-sulfofenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-(4-hidroxifenoxi)-L- | \hskip10pt 0,25 |
| prolina | |
| etanol | \hskip5pt 29,75 |
| Propelente 22 (clorodifluorometano) | \hskip5pt 70,00 |
| Total | \overline{100,00} |
El compuesto activo se mezcla con etanol. La
mezcla se añade a una porción del Propelente 22, se enfría a -30ºC y
se transfiere a un dispositivo de rellenado. Después, la cantidad
requerida se carga en un recipiente de acero inoxidable y se diluye
con el resto del propelente. Después, se equipan las unidades de
válvula en el recipiente.
Formulación
4
Se preparan comprimidos que contienen 60 mg cada
uno de compuesto activo como se indica a continuación:
| Cantidad (mg/cápsula) | |
| 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-(4-metoxi- | \hskip5pt 60 \hskip5pt \hskip3pt mg |
| fenoxi)-L-prolina | |
| almidón | \hskip5pt 45 \hskip5pt \hskip3pt mg |
| celulosa microcristalina | \hskip5pt 35 \hskip5pt \hskip3pt mg |
| polivinilpirrolidona (en forma de una solución al 10% en agua) | \hskip10pt 4 \hskip5pt \hskip3pt mg |
| carboximetil almidón sódico | \hskip10pt 4,5 mg |
| estearato de magnesio | \hskip10pt 0,5 mg |
| talco | \hskip10pt 1 \hskip5pt \hskip3pt mg |
| Total | \overline{150 \hskip5pt \hskip3pt mg} |
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz de malla U.S. 45 y se mezclan
íntimamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los
polvos resultantes que después se pasan a través de un tamiz de
malla U.S. Nº 14. Los gránulos producidos de esta manera se secan a
50ºC y se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 18. El
carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco,
pasados previamente a través de un tamiz de malla U.S. Nº 60,
después se añaden a los gránulos que, después de mezclarse, se
comprimen sobre una máquina de compresión, produciendo comprimidos
que pesan cada uno 150 mg.
Formulación
5
Se preparan cápsulas que contienen 80 mg cada una
de medicamento como se indica a continuación:
| Cantidad (mg/cápsula) | |
| 1-[1-Oxo-2-[5-[2-sulfofenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-((4-ácido metilenofos- | 80 mg |
| fónico)-L-prolina | |
| almidón | 59 mg |
| celulosa microcristalina | 59 mg |
| estearato de magnesio | \hskip0.3pt 2 mg |
| Total | \overline{ \hskip-5pt 200 \ mg} |
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y
el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz
de malla U.S. Nº 45 y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en
cantidades de 200 mg.
Formulación
6
Se preparan supositorios que contienen 225 mg
cada uno de ingrediente activo como se indica a continuación:
| Cantidad (mg/cápsula) | |
| 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-(4-car- | \hskip10pt 0,225 mg |
| boximetilfenoxi)-L-prolina | |
| glicéridos de ácidos grasos saturados | \hskip10pt 2,000 mg |
| Total | \overline{ \hskip10pt 2,225 \ mg} |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla U.S. Nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos
grasos saturados fundidos previamente usando el mínimo calor
necesario. Después, la mezcla se vierte en un molde de supositorios
de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
Formulación
7
Se preparan suspensiones que contienen 50 mg cada
una de medicamento por cada 5 ml de dosis como se indica a
continuación:
| Cantidad (mg/cápsula) | |
| 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-trans-(4- | 50 mg |
| metoxifenoxi)-L-prolina | |
| carboximetilcelulosa sódica | 50 mg |
| jarabe | 1,25 ml |
| solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| aroma | q.v. |
| colorante | q.v. |
| agua purificada hasta un total | 5 ml |
El medicamento se pasa a través de un tamiz de
malla U.S. Nº 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y el
jarabe para formar una pasta uniforme. La solución de ácido
benzoico, el aroma y el colorante se diluyen con un poco de agua y
se añaden con agitación. Después, se añade suficiente agua para
producir el volumen deseado.
Formulación
8
Una formulación intravenosa puede prepararse como
se indica a continuación:
| Cantidad (mg/cápsula) | |
| 1-[1-Oxo-2-[5-[2-sulfofenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil]-4-cis-fenoxi-L-prolina | 250 mg |
| solución salina isotónica | 1000 mg |
La solución de los ingredientes anteriores se
administra de forma intravenosa a una velocidad de 1 ml por minuto a
un sujeto en necesidad de tratamiento.
Claims (8)
1. Un compuesto de Fórmula (I)
en la
que:
R_{1} es CO_{2}H, SO_{3}H, PO_{3}H_{2},
CONHSO_{2}R_{8}, o 5-tetrazolilo;
R_{2} es H, -OH, -OCOCH_{3}, halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R_{3} es
X es -(CH_{2})_{m}CONH-,
-(CH_{2})_{m}NHCO-, -CH_{2}-, -O-, -NH-, o
-(CH_{2})_{m}CO-;
R_{4} es 38
R_{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{5}, trifluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, (CF_{2})_{n}CF_{3},
bencilo, -(CH_{2})_{m}N(alquilo
C_{1}-C_{3})_{2},
-(CH_{2})_{m}NH(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-CH_{2}-1-pirrolidina,
-(CH_{2})_{n}CO_{2}H, o
R_{6} es (CH_{2})_{p}R_{1},
-CONH(alquilo C_{1}-C_{4}),
-CONH(trifluoroalquilo C_{1}-C_{4}),
-COO(alquilo C_{1}-C_{4}),
-COO(trifluoroalquilo C_{1}-C_{4}),
-CONH(hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{4}),
R_{7} es alquilo
C_{4}-C_{9} de cadena lineal, trifluoroalquilo
C_{4}-C_{9} de cadena lineal, alquenilo
C_{4}-C_{9} de cadena lineal, o
trifluoroalquenilo C_{4}-C_{9} de cadena
lineal;
R_{8} es fenilo, fenilo sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{5}, o trifluoroalquilo
C_{1}-C_{5};
R_{9} es (CH_{2})_{p}R_{1} o
alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es H o alquilo
C_{1}-C_{3};
R_{11} es H, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo o
-(CH_{2})_{r}fenilo;
R_{12} es H, -(CH_{2})_{p}R_{1},
alquilo C_{1}-C_{7}, trifluoroalquilo
C_{1}-C_{7}, halo, 3-piridilo,
2-pirimidilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, o
cuando m es 0, 4,4-etilenodioxi, o fenilo sustituido
o sin sustituir que representa fenilo o fenilo sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre -(CH_{2})_{p}R_{1},
-O(CH_{2})_{p}R_{1},
-(CF_{2})_{p}CO_{2}H, -CONH_{2}, alquilo
C_{1}-C_{7}, trifluoroalquilo
C_{1}-C_{7}, halo, -(CH_{2})_{p}OH,
ciano, fenilsulfonilo, fenilo, tiofenilo, tiocarboxi,
trifluoroalcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, -S(alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO(alquilo
C_{1}-C_{9}), -SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{9}), -SO_{2}NR_{31}R_{32},
-(CH_{2})_{p}CONR_{31}R_{32},
-(CH_{2})_{p}NR_{33}SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluoroalquilo
C_{1}-C_{4}), o un heteroarilo seleccionado
entre imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tioazolilo,
isoxazolilo, u oxazolilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente
sustituido con -(CH_{2})_{p}R_{1}; R_{31} y R_{32}
son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4},
-(CH_{2})_{p}CO_{2}H, o tomados junto con el nitrógeno
al que están unidos constituyen un anillo heterocíclico seleccionado
entre los grupos compuestos por pirrolidino o piperidino, estando
dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con -COOH;
R_{33} es H o alquilo C_{1}-C_{4}.
R_{13} es O o S;
R_{14} es H o CH_{3};
R_{15} es H o
-(CH_{2})_{q}R_{16};
R_{16} es OH, NH_{2} o CO_{2}H;
R_{17} es H, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, CO_{2}H, SO_{3}H,
PO_{3}H_{2}, CONHSO_{2}R_{8} o tetrazolilo;
Y es un grupo R de un aminoácido natural;
X' es -O-, -(CH_{2})_{p}- o -S-;
m es independientemente 0 ó 1;
n es independientemente 1, 2 ó 3;
p es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
q es 1, 2, 3 ó 4;
r es independientemente 0, 1, 2 ó 3;
con la condición de que cuando R_{6} es (h), y
R_{12} no es H, el carboxi de (h) está en la posición 2; y cuando
R_{6} es (h), m es 0 y R_{12} es H, el carboxi de (h) está en
la posición 2 ó 3; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{3} es
R_{5} es H; y R_{4} es
3. Un compuesto de la reivindicación 1, de
Fórmula 1a
en la
que
R_{7} es una cadena alquilo ramificada
C_{4}-C_{9};
X' es -O-;
R_{12} es fenilo sustituido o sin sustituir, un
biciclilo condensado sustituido o sin sustituir, o un triciclilo
condensado sustituido o sin sustituir; y m es 1.
\newpage
4. El compuesto de la reivindicación 3, que es
1-[1-oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-bencimidazol-1-il]octil-4-cis-(4-carboximetilfenoxi)-L-prolina
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para uso como un producto
farmacéutico.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para uso como un agente
antihipertensivo.
7. Una formulación farmacéutica que comprende
como un ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, asociado con uno o más
vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables
para el mismo.
8. Un proceso para preparar un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que
comprende hidrolizar un compuesto de fórmula:
R_{1}' es CO_{2}R', SO_{3}H,
PO_{3}H_{2}, CONHSO_{2}R_{8}, o
5-tetrazolilo;
R_{2}' es H, -OH, -OCOCH_{3}, halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R_{3}' es
X es -(CH_{2})_{m}CONH-,
-(CH_{2})_{m}NHCO-, -CH_{2}-, -O-, -NH-, o
-(CH_{2})_{m}CO-;
R_{4}' es 50
R_{5}' es H, alquilo
C_{1}-C_{5}, trifluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, (CF_{2})_{n}CF_{3},
bencilo, -(CH_{2})_{m}N(alquilo
C_{1}-C_{3})_{2},
-(CH_{2})_{m}NH(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-CH_{2}-1-pirrolidina,
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R, o
R_{6}' es (CH_{2})_{p}R_{1},
-CONH(alquilo C_{1}-C_{4}),
-CONH(trifluoroalquilo C_{1}-C_{4}),
-COO(alquilo C_{1}-C_{4}),
-COO(trifluoroalquilo C_{1}-C_{4}),
-CONH(hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{4}),
R_{7} es alquilo
C_{4}-C_{9} de cadena lineal, trifluoroalquilo
C_{4}-C_{9} de cadena lineal, alquenilo
C_{4}-C_{9} de cadena lineal, o
trifluoroalquenilo C_{4}-C_{9} de cadena
lineal;
R_{8} es fenilo, fenilo sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{5}, o trifluoroalquilo
C_{1}-C_{5};
R_{9}' es (CH_{2})_{p}R_{1}' o
alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es H o alquilo
C_{1}-C_{3};
R_{11} es H, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo o
-(CH_{2})_{r}fenilo;
R_{12}' es H, -(CH_{2})_{p}R_{1}',
alquilo C_{1}-C_{7}, trifluoroalquilo
C_{1}-C_{7}, halo, fenilo sustituido o no
sustituido, 3-piridilo,
2-pirimidilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, un
bicíclico condensado sustituido o no sustituido, un tricíclico
condensado sustituido o no sustituido, o cuando m es 0,
4,4-etilenodioxi, o fenilo sustituido o sin
sustituir que representa fenilo o fenilo sustituido con uno o más
grupos seleccionados entre -(CH_{2})_{p}R_{1},
-O(CH_{2})_{p}R_{1},
-(CF_{2})_{p}CO_{2}H, -CONH_{2}, alquilo
C_{1}-C_{7}, trifluoroalquilo
C_{1}-C_{7}, halo, -(CH_{2})_{p}OH,
ciano, fenilsulfonilo, fenilo, tiofenilo, tiocarboxi,
trifluoroalcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, -S(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO(alquilo C_{1}-C_{9}), -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{9}), -SO_{2}NR_{31}R_{32}, -(CH_{2})_{p}CONR_{31}R_{32}, - (CH_{2})_{p}NR_{33}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4} o trifluoroalquilo C_{1}-C_{4}), o un heteroarilo seleccionado entre imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tioazolilo, isoxazolilo, u oxazolilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con -(CH_{2})_{p}R_{1}; R_{31} y R_{32} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4}, -(CH_{2})_{p}CO_{2}H, o tomados junto con el nitrógeno al que están unidos constituyen un anillo heterocíclico seleccionado entre los grupos compuestos por pirrolidino o piperidino, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con -COOH; R_{33} es H o alquilo C_{1}-C_{4}.
C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, -S(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO(alquilo C_{1}-C_{9}), -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{9}), -SO_{2}NR_{31}R_{32}, -(CH_{2})_{p}CONR_{31}R_{32}, - (CH_{2})_{p}NR_{33}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4} o trifluoroalquilo C_{1}-C_{4}), o un heteroarilo seleccionado entre imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tioazolilo, isoxazolilo, u oxazolilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con -(CH_{2})_{p}R_{1}; R_{31} y R_{32} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4}, -(CH_{2})_{p}CO_{2}H, o tomados junto con el nitrógeno al que están unidos constituyen un anillo heterocíclico seleccionado entre los grupos compuestos por pirrolidino o piperidino, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con -COOH; R_{33} es H o alquilo C_{1}-C_{4}.
R_{13} es O o S;
R_{14} es H o CH_{3};
R_{15}' es H o
-(CH_{2})_{q}R_{16}';
R_{16}' es OH, NH_{2} o CO_{2}R_{1};
R_{17}' es H, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, CO_{2}R', SO_{3}H,
PO_{3}H_{2}, CONHSO_{2}R_{8} o tetrazolilo;
Y es un grupo R de un aminoácido natural;
R' es un grupo éster;
X' es -O-, -(CH_{2})_{p}- o -S-;
m es independientemente 0 ó 1;
n es independientemente 1, 2 ó 3;
p es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
q es 1, 2, 3 ó 4; y
r es independientemente 0, 1, 2 ó 3;
con la condición de que R_{1}' o R_{3}'
contengan uno o más funcionalidades - CO_{2}R'.
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