ES2205741T3 - Derivados espiro-imidazolinicos y su utilizacion como antagonista alfa2-adrenergicos y bloqueadores de la recaptura de monoaminas. - Google Patents
Derivados espiro-imidazolinicos y su utilizacion como antagonista alfa2-adrenergicos y bloqueadores de la recaptura de monoaminas.Info
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Abstract
La invención se refiere al espiro-[(1, 3-diaza-ciclopent-1-eno)-5:2¿-(trans-1¿, 2¿, 3¿, 4¿, 4¿a, 9¿, 9¿a, 10¿-octahidro-antranceno)], y preferentemente, la mezcla constituida por espiro-[(1, 3-diaza-ciclopent-1-eno)-5: 2¿(S)-(trans-1¿, 2¿, 3¿, 4¿, 4¿a(R), 9¿, 9¿a(S), 10¿-octahidro-antraceno)] y de su enantiómero, y la mezcla constituida por espiro-[(1, 3-diaza-ciclopent-1-eno)-5:2¿(S)-(trans-1¿, 2¿, 3¿, 4¿, 4¿a(S), 9¿, 9¿a(R), 10¿-octahidro-antranceno)] y de su enantiómero. Los tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros así como las sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos de la invención forman parte integrante de la invención.
Description
Derivados espiro-imidazolínicos y
su utilización como antagonistas
\alpha2-adrenérgicos y bloqueadores de la
recaptura de monoaminas.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados espiro-imidazolínicos y a las
composiciones farmacéuticas que los contienen, así como a su
utilización como antagonistas \alpha2-adrenérgicos
y bloqueadores de la recaptura de monoaminas.
El sistema nervioso adrenérgico juega un papel
importante a varios niveles, por ejemplo arterial, venoso,
cardiaco, renal y a nivel del sistema nervioso autónomo central y
periférico. Por lo tanto, los productos capaces de interactuar con
los receptores adrenérgicos pueden inducir un gran número de
respuestas fisiológicas como la vasoconstricción, la
vasodilatación, el aumento o la disminución del ritmo cardiaco, la
variación de la fuerza de contracción del músculo cardiaco y de las
actividades metabólicas. Diferentes compuestos adrenérgicos han sido
utilizados en el pasado para modificar estas respuestas
fisiológicas u otras.
Se encuentran en la técnica anterior compuestos
espiro-imidazolínicos útiles como agonistas o
agonistas parciales \alpha1 o
\alpha2-adrenérgicos (EP 635495, EP 635496, EP
635497).
Los compuestos descritos en la presente
invención, además del hecho de que son nuevos, tienen un perfil de
antagonistas \alpha2-adrenérgicos y de bloqueador
de la recaptura de monoaminas, que los hace útiles en el
tratamiento de la depresión (Drug News & Perspectives, 4 (4),
1991). El problema principal planteado por los antidepresores es su
larga demora de eficacia, relacionada con su propio modo de acción.
Estudios han mostrado que la asociación de un antagonista
\alpha2-adrenérgico con un inhibidor de la
recaptura de monoaminas (serotonina y/o noradrenalina) permitía
reducir este demora (Commun. Psychopharmacol, 4, páginas
95-100, 1980). La combinación de los dos efectos
sobre una sola molécula podría dar lugar a una nueva generación de
antidepresores mucho más eficaces. Entre estos compuestos, el
napamezol (US 5017584) se describe como poseedor a la vez de una
actividad antagonista \alpha2-adrenérgica y
bloqueador de la recaptura de monoaminas.
Los compuestos de la presente invención, de
estructura nueva, presentan a la vez un perfil selectivo de
antagonistas \alpha2-adrenérgicos y un poder de
inhibidores de la recaptura de monoaminas.
La presente invención se refiere más
particularmente a los compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
- \vardiamondsuit
- B representa un anillo imidazolínico tal como se ha representado en las fórmulas (Ia) o (Ib):
sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente
aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se
pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético,
trifluoro-acético, láctico, pirúvico, malónico,
succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico,
ascórbico, metano-sulfónico, canfórico, etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se
pueden citar a título no limitativo el hidróxido sódico, el
hidróxido potásico, la trietil-amina, la
t-butil-amina, etc...
\newpage
De forma ventajosa, la invención se refiere a los
compuestos de fórmula (I) en los cuales B representa un anillo de
fórmula (Ia).
Muy ventajosamente, la invención se refiere a los
compuestos de fórmula (I) con unión de ciclo trans.
Aún más particularmente, la invención se refiere
al
espiro-[(1,3-diaza-ciclopent-1-eno)-5:2'-(trans-1',2',3',4',4'a,
9',9'a,10'-octahidro-antranceno)],
y preferentemente, la mezcla constituida por
espiro-[(1,3-diaza-ciclopent-1-eno)-5:2'(S)-(trans-1',2',3',4',4'a(R),9',9'a(S),10'-octahidro-antraceno)]
y de su enantiómero, y la mezcla constituida por
espiro-[(1,3-diaza-ciclopent-1-eno)-5:2'(S)-(trans-1',
2', 3', 4', 4'a(S), 9', 9'a(R),
10'-octahidro-antranceno)] y de
su
enantiómero.
enantiómero.
Los tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros
así como las sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos de la
invención forman parte integrante de la invención.
La invención se refiere igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I)
caracterizado porque se utiliza como producto de partida el
compuesto de fórmula (II):
sobre el cual se condensa el enolato del
1,4-ciclohexanodiona-monoetilén-acetaldehído
con el fin de obtener el compuesto de fórmula
(III):
que se somete a la acción del yoduro de
metil-(trifenil)-fosfonio en medio básico para
conducir al compuesto de fórmula
(IV):
que se cicla en presencia de hidruro de
tributil-estaño y de AIBN para conducir al
compuesto de fórmula
(V):
que se somete sucesivamente a la acción de un
medio ácido y luego a la reacción de Strecker para obtener el
compuesto de fórmula
(VI):
que se somete a la acción de un agente reductor
como LiAlH_{4} por ejemplo para conducir al compuesto de fórmula
(VII):
que se hace reaccionar con acetato de formamidina
para obtener el compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los
compuestos de fórmula
(I):
en la cual B' representa un anillo imidazolínico
no sustituido tal como se ha representado en las fórmulas (Ia/b) y
(Ib/a):
que se puede someter, en presencia de una base, a
la acción de un compuesto de fórmula
(VIII):
(VIII)R'-J
en la cual R' representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o bencilo y J
representa un grupo saliente como un átomo de halógeno o un grupo
tosilo,
para conducir al compuesto de fórmula (I/b), caso
particular de los compuestos de fórmula
(I):
en la cual B'' representa un anillo imidazolínico
sustituido tal como se ha representado en las fórmulas (Ia/b) e
(Ib/b):
donde R' es tal como se ha definido
anteriormente,
formando los compuestos de fórmula (I/a) y (I/b)
el conjunto de los compuestos de fórmula (I) y pudiendo ser
purificados según una técnica clásica de separación, que se
transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente aceptable, y de los cuales se separan
eventualmente los isómeros según una técnica clásica de
separación.
\newpage
Los compuestos de la invención y las
composiciones farmacéuticas que los contienen se muestran útiles
para el tratamiento de la depresión.
En efecto, los compuestos de la presente
invención son antagonistas específicos
\alpha2-adrenérgicos y actúan igualmente como
potentes inhibidores de recaptura de la serotonina y/o de la
noradrenalina.
A este respecto, pueden ser utilizados en
terapéutica para el tratamiento de la depresión, de la obesidad, de
los ataques de pánico, de la ansiedad, de los trastornos obseso-
compulsivos, los trastornos cognicitivos, las fobias, los trastornos
impulsivos del abuso y privación de droga, disfunciones sexuales y
enfermedad de Parkinson.
La presente invención tiene igualmente por objeto
las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto
de fórmula (I) solo o en combinación con uno o varios excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención, se podrán citar más particularmente las que son adecuadas
para la administración oral, parenteral, nasal, per o transcutánea,
rectal, perlingüal, ocular o respiratoria y particularmente los
comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, las
bolsitas, los blisters, las cápsulas, los comprimidos solubles, las
tabletas, los supositorios, las cremas, las pomadas, los geles
dérmicos y las ampollas bebibles o inyectables.
La posología varía según el sexo, la edad y el
peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la
indicación terapéutica, o tratamientos eventualmente asociados y
oscila entre 1 y 1000 mg cada 24 horas en 1 o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
no la limitan en modo alguno.
Fase
1
A una solución de
diisopropil-amiduro de litio 1M en THF (150 mmoles,
150 ml) refrigerada a -78ºC bajo nitrógeno se añadió gota a gota una
solución de 1,4-ciclohexanodiona monoetileno acetal
(20 g, 28 mmoles) en THF (360 ml), luego se dejó volver a
temperatura ambiente. Después de 1 hora de agitación, el medio se
refrigeró a -78ºC y se añadieron 35,2 g (141 mmoles) de bromuro de
2-bromo-bencilo gota a gota.
Después de 30 minutos de agitación a -78ºC, la temperatura del medio
se subió a 0ºC. La mezcla se agitó 3 horas a 0ºC luego se hidrolizó
y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con una solución
saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío.
El compuesto del título se purificó por cromatografía en columna
instantánea.
Punto de fusión: 123ºC
Fase
2
A una suspensión de yoduro de
metil-(trifenil)-fosfonio (25 g, 61,8 mmoles) en 50
ml de tolueno se añadió una solución de t-pentóxido
sódico (70 ml de una solución 1M) preparada extemporáneamente, y el
medio se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20
minutos. El compuesto obtenido en la fase 1 (6,70 g, 20,6 mmoles) en
solución en 50 ml de tolueno se añadió gota a gota y la reacción se
llevó a reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento, la
reacción se hidrolizó con una solución saturada de NH_{4}Cl y se
extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con una solución saturada
de NaCl, H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío.
El producto del título se purificó mediante cromatografía sobre
columna instantánea (SiO_{2}, tolueno/ciclohexano: 60/40).
Punto de fusión: 68ºC
Fase
3
Una solución que contiene el compuesto obtenido
en la fase 2 (5 g, 15,5 mmoles), 510 mg (0,02 mmoles) de AIBN y
6,75 de Bu_{3}SnH (23,2 mmoles) en 750 ml de tolueno se llevó a
reflujo 5 horas 30 bajo nitrógeno. El disolvente se evaporó a
presión reducida y el residuo obtenido se agitó vigorosamente
durante 3 horas con una mezcla de éter (120 ml) y una solución
saturada de fluoruro potásico (120 ml). Después de la filtración,
extracción con éter, secado sobre MgSO_{4} y concentración a
presión reducida, el producto del título se purificó por
cromatografía sobre columna instantánea (SiO_{2},
ciclohexano/éter: 80/20).
Punto de fusión: 71ºC.
Fase
4
Una solución de 6 g (24,6 mmoles) del acetal
obtenido en la fase 3 en 100 ml de acetona y 25 ml de agua, y 1,85
g (7,4 mmoles) de tosilato de piridinio se llevó a reflujo durante
4 horas. El exceso de disolvente se evaporó a vacío, luego se
añadieron 500 ml de éter y el medio de reacción se lavó con una
solución saturada de Na_{2}CO_{3} y una solución saturada de
NaCl. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo tras
purificación por cromatografía en columna instantánea (SiO_{2},
ciclohexano/acetato de etilo: 80/20).
Punto de fusión: 99ºC.
Fase
5
A una solución conteniendo 1,25 g (6,2 mmoles)
del compuesto obtenido en la fase 4 en 30 ml de MeOH y 15 ml de
agua agitada vigorosamente y mantenida bajo nitrógeno, se añadieron
sucesivamente 410 mg de KCN (6,3 mmoles) y 340 mg de NH_{4}Cl (6,3
mmoles). Después de 12 horas de agitación a 20ºC, la solución se
diluyó en CH_{2}Cl_{2} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó
sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se trató con una solución
metanólica de amoniaco 7N (25 ml) y se agitó en sistema cerrado 12
horas a 20ºC. Después de la evaporación a presión reducida, el
compuesto del título se obtuvo puro.
Punto de fusión: 128ºC
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 79,61 | 8,02 | 12,38 |
| Encontrado: | 79,88 | 8,18 | 12,60 |
Fase
6
Una solución de 1,39 g (6,1 mmoles) del nitrilo
obtenido en la fase 5 en 35 ml de THF se añadió gota a gota a una
suspensión de LiAlH_{4} (350 mg, 9,2 mmoles) en 35 ml de THF
anhidro a -20ºC bajo nitrógeno. El medio se agitó 1 hora 30 antes de
ser hidrolizado por 2,3 ml de H_{2}O, 4,6 ml de sosa al 35% y 4,9
ml de agua. La suspensión obtenida se filtró y el filtrado se
evaporó para conducir a un aceite que se cromatografió en columna
instantánea. El compuesto del título se separó en forma de mezcla de
dos diastereoisómeros, separables en HPLC (Kromasil 100,10
C18-210
mm-CH_{3}CN/H_{2}O/CF_{3}COOH =
170/830/5).
((2S)-2-amino-metil-trans-1,2,3,4,4a(R),9,9a(S),10-octahidro-2-antracén-amina
y
(2R)-2-amino-metil-trans-1,2,3,
4,4a(S),9,9a(R),10-octahidro-2-antracén-amina)
4,4a(S),9,9a(R),10-octahidro-2-antracén-amina)
Punto de fusión: 123ºC
((2S)-2-amino-metil-trans-1,2,3,4,4a(S),9,9a(R),10-octahidro-2-antracén-amina
y
(2R)-2-amino-metil-trans-1,2,3,
4,4a®,9,9a(S),10-octahidro-2-antracén-amina)
4,4a®,9,9a(S),10-octahidro-2-antracén-amina)
Punto de fusión: 183ºC
Fase
7
Una mezcla de 495 mg (2,2 mmoles) de
(2S)-2-amino-metil-trans-1,2,3,4,4a(R),9,9a(S),10-octahidro-2-antracén-amina
y
(2R)-2-amino-metil-trans-1,2,3,4,4a(S),9,9a(R),10-octahidro-2-antracén-amina
obtenidas en la fase 6, y 258 mg (2,5 mmoles) de acetato de
formamidina en 10 ml de EtOH se agitó a 20ºC bajo nitrógeno durante
12 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se recuperó en HCl
1N. La fase ácida se lavó con éter, se basificó con NaOH 35% luego
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con una
solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El
residuo sólido se disolvió en 10 ml de EtOH y se trató mediante una
solución de ácido fumárico (225 mg, 1,9 mmoles) en 10 ml de EtOH.
Después de la evaporación y recristalización en EtOH, el compuesto
del título se obtuvo en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión:
233-237ºC
Se procedió como en la fase 7 del Ejemplo 1 a
partir de la
(2S)-2-amino-metil-trans-1,2,3,4,4a(S),9,9a(R),10-octahidro-2-antracén-amina
y de su enantiómero.
Punto de fusión: 215ºC
La afinidad de determinó mediante ensayos de
competición con el [^{3}H]-RX 821,002. Las
membranas se prepararon a partir de córtex cerebral de rata y se
incubaron por triplicado con 0,4 nM de [^{3}H]-RX
821,002 y el producto a ensayar en un volumen final de 1,0 ml,
durante 60 minutos a 22ºC. El tampón de incubación contiene 50 nM de
TRIS-HCl (pH 7,5), 1 mM de EDTA y 100 \muM de
GppNHp. La fijación no específica se determinó con 10 \muM de
fentol-amina.
Al final de la incubación, el medio de incubación
se filtró a través de filtros WHATMAN GF/B impregnados con 0,1% de
polietilén-imina y se lavaron tres veces con 5 ml de
tampón refrigerado. La radioactividad retenida en los filtros se
determinó por recuento del líquido de centelleo. Las isotermas de
aglutinación se analizaron por regresión no lineal.
Los compuestos de la invención muestran una
actividad antagonista específica de los receptores
\alpha2-adrenérgicos con, por ejemplo para el
compuesto del Ejemplo 1 un pKi de 8,0.
La afinidad se determinó por ensayos de
competición con [^{3}H]-nisoxetina. Las membranas
se prepararon a partir de córtex frontal de rata y se incubaron por
triplicado con 2 nM de [^{3}H]-nisoxetina y el
producto a ensayar en un volumen final de 0,5 ml, durante 4 horas a
4ºC. El tampón de incubación contiene 50 mM de
TRIS-HCl (pH 7,4), 120 mM de NaCl y 5mM de KCl. La
fijación no específica se determinó con 10 \muM de
desipramina.
Al final de la incubación, el medio de incubación
se filtro a través de filtros WHATMAN GF/B impregnados con 0,1% de
polietilén-imina y se lavó tres veces con 5 ml de
tampón refrigerado. La radioactividad retenida sobre los filtros se
determinó por recuento del líquido de centelleo. Las isotermas de
aglutinación se analizaron por regresión no lineal.
Los compuestos de la presente invención muestran
una afinidad muy buena para los emplazamientos de recaptura de la
noradrenalina. A título de Ejemplo, el pKi del compuesto del Ejemplo
1 es de 6,7.
\newpage
La afinidad se determinó por ensayos de
competición con la [^{3}H]-paroxetina. Las
membranas se prepararon a partir de córtex frontal de rata y se
incubaron por triplicado con 0,25 nM de
[^{3}H]-paroxetina y el ligando frío en un volumen
final de 0,4 ml, durante 2 horas a 25ºC. El tampón de incubación
contiene 50 mM de TRIS-HCl (pH 7,4), 120 mM de NaCl
y 5 mM de KCl. La fijación no específica se determinó con 10 \muM
de citalopram.
Al final de la incubación, el medio de incubación
se filtró a través de filtros WHATMAN GF/B impregnados con 0,1% de
polietilén-imina y se lavó tres veces con 5 ml de
tampón refrigerado. La radioactividad retenida en los filtros se
determinó por recuento del líquido de centelleo. Las isotermas de
aglutinación se analizaron por regresión no lineal.
Los compuestos de la presente invención muestran
una afinidad muy buena para los emplazamientos de recaptura de la
serotonina. A título de Ejemplo, el pKi del compuesto del Ejemplo 1
es de 7,8.
1000 comprimidos dosificados con 5 mg
Compuesto del Ejemplo 1
\dotl5 g
Almidón de trigo
\dotl20 g
Almidón de maíz
\dotl20 g
Lactosa
\dotl30 g
Estearato magnésico
\dotl2 g
Sílice
\dotl1 g
Hidroxi-propil-celulosa
\dotl2 g
Claims (8)
1. Compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
\vardiamondsuit B representa un anillo
imidazolínico tal como se ha representado en las fórmulas (Ia) o
(Ib):
sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente
aceptable.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que presentan una unión de ciclo trans, sus
tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable.
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el
espiro-[(1,3-diaza-ciclopent-1-eno)-5:2'-(trans-1',2',3',4',4'a,9',9'a,10'-octahidro-antraceno)],
sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales
de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptable.
4. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, constituido por una mezcla del
espiro-[(1,3-diaza-ciclopent-1-eno)-5:2'(S)-(trans-1',2',3',4',4'a(R),9',
9'a(S)-10'-octahidro-antraceno)]
y del
espiro-[(1,3-diaza-ciclopent-1-eno)-5:2'(R)-(trans-1',2',3',4',
4'a(S),9',9'a(R),10'-octahidro-antraceno)],
sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales
de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptable.
5. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 constituido por una mezcla del
espiro-[(1,3-diaza-ciclopent-1-eno)-5:2'(S)-(trans-1',2',3',4',4'a(S),9',
9'a(R),10'-octa-hidro-antraceno)]
y del
espiro-[(1,3-diaza-ciclopent-1-eno)-5:2'(R)-(trans-1',2',3',4',
4'a(R),9,9'a(S),10'-octahidro-antraceno)],
sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales
de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptable.
6. Procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado
porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula
(II):
sobre el cual se condensa el enolato del
1,4-ciclohexanodión-monoetilén-acetaldehído
con el fin de obtener el compuesto de fórmula
(III):
que se somete a la acción del yoduro de
metil-(trifenil)-fosfonio en medio básico para
conducir al compuesto de fórmula
(IV):
que se cicla en presencia de hidruro de
tributil-estaño y de AIBN para conducir al
compuesto de fórmula
(V):
que se somete sucesivamente a la acción de un
medio ácido y luego a la reacción de Strecker para obtener el
compuesto de fórmula
(VI):
que se somete a la acción de un agente reductor
para conducir al compuesto de fórmula
(VII):
que se hace reaccionar con acetato de formamidina
para obtener el compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los
compuestos de fórmula
(I):
en la cual B' representa un anillo imidazolínico
no sustituido tal como se ha representado en las fórmulas (Ia/a) y
(Ib/a):
que se puede someter, en presencia de una base, a
la acción de un compuesto de fórmula
(VIII):
(VIII)R'-J
en la cual R' representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o bencilo y J
representa un grupo saliente como un átomo de halógeno o un grupo
tosilo, para conducir al compuesto de fórmula (I/b), caso particular
de los compuestos de fórmula
(I):
en la cual B representa un anillo imidazolínico
sustituido tal como se ha representado en las fórmulas (Ia/b) e
(Ib/b):
donde R' es tal como se ha definido
anteriormente,
formando los compuestos de fórmula (I/a) y (I/b)
el conjunto de compuestos de fórmula (I) y pudiendo ser purificados
según una técnica clásica de separación, que se transforma, si se
desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptable, y de los cuales se separan
eventualmente los isómeros según una técnica clásica de
separación.
7. Composiciones farmacéuticas que contienen como
principio activo al menos uno de los compuestos de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales de
adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable en
combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente
aceptables.
8. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 7, útiles para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de la depresión, la obesidad, ataques de pánico,
ansiedad, trastornos obseso-compulsivos, trastornos
cognicitivos, fobias, trastornos impulsivos del abuso y privación de
droga, disfunciones sexuales y la enfermedad de Parkinson.
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